Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Современные неинвазивные методы диагностики и комбинорованное лечение пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной

ФГБУ «МЕЖОТРАСЛЕВОЙ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС «МИКРОХИРУРГИЯ ГЛАЗА» им. акад. С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. А.И. ЕВДОКИМОВА Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

64201460236

СОЛОМИН ВЛАДИСЛАВ АЛЕКСАНДРОВИЧ

Современные неинвазивные методы диагностики и комбинированное лечение пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной

14.01.07. - Глазные болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Дога Александр Викторович

Москва-2014

Оглавление

Список сокращений....................................................................................................................................4

Введение..............................................................................................................................................................5

Глава 1. Обзор литературы..................................................................................................................14

1.1. Этиопатогенез субмакулярной неоваскуляризации..........................................14

1.2. Классификация субмакулярной неоваскуляризации................................19

1.3. Современные методы диагностики................................................................................22

1.4. Лечение субмакулярной неоваскулярной мембраны..........................................28

Глава 2. Материалы и методы клинических исследований..................................35

2.1. Общая характеристика клинического материала..............................................35

2.2. Методы исследования клинико-морфофункционального состояния органа зрения..................................................................................................................................................38

2.3. Лечение субмакулярной неоваскуляризации..............................................................40

2.3.1. Методика выполнения ФДТ............................40

2.3.2. Методика интравитреального введения ингибитора ангиогенеза 42

2.3.3. Методика комбинированного лечения........................43

Глава 3. Комплексная неинвазивная диагностика у пациентов с

субмакулярной неоваскулярной мембраной........................................................................45

3.1. Коротковолновая и ближняя инфракрасная аутофлюоресценция..................................................................................................................................45

3.2. «Углубленная» оптическая когерентная томография заднего отрезка глаза, измерение толщины хориоидеи..................................................................52

3.3. Микропериметрия............................................................................................................................55

3.4. Результаты комплексной диагностики пациентов с СНМ и «сухой» формой центральной хориоретинальной дистрофии сетчатки..........................57

Глава 4. Эффективность лечения субмакулярной неоваскулярной

мембраны............................................................................................................................................................65

4.1. Результаты применения фотодинамической терапии с визудином у пациентов с СНМ........................................................................................................................................65

4.2. Результаты применения ранибизумаба у пациенов с СНМ......................73

4.3. Результаты комбинированного применения фотодинамической терапии с визудином и интравитреальным введением ранибизумаба у пациентов с СНМ........................................................................................................................................79

Глава 5. Ценность неинвазивных методов исследования в диагностике

и лечении пациентов с СНМ..............................................................................................................89

Заключение и обсуждение..............................................................................................................98

Выводы..................................................................................................................................................................106

Практические рекомендации..........................................................................................................................108

Список литературы....................................................................................................................................109

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФ аутофлюоресценция

ВМД возрастная макулярная дегенерация

дБ децибел

ДЗН диск зрительного нерва

ИЭФРС ингибитор эндотелиального фактора роста сосудов

мкм микрон

МКОЗ максимально корригированная острота зрения

МП микропериметрия

ОКТ оптическая когерентная томография

ОМ осложненная миопия

РПЭ ретинальный пигментный эпителий

СНМ субмакулярная неоваскулярная мембрана

мСНМ миопическая субмакулярная неоваскулярная мембрана

ФАГ флюоресцеиновая ангиография

ФДТ фото динамическая терапия

ХНВ хориоидальная неоваскуляризация

РЕОБ фактор роста пигментного эпителия

УЕОР фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Субмакулярная неоваскулярная мембрана (СНМ) является частой причиной необратимой потери центрального зрения у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и осложненной миопией (ОМ) [3, 7, 8, 18, 32]. В России у 66,7% лиц с II и I группами инвалидности по зрению причина последней - «влажная» форма ВМД с формированием СНМ. При ОМ с «влажным» типом СНМ 36% инвалидов имеют I и II группу инвалидности [14, 15, 34, 37].

Доминирующими в патогенезе «влажной» формы ВМД являются изменения ретинального пигментного эпителия (РПЭ), мембраны Бруха и хориокапилляров с последующим вовлечением фоторецепторов. Накопление продуктов распада клеток приводит к дисфункции клеток РПЭ и повреждению мембраны Бруха [8, 33]. Такие изменения способствуют увеличению продукции факторов роста, появлению новообразованных сосудов, которые являются причиной геморрагической или экссудативной отслойки пигментного эпителия и/или нейроэпителия. Процесс заканчивается рубцеванием и снижением зрения [22, 29].

Осложненная миопия характеризуется прогрессирующим удлинением глазного яблока, а также рядом дистрофических изменений в склере, хориоидее, мембране Бруха, пигментном эпителии сетчатки. Возникновение субмакулярной неоваскулярной мембраны при миопии (мСНМ) является следствием атрофии хориокапиллярного слоя и грубых микроциркуляторных нарушений [1, 14, 18].

Наибольшую диагностическую ценность в выборе патогенетического лечения СНМ имеют флюоресцеиновая ангиография (ФАГ) глазного дна и оптическая когерентная томография (ОКТ) [4, 9, 10, 23, 43, 45, 46, 53].

Учитывая метаболическую функцию хориоидеи для пигментного эпителия и внешних слоев сетчатки, исследование сосудистой оболочки при дегенеративных заболеваниях сетчатки вызывает огромный интерес. В

настоящее время многие исследователи изучают и анализируют влияние хориоидеи на патогенез хориоидальной неоваскуляризации. Последние достижения в области ОКТ дали возможность измерять толщину сосудистой оболочки [86, 106, 125]. По данным зарубежных авторов, толщина хориоидеи колеблется в зависимости от возраста пациентов и рефракции: у молодых людей толщина сосудистой оболочки составляет около 320 мкм, у людей старше 50 лет она уменьшается до 230 мкм, старше 70 лет - до 160 мкм, при миопии ее толщина в среднем около 100 мкм, при эмметропии - в среднем 300 мкм [122].

Для оценки морфофункционального состояния макулярной зоны сетчатки используют визометрию, периметрию, исследование цветоощущения, тест с сеткой Амслера. Использование микропериметрии позволяет оценить зрительные функции при различной макулярной патологии на качественно новом уровне [42, 134, 136, 160].

Использование в практике лазерной сканирующей конфокальной офтальмоскопии позволяет наблюдать in vivo за аутофлюоресценцией глазного дна и анализировать различные патологические сигналы [42, 52, 60, 102, 195]. Этот метод дает возможность наблюдения за клетками пигментного эпителия сетчатки в процессе старения или при различных их поражениях. Накопленный в клетках ретинального пигментого эпителия липофусцин является источником аутофлюоресценции при возбуждении его коротковолновым светом. Гистопатологические исследования показали связь между высоким уровнем липофусцина с дегенерацией клеток РПЭ и расположенных рядом фоторецепторов [58, 139, 187]. В ряде исследований показано, что интенсивность АФ in vivo находится в прямой зависимости от содержания липофусцина в клетках РПЭ [67, 79, 170].

Коротковолновая АФ отражает состояние только ретинального пигментного эпителия. Аутофлюоресценция в близком к инфракрасному спектру света, позволяет оценить состояние не только ретинального пигментного эпителия, но и глубжележащих слоев, включая хориоидею.

Источниками АФ в этом режиме является меланолипофусцин РПЭ, а также меланин и продукты его распада в слое хориокапилляров [42, 60, 66, 75, 172].

Диагностические возможности такого относительно нового метода, как аутофлюоресценция глазного дна в коротковолновом и ближнем инфракрасном режимах у пациентов с СНМ изучены еще недостаточно [42, 102, 114, 171].

Нет единого взгляда и мнения на патогенез СНМ, что объясняет широкий спектр предлагаемых методов лечения, а недостаточная изученность патогенетических основ заболевания объясняет их низкую эффективность [3, 6, 22, 31].

Лечение пациентов с данной патологией остается сложной задачей и включает в себя методы консервативной терапии, фокальную лазеркоагуляцию сетчатки, диодлазерную термотерапию, хирургическое лечение, лучевую терапию, фотодинамическую терапию (ФДТ), интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов (ИЭФРС) и кортикостероидов [3, 5, 13, 15, 17, 20, 36, 40].

Консервативная терапия данной патологии малоэффективна. Лазеркоагуляция неоваскулярной мембраны приводит к повреждению нейроэпителия сетчатки и пигментного эпителия, формируя абсолютную скотому [25, 26, 35]. Дискутируется вопрос о применении и эффективности фотодинамической терапии [11, 21, 24, 28, 30, 130]. Особенно сложно лечение пациентов со скрытой формой субфовеолярной неоваскуляризации, когда ФДТ или интравитреальное введение ИЭФРС малоэффективно как монотерапия. В последнее время все чаще появляются сведения о достижении хороших результатов при сочетании ФДТ с ИЭФРС [27, 38, 40, 41].

В современной офтальмологии одним из перспективных и широко применяемым методом лечения пациентов с СНМ является интравитреальное введение ИЭФРС, который показал свою эффективность и минимальные системные и глазные побочные эффекты [16, 19, 39, 197, 199].

Однако ряд исследователей сообщают о таких нежелательных моментах, как митохондриальное разрушение во внутреннем сегменте фоторецепторов и усиление их апоптоза [71, 84, 85, 108, 109, 180].

В настоящее время существует ряд вопросов в проведении терапии СНМ: выбор и дозировка препаратов, количество и показания к повторным лечебным мероприятиям, моно- или комбинированная терапия, пути снижения риска осложнений [105, 110, 112, 120, 121, 138, 145, 154, 194].

Опубликовано множество работ по диагностике и лечению СНМ, однако, на сегодняшний момент нет ее ранней диагностики и нет единства взгляда в методах и показаниях к ее лечению и наблюдению за данными пациентами. Все вышеизложенные вопросы свидетельствует о необходимости целенонаправленно подходить к изучению данных проблем.

В связи с этим цель настоящего исследования - повышение эффективности реабилитации пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной путем внедрения комплексной неинвазивной диагностики и комбинированного метода ее лечения.

Задачи исследования

1. Изучить изменения макулярной области при субмакулярной неоваскуляризации с помощью коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции.

2. Методом оптической когерентной томографии изучить состояние хориоидеи и сетчатки в макулярной области.

3. Оценить функциональные изменения макулярной области при субмакулярной неоваскуляризации с помощью микропериметрии.

4. Разработать метод комбинированного лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны, включающий интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов с фотодинамической терапией.

5. Провести анализ эффективности лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны методом фотодинамической терапии с Визудином, интравитреальным введением Ранибизумаба и комбинацией методов: интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином.

6. Разработать алгоритм комплексной неинвазивной диагностики и лечения пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной.

Научная новизна

1. Впервые с помощью коротковолновой аутофлюоресценции, ближней инфракрасной аутофлюоресценции, оптической когерентной томографии и микропериметрии получены дополнительные диагностические критерии субмакулярной неоваскулярной мембраны: суб- и/или ретинальные кровоизлияния, наличие гиперрефлективного фокуса в области комплекса «РПЭ - мембрана Бруха - хориокапилляры», интраретинальные кисты, увеличение толщины сетчатки в фовеальной зоне, снижение или отсутствие светочувствительности сетчатки, гипер- и/или гипо-аутофлюоресценция по сравнению с нормальным сигналом.

2. Установлено, что ранними неинвазивными маркерами формирования субмакулярной неоваскуляризации являются: появление новых фокусов патологической аутофлюоресценции, снижение толщины хориоидеи, увеличение толщины сетчатки на фоне снижения ее светочувствительности.

3. Доказано, что терапия Ранибизумабом приводит к транзиторному снижению толщины хориоидеи по данным оптической когерентной томографии. После однократного введения Ранибизумаба 0,5 мг средняя толщина хориоидеи через 1 мес. уменьшилась с 54,4±23,7 до 37,4±17,0 мкм, через 3 мес. — восстановилась до 48,9±20,1 мкм.

4. Разработан и внедрен в клиническую практику метод комбинированного лечения пациентов с субмакулярной неоваскулярной

мембраной: интравнтреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином.

Практическая значимость работы

1. Предложенный комплекс неинвазивных методов исследования позволяет в 100% случаев заподозрить формирование субмакулярной неоваскуляризации на ранних стадиях ее развития, определить показания и тактику лечения, оценить ее эффективность и прогнозировать зрительные функции.

2. На основе комплекса неинвазивных методов исследования определены критерии повторных лечебных процедур: уменьшение светочувствительности сетчатки более 1 дБ, снижение остроты зрения более чем на 1 строку, увеличение толщины сетчатки более 50 мкм, вновь появившиеся зоны патологической аутофлюоресценции, позволяющие добиться высоких функциональных результатов с минимальным количеством повторных курсов лечения.

3. Проведенный сравнительный анализ комбинированного метода лечения с монотерапией выявил лучшую динамику восстановления функциональных характеристик глаза: повышение остроты зрения по сравнению с фотодинамической терапией на 39%, с интравитреальным введением ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов - на 4%; светочувствительности сетчатки - на 24 и 3% соответственно; динамика толщины сетчатки в области мембраны была ниже: по данным оптической когерентной томографии — снижение на 12 и 3%; по данным аутофлюоресценции — на 2 и 3% соответственно. Для повышения эффективности реабилитации пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной рекомендовано проведение комбинированной терапии (интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином).

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанный алгоритм комплексной неинвазивной диагностики, включающий проведение коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции глазного дна, оптической когерентной томографии и микропериметрии, позволяет выявить критерии наличия субмакулярной неоваскуляризации. Раннее выявление субмакулярной неоваскулярной мембраны на основании предложенных диагностических критериев: геморрагии, наличие гиперрефлективного фокуса в области комплекса «РПЭ - мембрана Бруха - хориокапилляры», интраретинальные кисты, увеличение толщины сетчатки в фовеальной зоне, снижение или отсутствие светочувствительности сетчатки, гипер- и/или гипо-аутофлюоресценция по сравнению с нормальным сигналом, позволяет определить тактику и повышает эффективность лечения субмакулярной мембраны.

2. Предложенный метод комбинированного лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны, заключающийся в интравитреальном введении Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином, позволяет сократить в 2 раза проведение курсов лечения по сравнению с фотодинамической терапией с Визудином или интравитреальным введением Ранибизумаба в качестве монотерапии.

Апробация работы

Работа прошла апробацию на совместной научно-практической конференции ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России и кафедры глазных болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва, 2014).

Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях ФГБУ «МНТК «Микрохирургии глаза» им. акад. С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (20092013), научно-практических конференциях «Современные технологии

лечения витреоретинальной патологии - 2008, 2010, 2012, 2013, 2014» (Москва, 2008, 2010, 2012, 2013, 2014), 4-м Панэллинском витреоретинальн