Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Современная тактика ведения и лечения больных с генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях и преинвазивном раке шейки матки

: , Ой

о ^ КЗЯ

На правах рукописи

КРАСИЛЬНИКОВ Сергей Эдуардович

СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ ФОНОВЫХ, ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ПРЕИНВАЗИВНОМ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ

14.00.01. - акушерство и гинекология 14.00.15. - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск - 1999

Работа выполнена в Новосибирском государственном областно онкологическом диспансере, на кафедре акушерства и гинекологи лечебного факультета, кафедре патологической анатомии Новосибирске медицинской академии и на базе медицинского центра "Наедине (г. Новосибирск).

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Анастасьева Н.В.

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Шкурупий В.А.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Пасман Н.М.

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Академии наук высшей школы Кононов A.B.

Ведущая организация: Сибирский медицинский университет (г. Томск)

у

Защита состоится «

часов

на заседании диссертационного совета К 084.30.0^1. при Омской медицинско академии (644099, г. Омск, пр. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омско медицинской академии (г. Омск, ул. Ленин» 12).

Автореферат разослан « ст / 1 ^ U 1999 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Чуловский Ю.И.

робз-1/4- X/V- О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

Возникновение и развитие патологических состояний влагалищной части шейки матки - сложный процесс, многие стороны развития которого еще недостаточно изучены. В частности, раковому процессу, как известно, предшествуют фоновые и предраковые состояния шейки матки (Бохман Я.В., 1989; Краснопольский В.И., 1997).

В течение ряда лет считалось, что возрастной период до 30 лет в плане репродуктивного здоровья наиболее благополучен, однако количество случаев предрака и рака шейки матки в этот период в последнее время увеличивается (Васильева Ю.Я., 1996). Поэтому профилактика рака шейки матки основывается не только на раннем выявлении, но и лечении фоновых, предраковых заболеваний. Однако необходимо отметить, что применение только консервативного или только хирургического лечения редко приводит к желаемому эффекту, так как возникают рецидивы, которые, по данным литературы, составляют до 40% (Васильева Ю.Я., 1996). Наиболее часто рецидивы заболевания наблюдают у больных с вирусной инфекцией половых путей, в частности, при папилломавирусной инфекции. По мнению Я.В. Бохмана (1989), вирус папилломы человека 16 и 18 серотипов может быть отнесен к инициирующим факторам канцерогенеза. В то же время, И.И. Хаузен в 1989 году предложил концепцию инициирующего фактора, согласно которой вирус папилломы сам по себе не вызывает злокачественной трансформации, но способствует развитию предракового состояния. Действие же инициирующих факторов приводит к злокачественной трансформации. К таковым могут быть отнесены вирус простого герпеса 2 серотипа, заболевания, передающиеся половым путем, некоторые химические противозачаточные средства, курение и т.д.

Вместе с тем, данные о комплексном обследовании больных на микст-инфекции, включающие не только использование иммуноферментного анализа, но и современного метода обнаружения ДНК сексуально-трансмиссивных агентов, а также данные о лечении с учетом взаимосвязи между микробиоценозом влагалища и состоянием эпителия слизистой оболочки шейки матки достаточно скудны и не систематизированы.

Поэтому проблема эффективности лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки не потеряла своей актуальности. Сегодня очевидно, что наряду с ликвидацией патологического очага методами диатермоэлектрокоагуляции, диатермоэлектроэксцизии, криодеструкции и химической коагуляции, необходимо использование терапевтических схем, предполагающих устранение или ослабление воздействия факторов возникновения, персистенции и прогрессирования заболевания

(Минкина Г.Н. с соавт., 1999). Это может способствовать как позитивному решению проблем увеличения частоты опухолевой патологии шейки матки, так и заболеваний репродуктивной системы, связанных с генитальной инфекцией: бесплодия, спонтанных абортов, преждевременных родов, инфицирования плода, осложнений в родах и послеродовом периоде (Анастасьева В.Г., 1997).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Повысить эффективность лечения фоновых, предраковых заболеваний шейки матки и преинвазивного рака шейки матки (0 стадии) у женщин с учетом инициирующих факторов и кофакторов онкогенеза.

Задачи исследования:

1. Выявить, используя комплексную диагностику - ГПДР и ИФА, наиболее значимые сочетания фоновых, предраковых заболеваний и рака шейки матки с видом сексуально-трансмиссивных инфекций у женщин Новосибирской области.

2. Изучить состояние клеточного иммунитета у женщин Новосибирской области с фоновыми заболеваниями, эпителиальными дисплазиями и раком шейки матки 0 стадии.

3. Сопоставить в возрастном аспекте результаты цитологического исследования мазков, взятых.из цервикального канала и с поверхности влагалищной части шейки матки, биопсийного материала и гистопатологического исследования операционного материала при эпителиальных дисплазиях и преинвазивном раке шейки матки.

4. Провести гистопатологический анализ состояния слизистой оболочки шейки матки в возрастном аспекте и с позиций прогноза малигнизации.

5. Разработать варианты курации больных с фоновыми заболеваниями, эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки с учетом возраста, параметров микробиоценоза влагалища, наличия возбудителей сексуально-трансмиссивных инфекций и морфологических изменений шейки матки.

Научная новизна

Впервые выявлено, что у женщин Новосибирской области с фоновыми заболеваниями шейки матки, эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки существует очевидная связь частоты распространения сексуально-трансмиссивных инфекций с их возрастом.

Получены новые данные о роли возбудителей инфекций, передающихся половым путем (папилломавирусов 16 и 18 серотипов, хламидий и вируса простого герпеса 2 серотипа) в развитии фоновых

заболеваний, диспластических процессов и преинвазивной формы рака шейки матки у женщин Новосибирской области.

Впервые в комплексном лечении женщин с фоновыми заболеваниями, эпителиальной дисплазией и преинвазивным раком шейки матки использован индуктор выработки эндогенных интерферонов - Ридостин.

Впервые разработана щадящая тактика ведения и лечения молодых нерожавших женщин с слабой и умеренной эпителиальной дисплазиях шейки матки.

Впервые показана необходимость комплексного обследования женщин с патологией шейки матки на наиболее часто встречающиеся виды сексуально-трансмиссивных инфекций с оценкой некоторых параметров микробиоценоза влагалища.

Практическая значимость

1. Изучена роль сексуально-трансмиссивных инфекций в развитии фоновых, предраковых заболеваний и рака шейки матки в зависимости от возраста больных. На основании этого обоснована необходимость своевременного выявления и разработаны варианты лечения гениталыюй инфекции.

2. Предложен метод лечения предрака, рака шейки матки с учетом известных факторов канцерогенеза и возраста больных. Показана возможность консервативного лечения молодых женщин со слабой и умеренной дисплазиях эпителия шейки матки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Всем женщинам с фоновыми, предраковыми заболеваниями и преинвазивным раком шейки матки должно быть рекомендовано этапное, комплексное лечение. На первом этапе проводят ликвидацию генитальной инфекции с восстановлением микробиоценоза влагалища, а на втором - удаление патологического очага шейки матки. Это уменьшает частоту осложнений в послеоперационном периоде, снижает количество рецидивов и предотвращает прогрессирование патологических процессов шейки матки.

2. При цитологическом и гистопатологическом обследовании молодых нерожавших женщин существует опасность гипердиагностики малигнизации в случае верификации слабой и умеренной эпителиальной дисплазии. У них возможно проведение органосохраняющего лечения с обязательной нормализацией микробиоценоза влагалища и последующим динамическим наблюдением.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены с обсуждены на 59-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1998), на 60-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1999), на Пленуме межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН и Всероссийской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекции в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 1998), на международном симпозиуме «Проблемы лимфологии и эндоэкологии» (Новосибирск, 1998), на Всероссийской конференции «Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы» (Новосибирск, 1998), на конференции «Избранные вопросы онкологии» (Барнаул, 1999), на конференции «Современные подходы к лечению онкологических больных» (Томск, 1999).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Содержание диссертации изложена на 144 стр. машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 28 таблицами, 8 диаграммами, 13

микрофотографиями. Список литературы включает 216 источников, из которых 60 отечественных и 156 иностранных.

Работа выполнена в Новосибирском государственном областном онкологическом диспансере (главный врач -Наров Ю.Э.), кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета (зав. кафедрой д.м.н., профессор Пекарев О.Г.), кафедре патологической анатомии Новосибирской медицинской академии (зав. кафедрой член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Шкурупий В.А.) и Медико-социальном центре «Наедине» (директор -Гридина Л. А.).

Автор выражает благодарность м.н.с. НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН к.м.н. Юкляевой Н.В., заведующему гинекологическим отделением НГООД Заслуженному врачу России Роньжину Г.Г., главному врачу НГООД Нарову Ю.Э., старшему ординатору гинекологического отделения НГООД Петренко Д.К., заведующему кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета НМА д.м.н. профессору Маринкину И.О., заведующему кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета НМА д.м.н., профессору

Пекареву О.Г., ведущему научному сотруднику НИИ клинической и экспериментальной лимфологии д.м.н. Дергачевой Т.И., заведующему поликлиническим отделением НГООД Есину А.Я., врачу-лаборанту НГООД Дранишниковой М.Г., заведующему патоморфологическим отделением НГООД Прохожеву В.Б., врачу-патологоанатому НГООД Мищенко В.В., коллективу НГООД, директору АОЗТ «ИмДи» Кривенчуку H.A..

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 233 женщины в возрасте от 16 до 79 лет, из них 80 - с фоновыми заболеваниями шейки матки, 105 - с дисплазиями шейки матки различной степени тяжести и 48 - с преинвазивным раком шейки матки. К фоновым заболеваниям относили: псевдоэрозии, лейкоплакии, плоские кондиломы, полипы шейки матки (Бохман Я.В., 1976). Средний возраст больных с фоновой патологией составил 26+2 года, с предраковыми заболеваниями - 30+4,5 лет, с преинвазивным раком - 40,73+9,4 лет.

Диагноз устанавливали на основании общепринятых методов. Больным проводили гинекологическое исследование, клинико-лабораторное обследование; патоморфологическое исследование шейки матки; ультразвуковое сканирование органов малого таза; исследование Т-клеточного иммунитета путем определения общего количества лимфоцитов, относительного количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций методом Е-розеткообразования с эритроцитами барана; исследование количественного состава лейкоцитов с поверхности шейки матки, цервикального канала и верхней трети влагалища; бактериоскопическое исследование влагалищных мазков; pH - метрик» влагалища. Диагностику сексуально-трансмиссивных инфекций осуществляли методами ИФА и ПЦР. У всех больных проведено изучение анамнестических данных с акцентированием внимания на факторах риска развития предрака и рака шейки матки. Полученные данные фиксировали в специально разработанных индивидуальных картах с анализом причин и условий возникновения патологического процесса, поздней обращаемости. Консультации по изучению микробиоценоза влагалища и методам его коррекции, лечению больных с генитальной инфекцией^ ультразвуковая диагностика осуществлялись к.м.н. В.Г. Анастасьевой.

В зависимости от характера патологического процесса шейки матки все больные были разделены на 3 группы. В первую группу вошли женщины с фоновыми заболеваниями шейки матки, во вторую - с предраковыми заболеваниями: слабой, умеренной и тяжелой эпителиальной дисплазией (Бохман Я.В., 1986), в третью - с преинвазивным раком шейки матки. Кроме того, больные 1 группы были разделены на 3 подгруппы в зависимости от тактики ведения и лечения. Больные 2 и 3 групп в зависимости от метода проводимой терапии были разделены на 2 подгруппы. В первой подгруппе женщины получали общепринятую терапию - хирургическое удаление

патологического очага (ДЭЭ шейки матки или экстирпация матки). Во второй подгруппе проводили комплексную терапию, направленную на ликвидацию выявленных инициирующих факторов и кофакторов канцерогенеза и восстановление нормального микробиоценоза влагалища (1 этап) с дальнейшей коагуляцией патологического очага, конизацией шейки матки или экстирпацией матки. Одновременно проводили обследование и лечение полового партнера.

1 этап комплексной терапии включал антибактериальные, противовирусные и антипротозойные препараты (в зависимости от вида возбудителя) в общепринятых дозировках. Местная терапия включала «кислородные ванночки», использование влагалищных тампонов, содержащих 2 г сорбента СУМС-1 с адсорбированным на нем метронидазолом в течение 3-5 дней (Макаров К.Ю., 1997), обработку стенок влагалища, влагалищной части шейки матки, преддверия влагалища и перианальной области раствором малавита (Анастасьева В.Г., 1998) с последующей обработкой ридостиновой мазью в течение 7-10 дней. После завершения данной терапии проводили восстановление нормального микробиоценоза влагалища эубиотиками: эндовагинальные аппликации лактобактерина по 3 дозы 2 раза в сутки в течение 10 дней и бифидобактерина 6-10 капель в течение 3-5 дней под контролем рН-метрии влагалища (до достижения рН 3,8-4,5) и бактериоскопии мазков.

Для проведения ДЭК шейки матки использовали аппарат ЭН-57Н. В качестве активного электрода применяли шаровидный электрод диаметром 3 или 5 мм. Силу тока подбирали индивидуально, но не более 2 ампер, чтобы образовывался белый струп; таким образом, не происходило обугливания тканей. Электроконизацию шейки матки проводили стационарным аппаратом ЭН-57Н с использованием в качестве электрода конизатора Роговенко в модификации заслуженного врача России Г.Г. Роньжина.

После лечения больным проводили динамический цитологический, а по показаниям - гистологический контроль шейки матки с кратностью 1 раз в 3 месяца в течение первых 2 лет и 1 раз в 6 месяцев в последующие сроки наблюдения.

Эффективность проводимого лечения оценивали по совокупности клинических и лабораторных данных. В группу выздоровливающих включали женщин, у которых отсутствовали осложнения после проведенного лечения, рецидивы и прогрессирование патологического процесса шейки матки в течение всего времени наблюдения и при отрицательных результатах обследования на сексуально-трансмиссивные инфекции. Наличие осложнений в послеоперационном периоде, рецидивы и прогрессирование патологии шейки матки, требующие дальнейшего специального лечения, рассматривали как неудовлетворительные результаты проведенной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При клиническом обследовании больных с фоновыми, предраковыми заболеваниями и преинвазивным раком шейки матки из анамнеза выяснено, что из соматической патологии встречались заболевания сердечнососудистой системы -у 19 (8,15%) больных, дыхательной системы - у 7 (3%), желудочно-кишечного тракта - у 19 (8,15%), хронический пиелонефрит

- у 3 (1,3%), сахарный диабет - у 3 (1,3%), мастопатия - у 4 (1,7%).

Возраст менархе в этой группе больных составил 13,6+2 лет. Возраст начала половой жизни составил 19,3+2,5 лет. Внутриматочную контрацепцию использовали 16 больных (6,9%), гормональную - 47 (20,2%), барьерную - 60 (25,8%), физиологические методы - 80 (34,3%).

Среднее число беременностей составило 4,2, родов - 1,6, абортов - 2,8.

Из гинекологической патологии отмечены длительно существующие псевдоэрозии шейки матки 169 (72,5%), из них лечение проводили у 111 (47,6%) пациенток; нарушения менструальной функции наблюдались у 22 (9,4%), воспалительные процессы внутренних гениталий перенесли 47 больных (20,2%), миома тела матки была у 12 пациенток (5,1%), эндометриоз

- у 3 (1,3%), кистомы яичников - у 2 (0,85%), бесплодие - у 4 (1,7%). Кесарево сечение было у 4 больных (1,7%), тубэктомия по поводу трубной беременности - у 7(3%) женщин. Более одного полового партнера было у 146 человек (62,6%).

При анализе факторов риска развития предрака и рака ш^йки матки выявлено, что возраст начала половой жизни достоверно не отличается у женщин с разной патологией шейки матки, частота использования гормональной контрацепции и онкологических заболеваний у родителей наших пациенток во всех трех группах одинакова. Среди курящих женщин в 2 раза чаще выявлены дисплазия и рак, чем при фоновых заболеваниях, особенно в подгруппах до 24 лет. Возможно, патогенное действие никотина легче реализуется при большой «пластичности» эпителия шейки матки, которая максимальна до 24 лет (Ганина К.П. с соавт., 1984). Частая смена половых партнеров также характерна для больных дисплазией и раком шейки, что косвенно свидетельствует о роли сексуально-трансмиссивных инфекций. Кроме того, возможно, что при частой смене половых партнеров происходит контаминация влагалища не только исследуемыми нами агентами, но и другими видами сапрофитной и патогенной микрофлоры, которая может оказывать повреждающее действие, т.к. местный иммунитет не в состоянии компенсировать частую контаминацию чужеродными антигенами.

На момент обследования жалобы на боли внизу живота предъявляли 39 больных (16,7%), на бели - 97 (41,6%), на контактные кровянистые выделения — 16 (6,9%).

При осмотре шейки матки с помощью зеркал псевдоэрозия была выявлена у 154 человек (66,1%), полип цервикального канала - у 3 (1,3%), лейкоплакия шейки матки - у 11 (4,7%), эритроплакия - у 2 (0,86%),

кондиломатоз шейки матки - у 4 (1,7%), рубцовая деформация шейки матки -у 32 человек (13,7%). У 5 женщин с эпителиальной дисплазией шейка матки визуально была не изменена. Слизисто-гнойные выделения из цервикального канала обнаружены у 166 (71,2%) больных.

Исследование Т-клеточного звена иммунитета не выявило грубых изменений. Обнаружена относительная Т-лимфопения без нарушения функциональных свойств лимфоцитов, что свидетельствует о компенсированном характере иммунодефицита. Очевидно, при местном хроническом воспалительном процессе происходит ослабление местных защитных механизмов (Юкляева Н.В., 1998).

3-4 степень чистоты влагалищного мазка обнаружена у 166 женщин (71,2%). pH влагалища составлял в среднем 6,0+0,9. Цитоморфологический состав лейкоцитов в мазках с поверхности шейки матки, цервикального канала и верхней трети влагалища до лечения характеризовался преобладанием «активных» нейтрофилов, что указывало на выраженный воспалительный процесс (Дергачева Т.И., 1997). Полученные данные свидетельствовали о наличии инфекций в половых путях, в связи чем нами было проведено обследование всех взятых под наблюдение больных на наиболее распространенные виды возбудителей генитальной инфекции.

Сравнение эффективности обнаружения вируса простого герпеса 2 серотипа методом ПЦР и ИФА показало (диагр.1), что при фоновых заболеваниях шейки матки специфические противовирусные антитела встречаются практически с одинаковой частотой, а при дисплазиях и преинвазивном раке антитела в крови обнаруживают, соответственно, в 1,8 и 1,9 раз чаще, чем в соскобе, причем в 95% случаев это были IgG, что указывает на хронический инфекционный процесс. Это согласуется с данными Б.Г. Цукермана (1987), В.Н. Прилепской с соавт. (1994), В.Н. Гребенюка (1995), В.Н. Краснопольского (1997), А.Н. Чевычелова (1998).

Расхождения в результатах методов ИФА и ПЦР можно объяснить персистенцией вируса без его репликации, а значит, и концентрацией вирусного антигена ниже пороговой, т.е. хронической латентной инфекцией (Соловьев В.Д. с соавт., 1979).

Частота обнаружения вирусной ДНК в соскобе при фоновых заболеваниях была выше, чем при предраке и раке 0 стадии, соответственно, в 1,7 и в 1,6 раз, что свидетельствует о роли вируса простого герпеса 2 серотипа в многостадийном процессе канцерогенеза шейки матки. Наши результаты согласуется с данными Я.В. Бохмана (1989), В.И. Козловой с соавт. (1997).

При фоновых заболеваниях частота обнаружения вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов составляет 10%, что по данным литературы (Прилепская В.Н. с соавт., 1997; Новикова Е.Г. с соавт., 1997) совпадает с частотой встречаемости данного вируса у практически здоровых женщин. Поэтому в качестве контрольной группы при изучении роли этого фактора в канцерогенезе шейки матки были взяты больные с фоновой патологией. В то же время, ДНК вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов присутствует в

ткани шейки матки у половины больных с преинвазивным раком и у 43% больных дисплазиями шейки матки (диагр.2), что подтверждает роль данного вируса в опухолевой трансформации клеток.

Появление диагностического титра против вируса цитомегалии мы наблюдали с одинаковой частотой при фоновых заболеваниях и при предраке шейки матки и несколько реже при преинвазивном раке (диагр.З). Это можно объяснить концентрацией вируса в тканях шейки матки ниже пороговой, при которой, по данным А.Н. Чевычелова (1998), вирус не вызывает патологических изменений шейки матки. Кроме того, возможно, у части больных была экстрагенитальная локализация вируса. В связи с этим роль ЦМВ в генезе рака шейки матки мы считаем спорной.

Частота выявления антител против хламидий (диагр.4) у женщин всех трех групп совпадали с частотой обнаружения антигена в соскобе, причем, наряду с диагностическим титром ^О, в 25% случаев присутствовали ^М, что свидетельствовало об активации инфекционного процесса. При дисплазиях и раке 0 стадии хламидийную ДНК выявляли чаще, чем при фоновых заболеваниях шейки матки, соответственно, в 1,5 и 1,7 раз (диагр.5). Следовательно, хламидии могут играть роль фактора канцерогенеза. Это совпадает с мнением Е.Б. Рудаковой (1993), И.Г. Возникевич (1993) и А.Н. Чевычелова (1998).

Частота обнаружения антител (в 94,5% это были ^й) против трихомонад и антигена возбудителя в соскобе у больных всех трех групп совпадала (диагр. 5). Однако были выявлены и различия в зависимости от вида патологии шейки матки с преобладанием данного инфекционного агента у больных раком 0 стадии.

Бактериальный вагиноз по клинико-лабораторным признакам (Кира Е.Ф., 1993, 1994; Анастасьева В.Г., 1997) был выявлен в гораздо меньшем проценте случаев, чем методом ИФА (выявление в крови специфических антител). Это можно объяснить тем, что в большинстве случаев клинические проявления этой инфекции маскировались картиной, присущей другим видам возбудителей либо она протекала в латентной форме (диагр.6).

Анализ частоты встречаемости сексуально-трансмиссивных инфекций в разных возрастных группах показал, что в основном ими страдают женщины от 16 до 50 лет. У больных старше 50 лет антитела ко всем изучаемым возбудителям при фоновых заболеваниях шейки матки отсутствуют, а при дисплазиях и преинвазивном раке их обнаруживали, главным образом ^С, у значительно меньшего процента больных, чем в других возрастных группах. У пожилых пациенток ДНК хламидий, трихомонад, уреаплазмы, вирусов папилломы и простого герпеса в тканях половых путей выявляли значительно реже, чем у больных молодого и среднего возраста, а при фоновых заболеваниях шейки матки у пожилых антитела ко всем возбудителям за исключением бактериального вагиноза и кандидоза отсутствовали. Это можно объяснить меньшей

распространенностью половых инфекций несколько десятков лет назад, наличием одного полового парнера в настоящее время или его отсутствием.

Диаграмма 1. Частота выявления вируса простого герпеса 2 серотипа при патологии шейки матки

Фоновые Дисплазии Cr in situ □ ИФА

,ИПЦР

Диаграмма 2. Частота обнаружения ДНК вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов при патологии шейки матки

% . -60'''

50 /

40 .

30-' , 20-' _

Фоновые

Диаграмма 3. Частота выявления ЦМВ при патологии шейки матки (метод ИФА)

60 50 40 30 20 10 0

Фоновые Дисплазии Сг in situ

if)

Дисплазия Cr in situ

Диаграмма 4. Частота выявления хламидийной инфекции при патологии шейки матки

Фоновые

Дисплазии

Сг ¡п эйи

□ ИФА Ш ПЦР

Диаграмма 5. Частота выявления трихомонадной инфекции при патологии шейки матки

%

60' 5040 30 20 10 О-

Дисплазии

Диаграмма 6. Частота встречаемости бактериального вагиноза при патологии шейки матки

Все же, если предположить наличие изучаемых возбудителей у большего процента больных старше 50 лет, отрицательный результат реакций может быть следствием неактивного состояния патологических агентов и их низкой концентрации в тканях половых путей или низкой иммунореактивностью у этих женщин. Возможно, в данной возрастной группе в возникновении дисплазии и рака шейки матки играют роль другие факторы, в частности, атрофические процессы в эпителии шейки матки. Однако полностью значение инфекций отрицать нельзя, поскольку, в отличие от фоновой патологии шейки матки, при предраке и раке как антитела, так и ДНК изучаемых возбудителей все же выявляются.

Следовательно, практически у всех женщин репродуктивного возраста предрак и рак шейки матки сочетаются с хронической генитальной инфекцией. Нарушение нормального микробиоценоза влагалища и персистенция инфекта являются теми факторами, которые поддерживают воспалительный процесс. Хроническое воспаление приводит к изменению функциональных и морфологических свойств эпителия, что облегчает проникновение других патагентов (Рудакова Е.Б., 1993).

При исследовании серийно-ступенчатых срезов шейки матки (после ДЭЭ или экстирпации матки) у больных репродуктивного возраста эпителиальная дисплазия шейки матки наиболее часто встречалась на фоне стационарного и эпидерм изирующегося эндоцервикоза (таб.1). Преинвазивный рак до 24 лет чаще всего развивался на фоне пролиферирующего и эпидермизирующего эндоцервикоза, а после 25 лет -на фоне стационарного эндоцервикоза и тяжелой эпителиальной дисплазии шейки матки (таб.2), по-видимому, в результате более длительного существования патологического процесса. Следовательно, не только предраковое состояние (тяжелая дисплазия), но и такой относительно стабильный фоновый процесс, как стационарный эндоцервикоз, не является безопасным в онкологическом отношении.

Таблица 1

Патоморфологический диагноз у женщин с дисплазиями шейки матки

16-24 года (п=30) 25-50 лет (п=64) старше 50 лет (п=11)

Стационарный эндоцервикоз 15 (50%) 33 (51,5%) 1 (9%)

Пролиферирующий эндоцервикоз 1 (3,3%) 5 (7,8%) 0

Эпидермизирующийся эндоцервикоз 9 (30%) 15(23%) 0

Лейкоплакия 1 (3,3%) 5 (7,8%) 2(18%)

Эритроплакия 0 1 (1,5%) 1 (9%)

Неизмененная шейка 5(16,6%) 5 (7,8%) 7 (63%)

Таблица 2

Результаты патоморфологического исследования серийно-ступенчатых срезов шейки матки после операции у женщин с преинвазивным раком шейки матки

21-24 года 25-50 лет Старше 50 лет

(п=6) (п=30) (п=7)

Стационарный 1 (16,7%) 15(50%) 3 (42,8)

эндоцервикоз

Пролиферирующий 3 (60%) 1 (3,3%) 0

эндоцервикоз

Эпидермизирующийся 2 (33,3%) 1 (3,3 %) 0

эндоцервикоз

Лейкоплакия 0 0 0

Эритроплакия 0 0 2 (28,5%)

Неизмененная шейка 0 0 2 (28,5%)

матки

Дисплазия

-умеренная 0 3(10%) 0

-тяжелая 0 10(33,3%) 0

Поскольку предрак и рак шейки матки чаще всего развивается на фоне псевдоэрозии шейки матки, нами обследовано 80 женщин с фоновыми заболеваниями шейки матки (1-ая группа наблюдения), которые были разделены на 3 подгруппы.

Фоновые заболевания шейки матки не расцениваются женщинами как непосредственный признак угрозы здоровью, поэтому эта патология может длительное время оставаться нелеченной и прогрессировать. В первую подгруппу вошли 25 женщин, по какой-либо причине отказавшихся от лечения и оставленных под наблюдением. В течение 2 лет у 12%, т.е. практически у каждой десятой больной была выявлена слабая и умеренная эпителиальная дисплазия на фоне эрозии. Показательно, что у всех этих женщин выявлена смешанная генитальная вирусно-бактериально-протозойная инфекция.

30 больным второй подгруппы проводили деструкцию патологического очага на шейке матки без обследования и лечения генитальной инфекции, воспалительного процесса и без нормализации микробиоценоза влагалища. В течение двухлетнего наблюдения рецидив псевдоэрозии шейки матки произошел у 11 больных (36,7%), причем у одной из них (после химической деструкции) на фоне вновь возникшей железистой псевдоэрозии выявлен 4 тип цитограммы, а патоморфологически диагностирована тяжелая дисплазия. Кроме того, тяжелая и умеренная дисплазия (3-4 тип цитограммы по Папаниколау, что подтверждено патоморфологически) обнаружены у двух пациенток с визуально неизмененной влагалищной частью шейки матки, которым производили криодеструкцию и ДЭК. Таким образом, у 13 из 30

больных (43,3%) результаты лечения оказались неудовлетворительными. Кроме того, отсутствие визуальных изменений на шейке матки не является абсолютным признаком онкологического благополучия.

Следовательно, деструкция патологического очага без ликвидации этиологических факторов является лишь симптоматической терапией и дает нестойкий, «косметический» эффект. В этих случаях эпителизация происходит на фоне персистирующего воспаления, что приводит к ее неполноценности и является предпосылкой для рецидива с развитием предопухолевого процесса.

Пациенткам третьей подгруппы (25 человек) проводили комплексную двухэтапную терапию, учитывающую характер инфекционных агентов. Деструкцию патологического очага осуществляли лишь после достижения 1 или 2 степени чистоты влагалищного мазка, нормализации количества палочек Додерляйна и рН влагалища, а также при отрицательном результате обследования на сексуально-трансмиссивные инфекции.

После ДЭК эпителизация шейки матки происходила на 6-8 неделе. Осложнений после деструкции патологического очага не наблюдали. В течение последующих 2 лет наблюдения с исследованием цитограммы 1 раз в 3 месяца рецидивов заболевания не было, у всех женщин цитограмма соответствовала 1 типу.

При цитоморфологическом исследовании состава лейкоцитов наблюдали уменьшение количества «активных» нейтрофилов и увеличение их «неактивных» форм. Кроме того, повышалось относительное количество лимфоцитов и «активных» макрофагов. Это можно расценить как уменьшение активности воспаления и развитие репаративных процессов.

Развитие дисплазии у каждой десятой женщины с фоновым процессом шейки матки в течение года наблюдения (при отсутствии терапии) диктует необходимость немедленного начала лечения.

Вторую группу наблюдения составили больные с эпителиальными дисплазиями шейки матки (105 человека), из них общепринятую терапию получили 44 человека, комплексную - 61.

Наблюдение за течением послеоперационного периода после ДЭЭ шейки матки у этих пациенток показало, что в первой подгруппе завершение эпителизации культи шейки матки происходило на 70,0 сутки, во второй — на 56,6 сутки. Сохранение клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса (бели, 3-4 степень чистоты влагалищног мазка, большое количество «активных» нейтрофилов в мазке) было у 37 пациенток (86%) первой подгруппы и лишь у 3 человек (5,2%) - второй.

У больных, получавших общепринятое лечение (1 подгруппа) при динамическом наблюдении 1 раз в 3 месяца с клиническим, кольпоскопическим и цитологиеским контролем в течение первых 2 лет после ДЭЭ общее количество рецидивов тяжелой дисплазии составило 5 случаев (11,3%), прогрессирование патологического процесса с развитием преинвазивного рака шейки матки диагностировано у 1 женщины (2,3%).

У пациенток, получавших комплексную терапию (2 подгруппа), рецидивов и прогрессирования преопухолевого процесса мы не наблюдали. В течение всего срока наблюдения сохранялась 1 или 2 степень чистоты влагалищного мазка, цитограмма 1 типа, а цитоморфологический состав лейкоцитов не отличался от такового у здоровых женщин (единичнь^ нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги).

В третью группу обследованных женщин вошли 48 человек с преинвазивным раком шейки матки, из которых общепринятую терапию получали 25, комплексную - 23.

После ДЭЭ шейки матки у пациенток, которым не проводили предварительную подготовку с ликвидацией хронического воспалительного процесса и сексуально-трансмиссивных инфекций и нормализацию микробиоценоза влагалища (первая подгруппа) полная эпителизация культи шейки матки происходила на 72 сутки. Клинико-лабораторные признаки воспалительного процесса сохранялись у 9 человек (36%). При динамическом наблюдении в течение первых 2 лет зарегистрировано 2 случая рецидивов (8%).

У больных, получавших комплексную терапию (2 подгруппа), эпителизация культи шейки матки завершалась на 63 сутки. Сохранение воспалительного процесса наблюдали у 2 пациенток (8,7%). Рецидивов и прогрессирования патологического процесса при динамическом наблюдении не выявлено.

В течение всего срока наблюдения сохранялась 1 или 2 степень чистоты влагалищного мазка, цитограмма 1 типа, а цитоморфологический состав лейкоцитов не отличался от такового у здоровых женщин.

Среди осложнений после ДЭЭ и экстирпации шейки матки у женщин 2 и 3 групп встречались: кровотечение, стенозы цервикального канала, эндометриоз шейки матки, синдром «коагулированной шейки», острый локальный целлюлит. У женщин, получавших предварительную подготовку к радикальной операции, эти осложнения были единичными и не опасными (эндометриоз шейки матки и синдром «коагулированной шейки») по сравнению с подгруппой общепринятого лечения (диагр. 7).

После ДЭЭ, выполненной в связи с наличием преинвазивного рака, частота стенозов цервикального канала и «синдрома коагулированной шейки» была более высокой, чем при дисплазиях, что можно объяснить большим объемом удаляемой ткани при 0 стадии неопластического процесса.

Таким образом, при инфекционной патологии гениталий эпителий шейки матки существует в условиях, которые резко отличаются от нормальных: повышен рН, изменено клеточное микроокружение, большое число нейтрофилов выделяют агрессивные биологически активные вещества -флогогены, повреждающие ткань; нарушен микробный состав, а следовательно, и биохимический гомеостаз, поскольку каждый микроорганизм выделяет во внешнюю для себя среду специфические метаболиты.

Диаграмма 7. Частота осложнений после радикальной операции по поводу дисплазии и рака 0 стадии шейки матки

□ Дисплазия ■ Рак 0 ст.

Необходимо принять во внимание и воздействие на эпителиальные клетки «изнутри», поскольку вирусы, включаясь в геном, нарушают нормальный жизненный цикл клетки. В итоге возникают нарушения процессов нормальной жизнедеятельности эпителия. Длительно существующий ирритативный воспалительный процесс сопровождается напряжением и срывом регенерации. На этом фоне создаются условия для слома дифференцировки эпителия, т.е. дисплазии, которую А.И. Струков с рассматривает как своеобразный адаптивный процесс. Поэтому, проводя 1 этап предложенной нами терапии, мы ставили цель нормализовать условия существования эпителия шейки матки. Т.о., комплексный подход к ведению и лечению больных с фоновыми, предраковыми и преинвазивным раком шейки матки позволяет снизить число осложнений после операции, приводит к значительному снижению количества рецидивов и случаев прогрессирования опухолевого процесса.

Особое внимание следует уделять тактике ведения юных и молодых женщин (до 24 лет) с дисплазиями шейки матки. Мы считаем, что это диктуется беременностью и родами в перспективе и ухудшением прогроза их течения после ДЭЭ; возможностью регрессии слабой и умеренной дисплазий, а также отсутствием подтверждения гистологического диагноза дисплазии у каждой второй больной, которым произведена ДЭЭ шейки матки (таб.3). Кроме того, граница между многослойным плоским и цилиндрическим эпителием, где в 90% локализуется раковая опцхоль, до 24 лет находится за

пределами наружного зева, что существенно облегчает кольпоскопический и цитологический контроль за патологическим процессом. -Я.В. Бохман, Е.Е. Вишневская (1994) также рекомендуют применять щадящую тактику лечения молодых больных со слабой и умеренной дисплазией шейки матки.

В связи с вышеперечисленным 10 женщинам со слабой и умеренной эпителиальной дисплазией шейки матки в возрасте до 24 лет, не имевшим беременностей и родов в анамнезе, нами была проведена комплексная терапия - ликвидация генитальной инфекции с последующим восстановлением нормального микробиоценоза влагалища. При динамическом наблюдении в течение 6 месяцев (1 раз в 3 месяца) после окончания консервативного лечения у всех больных цитограмма соответствовала 1 и 2 типу по Папаниколау. Больным произведена ДЭК шейки матки. В дальнейшем у 3 больных наступила беременность, которая у 2 закончилась самопроизвольными срочными родами и у 1 - медицинским абортом.

Следовательно, возможность консервативного подхода к лечению слабой и умеренной эпителиальной дисплазии шейки матки без травматичной ДЭЭ шейки матки позволяет сохранить менструальную, репродуктивную и сексуальную функцию у молодых женщин.

Мы считаем, что такой подход возможен при следующих условиях:

а) отсутствие родов и желание женщины в дальнейшем иметь ребенка;

б) неотягощенная по онкологической патологии наследственность;

в) отсутствие инфицированности вирусом папилломы человека 16 и 18 серотипов и вирусом простого герпеса 2 серотипа;

г) благополучный социальный статус (постоянный половой партнер при условии его обследования и лечения выявленных у него инфекций);

д) использование барьерных способов контрацепции;

е) отказ от курения;

ж) возможность дальнейшего динамического наблюдения у врача-гинеколога без снижения онкологической настороженности.

С целью выяснения частоты совпадения цитологического диагноза и предоперационного биопсийного материала с результатами исследования серийно-ступенчатых срезов в послеоперационном гистологическом материале нами проведен анализ 101 амбулаторной карты пациенток с дисплазиями и 60 - с преинвазивным раком шейки матки, обратившихся в ООД за период с 1992 по 1998 годы. Диагнозы после ножевой прицельной биопсии и при исследовании серийно-ступенчатых срезов после радикальных операций (ДЭЭ, экстирпация матки) полностью не совпадали, особенно у молодых пациенток (таб.3,4).

Таблица 3

Частота несоответствий между типом цитограммы, результатами патоморфологического исследования биопсийного материала и участков удаленной ткани после оперативного лечения дисплазий шейки матки

Возраст, лет Цитологический диагноз дисплазии Патоморфологический диагноз

после прицельно-ножевой биопсии после радикальной операциии

16-24 (п=19) 19(100%) 1 (5,26%) 10(52,6%)

25-50 (п=68) 68 (100%) 6 (8,82%) 13 (19,12%)

>50 (п=14) 14 (100%) 4 (28,57%) 2(14,29%)

Таблица 4

Частота несоответствий между типом цитограммы, результатами патоморфологического исследования биопсийного материала и участков удаленной ткани после оперативного лечения рака 0 стадии

Возраст, лет Цитологический диагноз дисплазии Патоморфологический диагноз

после прицельно-ножевой биопсии после радикальной операциии

16-24 (п=13) 13(100%) 13 (100%) 9 (69,23%)

25-50 (п=44) 44 (100%) 2 (4,55%) 10(27,23%)

>50 (п=3) 3 (100%) 3 (100%) 3 (100%)

Из таблицы 4 видно, что наибольшее количество случаев гипердиагностики преинвазивного рака шейки матки приходится на группу женщин в возрасте от 16 до 24 лет. По-видимому, это связано с локальным (очаговым) неопластическим процессом шейки матки, который, возможно, был удален во время взятия прицельно-ножевой биопсии, либо с патоморфологической гипердиагностикой преинвазивного рака на фоне микст-инфекции. Не исключена также возможность технических погрешностей при взятии материала (обугливание тканей при ДЭЭ) или на этапах приготовления гистологических срезов.

Следовательно, комплексный подход к диагностке и лечению фоновых, предраковых заболеваний и преинвазивного рака шейки матки позволяет уменьшить количество осложнений, рецидивов и дает возможность для проведения органосохраняющего лечения у молодых нерожавших женщин.

ВЫВОДЫ

1. У женщин Новосибирской области в репродуктивном возрасте вирус папилломы человека 16 и 18 серотипа, вирус простого герпеса 2 серотипа, хламидии наиболее часто выявляются при эпителиальной дисплазии и преинвазивном раке шейки матки; в постменопаузалыюм периоде частота сочетания сексуально-трансмиссивных инфекций с предраковыми заболеваниями и ранней формой рака шейки матки значительно ниже.

2. Для женщин Новосибирской области с хронической генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях и преинвазивном раке шейки матки характерны: относительная Т-лимфопения, снижение относительного содержания Т-хелперов и соотношения между Т-хелперами и Т-супрессорами.

3. Результаты цитологического и предоперационного исследования биоптатов шейки матки с результатами гистопатологического исследования операционного материала наиболее часто не совпадают в возрастной группе от 16 до 24 лет: при эпителиальных дисплазиях - в 52,6%, при раке шейки матки О стадии - в 69,23%.

4. При гистопатологическом исследовании срезов операционного материала обнаружено, что:

а) эпителиальная дисплазия шейки матки у женщин репродуктивного возраста наиболее часто развивается на фоне стационарного и эпидермизирующегося эндоцервикоза;

б) рак 0 стадии шейки матки до 24 лет чаще всего развивается на фоне пролиферирующего и эпидермизирующегося эндоцервикоза, а после 25 лет - на фоне стационарного эндоцервикоза и тяжелой эпителиальной дисплазии шейки матки.

5. Терапия предрака и рак шейки матки 0 стадии должна быть комплексной с проведением на 1 этапе ликвидации факторов и кофакторов канцерогенеза с применением отечественного препарата Ридостин и последующим восстановлением микробиоценоза влагалища, на 2 этапе - удаление патологического очага (ДЭК, ДЭЭ, экстирпация матки). Проведение этих мероприятий способствует снижению частоты осложнений в послеоперационном периоде, частоты рецидивов и прогрессировании патологии.

6. У молодых нерожавших женщин в возрасте от 16 до 24 лет со слабой и умеренной эпителиальной дисплазией шейки матки целесообразно органосохраняющее лечение без травматичной ДЭЭ шейки матки, при условии ликвидации генитальной инфекции, воспалительного процесса, восстановления микробиоценоза влагалища и динамического наблюдения у врача-онкогинеколога.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с фоновыми заболеваниями, эпителиальной дисплазией и преинвазивным раком шейки матки необходимо проводить углубленную диагностику с использованием современных методов исследования (ИФА, ПЦР-ДНК) в целях идентификации имеющейся у них патогенной микрофлоры.

2. На первом этапе лечения необходимо проводить терапию, направленную на подавление инфекционного агента: антибактериальную, противовирусную и иммуномодулирующую с использованием отечественного препарата Ридостин по схеме: 8 мг 1 раз в 3 дня внутримышечно (курсовая доза 40 мг) и эндовагинальных аппликаций ридостиновой мази в течение 7 дней. После этого необходимо проводить восстановление микрофлоры влагалища эубиотиками (лактобактерин 3 дозы 2 раза в день в течение 10 дней, бифидобактерин 6-10 капель в течение 5 дней) под контролем рН - метрии и бактериоскопии влагалищного содержимого. На втором этапе следует проводить удаление патологического очага методом ДЭК, ДЭЭ или экстирпации матки. Такой подход позволяет уменьшить количество осложнений после оперативных вмешательств и снизить частоту рецидивов и прогрессирования патологических состояний шейки матки.

з Молодым нерожавшим женщинам до 24 лет с легкой и умеренной эпителиальной дисплазией шейки матки возможно проведение органосохраняющего лечения при расположении диспластических изменений на эктоцервиксе, отсутствии атипических клеток в цервикальном канале, отсутствии вируса папилломы человека 16 и 18 серотипа и вируса простого герпеса 2 серотипа и при благополучном социальном статусе. Необходимым условием является дальнейшее динамическое наблюдение 1 раз в 3 месяца с цитологическим и кольпоскопическим контролем без снижения онкологической . настороженности.

4. Женщины с хронической генитальной инфекцией (вирус папилломы человека 16 и 18 серотипа, вирус простого герпеса 2 серотипа, хламидиоз, трихомониаз), независимо от наличия или отсутствия патологических изменений шейки матки, должны быть отнесены к группе повышенного риска по развитию предрака и рака шейки матки.

5. Учитывая высокую частоту распространения заболеваний, передающихся половым путем у женщин Новосибирской области,, следует широко рекомендовать применение барьерных методов контрацепции, что обуславливает уменьшение распространения сексуально-трансмиссивных заболеваний и снизит частоту развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки.