Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Современная лучевая диагностика инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения

на правах рукописи

Яцык Галина Александровна

004603200

Современная лучевая диагностика инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения

14.01.21 - Гематология и переливание крови 14.01.13- Лучевая диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010 г.

004608200

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук Готман Лев Николаевич доктор медицинских наук Клясова Галина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Меликян Анаит Левоновна доктор медицинских наук Ратобыльский Геннадий Викторович

Ведущее научное учреждение:

Федеральное Государственное Учреждение Московский научно -исследовательский институт имени П. А. Герцена

Защита состоится «_23 » июня 2010 г. в _14 часов

на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, по адресу 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д 4.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Зыбунова £. Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В последнее время отмечается существенное увеличение случаев инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения. Частота инвазивного аспергиллеза при острых лейкозах составляет от 5 до 25%, летальность варьирует от 20 до 80%. [Клясова Г. А 1998г., 2002г., 2009г., Denning D. W. 1998г., Croll А, 2002; Barnes Р., 2007]. Высокий процент летальных исходов наблюдается у реципиентов аллогенного костного мозга, при резистентном гемобластозе, при использовании неэффективных антимикотиков, при поздней диагностике инфекционного процесса. Имеющиеся на сегодня лабораторные методы диагностики, несмотря на прогресс в диагностике аспергиллеза по определению антигена галактоманнана, в ряде случаев не позволяют установить клинический диагноз инвазии грибами легких на раннем этапе и в оптимальные сроки начать этиотропную терапию. Характерные радиологические признаки инвазивного аспергиллеза легких, такие как симптом «серпа» и очагов, не относятся к начальным проявлениям заболевания и требуют длительной, иногда в течение 2-3 месяцев, противогрибковой терапии, которая сопряжена с тяжелыми осложнениями и немалыми финансовыми затратами.

Среди лучевых методов диагностики одним из ведущих методов является компьютерная томография, которая на современном этапе развития рентгенологии получила широкое распространение и стала неотъемлемой частью диагностического поиска при исследовании патологических процессов в органах и системах. Незаменима компьютерная томография в диагностике заболеваний органов грудной полости, особенно при изучении патологических изменений тех локализаций, которые невозможно выявить при классической рентгенографии или при использовании других методов инструментальной или лабораторной диагностики (Тюрин И. Е. 1999г., Юдин A. JL с соавт., 2006г.).

В связи с этим, изучение радиологических особенностей инвазивного аспергиллеза легких, поиск ранних рентгено - морфологических изменений при инвазивных микозах легких является актуальной проблемой.

Цель исследования

Изучить радиологическую семиотику инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения.

Задачи исследования

1. Изучить рентгено - морфологические особенности инвазивного аспергиллеза легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).

2. Оценить динамику проявлений в легких при инвазивном аспергиллезе в процессе лечения противогрибковыми препаратами.

3. Провести проспективное исследование легких у больных нейтропенией в динамике и изучить ранние проявления инвазивного аспергиллеза легких.

4. Разработать показания и последовательность радиологических исследований у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения.

Научная новизна исследования

Работа является первым исследованием в нашей стране, в которой изучены ранние рентгено - морфологические признаки инвазивного аспергиллеза легких. Доказано, что ранним проявлением инвазивного аспергиллеза легких является сегментарный бронхиолит, который выявляется у больных при мультиспиральной компьютерной томографии на 8 день (5-12 дней) постцитостатической гранулоцитопении.

Представлена характеристика компьютерно-томографических изменений в легких при диагностике и в процессе терапии инвазивного аспергиллеза легких. Выявлено, что характер радиологических проявлений инвазивного аспергиллеза легких зависит от используемых методов диагностики и уровня лейкоцитов у больных. Показано, что резорбция инвазивного процесса в легких занимает от 24 до 92 дней, наиболее продолжительный период резорбции образований большого объема, таких как инфильтраты. Доказано, что у 70% больных, излеченных от инвазивного аспергиллеза, определяются остаточные изменения в легких, преобладают паренхиматозные тяжи (69%). Рецидивы инвазивного аспергиллеза легких возникают в период очередной постцитостатической гранулоцитопении в местах остаточных изменений в легких.

Отмечена высокая частота (63%) выявления изменений в легких при мониторинге у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения в период нейтропении. Представлена дифференциальная компьютерно-томографическая диагностика инвазивного аспергиллеза легких на ранних стадиях его развития с поражениями легких иной этиологии.

Практическая значимость работы

Ведущим методом диагностики инвазивного аспергиллеза легких является мультиспиральная компьютерная томография. Данный метод позволяет выявлять ранние признаки инвазивного аспергиллеза легких и качественно оценить динамику рентгено -морфологических изменений, характеризуется высокой достоверностью и относится к неинвазивным методам исследования.

На основании полученных результатов разработан алгоритм проведения радиологических исследований у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения,

который внедрен в практику гематологических отделений ГНЦ РАМН. Данный алгоритм способствует раннему выявлению инвазивного аспергиллеза легких.

Положения, выносимые на защиту

1. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является основой диагностики инвазивного аспергиллеза легких (МАЛ) у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения

2. Ранним признаком инвазивного аспергиллеза легких является сегментарный бронхиолит.

3. Резорбция проявлений инвазивного аспергиллеза легких длительная и зависит от исходного объема поражения легких.

4. После перенесенного инвазивного аспергиллеза легких сохраняются остаточные изменения у большинства больных. Рецидивы инвазивного аспергиллеза легких возникают в местах остаточных изменений в период гранулоцитопении.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 в изданиях рекомендуемых ВАК. Апробация диссертации

Основные этапы работы представлены и доложены на VI, VII и VII Всероссийских научных форумах «Радиология 2006» (Москва, 2006 г.), на Всероссийском конгрессе лучевых диагностов (Москва, 2007, 2008 гг.), на декадниках по гематологии (2007, 2010гг.), на конгрессе медицинской микологии (Москва 2006 и 2010 гг.)

Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии ГНЦ РАМН «'Темопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения" 16. 11. 2009г.

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит введение, 5 глав, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель. Работа изложена на 114 страницах машинописи, иллюстрирована 1 схемой, 17 таблицами и 43 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы Материалы исследования Общая характеристика больных

В исследование было включено 111 больных гемобластозами и депрессиями кроветворения, из них у 39 был диагностирован ИАЛ, а 72 больным проведен мониторинг состояния паренхимы легких при программном лечении. Изучение проведено у больных,

находившихся на лечении в Гематологическом научном центре РАМН (директор -академик А.И. Воробьев) с 2005 по 2007 гг., в следующих гематологических отделениях: отделение трансплантации костного мозга и высокодозной терапии гемобластозов -руководитель д.м.н., профессор, член - корреспондент РАМН Савченко В. Г.; отделение химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии с фундаментальной биохимической группой - руководитель к.м.н. Кравченко С. К.; отделение химиотерапии лейкозов и патологии эритрона - руководитель д.м.н., профессор Хорошко Н. Д. Характеристика больных инвазивпым аспергиллезом легких

НАЛ был диагностирован у 39 (мужчин 22, женщин 17) больных гемобластозами и депрессиями кроветворения. Медиана возраста мужчин и женщин составила 35 лет, колебания возраста у мужчин были от 17 до 58 лет, у женщин - от 17 до 66 лет. Среди больных НАЛ преобладали пациенты острым лейкозом (61%), далее следовали пациенты лимфомой (13%), апластической анемией (13%) и другие (13%). В число других больных вошли больные хроническим лимфолейкозом (п=1), хроническим миелолейкозом (п = 1), лимфогранулематозом (п = 1), миелодиспластическим синдромом (п = 2). У 77% пациентов диагностировали ИАЛ в период гранулоцитопении (гранулоцитов < 0,5x109/л).

Характеристика больных, включенных в проспективное исследование по мониторингу паренхимы легких при программном лечении гемобластозов и депрессий кроветворений В исследование было включено 72 пациента, медиана возраста мужчин составила 39 лет (колебания от 17 до 67 лет), женщин - 35 лет (колебания от 18 до 73 лет), табл. 2. Всем больным было проведено проспективное изучение состояния легочной паренхимы до начала и в процессе программного лечения гемобластозов и депрессий кроветворения. В этой группе также преобладали больные острым лейкозом (76%). МСКТ проводили в период гранулоцитопении, у 90% больных длительность гранулоцитопении была от 6 до 20 дней.

Методы обследования Лучевые методы обследования

Всем больным, включенным в исследование (п=111), была проведена стандартная рентгенографии (Я-графин) грудной полости в прямой и боковой проекциях на рентгеновском аппарате РгезП§ фирмы вЕ. Всего было выполнено 405 рентгенографии.

Больным ИАЛ (п=39) было выполнено 132 стандартных Я- графии и 285 МСКТ. Мониторинг радиологических изменений в легких проводили на 7 - 10, 15 - 20, 25 - 30, а затем на 40, 50, 60, 70, 90 дни противогрибковой терапии.

Вид и число радиологических исследований, выполненных у одного больного ИАЛ, представлены в табл. 1. В процессе выполнения работы преобладали многократные исследования, у 67% больных было выполнено 8 и более МСКТ.

Таблица 1. Характеристика радиологических методов исследования у больных ИАЛ.

Вид иссле- Число исследований, выполненных у одного больного, п (%) Всего

дования 1 2 3 4 5 6 7 8-17

R-графия 6(5) 14(10) 18(14) 16(12) 15(11) 6(5) 14(10) 43 (33) 132

МСКТ 0 14(5) 15(5) 16(5) 20 (7) 18(6) 14(5) 188(67) 285

Мониторинг состояния легочной паренхимы при программном лечении гемобластозов и депрессий кроветворения проводили 72 больным. Этим пациентам была выполнена МСКТ перед началом программного лечения, а затем еженедельно в период нейтропении (табл. 2). Всего проведено 397 исследований, доля КТВР была невысокой (10%) по причине высокой разрешающей способности МСКТ. Следует отметить, что при МСКТ можно обнаружить изменения на уровне легочной дольки, а доза облучения для пациента при этом, как и нагрузка на рентгеновскую трубку, меньше чем при КТВР.

Таблица 2. Характеристика радиологических методов исследования у больных, которым

проведен мониторинг паренхимы легких при программном лечении

Вид исследования Число исследований, выполненных у одного больного, п (%) Всего

1 2 3 4 5 6 7 8-17

МСКТ 0 4(1) 39(11) 38(11) 57(16) 55(15) 35(10) 131 (36) 359

КТВР 38 0 0 0 0 0 0 0 38

При выполнении МСКТ применялся следующий способ: больного располагали на столе - транспортере компьютерного томографа в положении лёжа на спине с заведенными за голову руками. Первоначально выполняли стандартную серию томографических срезов в мультиспиральном режиме толщиной 5мм (пич 1.5: 1, kV 120; mA180-210, Noise index 11,5 /НЕ/00,05, FOV 35-40см, дыхание пациента - задержанный спокойный вдох), от верхушек легких до диафрагмы и проводили первичный анализ изображений. Мультиспиральная компьютерная томография в отличие от последовательного (шагового) сканирования, позволяет исключить возможность пропуска небольших патологических образований (интерстициальных изменений, мелких очагов), повысить разрешающую способность вдоль продольной оси сканирования для оценки продольных структур, расположенных перпендикулярно или под углом к плоскости томограммы.

Для точной оценки рентгено - морфологии патологического процесса, выявленного при стандартном исследовании, проводили КТВР (п = 38): толщина среза 1.25 HiRes kV 120; шА

270-300. При обнаружении внутридольковых малоинтенсивных узелков выполняли прицельную проспективную реконструкцию для оценки локализации и распространенности процесса в пределах легочной дольки. Время МСКТ органов грудной полости занимало б секунд, и именно это позволяло проводить исследования у больных с острой дыхательной недостаточностью.

Измерение размеров и плотности очагов, фокусов и инфильтратов проводили на рабочей станции ADW 4,2. Для измерения плотности использовали визир площадью 5мм2 для очагов менее 10мм и визир 10мм2 для очагов более 10мм, для фокусов и инфильтратов.

Микологические исследования

Микологические исследования проводились сотрудниками лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ГНЦ РАМН (зав. д.м.н. Клясова Г. А.). Исследование антигена галактоманнана в образцах сыворотки крови больных проводили методом иммуноферментного анализа (PLATELIA® Aspergillus, BioRad Laboratories, США). Антиген считали положительным при значениях индекса, равных 0,5 и выше.

Диагностика инвазивного аспергиллеза легких проводилась в соответствии с Международными критериями [Ascioglu S, 2002].

Другие исследования

Морфологическое исследование крови проводилось сотрудниками клинико -диагностической лаборатории (зав. лаб. - Тихонова JI.IO.). Вирусологические исследования осуществлялись в лаборатории клинико - вирусологической диагностики гепатитов и СПИД ГНЦ РАМН (рук. лаборатории - д.б.н. Филатов Ф.П.)

Статистический анализ проведен совместно с зав. лабораторией медицинской статистики к. ф. м. н. С.М. Куликовым. Эту процедуру осуществляли в статистической программе SAS. Результаты считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Радиологическая семиотика ИАЛ у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения

Радиологические проявления в легких на момент диагностики ИАЛ

ИАЛ был диагностирован у 39 больных. При ИАЛ преобладало поражение одного легкого (85%), только у 6 (15%) из 39 больных была инвазия аспергиллами обоих легких. Чаще всего изменения в легких локализовались в нижней доле (34%), несколько реже в верхней доле (28%), табл. 3.

Таблица 3. Характеристика поражений легких по долям при ИАЛ (МСКТ)

Характеристика поражений легких Больные ИАЛ (п = 39)

по долям Абс %

Одна доля 28 72

Нижняя 13 34

Верхняя 11 28

Средняя 4 10

Две доли 8 20

Верхняя+средняя 2 5

Верхняя+нижняя 4 10

Средняя+нижняя 2 5

Три доли 3 8

Верхняя+средняя+нижняя 3 8

Таблица 4. Характеристика радиологических изменений в легких на момент диагностики ИАЛ

Характер поражения в легких Частота выявления, п (%) Плотность (в единицах Хаунсфилда -Ни), медиана (разброс)

Очаги <10мм 7(18) -243,18 (-463,73 - 11,43)

Очаги >10мм 19 (49) +23,90 (+17,51 +28,44)

Фокусы 5(13) +33,60 (+25,00 +39,11)

Инфильтраты 8(20) +35,63 (+24,34 +43,57)

В табл. 4 и на рис.1 представлены особенности изменений в легких на момент диагностики ИАЛ. Отмечено преобладание очагов >10мм в диаметре (49%), очаги < 10мм были обнаружены лишь у 18% больных (рис. 1 а, б). Поздние проявления ИАЛ в виде фокусов и инфильтратов были у 33% больных (рис. 1 с, д). Наиболее высокие значения плотности были определены в инфильтратах треугольной формы и фокусах (табл. 6). В очагах <10мм были выявлены более низкие показатели плотности (медиана - 243,18 Ни), вероятно, за счет эффекта усреднения с прилежащими тканями.

(а) (б)

Рисунок 1. Рентгенологические изменения в легких при инвазивном аспергиллезе на момент диагностики (МСКТ) а) очаг > 10мм в ЭЗ левого легкого; б) очаг <10мм в ЭЗ правого легкого; с) фокус уплотнения в Э9 левого легкого; д) инфильтрат треугольной формы в Э6 правого легкого

Рисунок 2. Симптом «ореола» при ИАЛ вокруг (а) очага; (б) фокуса; (в) инфильтрата.

Симптом "ореола" - признак, относящийся к ранним проявлениям ИАЛ, был выявлен у 7 (18%) из 39 больных. Причем, у 4 больных этот симптом визуализировался вокруг очагов, а у 3 - вокруг больших по объему образований (у двух больных вокруг фокусов, а у одного -вокруг инфильтрата), рис 2. Симптом "серпа" был обнаружен у 2 (5%) пациентов, в обоих случаях в инфильтратах (рис.3).

Рисунок 3. Симптомом «серпа» при ИАЛ, инфильтрат в Б6 левого лекого.

Всем больным была проведена классическая Я-графии легких и МСКТ. Диагностическая информативность классической Я - графии легких при сравнении с МСКТ была невысокой: совпадение было лишь в 31% случаев, у 18% больных - Я - графия была малоинформативной (неполная информация), а у 51% пациентов проявления вообще отсутствовали на рентгенограммах. Сопоставление результатов исследования Я-графии и МСКТ в зависимости от характера поражения при ИАЛ продемонстрировало, что очаги значимо чаще были определены при МСКТ (100% против 23%, р<0.0001). Очаги менее 10мм вообще не были выявлены при Я-графии легких, а более 10 мм в диаметре значимо чаще визуализировались по данным МСКТ (100% против 23%, р=0.0001). Совпадение данных классической Я - графии и МСКТ отмечалось только при обширном поражении легких: при фокусах и при инфильтратах треугольной формы (табл. 5).

Таблица 5.Изменения в легких, выявляемые при R-графии и МСКТ у больных ИАЛ

Характер поражения легких при ИА Число больных, п Выявление изменений в легких, п (%)

МСКТ Рентгенография

Очаги <10мм 7 7(100) 0

Очаги >10мм 19 19(100)* 6(23)*

Фокусы 5 5 (100) 5 (100)

Инфильтраты 8 8(100) 8 (100)

Симптом ореола 7 7(100) 0

Симптом «серпа» 2 2(100) 2 (100)

Примечание. * отмечены отличия р=0,0001

В табл. 6 представлена характеристика радиологических изменений в легких в зависимости от результатов микологического исследования. Диагностика ИАЛ на основании положительного антигена Aspergillus (гапактоманнан) позволяла выявить инвазию аспергиллами на более раннем этапе в сравнении с культуральными исследованиями. Так, при положительном антигене Aspergillus отмечено преобладание очагов в легких (72%), а

при культуральном исследовании значимо чаще доминировали инфильтраты (62% против 11%, р=0.004), включая симптом серпа (25% против 0%, р=0,03).

Таблица 6. Характеристика изменений в легких при ИАЛ в зависимости от результатов микологических исследований

Характер поражения в легких Изменения в легких при диагностике ИА п (%)

Положительный антиген Aspergillus (галактоманнан), всего п=29 Культура Aspergillus всего п=8

Очаги <10мм 5 (17%) 0

Очаги >10мм 16(55%) 3 (38 %)

Фокусы 5 (17%) 0

Инфильтраты 3 (11%)* 5 (62 %)*

С-м «серпа» 0* 2** (25 %)

Примечание, 'отмечены отличия *р=0,004, ** р=0,03

Таблица 7. Характеристика радиологических изменений при ИАЛ в зависимости от уровня лейкоцитов

Характер поражения в легких Изменения в легких при гранулоцитах, п (%)

<0,5 х10"/л всего=30 >0,5 хЮ" /л всего=9

Очаги <10мм 7(23%) 0 р=0,015

Очаги >10мм 17(57%) 2(22%) р=0,01

Фокусы 3(10%) 2(22%)

Инфильтраты 3(10%) 5(56%) р=0,005

Симптом «ореола» 7(23) 0

С-м «серпа» 0 2(22%) р=0,05

Радиологические проявления при ИАЛ также зависели от такого фактора как число лейкоцитов на момент диагностики (табл. 7). При гранулоцитопении значимо чаще преобладали очаги (80% против 22%, р=0,003), а вне гранулоцитопении выявлено достоверное преобладание инфильтратов (56% против 10%, р=0,005). Симптом "ореола" был выявлен только в период нейтропении, и наоборот, поздний признак ИАЛ - симптом "серпа" - вне гранулоцитопении.

Динамика изменений в легких была изучена у 32 (82%) из 39 больных, из них у 27 (84%) прослежена регрессия проявлений ИАЛ на фоне эффективной терапии, у 5 (16%) изучена прогрессия при лечении антимикотиками. Из исследования выбыло 7 больных, по причине раннего летального исхода у 3 пациентов и перевода в другой стационар 4 больных.

Динамика проявлений в легких на фоне эффективной противогрибковой терапии ИАЛ

У 27 (84%) из 32 больных были изучены изменения при ИАЛ в процессе излечения. Наиболее длительный временной период занимала резорбция инфильтратов, особенно тех, которые имели симптом «серпа» (до 92 дней), и минимальной по времени была регрессия очагов небольших размеров (до 30 дней), табл. 8.

Таблица 8. Резорбция проявлений в легких на фоне эффективной противогрибковой

терапии при ИАЛ

Характер поражения легких Число больных, п Период резорбции, дни, медиана (разброс)

Очаги <10мм 4 28 (24 - 30)

Очаги >10мм 13 47(30-50)

Фокусы 5 53 (48 - 64)

Инфильтраты 5 74 (68 - 92)

Симптом «серпа» 2 74(68-92)

В процессе излечения от ИАЛ было зарегистрировано ряд изменений в паренхиме легких (табл. 9). У 44% больных плотность очагов возрастала на 11 - 20 день терапии антимикотиками, достигая в отдельных случаях +38,11 Н1Г. В последующем, наряду с уменьшением размеров очагов, наблюдалось снижение их плотности с полным восстановлением пневматизации легочной ткани. К 18-29 дню противогрибковой терапии у 15% больных ИАЛ отмечалось увеличение горизонтального и вертикального размеров субплеврально расположенных очагов, без признаков клинического ухудшения состояния пациентов. При этом очаги уплощались и «вытягивались» вдоль междолькового интерстиция по направлению лимфооттока, одновременно наблюдалось четкое отграничение их от висцеральной плевры. При резорбции центрально расположенных очагов размером более 10 мм наблюдалось не только постепенное снижение плотности, но и краевая резорбция их (30%). Контуры очагов становились зазубренными, «изъеденными».

Процесс резорбции инфильтратов с симптомом «серпа» проявлялся отграничением их от висцеральной плевры, адсорбцией жидкости из плевральной полости, в итоге сохранялись

остаточные проявления в виде линейного уплотнения легочной паренхимы (паренхиматозный тяж, «пластинчатый» фиброз).

Таблица 9. Характеристика изменений в легких при лечении противогрибковыми препаратами инвазивного аспергиллеза.

Характер изменений Число больных, п (%)

Увеличение размеров образования в легких, смещение 4(15)

Краевая резорбция 8(30)

Увеличение плотности 12(44)

Снижение плотности 11 (40)

У 3 (9%) из 32 больных был выявлен «гиподенсный» симптом, который характеризовался наличием участка пониженной плотности в центре инфильтрата. Плотность ткани очагов по периферии достигала +52Ни, а в центре очага была от +18 до +22Ни (медиана +20Ни). Медиана неоднородной плотности составила 8 дней (разброс от 7 до 10 дней). «Гиподенсный» симптом выявлялся только в фокусах и инфильтратах, не являлся ранним признаком ИАЛ.

Остаточные изменения в легких при ИАЛ

В группе больных, излеченных от ИАЛ, остаточные изменения в паренхиме легких были выявлены у 19 (70%) пациентов (табл. 10).

Таблица 10. Характеристика остаточных изменений в легких у больных, излеченнных от

ИАЛ

Характеристика остаточных изменений в легких Остаточные изменения в легких в зависимости от характера поражения на момент диагностики ИАЛ, п (%)

Очаги <10 мм, п=4 Очаги > 10 мм, п=12 Фокусы п=5 Инфильтр аты, п=6 Всего п=27

Паренхиматозные тяжи 0 3 5 5 13 (69)

Очаги фиброза 0 3 0 0 3(16)

Остаточная полость 0 0 0 1 1(5)

Изменения по типу «шапочки» 0 2 0 0 2(10)

Всего 8 (67)* 11 (100)* 19(70)

Примечание *отличия достоверные, р=0.01

Остаточные проявления были определены значимо чаще у больных с диагностически исходным большим объемом поражения в легких (100% против 67%, р=0.01). Среди остаточных изменений преобладали паренхиматозные тяжи (69%). Симптом "серпа" был выявлен у двух больных, у обоих пациентов были остачные изменения в легких. У всех больных, у которых выявляли инфильтраты и фокусы, были определены остаточные изменения в виде паренхиматозных тяжей рис.4, 5.

Рисунок 4. (а) Диагностика ИАЛ - инфильтрат с симптомом «серпа»; (б) Остаточные изменения - паренхиматозный тяж в области ранее выявляемого инфильтрата.

(а) (б)

Рисунок 5. (а) Диагностика ИАЛ - очаг >10мм в Э2 правого легкого; (б) Остаточные изменения - паренхиматозный тяж в области ранее выявляемого очага.

Проявления прогрессии ИАЛ

У 5 (16%) из 32 больных наблюдалась прогрессия ИАЛ. Отрицательная динамика была у всех больных в виде появления интерстициальной инфильтрации по периферии уже имевшихся очагов и увеличения размеров очагов, у 2 пациентов - образования новых очагов в других отделах легких, у 2- появления симптома «милиарной диссеминации», у 2 -утолщение плевры и у 1 больного появления жидкости в плевральной полости (рис 6).

Рисунок 6. (а) Диагностика ИАЛ - очаг в БЗ левого легкого, 20.10.2005; (б) Прогрессия НАЛ - увеличение в размерах очага и появление новых очагов менее 10мм в диаметре 28.10.2010.

При обширных поражениях легочной паренхимы (инфильтраты, реже фокусы), определялась жидкость в плевральной полости на стороне поражения.

Рецидив инвазивного аспергиллеза легких

В группе больных, излеченных от ИАЛ, рецидив был зарегистрирован у 3 (11%) из 27 больных. У всех из них были остаточные изменения в легких, и рецидив ИАЛ развился в месте остаточных изменений в легких. Реактивация инвазии аспергиллами характеризовалась появлением инфильтратов в месте остаточных изменений (п=3), утолщением плевры (п=1), появлением жидкости в плевральной полости (п=2). У одной больной рецидив ИАЛ развивался дважды. Рецидивы ИАЛ были при резистентном течении опухоли в период очередного постцитостатического агранулоцитоза.

Таким образом, при ИАЛ преобладает вовлечение в инвазивный процесс одной доли легких, доминирует субплевральное расположение, практически одинаково часто вовлекаются нижняя и верхняя доли. Ведущим в диагностике является МСКТ, классическая Я-графия характеризуется низкой информативностью. При диагностике ИАЛ преобладают очаги размером более 10 мм в диаметре, большие размеры инвазии (инфильтраты и фокусы) определяются у одной трети больных. Наиболее быстрая резорбция наблюдается очагов, более длительная - инфильтратов и фокусов. Основная доля больных после излечения от ИАЛ имеет остаточные изменения в легких. Рецидив ИАЛ происходит в месте остаточных изменений.

Ранние компьютерно - томографические признаки инвазивного аспергиллеза легких: результаты проспективного исследования

Компьютерно - томографический мониторинг изучения паренхимы легких в период программного лечения гемобластозов был проведен 72 больных. У 49% больных был

выявлен бронхиолит, у 26% - инфильтрация интерстиция. Лишь у 25% больных не было обнаружено изменений в паренхиме легких (табл. 11).

Таблица 11. Характеристика изменений в паренхиме легких при компьютерно-томографическом мониторинге

Характеристика изменений Число больных

абс %

Бронхиолит 35 49

дольковый 9 13

сегментарный 7 10

полисегментарный ± панбронхиолит 19* 26

Инфильтрация интерстиция 19 26

Изменений не выявлено 27 37

У 16 (23%) из 72 больных проявления бронхиолита имели дольковый (п=9) и сегментарный (п = 7) характер, медиана выявления их была на 8 день (разброс от 5 до 12 дней) гранулоцитопении. У этих больных, по данным МСКТ и КТВР, определялись рентгенологические признаки бронхиолита в виде центролобулярно расположенных Y -образных структур или симптома «дерево в почках». При ортогональном сечении Y -образных структур визуализировались микроузелки до Змм в диаметре. Толщина Y -образных структур составляла 2,7мм (разброс от 1,3мм до 3,4мм).

В группу больных, имеющих сегментарный и дольковый бронхиолит, вошли 15 больных острым лейкозом и одна больная апластической анемией. В дальнейшем, у 7 (44%) из 16 больных развился инвазивный аспергиллез легких: в области бронхиолита был выявлен характерный для инвазивного аспергиллеза легких очаг с симптомом «ореола», рис. 7. Появление изменений в легких сопровождалось определением положительного антигена Aspergillus (галактоманнан) в крови, табл. 12. Частота развития НАЛ при сегментарном бронхиолите была достоверно выше чем придольковом (86% против 14%, р=0.01).

Таблица 12. Частота развития НАЛ при разных вариантах бронхиолита

Характер бронхиолита Число больных, п (%) ИАЛ (очаг с симптом «ореола» и (+) галактоманнан), п(%)

Дольковый 9 1(14%)*

Сегментарный 7 6(86%)*

Полисегментарный 19 0

Примечание, "отмечены отличия р=0,01

Рисунок 7, (а) сегментарный бронхиолит в 88 левого легкого, (б) очаг с симптом «ореола» в области ранее выявляемого бронхиолита.

Таким образом, по данным нашего исследования ранним компьютерно - томографическим признаком ИАЛ легких является сегментарный бронхиолит. Можно полагать, что диагностика ИАЛ на ранних этапах инвазии аспергиллами позволит своевременно назначать системные антимикотики, приводя тем самым к повышению выживаемости и сокращению применения современных противогрибковых препаратов.

Дифференциальная диагностика инвазивного аспергиллеза легких

У 29 (40%) из 72 больных при проспективном радиологическом исследовании легких в период нейтропении было выявлено поражение легочной паренхимы иной этиологии,

В табл. 13 представлены этиологические агенты поражения легочной паренхимы при нейтропении.

Таблица 13. Этиологическая структура поражения легких при нейтропении.

Этиология поражения легких Абс, %

Вирусы 15 52

Хламидии 2 7

Пневмоцисты 2 7

Неуточненной этиологии 6 21

Зигомикоз (Илготисог врр) 2 7

Возможный кандидоз + микоплазма 1 3

Возможный кандидоз + 81епо1гор1вдпа5 таИорЫНа 1 3

Чаще всего бронхиолит (52%) имел вирусный характер происхождения. На МСКТ при вирусном поражении легких, наряду с полисегментарным бронхиолитом, определялось

диффузное снижение пневматизации легочной ткани по типу «вуали» и «матового стекла» в отличие от проявлений при ИАЛ

В 21% не удалось определить этиологию бронхиолита. У части больных нельзя было исключить кандидоз, регрессия радиологических проявлений в легких наблюдалась у большинства больных на фоне терапии антибиотиками и назначения амфотерицина В.

У одного из двух больных с пневмоцистной пневмоний на компьютерных томограммах визуализировались полигональной формы очаги средней интенсивности располагающиеся вокруг сегментарных и субсегментарных бронхов (симптом «кисть сирени»). На ранних стадиях развития пневмоцистной пневмонии, в отличие от ИАЛ, определялись признаки альвеолярной инфильтрации, ограниченной легочной долькой, что придавало очагам полигональную форму.

Наши исследования показали, что хламидийную бронхопневмонию, необходимо дифференцировать с начальными проявлениями рецидива ИАЛ, который проявлялся усилением интерстициапьной инфильтрации по периферии остаточных изменений после ранее перенесенного ИАЛ. Подобное наблюдение было у 2 больных. Большим подспорьем в диагностике были лабораторные серологические исследования.

Таким образом, дифференциальную диагностику ИАЛ на ранних стадиях его развития, который проявляется в виде сегментарного или долькового бронхиолита следует проводить с бронхиолитами иной этиологии. Начальные проявления ИАЛ необходимо дифференцировать с вирусными, хламидийными, пневмоцистными пневмониями, а также с инвазивными микозами легких другой этиологии. Основным отличительным признаком бронхиолита при ИАЛ является ограничение процесса одним сегментом или, что существенно реже, несколькими дольками; при поражении вирусами определяется полисегментарный бронхиолит на фоне интерстициальных изменений в легочной паренхиме. Для прецизионной диагностики поражений легочной паренхимы необходимо выполнять комплексное обследование больных, включающее радиологические и лабораторные исследования.

выводы

1. Мультиспиральная компьютерная томография является основой диагностики инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения; отмечена низкая диагностическая информативность и поздняя диагностика при использовании рентгенографии, у 51% больных инвазивным аспергиллезом изменения на рентгенограммах не выявлены.

2. Ранним проявлением инвазивного аспергиллеза легких является сегментарный бронхиолит, при котором доказано развитие инвазивного аспергиллеза легких у 86% больных; сегментарный бронхиолит обнаружен у 10 (10%) из 72 больных гемобластозами в среднем на 8 день (5-12 дни) грапулоцитопении при еженедельном компьютерном мониторинге легких в период нейтропении.

3. При ннвазивном аспергиллезе легких преобладает поражение одного легкого (85%), доминирует субплевральная (64%) локализация, инвазия аспергиллами наблюдается в основном нижней (34%) и верхней (28%) долей легких.

4. Ведущими компьютерно-томографическими признаками инвазивного аспергиллеза легких на момент диагностики являются очаги более 10 мм в диаметре (49%), затем инфильтраты треугольной формы (20%), очаги менее 10 мм (18%) и фокусы (13%); ранний симптом инвазивного аспергиллеза легких ("ореол") обнаружен лишь у 18%, а поздний симптом ("серп") - у 5% больных.

5. Характер радиологических проявлений инвазивного аспергиллеза легких зависит от используемых методов диагностики и уровня лейкоцитов у больных; при положительном значении антигена Aspergillus (галактоманнан) и гранулоцитопении значимо чаще выявлены поражения небольшого объема - очаги, а при выделении культуры Aspergillus и вне гранулоцитопении - более обширные поражения (инфильтраты, фокусы).

6. Резорбция изменений в легких при успешной терапии антимикотиками инвазивного аспергиллеза занимает длительный период, который зависит от объема поражения: медиана резорбции очагов менее 10 мм составляет 28 дней (24 - 30 дней), а инфильтратов - 74 дня (68 - 92 дней).

7. У 70% больных, излеченных от инвазивного аспергиллеза легких, выявлены остаточные изменения в легких в виде паренхиматозных тяжей (69%), очагов фиброза (16%), изменений типа "шапочки" (10%), остаточной полости (5%); остаточные изменения в легких определены достоверно чаще у больных с диагностически исходным большим объемом поражения (100% против 67%); рецидивы инвазивного аспергиллеза легких (11%) возникают в местах остаточных изменений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно МСКТ проводить всем больным гемобластозами перед первым индукционным курсом полихимиотерапии.

2. Для выявления ранних признаков ИАЛ (сегментарного бронхиолита) необходимо выполнять МСКТ на 8 день нейтропении у больных при лихорадке.

3. При выявлении бронхиолита необходимо проводить дополнительные лабораторные диагностические исследования с целью верификации возбудителя.

4. Для оценки эффективности терапии ИАЛ следует выполнять МСКТ на 8 - 12 сутки применения антимикотиков.

5. МСКТ необходимо проводить больным, излеченным от ИАЛ и имеющим остаточные проявления в легких, при возникновении лихорадки в период очередной постцитостатической нейтропении.

Сокращения используемые в тексте

ИАЛ - инвазивный аспергиллез легких

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

КТВР - компьютерная томография высокого разрешения

R- графия - рентгенография

HU (Haunsfield units) - единицы Хаунсфилда

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Готман Л. Н., Юдин АЛ., Яцык Г. А. Ранние компьютерно-томографические признаки аспергиллеза легких при миелотоксическом агранулоцитозе. Медицинская визуализация. Москва, 2008, с. 78 - 83.

2. Готман Л. Н., Яцык Г. А. Некоторые вопросы компьютерно - томографической (КТ) анатомии легких. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология 2006. Москва, 2006, с. 61-62.

3. Готман Л. Н., Яцык Г. А. Метод ранней диагностики микозов легких с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и компьютерной томографии высокого разрешения. Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов. Москва, 2007, с. 104.

4. Готман Л. Н., Яцык Г. А. Мультиспиральная компьютерная томография и КТВР в диагностике пневмоний у онкогематологических больных. Медицинская визуализация.

Материалы II Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. Москва, 2008, с. 73-74.

5. Готман JI. Н., Яцык Г. А., Клясова Г. А. Ранние компьютерно - томографические признаки в диагностике некоторых микозов легких при миелотоксическом агранулоцитозе. Терапевтический архив, N7, Москва, 2008, с. 30-33.

6. Готман Л. Н., Яцык Г. А. Рентгенологические проявление инвазивного аспергиллеза легких в зависимости от уровня нейтопении. Сборник научных трудов к 75-летию гематологической и трансфузиологической службы республики Беларусь. Минск, 2007, с. 155-156.

7. Клясова Г. А., Фролова И. Н., Яцык Г. А., Кохно А. В., Соркина О. М., Готман Л. Н., Кравченко С. К., Галстян Г. М., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г. Вориконазол -препарат выбора в лечении инвазивного аспергиллеза. Успехи медицинской микологии. Том VIII. Москва, 2006, с. 121 - 123.

8. Костина И. Э. Яцык Г. А. Готман Л. Н. Рентгеносемиотика ранних проявлений воспалительного процесса в легких у больных гемобластозами в период глубокой нейтропении. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология 2006. Москва, 2006, с.129-131.

9. Яцык Г. А., Клясова Г. А., Готман Л. Н. Радиологические проявления при инвазивном аспергиллезе легких у иммуноскомпроментированных больных. Успехи медицинской микологии. Том VIII. Москва, 2006, с. 135-136.

10. Яцык Г. А. Готман Л. Н. Динамика компьютерно - томографических симптомов микотических поражений легких у гематологических больных. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология 2006. Москва, 2006, с. 277.

Патент на изобретение «Способ ранней диагностики микозов легких с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и компьютерной томографии высокого разрешения в совокупности с лабораторными микологическими исследованиями» № 2305496, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 сентября 2007 года.

Заказ № 11б-а/05/10 Подписано в печать 20.05.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 i)) www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Более 90% всех грибковых инфекций в онкогематологических клиниках обусловлены грибами рода Candida и Aspergillus. В последнее время отмечается существенное увеличение случаев инвазивного аспергиллеза у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения. Частота инвазивного аспергиллеза легких (ИАЛ) у больных острыми лейкозами составляет от 5 до 25%, летальность сохраняется высокой и варьирует от 20 - 80% [6, 15, 20, 24]. Имеющиеся на сегодня методы диагностики, включающие микологическое исследование, несмотря на прогресс в диагностике аспергиллеза (определение антигена галактоманнана), не позволяют установить клинический диагноз грибкового поражения легких на ранней стадии и в оптимальные сроки начать этиотропную терапию. Известные рентгенологические признаки, характерные для аспергиллеза легких, такие как симптомы «серпа» и плотных очагов, не относятся к начальным проявлениям заболевания и требуют длительной в течение 2-3 месяцев противогрибковой терапии, которая сопряжена с тяжелыми осложнениями и немалыми финансовыми затратами. Таким образом, раннее выявление инвазивного аспергиллеза легких у гематологических больных определяется значительным уровнем заболеваемости, тяжестью течения, и высокой летальностью. В связи с этим, поиск ранних интерстициальных и паренхиматозных рентгено -морфологических изменений при микозах легких является актуальной проблемой.

Среди лучевых методов диагностики одним из ведущих является компьютерная томография, которая на современном этапе развития рентгенологии получила широкое распространение и стала неотъемлемой частью диагностического процесса при исследовании патологических процессов в органах и системах. Она также незаменима в диагностике заболеваний органов грудной полости, особенно при изучении патологических изменений тех локализаций, которые невозможно выявить при классической рентгенографии или при использовании других методов инструментальной или лабораторной диагностики. В связи с этим, изучение радиологических особенностей инвазивного аспергиллеза легких, поиск ранних интерстициальных и паренхиматозных рентгено — морфологических изменений при инвазивных микозах легких является актуальной проблемой.

Цель исследования - изучить радиологическую семиотику инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами депрессиями кроветворения.

Задачи исследования:

1. Изучить рентгено — морфологические особенности инвазивного аспергиллеза легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).

2. Оценить динамику проявлений инвазивного аспергиллеза легких в процессе лечения противогрибковыми препаратами.

3. Провести проспективное исследование легких у больных с нейтропенией в динамике и изучить ранние проявления инвазивного аспергиллеза легких.

4. Разработать показания и последовательность рентгенологического исследования у больных опухолями системы крови и депрессиями кроветворения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ Работа является первым исследованием в нашей стране, в которой изучены ранние рентгено - морфологические признаки инвазивного аспергиллеза легких. Доказано, что ранним проявлением инвазивного аспергиллеза легких является сегментарный бронхиолит, который выявляется у больных при мультиспиральной компьютерной томографии на 8 день (5-12 дней) постцитостатической гранулоцитопении.

Представлена характеристика компьютерно - томографических изменений в легких при диагностике и в процессе терапии инвазивного аспергиллеза легких. Выявлено, что характер радиологических проявлений инвазивного аспергиллеза легких зависит от используемых методов диагностики и уровня лейкоцитов у больных. Показано, что резорбция инвазивного процесса в легких занимает от 24 до 92 дней, наиболее продолжительный период резорбции образований большого объема, таких как инфильтраты. Доказано, что у 70% больных, излеченных от инвазивного аспергиллеза, определяются остаточные изменения в легких, преобладают паренхиматозные тяжи (69%). Рецидивы инвазивного аспергиллеза легких возникают в период очередной постцитостатической гранулоцитопении в местах остаточных изменений в легких.

Отмечена высокая частота (63%) выявления изменений в легких при мониторинге у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения в период нейтропении. Представлена дифференциальная компьютерно-томографическая диагностика инвазивного аспергиллеза легких на ранних стадиях его развития с поражениями легких иной этиологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Ведущим методом диагностики инвазивного аспергиллеза легких является мультиспиральная компьютерная томография. Данный метод позволяет выявлять ранние признаки инвазивного аспергиллеза легких и качественно оценить динамику рентгено — морфологических изменений, характеризуется высокой достоверностью и относится к неинвазивным методам исследования.

На основании полученных результатов разработан алгоритм проведения радиологических исследований у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения, который внедрен в практику гематологических отделений ГНЦ РАМН. Данный алгоритм способствует раннему выявлению инвазивного аспергиллеза легких.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения диссертации используются в клинической практике Гематологического научного центра РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации было опубликовано 10 работ, 2 статьи в центральной печати и 1 в зарубежной печати. Основные этапы работы представлены и доложены на VI, VII, VII Всероссийских научных форумах «Радиология 2006» (Москва, 2006г.), Всероссийском конгрессе лучевых диагностов (Москва, 2007, 2008гг.), на декадниках по гематологии (2007, 2010гг.). Конгрессе по медицинской микологии (Москва 2006 и 2010гг.). Получен патент на изобретение «Способ ранней диагностики микозов легких с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и компьютерной томографии высокого разрешения в совокупности с лабораторными микологическими исследованиями» № 2305496, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 сентября 2007 года.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация содержит введение, 5 глав, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель. Работа изложена на 114 страницах машинописи, иллюстрирована 1 схемой, 17 таблицами и 43 рисунками.

выводы

1. Мультиспиральная компьютерная томография является основой диагностики инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения; отмечена низкая диагностическая информативность и поздняя диагностика при использовании рентгенографии, у 51% больных инвазивным аспергиллезом изменения на рентгенограммах не выявлены.

2. Ранним проявлением инвазивного аспергиллеза легких является сегментарный бронхиолит, при котором доказано развитие инвазивного аспергиллеза легких у 86% больных; сегментарный бронхиолит обнаружен у 10 (10%) из 72 больных гемобластозами в среднем на 8 день (5-12 дни) гранулоцитопении при еженедельном компьютерном мониторинге легких в период нейтропении.

3. При инвазивном аспергиллезе легких преобладает поражение одного легкого (85%), доминирует субплевральная (64%) локализация, инвазия аспергиллами наблюдается в основном нижней (34%) и верхней (28%) долей легких.

4. Ведущими компьютерно - томографическими признаками инвазивного аспергиллеза легких на момент диагностики являются очаги более 10 мм в диаметре (49%), затем инфильтраты треугольной формы (20%), очаги менее 10 мм (18%) и фокусы (13%); ранний симптом инвазивного аспергиллеза легких («ореол») обнаружен лишь у 18%, а поздний симптом («серп») - у 5% больных.

5. Характер радиологических проявлений инвазивного аспергиллеза легких зависит от используемых методов диагностики и уровня лейкоцитов у больных; при положительном значении антигена Aspergillus (галактоманнан) и гранулоцитопении значимо чаще выявлены поражения небольшого объема - очаги, а при выделении культуры Aspergillus и вне гранулоцитопении - более обширные поражения (инфильтраты, фокусы).

6. Резорбция изменений в легких при успешной терапии антимикотиками инвазивного аспергиллеза занимает длительный период, который зависит от объема поражения: медиана резорбции очагов менее 10 мм составляет 28 дней (24 - 30 дней), а инфильтратов - 74 дня (68 - 92 дней).

7. У 70% больных, излеченных от инвазивного аспергиллеза легких, выявлены остаточные изменения в легких в виде паренхиматозных тяжей (69%), очагов фиброза (16%), изменений типа «шапочки» (10%), остаточной полости (5%); остаточные изменения в легких определены достоверно чаще у больных с диагностически исходным большим объемом поражения (100% против 67%); рецидивы инвазивного аспергиллеза легких (11%) возникают в местах остаточных изменений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно МСКТ проводить всем больным гемобластозами перед первым индукционным курсом полихимиотерапии.

2. Для выявления ранних признаков ИАЛ (сегментарного бронхиолита) необходимо выполнять МСКТ на 8 день нейтропении у больных при лихорадке.

3. При выявлении бронхиолита необходимо проводить дополнительные лабораторные диагностические исследования с целью верификации возбудителя.

4. Для оценки эффективности терапии ИАЛ следует выполнять МСКТ на 8 - 12 сутки применения антимикотиков.

5. МСКТ необходимо проводить больным, излеченным от ИАЛ и имеющим остаточные проявления в легких, при возникновении лихорадки в период очередной постцитостатической нейтропении.