Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние почечной гемодинамики и натрийуретической функции почек у больных с артериальной гипертензией при наличии сахарного диабета. Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента

Гч..

С?т

Министерство Здравоохранения Российской Федерации > /ел и КТ-Г1 ЕГЕРЬ УI1 ГСКИ Й ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ^ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

^ имени академика И.П. Павлова

На правах рукописи

МАТВЕЕВ СЕРГЕЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

СОСТОЯНИЕ ПОЧЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И [ АТРИ ЙУРЕТИЧ ЕСКОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ НАЛИЧИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОГЕНЗИН - ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 1997 г

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета имени академика И.П. Павлова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шляхто Е.В. доктор медицинских наук, профессор Благосклонная Я.В.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Волгин Е.Г. доктор медицинских наук профессор Сильницкий П.А.

на заседании Диссертациошшю совета д.и/ч.з/.О! при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова в зале заседаний Ученого Совета (197022, филиал 1, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.

Автореферат разослан "_"_" 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Т.В. Антонова

Ведущее учреждение: Военно - медицинская академия

Защита состоится

час.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

У лиц с сахарным диабетом (СД) артериальная гипертензия (АГ) встречается в два - три раза чаще, чем у лиц без диабета, протекает более тяжело, ускоряет развитее ангиопатий и является одной из основных причин утраты трудоспособности и смерти больных СД (Sowers J.R. et al.,1988, Bells D.S.1994, Pickup С., 1994).

Генез АГ у больных инсулинзависимым СД (ИЗСД) отличен от генеза АГ у больных инсулиннезависимым СД (ИНЗСД). При ИЗСД АГ встречается реже, как правило, развивается спустя 10-15 лет от начала болезни и является проявлением диабетической нефропатии (Мухина Т.П.,1987, Mogensen С.Е. et al.,1992). АГ у больных ИНЗСД встречается значительно чаще, нередко предшествует развитию диабета и у подавляющего большинства больных является эссенциаль-ной (гипертоническая болезнь). В патогенезе этой гипертензии существенное значение придается инсулинорезистентности и гиперинсу-линемии в сочетании с гиперлипидемией и ожирением (Reaven G.M., 1988; Picup С., 1994). При этом существенным фактором, влияющим на становление АГ, является изменение функционального состояния почек, проявляющееся увеличением натриевой реабсорбции под действие гиперинсулинемии (De Fronzo R.А., 1981).

Однако, несмотря на большое число работ о роли почечного фактора в генезе АГ при обоих типах СД, многое еще остается не исследованным. Имеется мало сведений об особенностях почечной гемодинамики и натрийуретической функции почек у больных СД с АГв зависимости от типа диабета, уровня инсулина в плазме крови и уровня гликемии (степени компенсации СД). Изучение влияния этих факторов позволит расширить представление о патогенетических механизмах АГ у больных ИЗСД и ИНЗСД, поскольку почки в значительной степени определяют долговременную регуляцию артериального давления (АД) посредством влияния на состояние водно-солевого обмена (Шюк О.,1973; Ruilope L.M. et al.,1994).

Нормализация АД у больных СД улучшает функцию почек и уменьшает риск осложнений СД и АГ. Выживаемость этих больных тесно связана с уровнем АД (Littler W.,1990; Berglund G., 1983). Значительный прогресс в лечении АГ связан с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) (Beretta-Picolli С., et al., 1990; Филатова Н.П.,1995; Филатова Е.В. и со-авт.,1996). Однако, имеются только единичные работы, в которых бы сопоставлялись гипотензивная активность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, функциональное состояние почек и состояние углеводного обмена у больных ИНЗСД с АГ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить роль нарушений почечной гемодинамики и натрийуретической функции почек в патогенезе артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Оценить антагипертензивную активность ингибиторов ангиотензин-превра-щающего фермента и их влияние на функцию почек у больных с иксу линнез ависимым сахарным диабетом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить особенности течения артериальной гипертензии и функциональное состояние почек у больных с разными типами сахарного дцабета.

2. Изучить показатели центральной и почечной гемодинамики у больных с разными типами сахарного диабета и наличием артериальной гипертензии.

3. Изучить состояние натрийуретической функции почек у больных с разными типами сахарного диабета и наличием артериальной гипертензии.

4. Изучить взаимосвязь почечной гемодинамики и натрийуретической функции почек с состоянием ренин-ангиотензиновой системы, уровнями инсулина и гликемии у больных с разными типами сахарного диабета и наличием артериальной гипертензии.

5. Оценить влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на показатели системной и почечной гемодинамики и функциональное состояние почек у больных инсулиннезависимым сахарным диабетомсартериальной гипертензией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Артериальная пшертензия у больных инсулинзависимым сахарным диабетом характеризуется нарушением почечной гемодинамики с возрастанием почечного сосудистого сопротивления, относительной клубочковой гаперфильтрацией, которая вместе с гипергликемией и передозировкой инсулина обусловливает снижение натрийуретической функции почек.

У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом повышение артериального давления сочетается с нарушением углеводного и липидного обмена, избыточной массой тела, что следует рассматривать как метаболический сердечно-сосудистый синдром, протекающий на фоне снижения объема циркулирующей крови и повышения уровня альдостерона. При этом выраженных изменений натрийуретической функции почек не наблюдается.

Терапия каптоприлом и периндоприлом у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, улучшая показатели угле-

водного обмена. На этом фоне наблюдается снижение уровня про-теинурии, нормализация скорости клубочковой филътращш и улучшение почечной гемодинамики,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Получены новые данные о роли нарушений натрийурети-ческой функции почек в развитии артериальной гипертензии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Показано значение передозировки инсулина, гипергликешш и клубочковой гиперфильтрации в уменьшении натрийуреза и формировании артериальной гипертензии у больных ИЗСД, тогда как у больных ИНЗСД в генезе артериальной гипертензии важно сочетание гипергликемии, гипе-ринсулинемии, андроидного типа ожирения и гиперхолестеринемии.

Выявлено, что у больных инсулиннезависимым и инсулинзависимым сахарным диабетом увеличение экскреции натрия сопровождается компенсаторным ростом дастальной натриевой реабсорбции на начальном этапе диабетической нефропатии и является существенным в повышении артериального давления у этих больных.

Показано, что у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом гипотензивная терапия ингибиторами ангаотензин-превра-щающего фермента не только улучшает функциональное состояние почек, уменьшая протеинуршо и нормализуя скорость клубочковой фильтрации, но и улучшает гликемический профиль.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Показано, что сочетание клубочковой гиперфильтрации, гипергликемии и передозировки инсулина у больных ИЗСД, а также гипергликемии, пшеринсулинемии, ожирения и гиперхолестеринемии у больных ИНЗСД ухудшают прогноз течения АГ. Результаты исследования могут использоваться в практическом здравоохранении и позволяют применять ИАПФ для лечения АГ у больных СД и профилактики прогрессирования диабетической нефропатии, особенно ее ранних стадий.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты диссертационной работы внедрены в практику лечения АГ у больных ИНЗСД в факультетской терапевтической клиники Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и городской больнице N 2. По результатам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы докладывались на Международном симпозиуме "Инсулиннезависимый сахарный диабет:

метаболический аспект и сосудистые осложнения" (СПб., 1994), на Международных симпозиумах "Диабет и образ жизни" (СПб.,1995, 1996) и на кардиологическом научном обществе (СПб., 1996).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 133 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной контингенту больных и методам исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации проиллюстрирован 22 таблицами и 27 рисунками. Библиографический список включает 47 источников на русском и 135 - на иностранных языках.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Особенности течения АГ и функциональное состояние почек изучены по историям 300 больных СД, госпитализированных в эндокринное отделение клиники факультетской терапии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова. 64 больных СД вошли в экспериментальное исследование, из них ИЗСД был у 15 больных, ИЗСД с АГ - у 6, ИНЗСД - у 10 и ИНЗСД с АГ - у 33 пациентов. Оценивалось состояние центральной и почечной гемодинамики, уровень тощаковой гликемии, иммунореакшвного инсулина (ИРИ), С-пептида, альдостеро-на, активного ренина плазмы (АРП), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (по эндогенному креатшшну), реабсорбция натрия и уровень протеинурии. Контрольная группа составила 11 практически здоровых лиц.

Диагноз и клинические типы СД устанавливались по общепринятым клинико-лабораторным критериям в соответствии с современной классификацией СД, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ от 1987 года (Доклад исследователей группы ВОЗ, 1987). Для оценки степени ожирения использовался индекс массы тела (ИМТ). АД определялось по методу Н.С. Короткова. В работе использована классификация АГ по уровню АД (Arch.Intern.Med.,1993;153:154-183). Радиокардиография выполнялись общепринятым методом разведения радиоактивных нуклидов с использованием 'Зи-альбумина. Для оценки состояния почечного кровообращения использовался метод измерения почечного клиренса 'Щ-гиппурана и двухкамерная модель распределения радиофармпрепарата в организме (Sapirstein L.A., et al., 1955). Определение инсулина (ИРИ), активного ренина плазмы (АРП), альдостерона и С - пептида проводилось радиоиммунологическим методом с помощью диагностических наборов "рио-ИНС-ПГ-,251" (Республика Беларусь), С-РЕР-СТ2 фирмы TECHNO-GENETICS (Италия), "SB REN-2" фирмы "Sorin-Biomedica" (Ита-

лия), Aldoctk-2 фирмы Cea-Yre-Sorin (Франция). Определение реаб-сорбции натрия производилось по экзогенному литию, в ее основу положена методика, предложенная С.И. Рябовым,(1988). Осмоляль-ность сыворотки крови и мочи определялись криоскопическим методом. Определение содержания лития, натрия и калия в плазме крови и моче проводилось методом пламенной фотометрии.

10 больных ИНЗСД с АГ получали каптоприл в дозе 50-75 мг в сутки и 10 - периндоприл в дозе 4 мг в сутки. Первое исследование проводилось непосредственно перед терапией, повторное - через две недели от начала приема каптоприла и через три недели - периндо-прила. Статистическая обработка полученных данных проводилась на IBM PC с использованием стандартных статистических программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ:

При изучении историй болезни АГ выявлена у 51% от всего числа больных СД (20% при ИЗСД с АГ и 31% при ИНЗСД с АГ). АГ у больных ИЗСД развивалась значительно позже начала СД, с одинаковой частотой у мужчин и женщин, в то время как среди больных ИНЗСД с АГ женщины составили 80%, при этом АГ у них клинически проявлялись одновременно с СД, а при наличии ожирения АГ предшествовала появлению СД. Средние уровни гликемии не различались между группами. У большинства больных ИЗСД и ИЗСД с АГ отмечался неадекватный контроль СД (у 78 и 80% соответственно), в то время как адекватный контроль СД наблюдался у 68% больных ИНЗСД и у 74% больных ИНЗСД с АГ. Отмечалось преобладание наследственной отягогцеш гости по СД и АГ у больных ИНЗСД с АГ. Средняя доза инсулина у больных ИЗСД и ИЗСД с АГ составила 40 единиц в сутки; 53% больных ИНЗСД и 21 % - ИНЗСД с АГ получали инсулин, в средней дозе 28 и 40 единиц, соответственно. Дозы инсулина у больных ИНЗСД с АГ были достоверно выше, чем у больных ИНЗСД. Частота и тяжесть диабетической офтальмопа-тии была выше у больных ИЗСД с АГ.

Не выявлено различий средних показателей гемодинамики между больными ИЗСД и ИНЗСД, и между больными ИЗСД с АГ и ИНЗСД с АГ. Гемодинамические показатели у больных ИЗСД с АГ были тесно связаны с течением СД и колебаниями уровня гликемии. В то время как у больных ИНЗСД с АГ уровни АД оказались связаны со средним уровнем гликемии и ИМТ и сочетались с более высокими величинами холестерина плазмы.

У 94% больных ИЗСД и у всех больных ИЗСД с АГ отмечалась протеинурия (1.3±0.2 г/суг и 2.St0.4 г/суг соответственно), имевшая в последней группе постоянный характер и сочетавшаяся со снижением СКФ (75.1±5.0 млАшн против 93.3±3.1 млЛиин - у больных ИЗСД). У 79%

больных ИНЗСД и у 86% больных ИНЗСД с АГ также отмечалась протеннурия, но отмечались более низкие ее величины и транзитор-ный характер, по сравнению с больными ИЗСД с АГ. У последних чаще выявлялся нефротический синдром и наблюдались более высокие величины креатанина плазмы крови. Не найдено достоверных различий в частоте выявления хронического пиелонефрита у разных групп больных СД.

Результаты изучения историй болезни показали, что у больных ИЗСД частота и тяжесть АГ коррелировали с тяжестью нефро-патии: повышение АД отмечалось на стадии постоянной протеину-рии и величины АД нарастали при наличии нефротического синдрома и прогрессирующем снижении СКФ. У больных ИЗСД с АГ начальный этап становления АГ проходил без явных клинических проявлений: отсутствовали жалобы на ухудшение самочувствия, повышение АД выявлялось случайно, не отмечалось гипертонических кризов. Однако, с развитием нефротического синдрома, клиническое течение АГ резко утяжелялось, АД плохо корригировалось гипотензивной терапией. Особенностью АГ у больных ИЗСД в проведенном исследовании оказалась неустойчивость основных гемодинамиче-ских показателей, их связь с колебаниями уровня гликемии при формировании АГ на начальном этапе диабетической нефропатии, что объясняется симпато-адреналовой реакцией на гипогликемию у больных, получавших инсулин, и стабилизацией гемодинамических показателей на повышенных величинах АД с тяжелой клинической картиной при вовлечении почечного фактора в патологический процесс.

У больных ИНЗСД с АГ более частая наследственная отяго-щенность как по СД, так и по АГ, в сочетании с гиперхолестерине-мией и ожирением позволяют предположить, что АГ у них формируется в рамках метаболического сердечно-сосудистого синдрома. Повышение АД у больных ИНЗСД сопровождалось характерной клинической картиной и наличием в анамнезе гипертонических кризов, а дальнейшее развитие (уровень АД) определялось ростом величин тодцаковой гликемии и ИМТ, что расценено как прогрессирование метаболического сердечно-сосудистого синдрома. Это подтверждается наличием корреляционной связи среднего уровня гликемии и ИМТ с систолическим АД (АДс) и даастолическим АД (АДд) (р<0.05). Больные ИНЗСД с АГ, при недостаточной коррекции СД, получали инсулин в дозах, сопоставимых с дозами при ИЗСД, а , ИМТ у них был свыше 30 кг/м2. Указанное явление можно расценить как инсулинорезистенпIость, сочетающуюся с повышенными величинами АД. Отсутствие связи гемодинамических показателей (АДс и

АДд) со СКФ и уровнем протеинурии отрицает существенный вклад функционального состояния почек в генез АГ у больных ИНЗСД, по сравнению с больными ИЗСД.

Средний возраст больных ИЗСД, включенных в экспериментальное исследование, составил 32.7±3.7 года, ИЗСД с АГ - 44.7±6.4, ИНЗСД - 52.5±1.7, ИНЗСД с АГ - 55.0±1.1 года. Длительность СД у больных ИЗСД составила 9.6±1.5 года, ИЗСД с АГ - 14.2±4.2 года, ИНЗСД - 10.7±0.3 года, ИНЗСД с АГ - 8.1±1.3 года. Доза инсулина у больных ИЗСД с АГ (50 единиц пролонгированного и 24 - простого) превышала дозу инсулина у больных. ИЗСД (32 и 23 единицы). ИМТ у больных ИНЗСД с АГ составил 31.3+1.0 кг/м и достоверно отличался от ИМТ в других группах. Длительность АГ составила 8.6±3.0 года у больных ИЗСД и 13.7±1.8 года у больных ИНЗСД. Результаты экспериментальных исследований приведены в таблицах 4.1 - 4.4 (* - различия с пруппой здоровых лиц, р<0.05).

У больных СД уровни тощаковой гликемии (таблица!), были

Показатели гликемии, С-пелтида и гормонов у больных СД Таблица 1

Показатели Здоровые ИЗСД ИЗСД сАГ ИНЗСД ИНЗСД сАГ

Глюкоза(ммоль/л) 4.74±0.08 8.3±0.7* 7.9±1.4* 6.6+0.7* 7.1Ю.З*

Инсулин(пмоль/л) 104.6±9.0 162.3±47.5 295.8+103.9* 69.2±10.9* 96.2±9.6

С-пептид(пмоль/л) _ 60±20* 50+30* 700±200 800 +100

Альдостерон(пг/мл) 10б.7±15.9 130.4±22.8 120.8+19.6 115.2±28.6 178.5±17.3*

АРП(нг/ил/час) 1.15+0.25 0.66+0.24 0.49+0.22* 1.10±06 0.98±0.25

достоверно выше, чем у здоровых лиц, но не различались по группам. Отмечался рост ИРИ у больных ИЗСД с АГ и снижение ИРИ у больных ИНЗСД. У большинства больных ИЗСД и ИЗСД с АГ С-пептид не определялся, наличие его в плазме некоторых больных объяснялось малой длительностью СД, когда имелась остаточная секреция собственного инсулина. У больных ИНЗСД и ИНЗСД с АГ уровень С-пептида не отличался от значений, определяемых данным набором у здоровых лиц. Концентрация альдостерона была максимальной у больных ИНЗСД с АГ, его значения были на 67% выше, чем у здоровых лиц и на 37 - 55% выше, чем в других группах больных СД. АРП была достоверно снижена на 57% у больных ИЗСД с АГ, по сравнению со здоровыми лицами. В меньшей степени (на 42%) - у больных ИЗСД. Значения АРП у больных ИНЗСД и ИНЗСД с АГ практически не различалась с показателями в здоровой группе.

Таким образом, у больных ИЗСД низкие величины АРП сочетались с нормальными величинами альдостерона. В то же время АГ у больных ИНЗСДснормальнон АРП сопровождалась повышенными значениями альдостерона плазмы. У больных ИНЗСД с АГ выявлено сочетание пшеринсулинемии, высоких величин ИМТ и уровня холестерина в плазме. т

При исследовании центральной гемодинамики (таблица 2)

Показатели центральной гемодинамики у больных СД Таблица 2

Показатели Здоровые ИЗСД ИЗСД-АГ ИНЗСД ИНЗСД с АГ

п = 11 п= 15 п = б п= 10 п = 33

ЧСС уд/мин 64.511.9 72.6+2.7 * 70.313.2 70.2+2.7 72.6+1.7 *

АДс мм рг ст 105.1±3.0 114.7±3,0 * 144.219.3* 115.512.0* 144.9+3.7 *

АДд мм pr crr 71.8+2.2 82.3+1.2 91.7+2.8* 78.511.3* 90.6+1.7*

2 СИ л/мин/м 3.8±0.2 3.3+0.2 3.5+0.3 3.0Ю.2 * 3.0+0.1 *

УИ мл/м2 59.814.3 45.8±2.1* 50.4+5.1 44.113.0 * 43.512.5 *

УПСС дин / с /см~5/ м^ 542.3±45.7 763.7143.8 * 1007.4+234.6 * 694.1151.2* 901.5137.9 *

ОЦК ~л 5.36+0.21 4.6910.24 4.10+0.49 * 4.68+0.33 4.21+0.17 *

ОЦП/ВЕС мл/кг 43.9+2.1 42.5±2.0 37.711.9* 34.813.0 * 30.7+1.1 *

ОЦК/ВЕС мл/кг 75.8+2.8 ' 74.0+2.6 64.513.9 * 61.813.6* 52.911.7*

ЧСС - число сердечных сокращений.

у больных ИЗСД с АГ более высокие величины АД сочетались с более высокими, чем у больных ИЗСД, значениями удельного периферического сопротивления (УПСС) при нормальном сердечном индексе (СИ) и ударном индексе (УИ). У больных ИНЗСД рост величин УПСС, по сравнению со здоровыми лицами, наблюдался при уменьшении СИ, УИ и величин приведенного к весу тела объема циркулирующей крови ОЦК/ВЕС (в равной степени объема циркулирующей плазмы ОЦП/ ВЕС). Средние величины неприведенного ОЦК снижались как у больных ИНЗСД, так и у больных ИЗСД при наличии АГ.""

- л -

При исследовании почечной гемодинамики (таблица 3) у больных. СД отмечалось достоверное увеличение почечного сосудистого сопротивления (ПСС), по сравнению со здоровыми лицами. При этом наличие АГ у больных ИЗСД сочеталось с нормальными величинами эффективного почечного кровотока (ЭПК) и плазмото-ка (ЭПП), тогда как у больных ИНЗСД ЭПК был снижен.

Показатели почечной гемодинамики у больных СД Таблица 3

Показатели Здоровые ИЗСД ИЗСД сАГ инзсд ИНЗСД с АГ

п= 11 п= 15 п = 6 п= 10 п = 31

2 ЭПК мл/мииЛ .73м 902.4+88.2 743.8±51.8 763.4+55.6 957.2+78.9 679.8+47.4»

2 ЭПП мл/мин/1.73м 541.3±60.1 438.0±51.8 461.3±35.2 554.3±55.7 405.0±27.8 *

ПСС дин/с/см-5 7861+580 10778+990 * 12122+1125* 7436±720 14177+1247*

ФФ % 23.8±2.4 23.0+3.0 25.1±2.7 19.1±3.4 20.3±4.2

При изучении функционального состояния почек у больных СД (таблица 4) отмечалась протеинурия, наиболее выраженная в группе ИЗСД с АГ. Кроме того, у больных СД, по сравнению со здоровыми лицами, наблюдался рост экскреции натрия, однако, у больных ИЗСД и ИНЗСД при наличии АГ ее величины были ниже. Отмечалось снижение СКФ у больных ИЗСД, ИНЗСД и ИНЗСД с АГ, в то время как больные ИЗСД с АГ имели нормальную СКФ. У больных ИЗСД с АГ, по сравнению больными ИЗСД, выявлены более высокие величины осмоляльности плазмы, дистальной и проксимальной реабсорбции натрия и снижение экскретируемой фракции натрия.

Больные ИНЗСД с АГ, по сравнению с больными ИНЗСД,не различались по состоянию натрийуретической функции почек, СКФ и уровню протеинурии.

Результаты проведенного исследования и корреляционного анализа позволяют предположить, что формирование АГ у больных ИЗСД связано с неадекватным контролем СД и прогрессировавшем нефропатии: уровень АДс и АДд коррелировал со снижением СКФ (г=-0.21,р<0.003 и г=-0.26, р<0.0001 соответственно), АДс и АДд прямо коррелировали с уровнем протеинурии (г=0.40, р<0.0001 и г=0.55, р<0.0000.

Функциональиое состояние почек у больных СД Таблица 4

Показатели Здоровые ИЗСД ЗСД сАГ ИНЗСД ИНЗСДсАГ

СКФ (мл/мин) 121.3±98 91.315.7* 114.1112.1 94.1111.1* 80.415.3*

Протеинурия г/сут . 1.110.3 1.8М.4 0.5Ю.1 0.7Ю.1

Натрий плазмы ммоль/л 144.4±4.5 38.910.4* 138.7Ю.8 38.211.7 139.1Ю.5

Натрий мочи ммоль/л - 100.6+28.9 84.5110.3 79.917.7 96.4137.3 77.518.0

Проксимальная реабсорб-ция натрия ммоль/мин 16.111.9 10.9+0.8* 13.011.7 11.011.8* 9.0Ю.7*

Дисгальная реабсорбция натрия ммоль/л 2.310.3 1.5+0.2 2.6Ю.5 1.810.2 1.9Ю.2

Экорш^мая ■ фракцияншрия% 0.8Ш 1.&Ю.4 * 22Ы.4* . 2Ш.4*

Осмоляльносгъ плазмы мм оль/кг 279.8±1.4 80.111.4 286.512.7* 82.812.1 285.911.7*

Отмечено, что повышение АД у больных ИЗСД происходило при росте УПСС (г=0.72, р<0.03), неизменном СИ и УИ и снижении величин ОЦК (р<0.05), при этом ЧСС не отличалось от величин у здоровых лиц. Начало повышения АД у больных ИЗСД имело место на фоне роста дистальной реабсорбции натрия ((г=0.54, р<0.0004) и наблюдалось реже при высокой экскреции натрия. В дальнейшем, по мере прогрессирование нефропатии, у больных ИЗСД с АГ отмечался рост проксимальной реабсорбции натрия, сочетавшийся с гаперг-ликемией и ростом осмоляльности плазмы (г=0.74; р<0.02). Это позволяет предположить, что неадекватный контроль сахарного диабета у больных ИЗСД с АГ сопровождается ростом проксимальной натриевой реабсорбции, могущей играть существенную роль в стабилизации АГ. В проведенном исследовании рост ПСС, сочетавшийся с гипергликемией у больных ИЗСД с АГ не сопровождался уменьшением почечного кровотока. Как следствие этого отмечалось увеличение фильтрационной фракции (ФФ). Гиперфильтрация в клубочке способствовала росту проксимальной и дистальной реабсорбции натрия (г=0.7, р<0.01 и г=0.1, р<0.05). Не было выявлено связи уровней ИРИ и альдостерона с натриевой реабсорбции у больных ИЗСД с АГ. Имевшая место связь ИРИ и проксимальной натриевой реабсорбции у больных ИЗСД (г=0.21, р<0.05) не сопровождалась ростом АД.

При анализе результатов исследования больных инсулиннеза-висимым сахарным диабетом складывается впечатление о существовании двух механизмов развитая АГ.

При нормальном ИМТ у больных ИНЗСД по мере увеличения длительности СД имело место уменьшение эндогенного ИРИ сопровождавшееся развитием диабетической нефропанш (снижался почечный кровоток: г=-0.66, р<0.02и СКФ:г=-0.52, р<0.033, увеличивалось АД, нарастала протеинурия). При этом у больных ИНЗСД более высокие величины АД сопровождались увеличением УПСС при отсутствии адекватного снижения СИ и ростом концентрации натрия в плазме (г=0.65, р<0.002).

У другой части больных ИНЗСД формирование АГ наблюдалось при сочетании высокого ИМТ, гиперинсулинемии и гиперхоле-стеринемии (р<0.05). Особенностью АГ у исследованной группы больных ИНЗСД явилось ее развитие на фоне низких величин ОЦК и СИ при высоких величинах УПСС. Низкие величины ОЦК сочетались с высокой концентрацией альдостерона (г=0.1, р<0.05). При этом отсутствовали взаимосвязи показателей центральной гемодинамики с функциональным состоянием почек. Лишь у части больных ИНЗСД с АГ при выраженном ухудшении почечной гемодинамики отмечалась клубочковая гиперфильтрация и увеличение проксимальной и дистальной реабсорбции натрия.

Таким образом, ухудшение функционального состояния почек, проявившееся клубочков©й гиперфильтрацией, ростом натриевой реабсорбции и протеинурии, имело место у больных СД только при развитии диабетической нефропатии. При этом наиболее выраженные изменения наблюдались у больных ИЗСД с АГ.

В работе изучалось влияние каптоприла и периндоприла на показатели системной и почечной гемодинамики и функциональное состояние почек у больных ИНЗСД с АГ. Возраст больных, получавших каптоприл, составил 56.1 ±2.9 года, длительность АГ -10.8±2.7 года, длительность ИНЗСД - 6.6±1.7 года. Возраст больных, получавших периндоприл, составил 56.0±1.6 года, длительность АГ -11.0+3.6 года, длительность ИНЗСД - 6.9±2.8 года. Результаты исследования представлены в таблицах 5-8 (* - р < 0.05).

После терапии каптоприлом у больных ИНЗСД с АГ не отмечено достоверных изменений средних величин показателей центральной гемодинамики (таблица5). Снижение АДс на 10% и АДд на 6% получено у 50% больных, при этом оно сопровождалось снижением УПСС на 16% и урежением ЧСС на 7 %. После терапии периндопри-лом у больных ИНЗСД с АГ отмечалось достоверное снижение средних величин ЧСС на 8%. АД снизилось у 70% больных (АДс на

23% и АДд на 12%, а УПСС снизилось на 9.5%. Терапия ИАПФ сопровождалась разнонаправленными изменениями СИ, что подтвердилось результатами регрессионного анализа (р<0.05): гипотензивный эффект при низких значениях СИ сопровождался ростом веди-чин СИ в то время как при высоких величинах СИ - их снижением.

Изменение центральной гемодинамики после терапии ИАПФ Таблица 5

Показатели до терапии после терапии каптоприлом до терапии после терапии периндоприлом

ЧСС уд/мин 74,7±3.5 69.8±3.0 * 69.9±3.3 64.4±3.2 *

АД с мм ртст 151.0±8.6 145.0±8.1 149.3±6.5 124.4±8.7 *

АДд мм ртст 94.5±4.2 91.0±3.6 88.6±2.6 80.7±2.3 *

АДср мм рт ст 113.7±5.0 109.0±4.8 108.8±3.1 95.8±3.5 *

СИ л/(мин*м2) 2.77±0.12 2.91 ±0.17 3.28±0.24 3.06±0.15

УИ мл/м2 37.8±2.5 42.4±3.0 52.7±7.2 48.8±3.8

УПСС дин/( с/см"5/м"2) 979.9±52.5 930.3±85.0 835.1±88.9 798.б±88.8

ОЦК/ВЕС мл/и- 52.2±3.3 52.9±2.6 55.4±2.2 55.6±2.4

Терапия каптоприлом и периндоп^илом не влияла существенно на почечный кровоток (таблица 6). Отсутствие изменений почечного кровотока является благоприятным явлением, так как рост ЭПК может способствовать увеличению внутриклубочкового давле-

Изменение почечной гемодинамики после терапии ИАПФ Таблица 6

Показатели до терапии после терапии капотеном до терапии после терапии пресгариумом

ЭПК мл/мин/м2 729.9±95.6 800.3±153.6 698.0±108.2 598.5±50.8

ЭПП мл/мин/м2 412.9±50.4 470.3±77.б 426.8±68.4 359.6±29.8

ПСС дин/с/см-5 13285.1±1565.2 12808.2±2181:8 14919.2±3422.0 13105.3*2067.9

ФФ% 18.6±4.8 23.9±2.9 18.7±3.9 25.5±3.4 »

ния у больных СД. Снижете ПСС отмечалось у 60% больных посл< терапии каптоприлом и у 50% - после терапии периндоприлом. I

остальных случаях ПСС не изменилось и сопровождалось ростом у этих больных ФФ. ИАПФ достоверно снизили уровень гликемии (таблица 7). Величины ИРИ и С-пептида не изменились. АРП после терапии ИАПФ существенно не менялась, тогда как уровень альдо-стерона достоверно снизился.

Изменение уровней гликемии, С-пептида и гормонов после терапии ИАПФ Таблица 7

Показатели до терапии после терапии капотеном до терапии после терапии престариумом

Глюкоза (миоль/л) 6.6±0.6 5.6±0.б * 7.4±0.7 5.6±1.0*

Инсулин (пм оль/мл) 109.2±15.4 113.7± 13.5 100.7±21.7 100.1±31.9

С-пептид (пм оль/л) 580±160 650±120 580±190 400±50

Альдостерон (пг/мл) 225.0±29.7 168.0±16.2 * 159.8±32.3 102.1±0.52*

Ренин (нг/мл/час) 0.11±0.04 0.06±0.02 0.92±0.25 1.12±0.52

Одним из существенных влияний каптоприла и периндоприла на функциональное состояние почек в настоящем исследовании явилось снижение уровня протеинурии у больных ИНЗСД с АГ (таблица 8).

Изменение функционального состояния почек после терапии ИАПФ Таблица 8

показатели до терапии после терапии капотеном до терапии после терапии престариумом

СКФ (млУмин) 74.4±5.9 89.8±5.7* 91.0±19.3 109.0±8.5 *

Протеинурия (г/сут) 0.7±0.1 0.2±0.1* 0.5±0.1 0.08±0.05 *

Натрий плазмы (ммоль/л) 140.5±1.0 139.9±1.4 139.1±0.б 142.9±1.4

Проксимальная реабсорб-ия нагрич (ммоль/мин) 8.3±0.8 10.9±1.0 9.2±1.9 12.5±1.3

Дистальная реабсорбция натрия (ммоль/мин) 1.8±0.3 1.5±0.3 2.0±0.3 2.3±0.5

Каптоприл и периндоприл достоверно повышали СКФ. СКФ увеличивалась там, где наблюдалось нарастание величин ПСС (г=0.49, р<0.001) для каптоприла и (г=0.41, р<0.03) для периндоприла, что говорит о повышении внутриклубочкового давления. Но рост СКФ приводил к снижению уровня креатинина после терапии

каптоприлом и не менял его после терапии периндоприлом. Поэтому при СКФ 40 - 60 мл/мин (такие величины отмечались у больных ИНЗСД с АГ) в первые недели терапии можно не опасаться прогрес-сирования почечной недостаточности.

При исследовании изменений СКФ после терапии периндоприлом отмечена его способность у больных ИНЗСД с АГ снижать высокие значения и увеличивать низкие, что было подтверждено результатами регрессионного анализа (р<0.05). Снижение гиперфильтрации - безусловно благоприятный эффект терапии периндоприлом и говорит о снижении внутриклубочковой гипертензии.

У больных ИНЗСД с АГ терапия каптоприлом и периндоприлом сопровождалась уменьшением дистальной реабсорбции натрия, за счет снижения уровня альдостерона. Это является благоприятным следствием терапии ИАПФ. Имевшая место тенденция к росту проксимальной натриевой реабсорбции натрия объясняется увеличением величин СКФ после терапии как каптоприлом, так и периндоприлом, тле. существует прямая зависимость между количеством ультрафильтрата, поступившего в проксимальный каналец и уровнем проксимальной натриевой реабсорбции. При этом отсутствовали корреляционные связи между ростом проксимальной натриевой реабсорбции и гемодинамическими показателями.

Терапия ИАПФ у больных ИНЗСД с АГ в обоих группах больных ИНЗСД с АГ не сопровождалась побочными явлениями.

- ВЫВОДЫ

1. У больных инсулинзависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией без хронической почечной недостаточности повышение артериального давления обусловленно ростом периферического сосудистого сопротивления при "нормальных" величинах сердечного индекса. Это сочетается с ростом почечного сосудистого сопротивления и увеличением клубочковой фильтрации.

2. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией повышение артериального давления обусловлено ростом периферического сосудистого сопротивления при сниженных величинах сердечного индекса. При этом рост почечного сосудистого сопротивления сочетается со сниженными величинами почечного кровотока.

3. У больных инсулинзависимым сахарным диабетом артериальная гипертензия сопровождается ростом протеинурии и клубочковой гиперфильтрацией на начальных этапах нефропатии и выраженным

снижением скорости клубочковой фильтрации на стадии нефротнче-ского синдрома.

4. Артериальная гипертензмя у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом характеризуется низкими величинами объема циркулирующей крови, сочетающимися с высоким уровнем альдостерона плазмы. При этом не наблюдается связи артериальной ги-пертензии с уровнем протеинурии и изменением скорости клубочковой фильтрации.

5. Относительно более высокие величины артериального давления у части больных инсулинзависимым сахарным диабетом и инсулиннезависимым сахарным диабетом с нормальным индексом массы тела сочетаются со снижением скорости клубочковой фильтрации, ростом протеинурии и дистальной реабсорбщш натрия, обусловленной усилением действия альдостерона в ответ на увеличенную экскрецию натрия.

6. У больных инсулинзависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией отмечено значение увеличенной проксимальной и дистальной натриевой реабсорбщш, за счет гиперфильтрации, пшергликемии и передозировки инсулина, в формировании более высоких значений сердечного индекса и почечного кровотока. Тогда как у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией и увеличенным индексом массы тела не выявлено взаимосвязи натрийуретической функции почек и показателей центральной гемодинамики.

7. Гипотензивный эффект каптоприла и периндоприла сопровождается уменьшением периферического сосудистого сопротивления, при этом изменения сердечного индекса зависят от исходного состояния центральной гемодинамики: сердечный индекс уменьшается при высоких и увеличивается при низких исходных величинах.

8. Терапия каптоприлом и периндоприлом, уменьшая почечное сосудистое сопротивление, не влияла на почечный кровоток, снижала уровень протеинурии, нормализуя скорость клубочковой филь-тращш и улучшая гликемический контроль. Причем назначение этих препаратов на стадии умеренной протеинурии или гиперфильтрации давало значительное улучшение указанных показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ [.Необходима оценка функционального состояния почек для своевременного выявления клубочковой гиперфильтрации, являю-

щейся начальным проявлением диабетической нефропатии и способствующей снижению натрийуретической функции почек у больных СД.

2. Важно нормализовать уровень гликемии, величины АД и подобрать адекватную дозу инсулина у больных СД для устранения клубочковой гаперфильтрации и нормализации натрийуретической функции почек.

3. Учитывая протективное действие каптоприла и периндо-прила у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией на функциональное состояние почек, показано их назначение на начальном этапе диабетической нефропатии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности центральной и почечной гемодинамики у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией и влияние на нее капотена // В кн.: Актуальные вопросы эндокринологии. Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной памяти заслуженного деятеля науки Российской Федерации профессора ДЛ. Шурыпнна. - СПб, 1993. - С.117 (Соавт. Я.В.Благосклонная, A.A. Пушкарев, Е.В.Смирнова, Е.В.Шляхто).

2. Центральная и почечная гемодинамика при артериальной ги-пертензии у больных сахарным диабетом // В кн.: Артериальные ги-пертензии. Актуальные вопросы патогенеза и терапии. - СПб., 1995. - С.114-116 (Соавт. A.A.Пушкарев, Я.В.Благосклонная, Е.В.Смирнова). '

3. Влияние престариума на почечную гемодинамику и уровень гликемии у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом // В кн.: Современные аспекты артериальных гипертензий. Тезисы докладов Всероссийской конференции, посвященной 90-летию разработки Н.С. Коротковым метода определения артериального давления. - СПб, 1995. - С.238-239 (Соавт. Я.В. Благосклонная, A.A. Пушкарев, Е.В. Смирнова, Е.В. Шляхто).

4. Клинические особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом II типа //В кн.: 3-й Всероссийский съезд эндокринологов. Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы докладов. - М., 1996. - С.72-73.

5. Влияние периндоприла на функциональное состояние почек у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией //В кн.: 3-й Всероссийский съезд эндокринологов. Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы докладов. - М., 1996. - С.114. (Соавт. B.JI. Эмануэль, Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, A.A. Пушкарев).