Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Системная эндотоксинемия и клинико-патогенетические особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте

^ #

На правах рукописи

Л

*Ч КОНЕВ

Юрий Владимирович

СИСТЕМНАЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ И КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКПЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ

14.00.05. внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования МЗ РФ и Институте морфологии человека РАМН.

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Л. Б. Лазебник;

доктор медицинских наук,

М.Ю. Яковлев

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

член-корр.РАМН,

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Л.И.Ольбннская

A.А.Кнриченко

B.М.Бондаренко

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Российский Государственный Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова.

на заседании диссертационного совета Д 074.04.02.Российской медицинской академии последипломного образования Адрес: 103875, Москва, ул. Баррикадная, 2.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования

Автореферат разослан "

1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Погорельская Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Атеросклероз, свойственный' инволюционному периоду жизни, является самым нарастающим по частоте заболеванием, особенно в экономически развитых странах. Его распространенность среди населения старших возрастных групп различных стран по данным ВОЗ /1985/ превышала 90%; поэтому проблема атеросклероза выходит за рамки медицинской, превращаясь в общебиологическую и продолжает оставаться одной из приоритетных в геронтологии /Чеботарев Д.Ф., 1992; Гасилин B.C., 1994; Лазебник Л.Б., 1997/.

Мультиморбидность на фоне системного атеросклероза является особенностью старших возрастных групп. Клиническими проявлениями атеросклероза коронарных, мозговых и периферических сосудов чаще всего являются: ишемическая болезнь сердца (ИБС), дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия (ДАЭ) и перемежающаяся хромота (облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей) /Вихерт A.M.,1976; Гасилин B.C. 1994; Сумароков А.Б., 1996; Kannell W.B., 1986. Ишемическая болезнь сердца, как проявление атеросклероза коронарных артерий и другие атеросклеротические поражения артерий преимущественно эластического типа (аорты и ее ветвей, венечных артерий, почечных, церебральных) являются основной причиной инвалидизации и смертности больных пожилого и старческого возраста. /Strasser Т., 1987; Чеботарев Д.Ф., 1994; Оганов Р.Г., 1994/. Атеросклеротические изменения сосудов в инволюционном периоде очень часто развиваются у пациентов с сопутствующими заболеваниями, например артериальной гипертонией и сахарным диабетом, причем атеросклеротические изменения как правило имеют более распространенный характер /Kleinman J.C., 1988; Heydent S., 1989/.

Поражение сосудистой стенки при атеросклерозе носит полиэтиологический характер, в котором принимают участие самые разнообразные факторы /Аничков H.H., 1965, Вихерт A.M.,1975, Чеботарев Д.Ф., 1992/.

До сих пор не до конца ясен триггерный механизм запускающий процессы образования атеросклеротической бляшки. Исследования последних лет /Яковлев М.Ю., с соавт. 1980-97 годы/ теоретически и экспериментально доказали, что этим фактором может являтся эндотоксин (Э) грамотрицательных бактерий.

Предположение о возможности участии микрофлоры кишечника в инволюционных процессах высказывалось И.И. Мечниковым /1902/, но в то время материальный носитель этой теории - эндотоксин, просто еще не был выделен.

В физиологических условиях основным резервуаром Э в человеческом организме является кишечник.

Э является обязательным компонентом наружной части клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий, представляет собой комплекс, состоящий из липополисахарида (ЛПС), белковых и фосфолипид-ных форм и считается одним из наиболее активных биологических соединений /Кульберг АЛ., 1986/.

Э в физиологических условиях высвобождается в результате естественного процесса самообновления клеточного пула сапрофитной грам-отрицательной микрофлоры и проникает в кровоток /Яковлев М.Ю., 1983; Папаян A.B., 1986/. В норме организм надежно защищен от патогенного воздействия Э целым рядом барьерных, связывающих и обезвреживающих систем: неповрежденная слизистая кишечника /Папаян A.B., 1986/, система фиксированных мшфофагов печени /Baumgarthner J.D 1986; Bottoms G.D., 1991/, плазменные антитоксические факторы, к которым, в том числе, относятся липопротеиды высокой плотности

(ЛПВП) /Яковлев М.Ю., 1993, Freudenberg М.А., 1985/, специфические иммуноглобулины - антитела (Ат) /Левенсон В.И., 1991, Cross A.S., 1989/, тромбоциты /Rosenbaum J.T.,1986/, Т- и B-лимфоциты, моноциты /Roeder D.J., 1989/. Ведущей акцептирующей эндотоксин и главной эф-фекторной клеткой, реализующей его патофизиологические эффекты, является полиморфоядерный лейкоцит (ПЯЛ) /Яковлев М.Ю., 1988/.

Ведущую роль эндотоксина в патогенезе различных заболеваний подтвердили исследования различных авторов / Уразаев P.A., 1992;

. Анохин В.А., 1993; Яковлев М.Ю., 1993, 1996; Лиходед В.Г., с соавт. 1996/.

В последнее время некоторых исследователей заинтересовал вопрос о возможном повреждающем действии Э на сосудистую стенку, в частности, на эндотелиальные клетки /Яковлев М.Ю., 1985; Berman R.S. 1993/. Повреждения эндотелия в сосудах различных органов после введения эндотоксина наблюдались неоднократно в эксперименте, при эндотоксиновом шоке, причем особенно часто они возникают в легких и в дуге аорты /Яковлев М.Ю.,1980; Portoles М.Т., 1994/. Однако клинических подтверждений данных предпосылок пока не опубликовано, в литературе имеются сведения о наличии плазменной эндотоксинзмии /Яковлев М.Ю., 1986/, при остром инфаркте миокарда.

Таким образом, можно предположить, что эндотоксин грамотри-цательных бактерий является мощным биологически активным веществом, оказывающим воздействие на различные органы и системы, формируя комплекс патологических и защитных реакций. Очевидно, что одним из факторов, сдерживающих проведение широкомасштабного изучения его влияния на организм являются трудности идентификации и оценки выраженности эндотоксинемии. Можно предполагать, что разнообразный симптомокомплекс, формирующийся в фазе терминальных осложнений в позднем инволюционном периоде может быть потенци-

ально связан с гиперэндотоксишмией (лихорадка, изменения формулы крови, гемодинамические и дыхательные расстройства и т.п.). В работе /Рудик A.A. 1988/, показана высокая эффективность специфической ан-тиэндотоксиновой терапии, что подтверждает предположение о значительно более распространенном факте гиперэндотоксинемии при многих заболеваниях. Тем не менее, отсутствуют данные о значении эндотоксина в гериатрической практике, особенно при самой распространенной патологии пожилого и старческого возраста - атеросклерозе. Не разработаны методические подходы к оценке эндотоксинемии и эффективности антитоксической защиты в инволюционном периоде как в норме, так и при различных нозологических формах. Все это позволяет считать целесообразным проведение комплекса исследований в этом направлении при атеросклеротических процессах в инволюционном возрасте.

Оценка эндотоксинсвязывающей активности некоторых препаратов традиционно применяемых для лечения ИБС, могла бы позволить с новых позиций оценить механизм их действия.

К настоящему времени доказана высокая эффективность нитратов пролонгированного действия, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в комплексной терапии больных ИБС /Sonnenblick E.N., 1989; Vogt М., 1991; Pouleur Н., 1993; Метелица В.И., Марцевич С.Ю., 1991, 1993; Кириченко A.A. 1996, Лазебник Л.Б., 1996/. Однако длительный (годами и десятилетиями) бесконтрольный прием больными лекарственных препаратов нередко приводит к развитию толерантности. /Марцевич С.Ю.,1994; Ольбинская Л.И. 1994, Abrams J.,1986/.

Решение этих проблем будет способствовать совершенствованию методов лечения стенокардии у пожилых больных различными лекарственными формами нитратов.

Не менее, актуальна проблема коррекции атерогенных нарушений липидного обмена у лиц пожилого и старческого возраста с атероскле-

ротическнмн проявлениями и использования в качестве гиполипидеми-ческих средств у лиц пожилого и старческого возраста препаратов семейства 05-3 ненасыщенных жирных кислот и фенфибратов /Лазебник Л.Б., 1996, 1997/.

В связи с очевидной перспективностью применения гиполипеде-мических препаратов в комплексной терапии появлений ИБС актуальным является оценка эндотокисинсвязывающей активности данных препаратов и их влияние на клиническое течение различных осложнений при данном заболевании.

Одно из важнейших направлений лечения лиц пожилого и старческого возраста - купирование проявлений синдрома интоксикации, сопровождающего поздние осложнения атеросклероза различных локализаций, восстановление функционального состояния гепатоцитов /Лазебник Л.Б., 1996/. В связи с этим применение естественного метаболита адеметионина, нашедшего в последе время широкое применение в гастроэнтерологической и психиатрической практике очевидно является оправданным /Belli D.C., 1994/. Оценка его эндотоксинсвязывающей активности могла бы позволить выявить один из важнейших механизмов действия этого препарата.

Цель н задачи исследования. Цель: определить роль совокупности различных заболеваний единой атеросклеротической природы на формирование клинико-гемодинамических особенностей течения ИБС в старших возрастных группах; установить клинико-патогенетическую значимость системной эндотоксинемии в прогрессировании различных форм атеросклероза и его осложнений, возможность использования показателей антиэндо-токсиновой защиты в оценке эффективности лечения.

Задачи исследования:

1.Выявить клинические особенности течения ИБС в инволюционном периоде на фоне различных заболеваний с единой атеросклеротиче-ской этиологией природы.

2.Выделить клинико-гемодинамические особенности течения ИБС в зависимости от возраста и количества сопутствующих заболеваний

З.Определить клиническое значение системной эндотоксгшемии в развитии атеросклероза, терминальных осложнений у пациентов старших возрастных групп.

4. Выяснить причины возникновения эндотоксинемии при различных формах атеросклероза у лиц старших возрастных групп с сопутствующими заболеваниями.

5.0пределить эффективность функционирования систем специфической антиэндотоксиновой защиты, эндотоксинсвязывающей активности клеток крови и липопротеидов высокой плотности при различных клинических формах ИБС.

б.Обосновать новые патогенетические подходы к терапии осложненных форм ИБС и атеросклероза в пожилом и старческом возрасте.

Научная новизна. Выделены клинические варианты течения ИБС у лиц пожилого и старческого возраста в условиях полиморбидности. Впервые проведено комплексное исследование показателей эндотоксинемии и антиэндотоксиновой защиты у относительно здоровых лиц позднего инволюционного возраста и в динамике различных клинических форм атеросклероза и ИБС, которое показало, что причиной развития эндотоксинемии в терминальном периоде атеросклероза и реализации биологических эффектов эндотоксина в течение заболевания является подавление активности ряда клеточных и гуморальных факторов неспецифической резистентности и снижение титра антиэндотокси-

новых антител. Установлен гиперэндотоксинемии на фоне резкого угнетения активности антиэндотоксиновых систем крови в период тяжелых осложнений заболеваний атеросклеротической этиологии и ИБС, протекающих с явлениями интоксикации. На основании хлинико-лабораторных сопоставлений выявлена прямая связь клеточно-связанной гиперэндотоксинемии с проявлениями синдрома прогрессировать атеросклероза и присоединения терминальных осложнений у лиц пожилого и старческого возраста. Проведена оценка уровня эндо-токсинсвязывающей активности ряда препаратов. Установлен факт, что препараты обладающие эндотоксинсвязывающей активностью, уменьшают выраженность синдрома интоксикации, который определяет тяжесть основных психоневрологических проявлений осложнений атеросклероза. На основании исследований установлено, что одним из главных факторов прогрессирования атеросклероза является системная эн-дотоксинемия, сопровождающаяся угнетением разных звеньев антиэн-дотоксинового иммунитета.

Теоретическая ценность работы. Выделенные клинико-гемодинамические варианты течения атеросклероза и ИБС у лиц старших возрастных групп позволили более дифференцировано подойти к назначению лекарственных препаратов. Полученные данные позволили установить участие эндотоксина грамотрицательных бактерий в развитии атеросклероза и его проявлений в виде ИБС и ДАЭ у лиц пожилого и старческого возраста. Депрессия активности ряда факторов неспецифической резистентности и компонентов гуморального антиэндотокси-нового иммунитета в острый период присоединения терминальных осложнений ИБС и ДАЭ способствуют накоплению эндотоксина в общем кровотоке и реализации его патологических эффектов при этом заболевании. Период развернутых проявлений атеросклероза в виде ИБС и ДАЭ протекает на фоне опсонопатии (снижение титра антиэндотоксино-

вых антител), способствующей подавлению активности процессов фагоцитоза и ухудшению клиренса крови. Комплекс клинико-лабораторных исследований позволил установить диагностическую значимость определения уровня антигликолипидных антител в оценке значимости Э в развитии отдельных проявлений атеросклероза, эффективности специфической ответной реакции организма на ЛПС грам-отрицательных бактерий, разработке показаний для проведения коррегирующей терапии.

Практическая значимость. Проведенные исследования позволяют: выявить клинические варианты течения атеросклероза и ишемиче-ской болезни в условиях полиморбидности в старших возрастных группах; предложить использование определения титра антигликолипидных и антиэшерихиозных антител, эндотокдин-связывающей способности нейтрофилов крови для оценки эффективности системы антиэндотокси-новой защиты у лиц пожилого и старческого возраста для определения стадии развития атеросклероза; рекомендовать определение .

титра антигликолипидных и антиэшерихиозных антител, эндоток-син-связывающей способности нейтрофилов крови выявления снижения иммунореактивных свойств организма при присоединении терминальных осложнений атеросклероза; обосновать необходимость коррекции сниженной активности антиэндотоксиновой защиты в период развернутых проявлений интоксикации у лиц пожилого и старческого возраста с атеросклерозом препаратами обладающими эндотоксисвязующей активностью.

На защиту выносятся следующие положения:

1.Клинико-гемодинамические особенности течения ИБС в пожилом и старческом возрасте определяются длительностью заболевания, количеством сопутствующих заболеваний и степенью выраженности осложнений.

2.Течение ИБС в старших возрастных группах характеризуется увеличением стереометрических размеров сердца прогрессирующее с возрастом.

3.Гиперэндотоксинемия периода развернутых проявлений атеросклероза сопровождается депрессией клеточных и гуморальных звеньев антиэндотоксиновой защиты свидетельствует о патогенетической значимости Э в формировании данного состояния. Подтверждением этого положения является терапевтическая эффективность препаратов, обладающих антиэндотоксиновой активностью.

4. Динамика титров антиэндотоксиновых антител позволяет квалифицировать высокие значения системной эндотоксинемии, как один из факторов способствующих развитию гипостатической пневмонии.

5.Фармакодинамическая эффективность лекарственных препаратов традиционно применяемых для лечения ИБС, атеросклероза и его осложнений в значительной степени определяется их антиэндотоксин-СБЯЗывающей активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры гериатрии и геронтологии РМАПО, кафедры гематологии с курсом гериатрии ММА им. И.М.Сеченова, клинической фармакологии ММСИ, лаборатории патанатомии экстремальных состояний Института морфологии человека РАМН и врачей ГКБ № 60, 23 июня 1997.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных работ.

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы терапевтических, кардиологических и соматопсихиатрических отделений ГКБ № 60, в педагогическую практику кафедры геронтологии и гериатрии РМАПО.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 228 страницах и содержит следующие главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов и их обсуждение в 4 главах, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 145 отечественных и 198 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Под наблюдением в ГКБ №60 г.Москвы находилось 549 больных с различными проявлениями атеросклероза возрасте от 60 до 101 года (237 мужчин, 312 женщин). Группа сравнения состояла из 20 человек без ИБС средний возраст 70,4+4.8 лет. 25 человек обследовано в зрелом возрасте средний возраст 54,6 ±6.4

Пациентов пожилого возраста (60-74 лет) в группу наблюдения было включено 339 (61.75%), пациентов старческого возраста (75-90) лет - 157 обследованных, что в общей структуре обследованных составило 28,60%, и долгожителей (лиц старше 90 лет) было включено в исследование 53 что составило 9.65 %. Средний возраст составил 76,3+3,7 лет.

Давность заболевания составляла от 6 месяцев до 40 и более лет.

Основным критерием включения в группу наблюдения являлось наличие верифицированной ишемической болезни сердца.

Зависимость от клинических особенностей ИБС, частота распространенности и разнообразие сочетаний атеросклероза представлено в таблице 1.

Таблица № 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Проявления атеросклероза Возраст пациентов Всего

пожилой старческий долгожители а.ч %

ИБС 339 157 53 549 100.00

Энцефалопатия 267 146 53 466 84.88

Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей 58 25 6 89 16.21

Гнпертензия 147 55 12 214 38.98

Инсулшшезависимый сахарный диабет 67 29 2 98 15.85

Обращает на себя внимание тот факт, что энцефалопатия как проявление атеросклероза встречаются у всех пациентов в группе долгожителей.

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей встречается приимущественно у мужчин 87 пациентов из 89 наблюдаемых.

Кроме общеклинических методов исследования всем больным при поступлении в клинику и после курса терапии проводились методы лабораторной диагностики (клинический анализ крови; биохимическое исследования липидного спектра крови, определяли ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП, бактериологическое исследование кала).

365 больным проводили: 24-часовое мониторирование ЭКГ с подсчетом суммарной суточной продолжительности ишемии, числа эпизодов ишемии миокарда в сутки и максимальной депрессии сегмента БТ; контроль частоты сердечных сокращений и АД.

Кроме того 442, больным проводили эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) с расчетом показателей гемодинамики и стресс-Эхо-КГ (двухмерная эхокардиография во время кистевой изометрической нагрузки) с подсчетом продолжительности изометрической нагрузки.

Состояние психоповеденческой сферы оценивали в баллах по шкале гериатрических расстройств DSM-111-R. Критерием включения в исследование являлись пациенты со средним показателем в 3-5 баллов не менее, чем по 11 пунктам из 17 по данной шкале.

Определение основных параметров магистрального кровотока проводили методом допплерографии левой и правой сонных и позвоночных артерий. Определяли систолическую линейную скорость кровотока и коэффициент ее ассиметрии.

Иммунологические исследования проведены на базе лаборатории Патанатомии экстремальных состояний Института Морфологии Человека РАМН (зав.- акад.РАМН проф. Н.К.Пермяков) при участии сотрудников и с использованием реактивов, производимых ММК «Мечников».

Определение плазменного эндотоксина крови, проводилось лиму-люс-тестом (микро-ЛАЛ-тест), основанного на способности липошлиса-харида А вызывать коагуляцию белковых фракций гемолимфы амебоцитов краба Limiilus polyphenus /Уразаев P.A., 1992/.

Идентификация клеточно-связанного эндотоксина проводилось непрямым иммуноферментным методом (ЛПС-тест-ИФА), определение титра антител к гликолипиду А и E.Coli в плазме проводилось методом иммуноферментного анализа (СОИС ИФА); определение эндотоксин-связывающей активности ЛПВП крови проводилось по иммуноэнзима-тическому методу разработанному В.ГЛиходедом и соавт.1986.

Статистическую оценку проводили с помощью t-критерия Стыо-дента (если число наблюдений превышало 30), либо критерия Вилкоксо-на-Манна-Уитни (если число наблюдений было менее 30). Результаты исследования представлены в виде М±т или медиан значений.

Результаты и их обсуждение.

Течение ИБС в инволюционном периоде имеет свои особенности, так как правило наблюдается отсутствие параллелизма в морфологических проявления атеросклероза и клиникой. Клинические варианты представлены в таблице 2

Таблица №2

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ИБС УЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУШ

Форма ИБС Возрастные группы больных Всего

пожилой старческий долгожители а.ч. %

Болевая форма стенокардии (ФК):

II 53 24 6 83 15.12

III 102 51 15 168 30.60

IV 31 18 5 54 9.84

гастралгическая 18 7 2 27 4.92

Безболевая 38 И 6 55 10.02

Эквиваленты стенокардии:

астматический 36 21 8 65 11.84

аритмогеннын 39 17 6 62 11.29

колаптондный 22 8 5 35 6.37

Общее число больных 339 157 • 53 549 100.00

Клиническая картина ишемической болезни сердца по нашим данным имеет следующие особенности: только у половины пациентов имеет классическая форма стенокардии, хотя болевой приступ, как правило, характеризуется более постепенным началом, более длительным течением и замедленным восстановлением. Почти у половины отмечаются

атипичные формы проявления ишемической болезни в виде либо атипичной локализации болей, либо в виде эквивалентов стенокардии. Га-стралгическая форма течения ИБС отмеченная у 4,92% пациентов СВГ проявляется как правило чувством дискомфорта не только в эпигастрии, но и в более нижних отделах живота. Истинно безболевая форма ИБС отмечена у 10 %. Гораздо чаще встречались почти у половины пациентов так называемые «эквиваленты» стенокардии, когда эквивалентом боли являются приступы одышки, астматические состояния, ощущения перебоев, коллаптоидные состояния.

Перенесенный инфаркт миокарда характеризовался наличием зубца (3 у 58,29% наблюдаемых больных. У 41,71% отсутствие зубца <3 связано с тем что атеросклеротическое поражение коронарных сосудов наиболее выражено в субэндокардиальном слое. У 27,50% пациентов наблюдался повторный инфаркт миокарда.

МП

200

пожилой старческой долгожителя

□ КДО ШКСО ПУО

Рис. 1. Изменение внутри сердечных объемов у больных ИБС старших возрастных групп в зависимости от возраста

Признаки недостаточности кровообращения выявлялись у 70,31% пациентов, причем необходимо отметить, что в группе долгожителей

практически у всех 53 наблюдаемых. Застойная сердечная недостаточность является результатом кардиодилятации, одним из проявлений которой является увеличение внутрисердечных объемов у больных ИБС (рисунок 1.)

Отмечено возрастное увеличение внутрисердечных объемов как конечно-систолического до 162.3 + 8.3 мл, так и конечно-диастолического до 104.4 + 7.0 мл, что не приводило к увеличению УИ и даже отмечалась недостоверная тенденция к его снижению с увеличением возраста.

Для изучения атеросклероза экстракардиальных (прежде всего сонных) артерий мы проводили допплеровское исследование.

бо---

0 т--^-р—I——^-(--^-1 ......- ........- 1

пожилой старческий долгожители

□ соапме артерии ■позвоночные артерия

Рис.2. Коэффициент ассиметрии по данным доплеровского исследования у больных с ИБС старших возрастных групп.

Во всех группах выявлялось выраженное снижение систолической линейной скорости кровотока в сонных и позвоночных артериях. Так, для пациентов пожилого возраста значение систолической ЛСК по общим сонным артериям составило 83.5 + 5.1 см/сек, по по-

звоночным 21.5+1.7 см/сек. Одновременно обращала на себя внимание выраженная ассиметрия по позвоночным артериям.

У пациентов группы долгожителей, эти нарушения превалировали и коэффициент ассиметрии сонных и позвоночных артерий равнялся соответственно для сонных 48% и 61% для позвоночных артерий. Скоростные показатели для пациентов старческого возраста занимали промежуточное положение и составили: ЛСК - 77,0 + 3.6 см/сек в общих сонных артериях, 21.3 + 2.0 см/сек в позвоночных.

Выявленное нами нарастание ассиметрии сонных и позвоночных артерий и снижения скорости линейного, кровотока возрастающее с возрастом, свидетельствуют о прогрессировании атеросклеротического процесса.

При проведении исследований по оценке выраженности системной эндотоксинемии и степени угнетения антиэндотоксинового иммунитета, совершенно естественно возникли определенные сложности в трактовке полученных результатов, так как сам факт участия грамотри-цательной эндотоксинемии при атеросклеротических поражениях различной локализации у лиц старших возрастных групп не является абсолютным. Предположение о прямой связи эндотоксинемии, причиной которой является поступление в кровоток продуктов самообновления клеточного пула бактерий кишечной труппы, с развитием и усугублением проявлений атеросклеротических изменений не предусматривает классическая схема патогенеза атеросклероза.

Обследование здоровых лиц пожилого и старческого возраста (группа сравнения), которых можно назвать так только условно потому, что в этой группе не выявлялось явных признаков атеросклероза.

Проведенные исследования позволили установить тот факт, что венозная кровь клинически здоровых лиц позднего возраста не является абсолютно интактной средой. У всех пациентов в крови обнаруживается

плазменный эндотоксин при помощи ЛАЛ-теста, тогда как клеточно-связанный определялся лишь у 50 % пациентов. Вероятно это свидетельствует о возрастной недостаточности гранулоцитарного звена связывания эндотоксина.

Таблица №3

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ ЭНДОТОКСИНЕМИИ В ГРУППЕ

СРАВНЕНИЯ

(без явных признаков атеросклероза)

Возраст Изучаемые показатели

Плазменный э, пг/мл, LAL Клеточ несвязанный 3,%PMN, ИФА Ат к ГЛП, Log обратного титра Ат к E.Coli, Log обратного титра ЭСА ЛПВП, мкг/мл

пожилой 4.31±0.47 п=7 3.34±1.02 п=6 3.57«Ш п=7 2.66±0.30 п=6 67.73*7.94 п=8

старческий 4.42±0.83 п=7 3.09±1.69 п=8 3.34±0.21 п=7 2.94*0.22 п=7 54.11*10.15 п—6

долгожители 4.67±0.41 п=6 3.24±1.15 в=5 3.65±0.35 п=6 2.84*0.35 п=б 50.47*6.04 п—6

Средние (не зависимо от возраста) 4.36±0.39 п=20 3.20*1.13 п=19 3.50±0.25 п=20 2.82*0.15 п=19 56.74*3.62 п=20

Клинико-лабораторные сопоставления позволяют расценивать значение плазменной эндотоксинемии до 6,5 пг/мл, а клеточно-связанной до 5 % от общего числа нейтрофилов как физиологические у лиц старших возрастных групп. Очевидно, что реализации патофизиологических эффектов эндотоксина препятствует наличие устойчивой и выраженной специфической защиты с высоким уровнем антигликоли-пидных и антиэшерихиозных антител и ЭСА ЛПВП крови у всех обследованных пациентов.

В соответствии с поставленной целью работы проведено комплексное обследование больных различными формами атеросклероза

для оценки выраженности эндотоксинемии и активности компонентов специфической гуморальной защиты.

Анализ усредненных показателей содержания эндотоксина в кровотоке и формирования специфического антиэндотоксинового иммунитета при увеличении продолжительности атеросклеротического процесса представлен на рис 3. из которого видно, что с увеличением продолжительности заболевания отмечаются достоверно более высокие показатели плазменной эндотоксинемии 4.23 ± 0.69 пг/мл с явной тенденцией к росту, достигая в группе с продолжительности заболевания более 15 лет 5.64 ±0.61 пг/мл.

в

6.6 в

4.5 4

3.6 3

2.$ 2

1-6лвт 6-10 лат 11-16 лат бол» 16 лет

Рис.3. Изменение показателей системной эндотоксинемии в зависимости от давности заболеваний

Показатели клеточно-связанной эндотоксинемии имели явную тенденцию к снижению. Указанные изменения сопровождаются недостоверным снижением (относительно группы сравнения) титра антител к гликолипиду при более коротком анамнезе болезни с недостоверным увеличением при росте продолжительности заболевания. В то же время, концентрация специфических антител к антигенам Е.СоП существенно прирастает с увеличением длительности ИБС, достоверно превышая уровень здоровых и показатели первых лет болезни (р<0,05).

—Плазменный Э пг/мл —■— Клеточ.свяаннй Э %

---АТ к ГЛП 1-од

—*-АТиЕ.Со1И-од

в

6.5

5 4.5 4 3.5 3 2.5 2

—•—Плазменный Э пг/мл —■—Клеточ.свяаннй Э %

—А— АТкГЛП 1-од

—АТ « Е.СоИ Ьод

1-3 заб.

4-6 заб.

6-9 заб.

10и более заб.

Рис.4. Изменение показателей системной эндотоксинемии в зависимости от количества сопутствующих заболеваний.

Разделение больных в зависимости от количества сопутствующих заболеваний позволило установить, что при наличии 1-3 заболеваний на всех контрольных сроках исследования регистрируются достоверно высокие показатели ЬАЬ 5.37 ± 0.79 пг/мл и довольно низкие показатели клеточно - связанной эндотоксинемии 2.14 ± 0.34 % у обследуемых пациентов старших возрастных групп. Причем оба показателя сохраняют устойчивую тенденцию к росту с увеличением числа сопутствующих заболеваний. Средние показатели антибактериальных и антитоксических антител, в зависимости от количества сопутствующих заболеваний, менялись мало, сохраняя тенденции, характерные для общей группы больных (тенденция к росту АТ в динамике с некоторым снижением показателей в группе с 10-тью и более болезней).

При развитии недостаточности кровообращения достоверный прирост клеточно-связанной эндотоксинемии регистрировался лишь со Иб ст. болезни до 4.67 + 0.29 %, а на III стадии болезни отмечалось выраженное снижение.

б

—•— Плазменный Э пг/мл —■— Клеточ.свяацнй Э V. --АТкГЛП Log

—ATkE.CoII Log

2.5

2

111

115

III

стадии НК

Рис.5. Изменение показателей системной эндотоксинемии в зависимости от стадии недостаточности кровообращения.

Плазменный эндотоксин, также, как начиная со II ст болезни, был достоверно выше нормы 4.77 ± 0.34 пг/мл, и его средне групповой показатель в период развернутых проявлений болезни превышал уровень здоровых в 1.2 раза на 116 стадии и в 1.5 раза при III ст. болезни. Отчетливо видно изменение антигликолипидных и антиэшерихиозных антител: достоверно низкие показатели антигликолипидных антител в первой стадии НК 3.28 ± 0.39 ед по Log обратного типа с приростом в период нарастания степени НК до II и значительный прирост до 4.10 ± 0.43 ед по Log обратного типа (выше чем в группе сравнения) концентрации антител к E.coli на III ст. заболевания.

Мы попытались оценить возможное участие эндотоксина в изменении морфофункционального состояния сердца, а именно при увеличении внутрисердечных объемов.

Выявлено, что в группе с увеличенными внутрисердечными объемами более 160 мл достоверно повышенно содержание плазменного эндотоксина до 5.84 ± 0.23 пг/мл, а содержание клеточно-связанного значительно снижается до значений группы сравнения 3.20 ± 0.43 %. Кроме этого достоверно повышено содержание антител к Э и E.Coli до 4.48 ± 0.25 и 4.63 ± 0.58 ед по Log обратного типа соответственно.

В Плазменный Э пг/мл □ Клеточ.свяаннй Э % •ШАТк ГЛП 1од ШАТк Е.СоП Ьод

до 160 мл более 160 группа мл сравнения

Рис.6. Влияние показателей системной эндотоксинемии на внутрисер-дечные объемы

Предположение о возможности участия эндотоксина в повреждающем воздействии на миокард в виде очагового миофибрилолизиса высказывалось некоторыми авторами (Яковлев М.Ю., 1980, 1981; Вихерт А.М., 1985).

Установление факта клеточной и плазменной эндотоксинемии при ишемической болезни сердца атеросклеротической этиологии позволило выявить ее связь с основными симптомами заболевания, прежде всего с генерализацией патологического процесса. С целью подтверждения этой позиции мы провели сопоставления изучаемых лабораторных показателей с клиническими проявлениями болезни. Установлено, что течение неосложненной ишемической болезни протекает, на фоне несколько более низких показателей антигликолипидных антител, концентрация которых при присоединении к основному заболеванию ДАЭ возрастает почти в полтора раза в группах зрелого и пожилого возраста, очень незначительно в группе старческого возраста. У долгожителей значения антител к гликолипиду оказались ниже чем в группе сравнения. .

^Плазменный Э пгУмл ОКпеточ.свяаннй Э % [3 AT к ГЛП Log ■ AT к E.Coll Log

РисЛ.Изменения системной эндотоксинемии при генерализации процесса в виде присоединения дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатии

Сопоставление значений показателей системной эндотоксинемии при присоединении к ИБС артериальной гипертонии выявило, что в зрелом возрасте болезнь протекает на фоне более высоких концентраций антител к гликолипиду до 3.63 ± 0.26 ед по Log обратного типа и антигенам кишечной палочки 3.03 ± 0.22 ед по Log обратного типа (относительно группы сравнения). С увеличением возраста уровень антител нарастает, и уже к пожилому возрасту титры антигликолипидных и антиэшерихиозных антител достоверно превышают показатели зрелого возраста. Средние показатели концентрации специфических антител к ГЛП менее значимо отличаются уровня группы сравнения, тогда как уровень антиэшерихиозных антител почти всегда достоверно выше.

Показательны и изменения уровней плазменной и клеточно-связанной эндотоксинемии при присоединении к ИБС артериальной гипертонии.

ИБС ИБС+АГ

ЕЭПлазмеиный Э пг/мп аКлеточ.свяаинй Э % ОАТ к ГЛП 1-од ВАТ к Е.СоК Юд

Рис.8.Изменения системной эндотоксинемии при генерализации процесса в виде присоединения артериальной гипертонии

Из имеющихся данных видно, что как для не осложненной ИБС, так и при присоединении АГ характерны одинаковые величины плазменной эндотоксинемии: высокие цифры до 5.14 ± 0.43 пг/мл в группе зрелого возраста с тенденцией к уменьшению в последующем. Та же тенденция довольно четко прослеживается и на показателях клеточно-связанной эндотоксинемии.

Поскольку дисбактериоз кишечника, с клинической точки зрения, может явиться реальной причиной возникновения эндотоксинемии у лиц пожилого и старческого возраста, нами проведены сопоставления изменений состояния эндотоксин-антиэндотоксинсвязущей системы крови у этого контингента больных в зависимости от наличия дисбио-тических изменений в желудочно-кишечном тракте. Как показывают данные исследований, и в группе больных с признаками дисбактериоза и в группе без признаков дисбактериоза наблюдается примерно сходная динамика изучаемых показателей: на фоне удовлетворительных значений титров антигликолипидных и антиэшерихиозных антител в обеих группах заболевания регистрируется тенденция к росту плазменной эн-

дотоксинемии и тенденция к снижению клеточно-связанной эндотокси-немии. Обращает на себя внимание факт стабильно высоких показателей уровня специфических антител к Е.со11 в этот период. Микробиологические исследования в группе больных с дисбактериозом чаще всего выявляли нарушения в спектре грамотрнцательной аэробной флоры с дефицитом нормальной кишечной палочки, что в определенной мере соответствует такому незначительному приросту антител к антигенам этого микроба.

без дисбиктериоза с признаками дисбактериоза

Рис.9.Влияние дисбактериоза на течение системной эндотоксинемии при различных формах атеросклероза

Выявленный факт, как нам представляется, подтверждает высказанное предположение об истощении компонентов клеточного антибактериального звена защиты при различных вариантах дисбактериоза кишечника. Продолжительная эндотоксиновая нагрузка на иммунную систему при тяжелых расстройствах микробиоценоза кишечника способствует накоплению в общем кровотоке антиэндотоксиновых и антиглико-липидных антител. Не смотря на это значимой статистической разницы между группами не получено, что свидетельствует о том, что причиной

В Плазменный Э пгГмл □Клаточ.свяаннй Э % ОАТ к ГЛП ид ■ АТ « Е.С0111од

увеличения содержания эндотоксина при атеросклеротических процессах, не является дисбактериоз.

Синдром общей интоксикации и системная эндотоксипемип при проявлениях атеросклероза.

Как известно, одним из основных диагностических синдромов при присоеденении терминальных осложнений является синдром интоксикации (СИ). Он представляет собой вариант развития защитной реакции на поступление токсина в кровоток и, фактически, реализуется группой симптомов, указывающих на попытку организма различными путями освободиться от яда (лихорадка, гипервентиляция, анарексия, диарея и т.п.). Патологическим, извращенным проявлением СИ является угнетение функции ЦНС - состояние прямо угрожающее жизни больного. Клинико-патофизиологическая картина интоксикации представляет собой чаще всего сочетание признаков гипоксической энцефалопатии и гипостатической пневмонии. С учетом этих позиций, нами проведены сопоставления изменений показателей эндотоксинемии и специфической антитоксической защиты в зависимости от наличия и выраженности общетоксических проявлений при различных формах заболевания.

Установлено, что сам факт развития симптомокомплексй СИ прямо связан с показателями плазменной эндотоксинемии. Чем выра-женнее в клинике проявления интоксикации, тем выше показатели ЛАЛ-теста. В то же время, уровень клеточно-связанной эндотоксинемии находится в обратной зависимости, и самые низкие цифры ЛПС-позитивных нейтрофилов в периферической крови регистрируются у больных с выраженными проявлениями общетоксического синдрома на момент обследования.

Так как СИ является понятием, включающим как ряд объективных, так и субъективных признаков, нами в качестве одного из параметрических показателей интоксикации была выбрана выраженность тем-

пературной реакции в период развернутых проявлений болезни. Как видно, общие положения, касающиеся изменений показателей системной эндотоксинемии при СИ, подтвердились и в данном случае: чем выше лихорадка в момент забора крови на исследование, тем ниже кле-точносвязанная токсинемия, в то время как показатели ЛАЛ-теста у лихорадящих больных в целом выше показателей больных с нормальной температурой тела. Практически полностью исчезают резервы связывания эндотоксина.

с тепературиой реакцией без

10

9 • □ Г~

8- ~

7- ~

6- С] -

5- | ~ ГЭ-1

0 4- х с V «- ТВЛА гр. сравнен -ия СИ Е < с р

В Плазменный Э пг/мл □Клеточ.свяаннй Э % Ррервы связ.Э %

РисЛО.Величины показателей системной эндотоксинемии у больных ИБС при присоединении осложнений в зависимости от наличия температурной реакции

Кроме этого, мы провели исследование показателей эндотоксинемии в группах больных с гипостатической пневмонией т.е. при тех клинических формах , при которых проявления интоксикации выходят на 1-й план и, зачастую, определяют клиническую картину, тяжесть и прогноз заболевания.

При пневмонии зарегистрированы те же закономерности, что и в целом при СИ, но, как видно, различия в группах проступают более отчетливо.

При наличии гипостатической пневмонии с проявлениями интоксикации концентрация плазменного Э в 1.5 и более раз превышает уровень его в крови больных без СИ и достоверно отличается от нее. Снижение высоких показателей клеточно-связанной эндотоксинемии, статистически отличные от уровня группы сравнения, зарегистрировано у больных с резко выраженными проявлениями интоксикации в момент обследования, хотя различия между группами недостоверны.

Результаты ЛАЛ-теста у лихорадящих больных с гипостатиче-скими пневмониями достоверно не превышают таковые у этой группы с нормальной температурой тела).

Мы также провели исследование системы эндотоксин-антиэндотоксиновая защита у больных с присоединением, нарастающего тромбоза ветвей легочной артерии.

Исследование зависимости показателей эндотоксинемии от температурной реакции у больных с ТВЛА позволило зарегистрировать у лихорадящих больных достоверное повышение концентрации плазменного Э и высокие показатели клеточно-связанной эндотоксинемии относительно группы больных с нормальной температурой тела.

Как видно из рис 10, у обследованных больных с температурной реакцией не зарегистрированы связанные с Э ПЯЛ и, кроме этого, полностью истощены резервы связывания Э.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что нарастание общетоксического синдрома в терминальной стадии сопровождается значительным приростом плазменного Э и снижением концентрации ЛПС-позитивных нейтрофилов. Указанная зависимость характерна как для гипостатических пневмоний, так и при присоединении ТВЛА. Четкая взаимосвязь между выявляемым симптомо-комплексом общетоксических проявлений и изучаемыми лабораторными показателями подтверждается на примере синдрома интоксикации -

наиболее яркого клинического проявления дисциркуляторной энцефалопатии третей стадии при атеросклерозе. Принципиальным моментом, характеризующим особенность развития эндотоксинемии в подобных случаях является сниженный уровень антигликолйпидных и антиэшери-хиозных антител.

Мы провели оценку эндотоксинсвязывающей активности ряда препаратов традиционно применяемых для лечения ИБС и других проявлений атеросклероза.

ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

12, ^ва ■

Сут.про Число Сут.про Число д.ИМ эпизод. д.ИМ эпизод.

ИМ ИМ

Рис.11. Данные холтеровского мониторирования при применении изо-сорбида динитрата.

При применении нитропрепаратов выраженность антиишемиче-ского эффекта у пациентов старших возрастных групп с увеличенным конечно-диастолическим объёмом значительно менее выражена.

При анализе показателей суточного ЭКГ-мониторирования по Holter отмечено статистически достоверное уменьшение эпизодов ишемии миокарда, длительности ишемии, наиболее выраженное в группе с конечно-диастолическим объёмом менее 160 мл.

Изучение показателей сердечно-сосудистой системы в ответ на изометрическую нагрузку выявило достоверный прирост времени вы-

□ более160 мл ■ менее160 мл

полнешш нагрузки наиболее выраженный в группе с конечным диасто-лическим объемом менее 160 мл.

Меньшая степень прироста времени выполнения нагрузки выявлена в группе с конечным диастолическим объемом более 160 мл и связана с наличием у этих больных более высоких значений эндотоксинемии.

140 120 100

-*-более160 мл -■-менее160 мл

после лечения

Рис.12. Продолжительность изометрической нагрузки при применении изосорбида динитрата в зависимости от конечно-диастолического объёма *

Для достижения клинического эффекта в группе с конечным диастолическим объёмом более 160 мл требуются более высокие дозы изосорбида динитрата, что возможно связано с его совсем незначительной эндотоксинсвязывающей активностью.

Показатели системной эндотоксинемии при назначении нитратов незначительно снижались, но эти изменения не были достоверны, хотя получены более низкие концентрации антител к гликолипиду и антигенам кишечной палочки (соответственно р < 0.05 относительно группы сравнения).

При изучении изменений уровней плазменной и клеточно-связанной эндотоксинемии на фоне применения нитратов для лечения ИБС у лиц старших возрастных групп выявлена тенденция к уменьше-

нию значений антител но, если по плазменной эндотоксинемии эта тенденция довольно четко прослеживается, то на показателях клеточно-связанной эндотоксинемии, эта закономерность не столь явна и все эти изменения не имели статистически значимых значений.

до печения после лечения

до лечения после лечения

в -г 4.5 4t

4 3.5

3 -2.5 4 2

м

ж

Вордикет

■ ннтросорбцд

□ ннтродиск

Ат к Ат « Ат к Ат к ГЛП, E.Coll, ГЛП, E.C01I, Log Log Log Log

обрат обрат обрат обрат

□ группа сравнения

4.5

4-1-J.S-J-3

2.6 2

В

Плазм Клеточ Плазм Клаточ енный но- вкный но-Э,пг/м связан Э,лг/м связан л кий л ИЫЙЭ,

Вкардиквт

■ нмтросорб!

Онктроднск

□ группа сравнения

Рис.13. Оценка эндотоксинсвязывающей активности нитратов у больных с ИБС старших возрастных групп

Представленные данные свидетельствуют о том что, эндотоксин-связывающая активность нитратов незначительна, что требует более значительных доз изосорбида динитрата при лечении пациентов с увеличенными внутрисердечными объёмами..

Терапия ИАПФ приводила к статистически значимому уменьшению выраженности ишемии миокарда: достоверно сокращались суммарная суточная продолжительность ишемии (на 50%), число эпизодов ишемии миокарда (на 42%) при мониторировании ЭКГ по Holter.

В группе сравнения не отмечалось достоверного изменения суммарной суточной продолжительности ишемии и числа эпизодов ишемии миокарда в сутки.

При проведении изометрической нагрузки отмечался прирост времени выполнения нагрузки более чем на 30%.

ДО ЛЕЧЕНИЯ

ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

Сут.прод. Число Сут.прод. Число ИМ эпизод. ИМ эпизод. ИМ ИМ

О Коренитек ИГр.сравнения

Рис.14. Данные холтеровского мониторирования при применении ингибиторов АПФ

При сопоставлении данных эндотоксинсвязывающей активности при применении различных ингибиторов АПФ удалось установить, что ингибиторы АПФ обладают статистически значимой эндотоксинсвязывающей активностью по титру антител к гликолипиду А, значения которых снизились с 4.66±0.23 до 4.03+0.16 ед по Log обратного типа при применении коранитека и антигенам кишечной палочки значения которых снизились с 3.87+0.72 до 3.05+0.12 (соответственно р > 0.05 относительно группы сравнения). При применения других ингибиторов ан-гиотензин превращающего фермента (рамиприла и квиноприла) эндо-токсинсвязывающая эффективность тоже достаточна высока, и снижение титров антигликолипидных и антиэшерихиозных антител практически приближаются к лицам без выраженных проялений атеросклероза (р<0.05).

При изучении изменений уровней плазменной и клеточно-связанной эндотоксинемии до и после применения ингибиторов АПФ при лечения ИБС у лиц старших возрастных групп выявлено статистически достоверное снижение плазменной эндотоксинемии при примене-

нии коренитека с 4.8810.28 пг/мл до 4.24±0.37 пг/мл и показателей кле-точно-связанной эндотоксинемии с 3.58±0.46 % до 2.98±0.51 %.

до лечения после лечения

б 4.5 4 3.5 3 2.5 2

ш

BE

Ат к Ат к Ат к Ат к

ГЛП, Е.Со11, ГЛП, Е.Со11,

Logo6 Log Log Log

ратно обрат обрат обрат

Вкоренитек Шрамиприл

□ каинаприл

□ группа сравнения

до лечения после лечений;

s

4.5 4 3.5 3

2.5 2

И

аш

Плазм Клеточ Плазм Клеточ

енный но- ениый но-

Э.лг/м связан Э.пг/м связан

л ный л НЫЙЭ,

Вкоренитек

■ рамиприл

□ квинаприл

В группа сравнения

Рис.15 Оценка эндотоксинсвязывающей активности ингибиторов АПФ у больных с ИБС старших возрастных групп

При применении рамиприла выявлялось снижение плазменной активности с 4.96±0.32 до 4.32±0.29 пг/мл и квиноприла с 4.92±0.36 до 3.95±0.25 пг/мл. Изменения показателей клеточной эндотоксинеми при применении рамиприла и квиноприла были близки по своим значениям к изменениям показателей при применении коренитека.

Значительная антиэндотоксиновая активность ИАПФ возможно объясняет его эффекты, приводящие при длительном применении к уменьшению внутримиокардиальных размеров за счет уменьшения проявлений интоксикации, из-за увеличенного содержания эндотоксина в сыворотке крови в пожилом и старческом возрасте при наличии проявлений атеросклероза в виде ишемической болезни сердца, но и указывает на возможность применения препарата с профилактическими целями. Назначение в качестве гиполипидемической ПНЖК приводило к следующим эффектам: через один месяц после начала приема ПНЖК ю-3 во всех группах отмечались статистически значимые изменения липидного спектра крови, снижение ОХС у больных пожилого, старческого возраста и в группе долгожителей составило соответственно 25%, 20% и 10%.

ПОЖИЛОИ СТАРЧЕСКИИ ДОЛГОЖИТЕЛИ

' >7'."* .' ^'Л;'"."

□ Общий ХС ммоль/л ■ ТГ ммоль/л

В ХС-ЛПНП ммоль/л .

□ ХС-ЛПВП ммоль/л

Рис.1б.Изменение липидного спектра крови под влиянием ПНЖК ш - 3

Отмечалось также статистически значимое снижение ТГ (до 43% в группе пожилых, 32% и 21% в других группах, р < 0,01), ХС-ЛПОНП (до 52% в группе пожилых), повышение ХС-ЛПВП на 26% - в группе пожилого возраста р< 0,01. Следует отметить, что величина изменений оказывалась тем больше, чем большие отклонения от нормы имелись до начала лечения. Наибольшие изменения имелись по отношению к ТГ, уровень которых снижался тем значительнее, чем выше была степень гипертриглицелидемий. У пациентов с высокой гипертриглицеридемией отмечено максимальное снижение триглицеридов более, чем на 44% с 3,97+0,16 до 2,7510,11 ммоль/л.

Более высокая эндотоксинсвязывающая активность ПНЖК со - 3 объясняется приростом ХС-ЛПВП, обладающими значимой активностью по связыванию эндотоксина.

Аналогичные данные получены при назначение фенофибрата (Липантил 200).

На фоне приема Липантила 200 М отмечалось статистически значимое снижение уровня ОХС в целом по группе, которое к концу 1 месяца лечения составило 23% (с 7,64±0,23 до 5,92 ± 0,18 ммоль/л).

Одновременно отмечалось достоверное снижение уровня ТГ до 43% (3,63 ± 0,16 до 2,05 ± 0,21) после 1 месяца терапии. Уровень ХС ЛПНП исходно был относительно невысокий и снижался в меньшей степени, чем другие атерогенные липопротеиды на 23% (с 5,08±0,19 до 3,92±0,21 ммоль/л)..

До лечения 1 месяц 2 месяц 3 месяц

Рис.17.Изменение липидного спектра крови под влиянием фенофибрата

Следует отметить, что величина изменений липидных показателей оказывалась тем больше, чем большие отклонения от нормы имелись до начала лечения. Достигнутый уровень липидов сохранялся через 2 и 3 месяца лечения.

Полученные данные эндотоксинсвязывающей активности антиги-перлипедемических препаратов не зависимо от выраженности атеросклероза позволили установить, что при применении ПНЖК со-3 более выраженная эндотоксинсвязывающая активность по тигру антител к гликолипиду А, снижение с 4.44±0.23 до 4.02±0.35 и антигенам кишечной палочки с 3.35±0.51 до 2.93±0.15 по значениям Log обратного типа (соответственно р < 0.05 относительно группы сравнения).

Однако, при применении фенофибратов эффективность тоже достаточна высока, снижение титров антигликолипидных антител с

4.63±0.51 до 4.11±0.25 и антиэшерихиозных антител с 3.44±0.33 до 3.07±0.20 статистически значимы (р>0.05).

Уровни плазменной и клеточно-связанной эндотоксинемии изменялись после лечения ИБС гиполипидемическими средствами у лиц старших возрастных групп, выявлялось статистически достоверное снижение плазменной эндотоксинемии и показателей клеточно-связанной эндотоксинемии.

до лечения после лечения

до лечения после лечения

■ ПНЖК W-3 61

ВЛипантил 200 5-

4 •

□ группа 3 •

сравнения 2 ■

I flrt ПЙ"

■ ПНЖК W-3 ВЛипантил 200

□ группа сравнения

Ат к Ат к Ат к Ат к ГПП, E.Coll, ГЛП, E.Coll, LogoB Log Log Log ратно обрат обрат обрат

Рис. 17.Оценка эндотоксинсвязывающей активности гиполипидеми-

Плазм Клеточ Плазм Клеточ енный но- енный но-Э,пг/м связан Э.пг/м связан п ный л ныйЭ,

ческих средств у больных с ИБС старших возрастных групп

Довольно высокая антиэндотоксиновая активность гиполипедеми-ческих препаратов (особенно ПНЖК ш-З) объясняется тем, что механизм эндотоксинсвязывающей активности препаратов реализуется через увеличение ЛПВП, являющихся одним из основных звеньев антиэндоток-синовой защиты.

Применение гептрала (адеметионина) у пациентов с синдромом интоксикацией оправдано его многонапрвленным воздействием.

Прием Гептрала у больных способствовал ряду позитивных проявлений со стороны психоповеденческой сферы.

Во всех группах отмечалось улучшение ясности сознания максимально - в группе пожилого возраста на 49% при 14% в контроле, памяти на события (в группе пожилого возраста - 29% при 14% в контроле), ориентации (в пожилом возрасте - 40% при 5% в контроле), уменьшение

долгожители после лечения до лечения

группа после лечения

до лечения

1 - Память на текущие события

2 - Ясность сознания

3 - Эмоциональная стабильность

4 - Головокружения

5 - Головная боль

6 - Слуховые расстройства

Рис.18. Изменение психоповеденческой сферы под воздействием гептрала беспокойства (группа старческого - 57% при 30% в контроле), депрессии (группа старческого возраста - 52% при 28% в контроле), уменьшение головокружения (группа долгожителей - 62% при 28% в контроле, усталости (группа долгожителей - 35% при 19% в контроле), улучшение сна (группа долгожителей - 53% при 23% в контроле), уменьшение слуховых расстройств (группа старческий возраст - 65% при 21% в контроле).

Лечебный эффект Гептрала оказался более значимым у больных пожилого возраста, у которых выраженность начальных нарушений была выше.

Изучение данных эндотоксинсвязывающей активности позволило установить, что при применении гептрала наибольшая эндотоксинсвя-

1.5 2

2.5

3.5

4

4.5

зывающая активность по титру антител к гликолипиду А, получено снижение с 4.71±0.42 до 3.13+0.25 и антигенам кишечной палочки с 2.99+0.32 до 2.28+0.20 (соответственно р < 0.05 относительно группы сравнения) (таблица 5.20). Выявленая у препарата адеметионина - геп-трала высокая детоксикационная функция может напрямую быть связана с высокой активностью препарата и его способностью восстанавливать функцию клеток печени.

до лечения после лечения

до лечения после лечения

6 4.6 4 3.5 3 2.5 2

11« -

■ адометионин

□ группа сравнения

5.5 4.5 3.5 2.5 1.5

ш

■ адеметионин

□ группа сравнения

Ат к Ат к Ат к Ат к

ГЛП, E.Coll, ГЛП, E.Coll,

Logo6 Log Log Log

ратно обрат обрат обрат

Плазм Клето Плазм Кпето енны чно* екны чно-й сеяза й связа Э,пг/м нный Э,пг/м нный

Рис. 19. Оценка эндотоксинсвязывающей активности адеметеонина у больных с ИБС старших возрастных групп

Изменение уровней плазменной и клеточно-связанной эндотокси-немии до и после лечения ИБС у лиц старших возрастных групп адеме-тионином выявлена статистически достоверное снижение как плазменной эндотоксинемии с 5.07±0.33 пг/мл до 3.84+0.27 пг/мл так и показателей клеточно-связанной эндотоксинемии с 3.64±0.38 до 1.88+0.30 %.

Высокая антиэндотоксиновая активность адеметионина ставит его в один ряд с геропротекторами, направленными на преодоление не только синдрома интоксикации в пожилом и старческом возрасте, но указывает на возможность применения препарата с профилактическими целями.

Таким образом, полученные данные позволили установить участие эндотоксина грамотрицательных бактерий в развитии атеросклероза и его проявлений в виде ИБС и ДАЭ у лиц пожилого и старческого возраста.

Депрессия активности ряда факторов неспецифической резистентности и компонентов гуморального антиэндотоксинового иммунитета в острый период присоединения терминальных осложнений ИБС и ДАЭ способствуют накоплению эндотоксина в общем кровотоке и реализации его патологических эффектов при этом заболевании.

Период развернуть« проявлений атеросклероза в виде ИБС и ДАЭ протекает на фоне опсонопатии (снижение титра анти-эндотоксиновых антител), способствующей подавлению активности процессов фагоцитоза и ухудшению клиренса крови.

Комплекс клинико-лабораторных исследований позволил установить диагностическую значимость определения уровня антигликоли-пидных антител в оценке значимости Э в развитии отдельных проявлений атеросклероза, эффективности специфической ответной реакции организма на ЛПС грам-отряцательных бактерий, разработке показаний для проведения коррегирующей терапии.

ВЫВОДЫ

1 .Клинические особенности течения атеросклероза и ИБС в инволюционном периоде на фоне различных заболеваний с единой атеро-склеротической этиологией выражаются в том, что типичные формы ИБС встречаются менее, чем в половине случаев, с возрастом нарастает частота атипических форм течения ИБС в виде атипических болевых синдромов и эквивалентов стенокардии.

2.Клинико-гемодинамические особенности течения ИБС в зависимости от возраста и количества сопутствующих заболеваний заключаются в изменениях стереометрических параметров миокарда, а именно в виде возрастного прироста показателей конечных систолических и диастолических внутрижелудочковых объёмов.

3.Системная эндотоксинемия имеет место у всех лиц пожилого и старческого возраста, играет важную роль в развитии атеросклероза и его прогрессировании, высока её роль в патогенезе терминальных осложнений инволюционного периода. Активность гуморального и

клеточного звеньев антиэндотоксиновой защиты и ЛПС-связывающей функции липопротеидов высокой плотности при различных клинических формах ИБС определяет степень прогрессировать атеросклероти-ческого процесса, количество сопутствующих заболеваний и развитие терминальных осложнений.

4. Увеличение размеров конечно-диастолического объема у больных ИБС старших возрастных групп, одним из факторов которого является повышенное содержание эндотоксина, являются показанием для использования более высоких дозировок пролонгированных форм изо-сорбида динитрата, т.к. эндотокинсвязывающая активность нитратов невысока.

5.Антиишемические эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при изучаемой нами возрастной патологии проявляются в уменьшении числа эпизодов болевой и безболевой ишемии, суммарной суточной продолжительности ишемии миокарда и увеличении продолжительности изометрической нагрузки и наиболее выражены при наличии артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, часто сопровождающей ИБС в пожилом и старческом возрасте, реализуются в том числе, и через их способность увеличивать эндотоксинсвязывающую активность крови. В малых дозах ИАПФ на фоне курсовой терапии пластырными формами нитратов предупреждают развитие толерантности к ним, способствуя пролонгации терапевтического эффекта.

6. Использование гиполипидемических препаратов в комплексной терапии больных с ИБС, атеросклеротической энцефалопатией, синдромом перемежающейся хромоты улучшает повышает ее эффективность, урежает частоту приступов стенокардии, увеличивает расстояние и время свободной ходьбы и уменьшает выраженность церебральных расстройств. Эндотоксинсвязывающая активность гиполипидемических препаратов умеренно выражена и реализуется повышением концентрации липопротеидов высокой удельной плотности.

7. Применение адеметионина (гептрала) в комплексной терапии синдрома интоксикации у лиц старших возрастных групп показало его высокую клиническую эффективность, которая главным образом реализуется опосредовано его способности значительно увеличивать активность различных звеньев антиэндотоксиновой защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.Выделенные клинические варианты течения атеросклероза и ишемической болезни в условиях полиморбидности в старших возрастных группах позволяют обосновать применение изосорбидадинитрата в более высоких дозах.

2.Показатели титров антиэндотоксиновых антител, резервов связывания эндотоксина лейкоцитами и ЛПС-связывающей липопротеидов высокой удельной плотности могут быть рекомендованы для определения прогноза течения заболевания и оценки эффективности применяемой терапии в комплексном лечении лиц пожилого, старческого возраста с различными клиническим проявлениями атеросклероза, ИБС и их осложнений.

3.Способность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента тормозить развитие толерантности к нитратам (в особенности при использовании трансдермальных форм) и повышать активность эндото-синсвязывающих факторов крови позволяют рекомендовать их для использования в комплексной терапии ИБС.

^Целесообразность использования гиполипидемических препаратов в комплексной терапии больных атеросклерозом обусловливается, главным образом, их способностью нормализывывать показатели эндо-токсинсвязывающей активности липопротеидов высокой удельной плотности.

5.Коррекцию угнетения различных звеньев антиэндотоксиновой защиты при синдроме интоксикации у лиц старших возрастных групп следует проводить адеметионином, который обладает высокой способностью нормализации показателей антиэндотоксинового иммунитета.

СПИСОК РАБОТ, опубликованных по теме диссертации.

Х.Днагностнк-а системной эндотксннемни. Пермяков Н.К., Аниховская И.А. Материалы коиф./'Актуальные проблемы, обшей патологии Москва 1993

2.0иенка состояния здоровья человека диагностической ТЕСТ-системой "СОИС-ИФА" Пермяков Н.К., Аниховская И.А. Материалы коиф., "Актуальные проблемы, обшей патологии Москва 1993 с.4 - 8

З.Прнменение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента в качестве монотерапии у больных пожилого возраста. Дроздова СЛ., Полянский A.B., Голяс Н.Г., Гогуа О.Э. Материалы коиф, "Современная фармакотерапия внутренних болезней в преклонном возрасте" Рязань 1994 с. 14-17

^.Особенности лечения застойной сердечной недостаточности у больных старческого возраста и долгожителей. Жаров Е.И., Иванов А.И. Материалы конф, "Современная фармакотерапия внутренних болезнен в преклонном возрасте" Рязань 1994 с.34-35

б.Особенности течения ИБС на фоне X03JI в пожилом и старческом возрасте. Лазебннк Л.Б. Материалы "П съезд геронтологов и гериатров Украины" Киев " 1994 с.83-84

6.Уточненне роли некоторых факторов риска ишемическон болезнью сердца при легочной патологии. Лазебннк Л.Б. Материалы конф, "Современная фармакотерапия внутренних болезнен в преклонном возрасте" Рязань 1994 с.46-47

7.Сравнение особенностей фармакокинетикн н гемодинамики препаратов Сустанит и Сустак-форте у больных с ншемической болезнью сердца старших возрастных групп. Лазебннк Л.Б., Родионов А.П., Кузнецов О.О. Материалы конф. "Актуальные проблемы гастроэнтерологии и сочетаннон патологии Москва 1995 с.94-95

8.Сравнение эффективности антиангинальной терапии нифидипииом (коринфаром) н дилтиаземом (блокальцином) у больных старческого возраста страдающих ИБС и стенокардией напряжения. Лазебннк Л.Б., Иванов А.Н., Кац-ман И.А. Материалы ХУШ научно-практической конференции, «Новые лекарственные препараты» Петрозаводск 1995 с.70-71

9.Диагностическая ценность стресс-эхокардиографии для выявления эпизодов ишемии миокарда у больных пожилого н старческого возраста. Дроздова СЛ., Гончаров Л.Ф. Материалы ХУШ научно-практической конференции, «Новые лекарственные препараты» Петрозаводск 1995 с.71-72

Ю.Оценка клинической эффективности комбинированного применения нитродиска и эналаприла. Лазебннк Л.Б., Кузнецов О.О. Материалы ХУШ научно-практической конференции, «Новые лекарственные препараты» Петрозаводск 1995 с.77-78

П.Коррекцня эйконолом ятерогенных дислипидемий у больных ИБС протекающих на фоне сахарного диабета. Маличенко С.Б. Верткин АЛ. Клиническая фармакология 3,1995 с.26-32 s

12.0пыт применения стресс-эхокардиографии для выявления эпизодов ишемии миокарда у лиц старших возрастных групп. Дроздова СЛ., Гончаров Л.Ф. Материалы II конгресса кардиологов центральной Азии. Алматы 1995 с. 57

13.Немедикаментозная коррекция атерогенных дислипидемий у больных ИБС при инсулнннезавнсимом сахарном диабете Маличенко С.Б., Верткин АЛ. Материалы II конгресса кардиологов центральной Азии. Алматы 1995 с.100

14.Роль эндотоксина в иммунологическом статусе стареющего организма. Мат.1 науч. сессии РМАПО. Успехи теоретической н клинической медицины. Москва 1995 с.156-157

15.Коррекция мнкроциркуляторных расстройств при ИНСД у лиц старших возрастных групп. Малнченко С.Б. Мат.1 науч. сессии РМАПО. Успехи теоретической и клинической медицины. Москва 1995 с. 163-164

16.3иачение эндотоксина иммунологической перестройке лиц старших возрастных групп. Мат.конф. Актуальные вопросы гериатрии. Москва 1996. С.250-251

17.Леченне Гептралом токсических проявлений алкогольного поражения печени. Жернова B.C. Клиническая фармакология и терапия 1996, 1 с.37-38

18.Применение эхокардиографни во время кистевой изометрической нагрузки для выявления ишемии миокарда. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л., Гончаров Л.Ф. V Всероссийский съезд кардиологов г.Челябинск. 1996. с.120

19.А|1Тиишем11ческий эффект ингибиторов АЛФ у больных старших возрастных групп со стабильной стенокардией напряжения Лазебник Л.Б., Вертким А.Л., Дроздова С.Л. V Всероссийский съезд кардиологов г.Челябинск. 1996. с.120.

20.Купнрован>1е гептралом алиментарнотоксических интоксикаций в инволюционном периоде. Лазебник Л.Б., Жирнова B.C. Материалы П1 Российского конгресса «Человек и лекарство» Москва 1996 с.140

21.Э||дотоксиииндуцнрованные повреждения эндотелия. Яковлев М.Ю., ЛиходедВ.Г., Пермяков Н.К. Архив патологии 1996,2, т.58 с.41-46

22.Ант1шшем11ческ11й эффект ннгибнторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении стабильной стенокардии напряжения у больных пожилого u старческого возраста. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л., Верткнн АЛ. Терапевтический архив. 1996,4,т.68 с.40-45

23.Роль эндотоксина в развитии терминальных осложнений в позднем инволюционном периоде. Яковлев М.Ю. Материалы Научно-практической конференции ."Пожилой больной. Качество жизни" Москва 1996

24.Клиническая эффективность коренитека у пожилых больных ИБС. Лазебник Л.Б., Дроздова СЛ. Материалы Научно-практической конференции ."Пожилой больной. Качество жизни" Москва 1996 с.27-28.

25.Пшцевая добавка эйконол в терапии осложнных форм инсулиннезависн-мого сахарного диабета. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Материалы Научно-практической ко1|фере11цни."Пожилой больной.Качество жизни" Москва 1996 с.29

26.Сиижепие дезагрегацнонного эффекта аспирина изосорбндом динитратом. Кузнецов О.О. Материалы Научно-практической конференции ."Пожилой больной. Качество жизни" 'Москва 1996 с.96

27,Опыт применения гептрала в сомато-психиатрической практике инволюционного периода Жернова B.C. Материалы Научно-практической конференции ."Пожилой больной. Качество жизни" Москва 1996 с.115-116

28.Танакан в лечении начальных проявлений сосудистой деменции в инволюционном периоде Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Материалы Научно-практической конференции ."Пожилой больной. Качество жизни" Москва 1996 с.119

29.Коррекцня нарушений, связанный с церебральным старением при инсу-лшшезависпмом сахаёрном диабете, Танаканом. Лазебник Л.Б., Малнченко С.Б. Клиническая фармакология и терапия 1996,4 с.51-52

30.Влняние цереброкраста на течение хронической сосудисто-мозговой недостаточности у пожилых Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б., Лащенкова З.П. Материалы Научно-практической конференции. "Пожилой больной. Качество жизни" Москва 1996 С.И2-121

31.Эффекты эйконола у больных пожилого возраста при ИНСД. Лазебник Л.Б., Верткин A.J1., Маличенко С.Б. Терапевтический архив 10,1996 с.15-21

32.Антиншемическкй эффект ингибиторов ангиотеииишревращиющего фермента в комплексной терапии ИБС. Лазебник Л.Б., Дроздова СЛ., Ли Е.Д., Верткин А.Л., Материалы Научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения хронических форм ИБС» Жуковский 1996 с.43-44

33.Оценка антнангикального и антиишемического эффекта пролонгированной формы изосорбндадишгграта у больных старших возрастов. Кузнецов О.О. Сборник научно-практических работ Юбилейной конференции. П-ки МИД Москва 1997 с.37-38

34.Влияние микронизированиого фенфибрата на уровень липпротеидов плазмы крови у больных ИБС. Маличенко С.Б., Материалы. I конгресса кардиологов стран СНГ. Москва 1997 с.75

35.Effect of enalapril to prevent tolerance to transdermal nitroglicerin in stabile angina pector. Lazebnik L., Kuznetsov O. The-llth Asian Pacific Congr. of Cardiology Sept.17-22,1995 Bali-Indonesia p.113

36..Fish fat for correction of lipid metebolism imparments in diabets pts. with coronary arteri disease. Lazebnik L., Lee E., Vertkin A., Malicbenko S. The-llth Asian Pacific Congr. of Cardiology Sept.17-22,1995 Bali-Indonesia p.39

37.To preven to tolerance to transdermal nitroglicerin in stabile angina pector. Lazebnik L., Kuznetsov O. The-23th Congr. 1 of Internaconal Society of Internal Medicine Febr.01-06,1996 Manila-Philippines pl42

38.Correction with fish fat of lipid metebolism imparments in diabets patients with coronary arteri disease. Lazebnik L., Lee E., Vertkin A., Malicbenko S. The-23th Congr, 1 of Internaconal Society of Internal Medicine Febr.01-06,1996 ManilaPhilippines. p.143