Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Синдром психовегетативной дизрегуляции у женщин в периоде ранней постменопаузы и возможности негормональной и гормональной его коррекции

На правах рукописи

Зимовина Ульяна Владимировна

СИНДРОМ ПСИХОВЕГЕТАТИВНОЙ ДИЗРЕГУЛЯЦИИ У ЖЕНЩИН В ПЕРИОДЕ РАННЕЙ ПОСТМЕНОПАУЗЫ И ВОЗМОЖНОСТИ НЕГОРМОНАЛЬНОЙ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ЕГО КОРРЕКЦИИ

14 00 01 - акушерство и гинекология 14 00 13- нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Пермь 2007

003176498

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Сандакова Елена Анатольевна

Шутов Александр Алексеевич

Падрулъ Михаил Михайлович

Бейн Борис Николаевич

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «_»_2007 г в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 067 04 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика ЕА Вагнера» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу 614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «111МА им ак Е А Вагнера Росздрава» по адресу ул Коммунистическая, 26

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Лебедева Татьяна Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Акпуалытость проблемы В XXI веке, по данным ВОЗ, ожидается драматичное увеличение числа пожилых людей, каждая шорая женщина мира будет старше 45 лет В России на 100 мужчин в возрасте 60 лет и старше приходится 224 женщины [В П Сметник, 2006] Именно в климактерии, в периоде перехода от зрелого возраста к старости, вследствие возрастных изменений доминируют клинические проявления эеггрогендефиштною состояния [Кулаков В И, 2001, Narkiewicz К, 2005] Климактерический синдром (КС), проявляющийся нейро-вегетативчыми, психоэмоциональными и метаболическими нарушениями [Уварова Е В , 1983, Зайдиева Я 3 , 1997, Gustafsson J А , 2002] формируется, по данным разных авторов, у 10-75% женщин [Вихляева Е М, 2001, Hardy R, 2002, Tank J, 2005] I [аиболсе выраженные симптомы КС появляются в ранней ио-егменопаузе, что обусловлено полным выключением функции яичников и резким дефицитом эстрогенов в этот период [Крыжановская ИО, 2000, Rosenberg S , 1999, Rehman II U , 2005] Изменяющиеся факторы внутренней и внешней среды требуют активации механизмов адаптации, or адекватности которых во многом зависит дальнейшее качество жизни женщины Ведущая роль к адаптивном поведении организма принадлежи! вегетативной нервной системе (BTIC) [Вейн А М, 1998, Агаджанян IIА , 2006] В условиях эндокринной перестройки и дефицита половых гормонов ВИС испытывает серьезное напряжение, чю обусловлено ана томической и функциональной близостью высших вегетативных центров и центров регуляции репродуктивной системы [Вихляева Е М, 1999, Osterlund М К, 2000, Scobie G А , 2002] При истощении резервных возможностей появляются дизрегулялорные вегетативные нарушения надсегмен-1 арного церебрального и сегментарного (спинально-перифегрическо! о) уровней, что является патогенетическими факторами формирования КС [Балан В Е, 1983 Серов В Н, 2002, Дюкова Т М, 2003, Rehman Н U , 2005, Vm W, 2006]

Итефалъным объективным показа гелем состояния лсихове!еташвной адаптации является вариабельность ритма сердца (ВРС) [Вейн А М, 1998, Баев-ский Р М , 2000, Михайлов В М , 2002 j Несмотря на возрастающий интерес к изучению ВРС у женщин в юшмактсричееком периоде, публикации на т>у тему немногочисленны, в большинстве своем посвящены перименопаузалъному периоду и хирургической менопаузе, а данные о направленности ваетагивных реакций противоречивы [С.шочкин А В , 2003, Зызина Н Е , 2004, Стародубо-ва А В 2005, Деревянных Е А , 2006, Колбасников С В , 2006, Luo D , 1995, Wyss G М , 2003, Kimura Т, 2006] В ли Герату ре имею гея единичные указания на изучение влияния эегрогенов и комбинированных эстроген-гестагешшх препаратов на показатели сердечного ритма [Rosano G, 1995, Wyss JM, 2003, Fadel P G, 2004], однако заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с позиций механизмов адаптации не рассматривалась Вместе с тем, дифференшфованный

подход к коррекции КС с учеюм функционального состояния систем адаптации, в частности ВНС, представляет несомненную практическую значимость, что и обусловило актуальность настояща о исследования

Цель исследования

Изучить особенности психовегетативного регулирования у женщин в период ранней постменопаузы с физиологическим и патологическим ее течением, а также оценить влияние различных видов терапии климактерического синдрома па состояние вегетативной нервной системы

Задачи исследования

1 Охарактеризовать психовегетативный профиль женщин в раннем по-стменопаузальном периоде с физиологическим ег о течением

2 Изучить особенное™ вегетативного регулирования у женщин с климактерическим синдромом в периоде ранней постменопаузы

3 Определить кардиоинтервалографические и психоэмоциональные маркеры тяжести синдрома психовггетативной дизрегулящш

4 Разработать и апробировать комплекс негормональной терапии (НГТ) для коррекции климактерических расстройств, учитывающий особенности механизмов адаптативных реакции в лом периоде

5 Оценить эффективность реабилитационных мероприятий в санаторно-курортных условиях у женщин с климактерическим синдромом с позиции адаптации

6 Проанализировать влияние заместитетьной гормональной терапии (ЗГТ) па состояние психовегепшшной адаптации

Научпач новизна

Впервые физиологическое и патологическое течение периода ранней постменопаузы рассмотрено с позиции адаптивною психовегета гавного регулирования

Даны представления о нормальном варианте кардиоинтервалограммы для женщин в раннем пост менопаузальпом периоде без клима ктерических расстройств

Описаны пргонаки напряжения механизмов адаптации и ее срыва вследствие истощения резервных возможностей организма при патологаческом течении периода ранней постменопаузы, а также определена напраатенностъ адаптивных реакций при КС различных степеней тяжести

Показана необходимость включения препаратов с нейротропным и метаболическим действием в комплекс лечения климактерическою синдрома в качестве средств, повышающих адаптационный потенциал

Оценено влияние заместительной гормональной терапии на вариабельность сердечного ритма как на интегральный показатель качества адаптации

Практическая значимость

Определены психовегетагашше критерии физиологического течения периода ранней постменопаузы и маркеры развития синдрома психовегетативной дезадаптации, обусловленною гормональной перестройкой у женщин при патологическом климаксе Доказана целесообразность включения кардиоинтервало-графчи с компьютерным временным и спектральным анализом вариабельности ритма сердца в программу обследования женщин в ранней постменопаузе, в том числе в качестве контроля за эффективностью терапии

Разработан и апробирован комплекс негормональной терапии, позволяющий уменьшить проявления климактерического синдрома посредством воздействия на психовегетативную регуляцию у женщин в менопаузальном периоде Определено место санагорно-куроргаым факторам в комплексе лечебных мероприятий у женшин с климактерическим синдромом Даны рекомендации по ведению женщин с различной степенью тяжести КС и дифференцированной коррекции имеющихся у них нарушений адаптивного ретулирования

Положепия, выносимые па защиту

1 Период ранней посшенопаузы характеризуется напряжением механизмов адаптации и формированием знергодефиютною состояния, проявляющегося снижением рефлекторной вегетативной регуляции и усилением 1уморально-мегаболи-ческого влияний на сердечный ритм У женщин с физиологическим течением климактерия сохраняется нормальный уровень вегетативного обеспечения деятельности. при та ом направленность адаптивных реакций имеет шперадаптивный пш

2 Развитие климактерического синдрома характеризуется нсихоче! егатав-ной дезадаптацией, маркерами которой являются преобладание медленного гу-морально-метабалическет о каната регуляции сердечного ритма, относительная птерсимпаттжотоиия в покос, значительное снижение вегетативной реактивности и зрютроиная ареактивность при обеспечении физической деятельности, а также психоэмоциональные нарушения в виде высокой личностной и ситуативной тревожности, эмоциональной нестабильности, выраженных лепрессивпы> расстройств, и ухудшении показателей самочувствия, активности, настроения

3 Разработанные комплексы негормонаиьной метаболической терапии и санаторно-курортного лечения больных с климактерическим синдромом способствуют значительному уменьшению психовегетативных расстройств и повышают адаптационный потенциа1 Заместительная гормональная терапия эффективно устраняет симптомы иаюлогическою климакса, однако не компенсирует по шостъю явления энергодефицша

Впедреиие результатов исследования в практику

Полученные данные диссертационной работы используются в программе преподавания на кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и ППС и неврологии ГОУ ВПО «11ГМА им ак F Л Bai нера» Росздрава, методы коррекции психове-

гетативных расстройств внедрены в практику женской консультации и гинекологического отделения МУЗ ГКБ №7, гинекологического отделения ФМБА ФГУЗ МСЧ №133 города Перми, а также ЗЛО «Курорт Усть-Качка»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Международном Конгрессе по гинекологической эндокринологии (Флоренция, 2006) (12ш World Congress of Gynecological Endocrinology, Florence, 2006), на IX Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), Юбилейной научной сессии ПГМА (Пермь, 2006), Конференции молодых ученых ПГМА (Пермь 2007), заседании Ассоциации гинскалогсв-эндокринологов Пермского края

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 1 в рецензируемом журнале, получены приоритетная справка на патент на изобретение и Свидетельство на интеллектуальный продут

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 178 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 155 отечественных и 70 зарубежных источников Рабата, иллюстрирована 42 таблицами и 30 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика собственных наблюдений и методы исследования

Настоящая работа выполнена в период с 2005 по 2007 годы на базе кафедры акушерства и гинекологии ФПК и 1ШС ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера» Росздрава, гинекологических отделений МУЗ ГКБ №7 и ФГУЗ МСЧ №133 ФМБА, а также в условиях ЗАО «Курорт Усть-Качка»

Обследовано 109 женщин, из них в периоде ранней постменопаузы 94, в том числе - 21с физиолопгческим течением климактерия, составивших группу контроля и 73 женщины (средний возраст 52,5±2,3 лет) с различной степенью КС - основная грушта наблюдений Для определения i ендерного стандарта вариабельности ритма сердца (ВРС) 15 женщинам репродуктивного периода, составившим группу сравнения, произведена кардиоинтервалография (КИТ)

Всем женщинам проводилось тщательное клинико-аяамнестическое исследование. фиксировались и систематизирова шсь жалобы больных, изучался анамнез заболевания Оценивалось наличие и характер экстрагенигальной патологии, анализировались наследственные факторы Выявляли особенности гине-

кологаческого и акушерского анамнеза Объективное исследование включало общий и гинекологический осмотр Определялись общеклинические и биохимические лабораторные показатели, а также производилась оценка гормонального статуса Инструментальное обследование включало ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез, маммографию По показаниям назначались осмотры терапевта, эндокринотот-а, невролога

На всех этапах исследования производилась оценка тяжести климактерического синдрома с помощью определения модифицированного менопаузального индекса (ММИ) в модификации Е В Уваровой (1983)

Оценка состояния ВНС производилась в соответствии с рекомендациями Центра патологии вегетативной нервной системы [Веин AM, 1998] Изучение структуры и выраженности вегетагивных нарушений проводили с помощью двух вариантов анкет, предложенных также Центром ветегативной патологии [ВейнАМ., 1991] «Вопросник для тляиления признаков васгативнъга тгзменсний» и «Схемы исследования для выявления признаков вегетативных нарушений»

Изучение вететативных тонуса, реактивности и обеспечения физической деяюльяоет проводили в состоянии покоя и при выполнении зкеперименталь-но-клинических проб на основании спектрального и временного анализа вариабельности сердечного ритма методом КИГ [Вейн AM, 1998, 2001: Ьаевекий Р М, 2000] с помощью компьютерной программы «Поли-Спектр-Ритм», соответствующей «Международным стандартам», на аппарате «ВНС-Микро>> В спектре ритма сердца выделяли три основных компонента высокочастотный (HF - High frequency), связанный с дыханием и парасимпатическим влиянием, низкочастотный (Lb - Low Frequency), обусловленный симпатической активностью и артериальным давлением, преимущественно в резистивных сосудах, и очень низкочастотный (VLF - Very Low Frequency), моделируемый влиянием метаболизма и состава жидких биологических сред на формирование потенциалов действия автоматически возбудимых клеток сердечною узла и миокарда Интерпретация физиологической природы VLF неоднозначна Большинство исследователей сходятся во мнении, чю мощность в диапазоне VLF отражает степень акзивации надсегмсчтарных вегетативных структур, те лимбико-ретичу 1ярно! о комплекса Доминирование VLF над более высокими частотами колебаний является маркером определенного регуля горного неблагополучия вегетативной нервной системы Обнаружена зависимость амплитуды VLF-both от многих показателей метаболизма на клеточном уровне, в связи с чем, увеличение iy.\iорально-метаболических влияний связывают с состоянием энерюде-фицита [Флейшман А Н, 1994, 2005] В ходе спектрального анализа ВРС оценивали также общую мощноспъ спектра (ОМС), или полный спекгр частот (ГР -Total power) в диапазоне от 0,003 до 0,4 Гц, которая отражает суммарную активность нейротуморальных влияний на сердечный ритм Взаимоотношение симпатических и парасимпатических влияний характеризовали соотношением LF/HF

Оценку вегетативной реактивности и обеспечения физической деятельности проводили с помощью активной артостатической пробы (АОП) О вегетативной реактивности судили по коэффициенту К 30 15 (отношение минимального значения R-R-интервала, в районе 15 удара от начала вставания к самому длинному R-R-интервалу, около 30 удара) Также изучали отношение индекса напряжения в покое к индексу напряжения в А.ОП <по Баевскому Р М), и выделяли три типа вегетативной реактивности нормальный, гиперсимпатикотониче-ский, асимпашкотонический Вегетативное обеспечение физической деятсльно-сти изучали в состоянии АОП с регистрацией уже описанных показателей КРГ и спектрального анализа ВРС

Оценку психоэмоционального состояния проводили с помощью психофизиологических тестов уровня личностной и ситуативной тревожности по тесту Спилбер1ера-Ханина, степени эмоциональной стабильности и интравертиро-ванносга по вопроснику Айзенка, уровня депрессии по тесту Бека, динамическое психическое состояние оценивалось с помощью теста САН

Нами изучено влияние трех видов терапии, направленных, главным образом на оптимизацию психова стативного сштуса женщин с КС (основной группы) Из них 25 женщин получали нейрометаболическую терапию, условно названную негормональной (ЮТ) (климадинон по 30 капель 2 раза в день 1 месяц, магне-Вб по 2 таблетки 3 раза в день 2 недели, милдринат 5 мл r/m №10 ежедневно, за i ем по 500 мг per оч 2 раза в день 2 недели, воздействие импульсным низкочастотным электромагнитным полем яетепловой интенсивности и светотерапии с помощью аппарат «Иифита-С» №10), 27 больным проведено печение курортными факггор&ми (кгпшатшерапия, бромйодные ванны 10 минуг № 10 через день, электроаэрозатьтерапия бромйодной водой до 20 минут №10 через день (чередуется с ваннами), массаж воротниковой зоны и спины №10, физкультура, рациона, шная и поведенческая психотерапия), 21 больной назначена ЗГТ (препаратом «Анжелик», содержащим 1 от 17 бета-эстрадлола и 2 мт дроатиренона)

Все исследования проводились до и после курсов негормональной терапии и лечения курортными факторами, женщины, получающие 3IT, обследовались через 3 и 6 месяцев лечения Таким образом, оценивалась непосредственная эффективность лечебных комплексов

Статистическая обработка резу льтатов производилось с использованием современных методов математического анализа на персональном компьютере D3M PC Pentium III Biostat Statistica for windows 5 00, Microsoft Office Excel 2003 Статистически значимыми различия определялись при /?<0,05

Результаты исследования и их обсуждение

На основании жалоб, анамнеза, клиническот о, вегетологического обследования выявлено, что у женщин с физиологическим течением климакгерия имеются отдельные признаки вегетативных нарушений, несмотря на то, что по ко-

личсству баллов совокупность психовегетативных и метаболических симптомов КС не достигает слабой степени по шкале ММИ

Согласно полученным данным, наибодее частыми признаками психовегетативных изменений у женщин с физиологическим течением климактерия были эмоциональная лабильность - 71,4% (и=15), снижение памяти - 66,7% («=14), снижение либидо - 52,4% (л=11), утомляемость - 42,9% (н~9) Среда неирове-гетативных симптомов преобладали потливость и повышенная возбудимость у 10 (47,7%), нарушение сна у 7 (33,3%), сердцебиение в покое у 6 (28,6%) и непереносимость высокой температуры у 5 (23,8%) женщин

По данным нашет о исследования, у 14 (66,7%) женщин с физиологическим течением ранней постменопаузы имеются минимальные признаки вегетативной дисфункции по «Вопроснику» (16,33+0,92 баллов), которые не нарушали самочувствие и качество жизни обследованных

Таблица 1

Вариабельность сердечного ритма в покое (М±ш) у женщин с физиологическим течением климактерия

Показатель В PC 1"юровые женщины репродукгивно! о возраста (группа сравнения) (и ~ 15) Женщины с физиологическим течением климактерия (группа контроля) (п - 21)

Показатели временного анализа RR NN, мс 831,7±18,6 939,0±31,9*

SDNN, мс 48,3+3,6 37,4±2,2*

RMSSD, мс 42,1±3,2 29,6±2,0*

CV, % 6,R0,3 4,0±0,2*

Показатели спектрального анализа TP, мс2 2721,8±262,3 1506,5±! 58,4*

VLF, мс' 926,11-82,3 723,31-119,3

LF, мс2 589,8i56,7 368,3±41,6*

HF, мс2 1206,0±150,3 415,0±39,9*

VLF % 35,3±2,9 44,8±3,2*

LF % 21,2±0,9 25,8±2,4

Hb % 43,5±3,0 29,5±2,3*

LF/HF 0,54=п0,0С 0,95±0,1*

* достоверность различий показателя группы контроля (р<0 05) от показателя здорорых женщин репродуктивного возраста (группы сравнения)

Анализе ВРС (табл 1) обнаружил, что общая мощность спектра (ТР) вариабельности сердечного ритма женщин в ранней постменопаузе достоверно (р<0,05) уменьшается по сравнению с группой здоровых женщин репродуктивного возраста, что свидетельствует об ухудшении у них функционального состояния сердечно-сосудистой системы - маркера адаптационных возможностей организма Вследствие гормональной перестройки женского организма в раннем ностмено-паузальном периоде происходит перераспределение соотношений влияния физиологических каналов активности ВНС с увеличением гуморально-метаболических (УЬ Н-44,8±3,2 %) и, в меньшей степени, симпатических влияний (1^—25,8+2,4%) Состояние нейро-гуморальной регуляции в модуляции сердечного ритма в периоде ранней постменопаузы характеризуется низким уровнем ва-гальных и умеренными симпатическими и гуморально-метаболическими (церебральными чрготропными) влияниями Симиатико-парасимпатическое соотпоше-ние у женщин в постменопаузе достоверно (р<0,05) увеличивается с нормально физиологических 1Л</ШМ),54±0,06 до ЬР/НР=0,95±0,1 за счет уменьшения НГ-волн, и, в меньшей степени, за счетувелтчения симпатических влияний.

Показатель К 30 15, отражающий реактивность парасимпатического отдела ВНС, у женщин в ранней постмекопаузе без КС оказался достоверно сниженным (/><0,05) Нормальная вагагхьная реакция (К 30 15 более 1,25) на проведение ортосташческой пробы наблюдалась лишь у трет (28,6%) обследованных

Спектральный анализ ВРС в АОП показал (табл 2), что у женпшн в ранней постменоиаузе не происходит адекватного увеличения обшей мощности спектра (ТР фон = 1506,5±158,4, ТР орто = 1629,8+170,9, ^>0,05), как это наблюдается у женпшн репродуктивного возраста (ТР фон — 2721,8+262,3, ТР орто — 3365,3^598,6, р<0,05) В совокупное™ с достоверным уменьшением реактивности парасимпатической нервной системы это констатирует снижение резервных возможностей вегетативной нервной системы организма в периоде т ормональной перестройки Однако, обращает на себя внимание отсутствие при АОП достоверных различий в структуре вететагивных соотношений у женщин репродуктивно! о и менопау-зального возрастов, это указывает на удовлетворительный уровень вегетативно-I о обеспечения физической деятельности и сохраненный адаптационный потенциал у лиц обеих групп наблюдений

При анализе особенностей анамнеза и соматическою статуса женщин с различной степенью тяжести КС, обнаружено, что женщины представленной группы имели высокую наследственную предрасположенность к развитию КС, особенно ею тяжелой степени - больше половины обследованных (63,6%) с тяжелой фор?юй КС указывали на наличие патологического климакса у близких родственниц У женщин с климактерическим синдромом выявлено значительно большее количество детских стрессовых ситуаций - у 8 (11,0%) и актуальных психогений в течение жизни - у 22 (30,1%), а также хронических стрессов на момент обследования - у 42 (57,6%), чем у женщин с физиологическим течени-

ем климактерия Актуальные и хронические психогении могут являться предрасполагающим фактором в развитии тяжелого КС

Таблица 2

Вариабельность сердечного ритма (М±ш) в условиях активной ортостатической пробы у женщин с физиологическим течением климактерия (группа контроля)

Показатель ВРС Здоровые женщины репродуктивного возраста (группа сравнения) (п 15) Женщины с физиологическим течением климактерия (ipyima контроля) (п 21)

Показатели временного анализа RRNN, мс 713,4±14,3 787,1±25,8*

SDNN. мс 40,6£2,3 40,6±2,9

RMSSD, мс 16,7±0,8 20,9±2,9

CV, % 6,8±0,4 5 0±0,3*

Показатели спектрального анализа TP, мс2 3365,3±598,6 1629,8±170,9*

VLF, мс2 1586,6±212.1 930,7± 104,2*

LF, мс2 1381,^199 6 530,0±74,5*

IIF, мс7 403 (Ы-85,0 169,1±25,Ч*

VLF % 48,2±3,5 55,9=2 9

LF % 40,3±2,9 32,9=2,6

HF % 11,61=1,4 10,2±1,1

T F7HF 4 33±0,6 3,94±0,54

* достоверность различий показателя (р^0,05) группы контроля от показателя здоровых женщин репродуктивного возраста (группы сравнения)

При анализе акущерско-гинекологическош анамнеза у женщин с патологическим климактерием обращает на себя внимание частота предменструального синдрома - 54,8% («=-40), преимущественно нервно-психической и цефалгичсскои формы, особенно у женщин со средней степенью тяжести КС - 60 6% (и~20). которая вдвое выше таковой у женщин контрольной группы - 33,3% (п=7) (//<0,05)

Совокупность вегетативных симптомов у женщин с КС более разнообразна а проявления их более выражены, чем у женщин с физиологическим течением климактерия Ядро нейловегетативных симптомов составляют приливы жара от 3 до 45 в сутки, присутствующие у всех 73 женщин, повышенная потливость, особенно проявляющаяся при стрессовых ситуациях, - у 72 (98,6%), повышенная возбудимость - у 68 (93,2%), ощущение сердцебиения, замирания сердца в покое - у 64 (87,7%), и непереносимость высокой температуры, душных помещений - у 61 (83,6%) женщин

Необходимо отметить, что указанные вегетативные проявления КС носили перманентный характер, кризовые формы вегетативных нарушений наблюдались лишь в 2 (2,7%) случаях

По результатам оценки вегетативных изменений и вегетативных нарушений по «Вопроснику» и «Схеме» Центра вегетативной патологии у женщин с патологическим течением климактерия установлено, что частота вегетативной дисфункции у них очень высока по «Вопроснику» - 97,3% (/г=71), и по «Схеме» - 87,7% (и=64), а при средней степени и тяжелом КС она выявляется у всех обследованных Синдром вегетативной дизрегуляции прогрессивно усугубляется с увеличением тяжести КС, достигая максимальных значений при тяжелом КС - 47,55±1,25 баллов по «Вопроснику» и 50,82+1,84 - по «Схеме»

Исследование ВРС в покое у женщин с различной степенью КС продемонстрировало, что по всем показателям имеются достоверные различия между группами женщин с физиологическим и патологическим течением климактерия (табл 3) ВРС у женщин с КС в ранней постменопаузе характеризуется выраженным снижением обшей мощности ее спектра (ТР = 728,95±40,98) по сравнению с группой контроля (ТР -- 1506,5+158,4) Данные изменения демонстрируют тенденцию к ухудшению функционального состояния сердечно-сосудистой системы, отражающего адаптационные возможности организма, что связано с возрастом, но обусловлено, по-видимому, I ормональной перестройкой Анализ взаимоотношений каналов влияния ВИС на сердечный ритм у женщин с патологическим течением климактерия обнаружил достоверное (р<0,05) уменьшение рефлекторных воздействий на ВРС (ЬР- 22,18+0,65%, Ш7 = )4,37±0,84% против и — 25,8+2,4%, ИР = 29,5+2,3% в контрольной группе) за счет усиления гуморально-мегаболических (церебральных зрготропных) модуляций (УЬР = 63,49т] ,22% против УРР - 44,8±3,2% в контрольной 1руппе) Несмотря на то, что симпатико-парасимпатические взаимоотношения при таком преобладании гумораоьно-метаболических влияний уходят на второй план и в оценке состояния вегетативной адаптации менее значимы, интересен факт увеличения показателя иЛИ7 при развитии КС (ЫУНР - 1,99+0,14 в исследуемой группе против 1Л7ИР — 0,95+0,1 (/><0.05) в контрольной группе), что указывает на опноситслъ ную симпатнкспонию у женщин с КС (рис 1)

С увеличением тяжести КС усиливаются тенденции, характерные для общей группы женщин с КС — прогрессивно уменьшается общая мощность спектра ВРС У женщин с тяжелой степенью КС максимальных цифр достигают гуморально-метаболические УЪР-вотны и симпатико-парасимпатичсское отношение, что с высокой степенью достоверности отличается от аналогичных показателей как в контрольной группе (р<0,001), так и основной обшей труппе женщин с КС (р<0,05) (рис 2)

Таблица 3

Вариабельность сердечного ритма в покое (М±т) женщин с патологическим течением климактерия

Показатель ВРС Женщины с физиологическим течением климактерия (группа контроля) (и = 21) Женшины с климактерическим синдромом

Fpyrma в целом («=73) Легкой ст. (и=29) Средней ст. (п=33) Тяжелой ст. («=•11)

Показатели временного анализа: RRNN, мс 939,0+31,9 818,7+13,73* 853,86±20,18 835,94±14,58* 661,6+33,71*

SDNN, мс 37,4+2,2 26,06±1,13* 29,07±1,37 26,5+1,85* 15,9+1,36*"

RMSSD, мс 29,6±2,0 16,66+1,34* 20,86±1,88* 15,66+2,15* 7,7±1,14"

CV. % 4,0X0,2 3,12+0,08* 3,35±0,14 3,08+0,1 1 2,57±0,13"'

Показатели спектрального анализа: TP, мс2 1506,5±158,4 728,95+40,98* 916,1+70,07* 688,48+43,14** 356,91+50,6J*4

VLF, мс2 723,3+119,3 448,29+24.71* 527,55*44,26 443,4±30,4* 253,91*24,58**"

LF, Mir 368,3+41,6 166,56+11,57 211,94+21,07* 157,3+12,17* 74,65+16,89**"

HF, мс2 415,0+39,9 113,11±10,7* 176,63+15,63* S5,56±9,7** 28,3+11.18**"

VLF % 44,8+3,2 63,49+1,22* 58,0±1,61* 64,85±1,7* 73.89+2,32**"

LF % 25,8+2,4 22,18±0,65* 22.54*1,18 22,73±0,9 19,62+1,2*

HF % 29,5+2,3 14,37+0,84* 19,62+1,07* 12,38+0,99* | 6,49+1,17"*

LF/F1F 0,95+0,1 1,99+0,14" 1,25+0,10* 2,15+0,20** 3,45+0,27'*"

* достоверность различий показателя (р<0,05) от показателя группы контроля, ** достоверность различий показателя (р<0,01) от показателя группы контроля;

# достоверность различий показателя (р<0,05) от показателя общей группы женщин с КС-

Физиологическое течение Патологическим течение

климактерия (л=21) климактерия (КС) {п=73}

Рис. 1. Взаимоотношение каналов влияния ВВС на сердечный ритм у женщин с физиологическим и патологическим течением климактерия

легкая степень КС (п-29) средняя степень КС (п=33) тяжелая степень КС (л=11)

Рис. 2. Изменения взаимоотношений каналов влияния ВИС на сердечный ритм в зависимости от тяжести климактерического синдрома

Соотношение влияний ВМС на сердечный ритм при патологическом течении ранней постменопаузы представляется в виде \ТГ>ГР>ПГ, а при тяжелом КС — У1Т>>14;>>1!г. тогда как при физиологическом течении климактерия -УЬГ>НГ>П-.

Показатель К 30:15- маркер реактивности парасимпатического отдела ВИС - у женщин с КС оказался достоверно (р<0,05) сниженным (1,19+0,01) по сравнению с этим показателем у женщин с физиологическим течением климактерия (1,21±0,01).

Таблица 4

Структура типов вегетативной реактивности по пок&ютелю ИН орто/ИН фон (по Р.М. Баевскому) б условиях активной ортостатической пробы у женжин с патологическим течением климактерия

Вегетативная реактивность Женщины с физиологическим течением климактерия (группа контроля) («=21) Женщины с климактерическим синдромом

Группа в целом («=73 > Легкой ст. (№--29) Средней ст. (п 33) Тяжелой ст. (»=П)

л % п г % п % /7 % п %

Нормальная 11 52,4 31 42,5' 13 44,8 15 45,5 3 27,4*

Гиперсимлати-ксггоническая 6 28,6 26 35,5* 11 37,9* 14 42,4* 1 9*

Асимпатико-тошгческая 4 19 16 22,0* 5 17,3 4 12,1 7 63,6**

* достоверность различий показателя (р<0,05) от показателя группы контроля; ** достоверность различий показателя (р<0,01) от показателя группы контроля.

Анализ типов вегетативной реактивности по показателю ИН орто/ИН фон (но Р М Баевскому) в условиях активной ортостатической пробы у женщин с патологическим течением климактерия (таблица 4) показал, что у женщин с легкой и средней степенью КС усиливается гиперстшатикотоническая реактивность (37,9% и 42,2% соответственно) за счет незначительного уменьшения асимпатикотонических (17,3% и 12,1% соответственно) типов вегетативною ответа, тогда как при тяжелом КС асимпатикотонический вариант выявляется у большинства (63,6%) женщин По-видимому, избыточная реактивность симпатической нервной системы у женщин с КС легкой и средней степени гяжести приводит к истощению этою звена ВНС при тяжелом КС с выраженным синдромом вегетативной дисфункции

Женщины в периоде ранней постменопаузы, страдающие КС, имеют различные проявления нарушений в психоэмоциональной сфере Тест Айзенка показал, что преобладающими темпераментами являются холерики и меланхолики, то есть типы с эмоциональной нестабильностью, по сравнению с группой женщин с физиологическим течением климактерия, у которых эмоционально стабильных л пограничных типов темперамента было больше, почти половина обследованных имели состояние в виде «расшатанное ш» нервной системы (м-35 (47,9%)) а 10 (13,7%) женщин были на грани ее срыва у них выявлены признаки нейротизма (рис 3) При сравнении по типам темпераментов женщин с КС различной степени тяжести выявлено, что с утяжелением КС основные изменения происходят по шкале эмоциональной стабштьности/нестабильности (нейротизма) с увеличением числа обследованных с эмоциональной нестабильностью, в то время как распределение типов по шкале интра/экстраверсия практически не меняется

14 16 18 20

II? О 2 4 6 8 #1 о «в 5

о •

интроаерсня I экстраверсия

с физиологическим течением с патологическим течением

климактерия (л=21) климактерия (л=73)

Рис 3 Результаты теста Айзенка женщин основной и контрочьной групп набчюдения

Таблица 5

Показатели психоэмоционального состояния женщин с патологическим течением климактерия

Тесты Показатель 1 руппа контроля (и-21) Женшнны с КС (>;^73) Интерпретация

Баллы М±ш Баллы \1+т

Спилбергера-Ханина Ситуативная тревожность 34,05+1,54 42,15+1,21* Низкий - до 30

Средний - 30-45

Высокий - >45

Личностная тревожность 41,14+1,39 51,62+1,05* Нгокии - до 30

Средний - 30-45

Высокий - >45

Бэка Уровень депрессии 4,0+0,76 16,48+0,7** Низкий - до 10

Пограничный - 10-20

Начальный - 20-25

Выраженный - >25

САН Самочувствие 5,73+0,15 4,13+0,12" Норма>6

Активность 5 64+0,) 7 3,85^0,10* Норма > 6

Настроение 6,2+0,52 4,45+0,11* Норма > 6

'достоверность различии показателя (р<0,05) от показа! еля группы контроля, '* достоверность различий показателя (р<0,01) от показателя группы контроля

По данным теста Сшшбергера-Хаяина, у женщин с патологическим течением ранней постменопаузы обнаружено значимое (р<0,05) увеличение уровня ситуативной тревожности (42,15+1,21), но в большей степени тревожности личностной (51,62+1,05) по сравнению с женщинами труппы контроля На имеющиеся изменения личносгнот о статуса женгпин с патологическим климаксом накладывается развитие депрессии По тесту Бэка уровень депрессии (16,48+0,7 балла) у них существенно превышал (/т<0,001) таковой у жегатте с физиологическим течением климактерия Показательным в оценке психоэмощюнально1 о состояния женщин в ранней постменопаузе является тест САН, по трем шкалам которого у исследуемой группы имелись достоверные различия с контрольной группой (о<0,05)

Таким образом, у женщин в периоде ранней постменопаузы наблюдается напряжение механизмов адаптации Сохраненные резервные возможности и удовлетворигельный уровень вегетативного обеспечения деятельности позволяет предотвратить развитие климактерического синдрома и период ранней постменопаузы протекает физиологически Истощение адаптационного потенциала у женщин, имеющих предрасполагающие факторы, приводит к срыву адаптации и развитию исиховегетативной дизретуляции в виде климактерическою синдрома Согласно классификации Флейшман А Н (2005), описанное состояние можно расценить как энергодефицтпное при физиологическом климактерии - гиперадаптивный, а при патологическом - депрессивный тал (рис 4) 16

I 8-

t 5

г* 2

1- j

X X о. и

S я О

2 о

а ай 5

I 1

ij и

2 Ы

& &

о 1

S с р 1 к к о

Напряжение механизмов адаптации

вегетативный тонус

вегетативная реактивность

вегетативное обеспечение физической деятельности

|ТР\о5шая чккшнкть спектра Ш*С) | VLF ?r>Mopa'ibMt>-%ttnawn«t4ui*K!»e

ЙЛИЯИИ*}

Г tF/IfPf cicf ¿НРИкх 1

VI* > W > LF

i]TP t обцщ* MV>H|hocii. сигктра BK!| t f VLF (iy Mopa.'swi'^NK" ni&xi i IMCC кис влияния?

tf 3LF/HF (ijjHOCHtc.'iwiai« atnepCH vi па гик.л'оннк), I

VLF » LF > m

| тенденции с f ст. тяж. КС

I К 30:15 (.индекс пара-симназнчсскюй рсак! мйиостн) в прцкппю

? симпатическая п шеррсаю i гонос п. (по ИНорт'ИНфшО

i ЦнОШТеЯИ спектрального анализа в АОП достоверно не (П-МСНСИМ по сравнению с женщинами реп решу ктня кого »очраста

| симпатическая недостаточность (по Ш1ор-1о' ИИ<}д>н)

1 прирост TP (обшей мощности спектра В К ) при выполнении орт оста

1 LFopro/LF«|>OH

([активация

си м на г пиеской нервной

системы при орюстше)

ригидность

барорсфяекторных

механизмов

f VI F-воя иы (ич'бьп очи ые гум оран 4»! 10»

мтйС)олнческис влияния)

Рис 4. Особенности адаптивного регулирования у женщин в ранней постменопаузе с физиологическим и патологическим ее течением

11 Ё *

2 1

* 1 я S •3 g

f

С* :

Р 32

ъ*

5

Предложенный комплекс негормональной терапии (HIT) КС продемонстрировал высокую клиническую эффективность (табл. 6). Уменьшая проявления КС, особенно в отношении группы нейровегстативных симптомов по ММИ, он позволяет улучшить функциональное состояние и резервные возможное™ организма, приближая, психовегетативный профиль больных с КС к профилю жен-птин с физиологическим течением климактерия (рис. 5).

Т а б л и ц а 6

Динамика модифицированного менопаузального индекса (ММИ) после негормональной терапии (и=25)

Симптомы Количество баллов, М±т Парный Г-критерий

до лечения после лечения *~р< 0,05

Нейровегетативные 22,6±1,69 14,6±1,53 3,48"

Метаболические 4,8±0,56 4,1 ±0,44 1,08

Психшм.01 тональные 9,2-0,53 5,4±0,45 5,Ъ

ММИ, суммарный 16.8 2 5 24,2±2,17 3,81*

TP фон

вегетаг. изменения TP орто без КС «чй** до лечения О— после печения

Рис. 5. Психо-вегетативный профиль женщин с физиологическим течением (без КС) и патологическим течением климактерш до и после негормональной терапии

Лечение санаторно-курортными факторами по данным ММИ особенно эффективно в отношении психоэмоциональных симптомов; в меньшей степени это касаегся нейровегетативных нарушений (табл. 7). Эту тенденцию подтверждают изменения в психовегегативном профиле, в котором но всем его шкалам происходят значимые улучшения. Наиболее эффективное воздействие на ВРС курортное лечение оказало на показатели обшей мощности спектра, симпатико-парасимпатического отношения в покое и большинство показателей активной ортосгатической пробы (рис. 6).

Таблица 7

Динамика модифицированного менопаузального индекса (ММИ) после лечения ку рортными факторами (//=27)

Симптомы Количество баллов, М±т Парный /-критерий * - р<0,05

До лечения После лечения

Нейрове! етативные 20,3±1,73 14,7±1,88 2,19*

Метаболические 3,9±0,38 3,7±0,33 0,37

Психоэмоциональные 7,8±0,57 3,9±0,44 5,48"

ММИ. суммарный 32,1±2,4! 22,3^2,46 2,85*

ТР фон

вегетат. изменения тр орто без КС —йг~ до лечения ^ * после лечения

Рис. б. Психа-вегетативный профиль женщин с физиологическим течением (без КС) и патологическим течением климактерия до и после лечения курортными факторами

Однако, у женщин с исходно высокими показателями гуморально-мегаболического канала регуляции и низкой общей мощностью спектра, отражающих глубину вегетативной дизриуляции, природных лечебных факторов для нормализации психовегетативного статуса оказывается недостаточно, что требует назначения дополнительной медикаментозной поддержки

Несмотря на исходно более тяжелую степень КС в группе женщин получавших ЗГТ, проведенное лечение существенно уменьшило клинические проявления патологического климакса по всем трем группам симптомов, а в объективном балльном выражении практически устранило КС (показатель ММИ после лечения соответствует отсутствию КС) (табл 8) В этой группе больных значительно уменьшились признаки вегетативных изменений и нарушений, а наиболее чувствительным к гормональной терапии из психоэмоциональных показателей оказался уровень депрессии - его нормализация происходила уже в первые 3 месяца лечения По данным КИГ ЗГТ наилучшим образом оптимизирует симпапжо-ггарасимпатическое соотношение, являющееся одним из показателей тяжести психовегегашвной дизрегуляпии Однако, наблюдающееся увеличение общей мощности спектра ВРС будучи достоверным, является недостаточным для достижения саногенетического эффекта, значимых изменений гу-морально-метаболических влияний не происходит, ни в покое, ни при выпо лнении АОП, что отражает сггсутсгвие полной компенсации признаков энергодефицита (рис 7)

Таблица 8

Динамика модифицированно1 о менопаузального индекса (ММИ) на фоне заместительной гормональной терапии (п~21)

Симптомы Количество баллов, М±т

До лечения Через 3 мес Через 6 мес

Нейровегетатавные 28,9+1,44 9,0+1,11 7,8±1ДЗ

Р=67,2, Г-9,39 (р<0 001)

Мегаболич еекие 6,110,47 3,4*0,34 1 3,0+0,3

Р=20,1,^5,63 (р<0,001)

Психоэмоциональные 11,2=0,51 4,4±0,36 ! 3,0±0,26

£=127,1,1=14/? (р<0,001)

ММИ, суммарный 46,0±2,31 16,7а.1,56 14,0+1,47

^95,1,1=11,7 (р<0,001)

ТР фон

■■■■■■■без КС ""С"™ до лечения • Л через 3 месяца "О" через 6 месяцев

Рисунок 7. Психовегетативный профиль женщин с физиологическим

и патологическим течением климактерия до и после заместительной гормональной терапии

ВЫВОДЫ

1. Психовегетативный профиль женщин с физиологическим течением ранней постменопаузы характеризуется напряжением механизмов адаптации, проявляющегося по данным кардиоинтервалофафии уменьшением общей мощности спектра вариабельности ритма сердца, увеличением гуморально-мегаболических влияний (\ТР) и уменьшением парасимпатических волн (ПР) в модуляции сердечного ритма. Вегетативная реакгивноегь снижена незначительно, показатели вегетативного обеспечения физической деятельности не отличается от таковых у женшин репродуктивного возраста. Особенностями психоэмоционального статуса у них является эмоциональная лабильность, средний уровень личностной и ситуативной тревожности.

2. Вегетативное регулирование в ранней постменопаузе у женщин с климактерическим синдромом оказывается несостоятельным, а руководство физиологическими функциями осуществляется за счет активации более низкого -гуморально-метаболического уровня регуляции, который не способен быстро обеспечить гомеостаз. Вегетативная реактивность и вегетативное обеспечение деятельности при климактерическом синдроме значительно снижены, при тяжелом течении вплоть до симпатической ареактивности.

3. Кардиоиягервалографическими маркерами дезадаптации у больных с климактерическим синдромом являются: выраженное снижение общей мощности спектра вариабельности ритма сердца, значительное преобладание в структуре

спектра гуморально-метаболических воли, относительная гпперсимпатикоггония (ЬР/НР >1) Соотношение каналов вегега1ивной регуляции представляется в виде УЬР»1.Р>НР Психоэмоциональные признаки срыва адагшшных механизмов выражаются в высокой личностной и ситуативной тревожности, эмоциональной нестабильности близкой к нейротизму, развитии выраженных депрессивных расстройств, и ухудшении показателей самочувствия, активности, настроения

4 Комплекс негормональной терапии, включающий климадинон, мщщронат, мате-В6, воздействие импульсным низкочастотным электромагнитным полем нетепловой интенсивности и светогерапии с помощью аппарата «Инфита-С», оптимизирует показатели вегетативного регулирования и уменьшает выраженность климактерического синдрома за счет повышения адаптационных возможностей организма.

5 Санаторно-курортное лечение нормализует деятельность регуляторных систем, повышая функциональное состояние организма у женщин с начальными признаками психовегетативной дезадаптации Больным с выраженным климактерическим синдромом необходима дополнительная медикаментозная поддержка.

6 Заместительная гормональная терапия существенно уменьшает психове-гетативиые проявления патологического климакса, однако не в полной мере компенсирует признаки энергодефищгга

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В комплекс методов мониторинга за состоянием здоровья женщин меяо-паузальною возраста для своевременного выявления групп риска по развитию синдрома психовегетативной дезадаптации необходимо включагь оценку состояния психовегетатвного статуса с использованием современных объективных методов исследования вегетативной нервной системы, одним из которых является кардиоинтервалография.

2 Женщины в периоде ранней постменопаузы подлежат регулярным профилактическим осмотрам, целью которых являстся своевременное выявление психовегегативной дезадаптации и своевременной ее коррекции

3 Климактерические расстройства любой степени должны корригироваться желательно под контролем колггчественной оценки показателей вег стативной нервной системы

4 Методы негормональной терапии (клпмадинон, милдронат, магне-Вб, воздействие импульсным низкочастотным электромагнитным полем ьетегаювой интенсивности и светотералчи с помощью аппарата «Инфита-С») и комплекс курортных лечебных факторов (климатотерапия, бромйодные ванны, электроаэ-розольтератшя бромйодной водой, массаж воротниковой зоны и спины, лечебная физкультура, рациональная и поведенческая психотерапия) являются эффективными средствами коррекции нарушений нсиховегетагивной адаптации кшмактерического периода

5 Женщинам, получающим заместительную гормональную терапию, при особенно выраженных признаках энергодефишпно] о состояния показано включение в лечебный комплекс нейротропных и метаболических препаратов 22

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Зимовина У В Особенности психовегетативного регулирования у женин в раннем постменопаузальном периоде / Сандакова Е А , Зимовина У В // Вопросы качества жизни женщин в пери- и постменопаузальном периоде Материалы I Междисциплинарной научно-практической конференции - Томск, 2007 -С 28-30

2 Зимовина У В Состояние адаптации у женщин в раннем постменопаузальном периоде по данным исследования вариабельности ритма сердца / Сандакова Е А, Касатова Е Ю, Зимовина У В // Журн Ремедиум - Приволжье Спец выпуск Охрана здоровья матери и ребенка - H Новгород, 2006 - С 78-80

3 Зимовина У В Возможность применения немедикаментозных методов в комплексном лечении климактерического синдрома у женшин в периоде ранней постменопаузы / Зимовина У В , Сандакрва Е А // Новые технологии в курортологии Материалы межрегиональной конференции, посвященной 70-летию курорта «Усть-Качка» - Пермь, 2006 - С 153-157

4 Зимовина У В Влияние заместительной гормональной терапии на вариабельность ритма сердца у женщин в периоде ранней постменопаузы / Зимовина У В , Сандакова Е А , Касатова ЕЮ// Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии Материалы Республиканской научно* практической конференции - Иваново, 2006 -С 102-103

5 Zimovina U Adaptation state in women with climacteric syndrome in early post-menopause / Sandakova E , Zinovina U // Gynecological endocrinology Journal Book of abstracts presented at the 12th World Congress of Gynecological Endocrinology - Florence, 2006 - P 94

6 Зимовина У В Вариабельность ритма сердца в оценке состояния адаптации у женшин в раннем постменопаузальном периоде / Сандакова Е А , Зимовина У В // Пермский медицинский журнал - 2007 - Т 24 - №3 - С 43-47

7 Зимовина У В Возможности негормональной коррекции психовегетативной дезадаптации у женщин с климактерическим синдромом / Сандакова ЕА, Зимовина У В , Касатова ЕЮ// Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя» - Москва, 2007 - С 510

8 Зимовина У В Применение лечебных факторов курорта для коррекции нарушенной адаптации у женщин с климактерическим синдромом / Зимовина У В , Сандакова Е А , Касатова ЕЮ// Современные аспекты реабилитации в медицине Материалы 111 Международной конференции - Ереван - Агверан, Республика Армения, 2007 -С 255

9 Зимовина У В Способ коррекции психовегетативных нарушений у женщин с климактерическим синдромом в условиях курорта / Сандакова Е А, Зимовина У В , Бояршинова И И, Власов С В // Свидетельство на интеллектуальный продукт - www vntic ru

ю

Лицензия ПД № 11-0002

Подписано в печать 16 11 2007 Формат 60x90/16

Набор компьютерный Уел печ л 1 _Тираж 100 экз Заказ № 369к/2007_

Отпечатано в типографии «Пресстайм» Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105