Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка

На правах рукописи

ЛОГИНОВ Владимир Алексеевич

СИНДРОМ ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА У БОЛЬНЫХ СО СНИЖЕННОЙ КИСЛОТОПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИЕЙ ЖЕЛУДКА (КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ДИАГНОСТИКА И

ЛЕЧЕНИЕ)

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 2015

005569945

Москва-2015

005569945

Работа выполнена на кафедре терапии и гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного

профессионального образования «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Минушкин Олег Николаевич

Официальные оппоненты: Парфенов Асфольд Иванович,

доктор медицинских наук, профессор, Московский клинический научно-практический Центр НИИ

гастроэнтерологии, заведующий научно-исследовательским отделом патологии кишечника

Яковенко Эмилия Прохоровна,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии Факультета дополнительного профессионального

образования

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ.

Защита диссертации состоится « 29 » июня 2015 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета (Д 121.001.01) при ФГБУ ДПО «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ по адресу: 109012, Москва, Большой Черкасский пер., д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ДПО«Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21, и на сайте www.unmc.su.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Ардатская Мария Дмитриевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome) - патологическое состояние, в основе которого лежит повышенная контаминация тонкой кишки (более 105 КОЕ/мл аспирата) за счет условно-патогенной микрофлоры, поступающей из верхних отделов ЖКТ (или верхних дыхательных путей) или фекальной микрофлоры вследствие ретроградной транслокации, сопровождающееся синдромом хронической диареи и малабсорбцией (Маев И.В., 2007; Белоусова Е.А., 2009).

Одной из основных причин возникновения СИБР может быть ахлоргидрия любого происхождения. Данные об этой проблеме противоречивы, ряд исследователей отрицают связь длительного приема ингибиторов протонной помпы и с развитием синдрома избыточного бактериального роста (Ratuapli S.K. et al., 2012). Напротив, по данным других зарубежных исследователей, 30-50% пациентов, длительно принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), страдают СИБР (Lombardo L. et al., 2010; Theisen J. et al., 2000). Кроме того, в литературе фактически нет данных о частоте развития СИБР при атрофическом гастрите со сниженной кислотообразующей функцией желудка.

«Золотым стандартом» диагностики СИБР является посев микрофлоры. Для этого необходима аспирация содержимого тонкой кишки с посевом аспирата. Но бактериологическое исследование имеет ряд издержек, в т.ч. трудности анаэробного культивирования, вероятность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов, требующих многократных уточнений.

На сегодняшний день наиболее диагностически ценными являются водородные дыхательные тесты (ВДТ), позволяющие определить концентрацию водорода в выдыхаемом воздухе.

Использование водородного дыхательного теста с лактулозой имеет ряд преимуществ: неограниченный доступ к бактериям всех отделов пищеварительного тракта; высокую корреляцию между скоростью продукции

водорода в пищеварительном тракте и скоростью выделения водорода легкими; четкое разграничение метаболической активности бактерий хозяина.

Однако, отдельные аспекты методики проведения водородных тестов не стандартизированы, имеются различные данные о специфичности и чувствительности водородных дыхательных тестов (Белоусова Е.А. 2009; Передерий В.Г. 2010; Е.Ю.Плотникова 2013), также проведение ВДТ не дает представления о родовом составе микрофлоры.

Определить состав флоры, составляющей биотоп макроорганизма и ее активность позволяет получившее широкое распространение исследование короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в различных биологических субстратах методом газожидкостного хроматографического анализа. Данный способ обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении верификации родовой принадлежности микроорганизмов, простотой воспроизведения, возможностью быстрого получения данных (Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н., 2006).

Однако, систематического исследования метаболитов микрофлоры в дуоденальном содержимом, характеризующих изменение состояния микрофлоры у данной категории больных не проводилось.

Для коррекции СИБР применяются различные группы фармакологических средств: антибактериальные препараты, про- и пребиотики (Белоусова Е.А. 2009; Лоранская И.Д. 2013), однако эффективность средств различна и отсутствуют данные о возможности дифференцированного выбора препарата для коррекции СИБР.

Таким образом, на сегодняшний момент отсутствуют данные о сроках формирования СИБР на фоне длительной кислотосупрессивной терапии, о частоте и характере жалоб, также отсутствует единое мнение по отношению к диагностике и лечебной коррекции СИБР у данной категории больных, что делает сегодня данную проблему актуальной.

Цель исследования — изучить состояние микробиоценоза тонкой кишки у больных с заболеваниями верхних отделов ЖКТ, сопровождающихся снижением

желудочной секреции, либо получающих кислотосупрессивную терапию. Разработать алгоритм диагностики и лечения нарушений микробиоценоза тонкой кишки у данной категории больных.

Задачи исследования

1. Изучить: клинические проявления у больных хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка и у больных, получающих антисекреторную терапию; оценить состояние микробиоценоза верхних отделов тонкой кишки у больных хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка и у больных, получающих антисекреторную терапию.

2. Изучить содержание и профиль короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в дуоденальном содержимом и кале у изучаемых групп больных.

3. Сопоставить результаты водородного дыхательного теста и данные исследования КЖК в дуоденальном содержимом; определить чувствительность и специфичность методов и возможность их использования для диагностики нарушений микробиоценоза тонкой кишки.

4. Оценить эффективность коррекции СИБР с использованием препаратов различных фармацевтических групп.

5. Разработать алгоритм диагностики и лечебной коррекции СИБР у больных атрофическим гастритом со снижением кислотообразующей функцией желудка и у больных, получающих антисекреторную терапию.

Научная новизна исследования

Впервые изучено состояние микрофлоры тонкой кишки у пациентов хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на фоне длительной антисекреторной терапии, и установлена высокая частота развития СИБР, зависящая от степени выраженности атрофии, длительности анамнеза хронического гастрита и срока приема ИПП.

Впервые проведен анализ спектра и частоты клинических проявлений СИБР у больных хроническим гастритом со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка и у больных, длительно принимающих ИПП.

Проведено систематическое исследование КЖК в различных биосубстратах, установлено повышение их абсолютной концентрации и изменение качественного состава в дуоденальном содержимом, свидетельствующее о повышении активности и численности в основном анаэробных микроорганизмов. Впервые проведено изучение информативности различных методов верификации СИБР у данной категории больных, и установлена более высокая чувствительность и специфичность исследования КЖК в различных биосубстратах по сравнению с ВДТ.

Впервые оценена эффективность микробиологической коррекции тонкой кишки у больных ХГ со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка и у больных на фоне длительного приема ИПП различными препаратами. Установлена высокая эффективность рифаксимина в коррекции СИБР средней и тяжелой степени, а также эффективность комбинированного препарата, содержащего активные метаболиты В. БиЬиНз, сорбенты и пробиотик (Бактистатин) для коррекции СИБР легкой степени.

Практическая значимость работы

Разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений микробиоценоза тонкой кишки у пациентов хроническим гастритом со сниженной кислотообразующей функцией желудка и пациентов на фоне антисекреторной терапии; доказана целесообразность сочетанного использования ВДТ и исследования метаболитов микрофлоры КЖК для диагностики СИБР и контроля эффективности лечения. Показана необходимость использования невсасывающегося антибиотика рифаксимина для лечения СИБР средней и тяжелой степени и комбинированного препарата Бактистатина для лечения СИБР легкой степени.

Внедрение результатов в практику

Материалы диссертации используются в учебных программах на кафедре терапии и гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ МЦ УД Президента РФ при чтении лекций в рамках циклов усовершенствования врачей.

Результаты работы внедрены в практику лечебных учреждений Медицинского Центра Управления делами Президента РФ, 51 Городской клинической больницы.

Личный вклад автора

В процессе работы над диссертацией автором лично проанализирована современная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цели и задачи научной работы, разработаны дизайн исследования и первичная карта обследования. Автор лично проводил подбор и лечение пациентов, а также контроль эффективности терапии во время стационарного лечения и на амбулаторном этапе исследования, выполнял водородный дыхательный тест, проводил исследование КЖК методом ГЖХ-анализа. Автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ХГ и больных длительно получающих ИПП отмечается высокая частота клинических проявлений СИБР, которая увеличивается с удлинением анамнеза, увеличением выраженности атрофии и длительности приема ИПП, и в большинстве случаев подтверждается ВДТ.

2. Исследование КЖК в дуоденальном содержимом у больных с клиническими проявлениями СИБР в тонкой кишке характеризуется увеличением абсолютной концентрации КЖК в дуоденальном содержимом, доминированием в профиле пропионовой и масляной кислот, что свидетельствует о повышении численности и активности микроорганизмов в тонкой кишке.

3. Чувствительность и специфичность ВДТ составляет 78,8% и 75% соответственно, КЖК - 91,1% и 91,6% соответственно, что доказывает

целесообразность дополнения методики ВДТ исследованием метаболитов микрофлоры в дуоденальном содержимом.

4. Рифаксимин является эффективным средством для коррекции СИБР средней и тяжелой степени, для профилактики и коррекции СИБР легкой степени может быть использован препарат Бактистатин.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Область диссертационного исследования Логинова В.А. включает разработку тактики ведения больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка и получающих длительную терапию ингибиторами протонной помпы с целью повышения эффективности диагностики, лечения и профилактики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и соответствует паспорту специальности 14.01.04 — Внутренние болезни. Медицинские науки.

Апробация работы состоялась на заседании кафедры терапии и гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, протокол № 72 от 04.03.2015.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 5 в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику обследованных больных и методы исследования, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 25 рисунков. Библиография включает 148 литературных источников, из них 97 иностранных. Исследование иллюстрировано 2 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В ходе работы было обследовано 100 больных, рандомизированных на 2 группы: первую группу составили 40 больных (11 (27,5 %) мужчин и 29 (72,5 %) женщин, средний возраст составил 69±18 лет) страдающих хроническим гастритом (с атрофией тела желудка) со сниженной кислотообразующей функцией. Диагноз верифицирован морфологическим исследованием биоптатов

СО тела желудка и проведением рН-метрии, при которой значение рН составило 4,7±0,4. Длительность анамнеза заболевания составила 6,5±1,1 лет; вторую - 60 больных ГЭРБ, находившихся под наблюдением на протяжении 18 месяцев (32 (53,3%) мужчины, 28 (46,7%) женщин; средний возраст составил 58±12 лет), страдающих эрозивной формой ГЭРБ, принимавших ИПП (из них 30 (50%) человек получали пантопразол; 24 (40 %) человека - омепразол; 6 (10 %) человек - эзомепразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки с достижением целевых значений рН 4,6±0,29 ед.). Длительность приема ИПП составила 17±6 мес.

«Контрольная группа» - 30 практически здоровых лиц, привлеченных для отработки параметров КЖК (15 мужчин и 15 женщин, средний возраст 43±12лет).

В исследование включались больные, у которых на фоне адекватной терапии основного заболевания возникали неспецифические для основного заболевания жалобы: вздутие живота, диарея, дискомфорт и боли в животе.

Клинические методы исследования включали сбор жалоб и оценка их интенсивности по 10-бальной шкале ВАШ, анамнеза основного заболевания и физикальный осмотр. Лабораторное обследование включало клинический анализ крови; мочи; биохимическое исследование крови; исследование крови на наличие маркеров вирусных гепатитов В и С.

Инструментальные методы: эзофагогастродуоденоскопия с проведением эндоскопической рН-метрии и забором биоптатов СО желудка. Морфологическое исследование биопсионного материала осуществлялось в патологоанатомическом отделении ГКБ №51.

Для верификации СИБР всем пациентам проводился водородный дыхательный тест с использованием анализатора ваБ^угег с нагрузкой лактулозой.

Исследование КЖК в биологических субстратах (дуоденальном содержимом и кале) проводили методом газожидкостного хроматографического анализа (ГЖХ-анализа) (Патент РФ на изобретение № 2220755 «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С6 методом газожидкостной хроматографии», авт. Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н., 2002)

Согласно характеру терапевтической коррекции СИБР, больные были разделены на 2 группы: 32 пациента ХГ и ГЭРБ со средней и тяжелой степенью СИБР получали невсасывающийся антибиотик рифаксимин в дозе 800 мг/сутки в течение 7 дней и 28 пациентов ХГ и ГЭРБ со слабой степенью выраженности СИБР, получавшие комплексный препарат, содержащий активные метаболиты В. Subtilis, цеолит и соевую муку в дозе 2 капсулы 3 раза в день - 14 дней.

Критериями оценки эффективности служили: динамика жалоб и их выраженности по шкале ВАШ, динамика результатов ВДТ и содержания и профиля КЖК.

Статистическая обработка результатов исследования: Статистическая обработка результатов проводилась с использованием интегрированной системы статистической обработки и графической визуализации данных STATGRAPHICS и стандартного статистического пакета Microsoft Excel для вероятности 95%.

Для протяженных переменных рассчитывали средние величины, их стандартные отклонения и ошибки (М±ш для р<0,05). Для сравнения средних показателей КЖК между изучаемыми группами и подтверждения их достоверности использовали линейный регрессионный анализ с вычислением доверительных интервалов угла наклона (а) и свободного члена (Ь) в уравнениях регрессии. Расчет линейной регрессии производился по формуле: y=a(±Sa)+ b(±Sb) х, где Sa и Sb стандартная ошибка оценивания. Также был рассчитан множественный коэффициент детерминации R2, что позволило получить количественную оценку характера и достоверности полученных данных. Рассчитывали чувствительность и специфичность применяемых методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка характера и частоты жалоб у пациентов ХГ и ГЭРБ на фоне длительного приема ИПП.

Характер и частота жалоб у пациентов ХГ представлены на рис.1, из которого видно, что преобладали жалобы на вздутие живота - 60%; жалобы на

диарею, дискомфорт и боли внизу живота предъявляли 45% и 30% пациентов соответственно.

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

60%

45%

Вздутие

Диарея

30%

Дискомфорт боли внизу живота

Рисунок 1: Характер и частота жалоб у пациентов ХГ Характер и частота жалоб у больных ГЭРБ в зависимости от срока приема ИПП, представлены в табл. I.

Как видно из таблицы, клинические проявления начинают фиксироваться до 6 мес., частота жалоб нарастает с увеличением времени приема ИПП.

Также нами была проанализирована интенсивность жалоб у больных ХГ с использованием шкалы ВАШ (от 0 до 10 баллов).

Таблица 1. Характер и частота жалоб у больных ГЭРБ, в зависимости от срока приема ИПП (N=60)

Жалобы/ срок приема ИПП до 6 месяцев от 6 до 12 месяцев более 12 месяцев

п % п % N %

Вздутие живота 8 4,8% 17* 28,3% 35* 58,3%

Диарея 5 8.3% 12 20% 25* 41,7%

Дискомфорт/боли в животе 7 11.7% 18* 30% 38* 63,3%

Примечание:* - р<0,05 - по сравнению показателей между группами по времени приема ИПП.

Выраженность симптомов по шкале ВАШ у пациентов ХГ составила: вздутие живота 7,5±0,8; диарея 6,75+0,9; дискомфорт/боли в животе 4,2±0,8.

Выраженность аналогичных жалоб у пациентов ГЭРБ на фоне длительного приема ИПП составила: 0-6 мес.: вздутие живота 1,7±0,5; диарея 1,1 ±0,4;

дискомфорт/боли в животе 0,7±0,2; 6-12 мес.: вздутие живота 5±1,3; диарея 4,3+1,2; дискомфорт/боли в животе 4+0,7; более 12 мес.: вздутие живота 6,9±2,3; диарея 6,9±2,1; дискомфорт/боли в животе 6,1±1,9.

Таким образом, из приведенных данных видно, что в обеих группах больных доминировали симптомы диареи и вздутия живота, однако в группе пациентов ГЭРБ также был выражен дискомфорт внизу живота. У пациентов ГЭРБ на фоне приема ИПП частота и выраженность симптомов нарастала с увеличением продолжительности кислотосупрессивной терапии. Это совпадает с данными литературы (Lombardo L., Foti М., Ruggia О., Chiecchio А., 2010).

Частота выявления синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у больных, длительно принимающих ИПП, и пациентов ХГ со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка (по результатам ВДТ) Нами проведено изучение частоты регистрации СИБР у больных ХГ с помощью ВДТ. Полученные данные отображены на рис. 2, из которого видно, что из 40 больных ХГ у 23 человек (57,5%), по результатам ВДТ выявлен СИБР.

□ СИБР ■ Норма

Рисунок 2. Выявленные изменения при ВДТ у больных ХГ

Таблица 2. Распределение больных ХГ с положительным ВДТ по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе (N=23)

Степень повышения водорода в выдыхаемом воздухе Количество больных N=23 (100%)

1 степень 10(43,4%)

2 степень 8 (34,9%)

3 степень 5 (21,7%)

Все пациенты с положительным результатом ВДТ были разделены в зависимости от степени повышения водорода в выдыхаемом воздухе, полученные данные приведены в табл. 2.

Как видно из таблицы, наибольшее количество пациентов ХГ с положительным ВДТ (43,4%) имело 1 степень повышения концентрации водорода в выдыхаемом воздухе, 2 и 3 степень - 34,9% и 21,7% соответственно.

У всех пациентов было изучено состояние СОЖ для уточнения степени выраженности атрофии. В исследуемой группе преобладали пациенты с 1ой степенью атрофии - 18 (45%) человек, вторая и третья степень атрофии составили 14 (35%) и 8 (20%) человек соответственно.

Мы провели оценку зависимости степени атрофии и результатов ВДТ, полученные данные изображены на рис. 3

Рисунок 3. Распределение больных ХГ (N=23) по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе в зависимости от степени атрофии СОЖ

Анализируя полученные данные, можно заключить, что степень атрофии СОЖ и угнетение кислотопродуцирующей функции желудка увеличивает степень выраженности СИБР, проявляющуюся повышением содержания водорода в выдыхаемом воздухе.

Рисунок 4. Распределение больных ХГ (N=23) по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе в зависимости от длительности анамнеза.

Мы провели оценку зависимости длительности анамнеза ХГ и результатов ВДТ, полученные данные изображены на рис. 4, из которого видно, что с появлением и развитием атрофии слизистой и снижением кислотопродуцирующей функции частота и тяжесть СИБР нарастает.

Нами изучена частота регистрации СИБР с помощью ВДТ у больных ГЭРБ на фоне длительного приема ИНН в разные сроки терапии (табл. 4). Отмечено, что частота выявления СИБР увеличивается со временем приема ИНН.

Таблица 4. Частота регистрации СИБР на разных сроках приема ИПП (N=60)

Срок приема ИПП До 6 месяцев От 6 до 12 месяцев Более 12 месяцев

Наличие СИБР 5 человек (8,3%) 13 человек (21,7%)* 37 человек (61,6%)*

Примечание: * - р<0,05 - по сравнению показателей между группами по времени приема ИПП

Распределение больных ГЭРБ, в зависимости от степени повышения ВДТ и срока приема ИПП представлено в табл. 5.

Таблица 5. Распределение больных ГЭРБ, в зависимости от степени

повышения ВДТ и срока приема ИПП (N=37)

Степень/ Сроки До 6 месяцев От 6 до 12 месяцев Более 12 месяцев

п % п % N %

1 степень 4 10,8% 7 18,9%* 18 48,6%*

2 степень 1 2,7% 4 10,8%* 12 32,5%*

3 степень - - 2 5,4%* 7 18,9%*

Итого 5 13,5% 13 35,1%* 37 100%*

Примечание: * р<0,05 - по сравнению показателей между группами по времени приема ИПП

Как видно из таблицы, мы отметили увеличение количества пациентов с более выраженной степенью повышения градиента водорода в выдыхаемом воздухе с увеличением срока приема ИПП.

Анализ данных, представленных в данном разделе, показывает, что увеличение длительности анамнеза и степени выраженности атрофии СОЖ у больных ХГ, а также длительный прием ИПП сопутствует увеличению частоты и выраженности СИБР у этих категорий пациентов, что совпадает с данными литературы (Lombardo L., Foti М., Ruggia О., Chiecchio А., 2010).

Результаты изучения короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом и кале у изучаемых групп больных.

Результаты изучения абсолютной концентрации КЖК, относительного содержания С2-С4 (уксусной, пропионовой, масляной) кислот (т.е. долевого участия кислоты в общем пуле кислот с длиной цепью атомов углерода С2-С4: рСп=Сп\С2+СЗ+С4) и значений анаэробного индекса (АИ)1, отражающего окислительно-восстановительный потенциал внутриполостной среды, в дуоденальном содержимом у больных на фоне терапии ИПП в зависимости от длительности приема и у больных ХГ со сниженной кислотопродуг1ирующей функцией желудка представлены в табл. 6. У больных, получавших ИПП, отмечается достоверное повышение абсолютной концентрации КЖК по сравнению с нормой, наиболее выраженное в подгруппе больных, принимающих ИПП более 12 месяцев. Аналогичная картина наблюдается и у больных ХГ по сравнению с нормой.

Результаты изучения профиля С2-С4 кислот демонстрируют достоверное повышение относительного содержания пропионовой (СЗ) и масляной (С4) кислот при снижении содержания уксусной (С2) кислоты у больных получавших ИПП и ХГ по сравнению с нормой. Причем более выраженные изменения в профиле кислот констатируются также в группе больных, принимающих ИПП более 12 месяцев.

1 АИ - отношение суммы концентраций (С) восстановленных кислот к менее восстановленным: (С пропионовая+С масляная)/С уксусная (Гунзалус И., Стайнер Р., 1963).

Значения АИ в группе ГЭРБ и ХГ смещаются в область более отрицательных значений по сравнению с нормой, при этом наиболее значимые отклонения АИ выявляются группе больных ГЭРБ, принимающих ИПП более 12 месяцев.

Выявленные изменения параметров КЖК указывают на увеличение численности и активизацию микроорганизмов в тонкой кишке, в основном представителей анаэробной флоры, родов пропионибактерий, фузобактерий, клостридий, являющихся продуцентами данных кислот (Готтшалк Г., 1982; Ардатская М.Д., 2003), при чем усугубление выявленных изменений происходит с увеличением длительности приема ИПП.

Результаты изучения аналогичных показателей КЖК в дуоденальном содержимом у больных ХГ и получавших ИПП с наличием клинических проявлений СИБР в зависимости от результата ВДТ (+/-) представлены в табл. 7, из которой видно, что у больных обеих подгрупп отмечается достоверное повышение абсолютной концентрации КЖК по сравнению с нормой, однако эти показатели более выражены в подгруппе больных с наличием клинических проявлений.

Результаты относительного содержания С2-С4 кислот демонстрируют разнонаправленные изменения в зависимости от результатов ВДТ.

При положительном результате ВДТ отмечается достоверное, по сравнению с нормой, повышение относительного содержания пропионовой и масляной кислот при снижении содержания уксусной кислоты. У подгруппы больных с наличием клинических проявлений, но с отрицательным результатом ВДТ, отмечается повышение относительного содержания уксусной и, в большей степени, пропионовой кислот при снижении относительного содержания масляной кислоты.

Значения АИ при положительном результате ВДТ смещены в область более отрицательных значений по сравнению с нормой, при отрицательных значениях ВДТ — практически не изменены, с тенденцией смещения в область слабоотрицательных значений.

Таблица 6. Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) (мг/г), относительного содержания С2-С4 кислот; значений анаэробных индексов (АИ) в дуоденальном содержимом у больных ГЭРБ на фоне приема ИПП в зависимости от длительности приема и у

ГРУППЫ Е (мг/г) Уксусная кислота С2 (ед.) Пропионовая кислота СЗ (ед.) Масляная кислота С4 (ед.) АИ (ед.)

Норма 0,074±0,004 0,739±0,006 0,149±0,003 0,112±0,002 -0,353(±0,011)

ГЭРБ (0-6 мес.) 0,082±0,010 0,721±0,012 0,156±0,011 0,123±0,010 -0,387 (±0,021)

ГЭРБ (6-12 мес.) 0,101±0,019* 0,701±0,014* 0,165±0,012* 0,134±0,010* -0,426(±0,025)*

ГЭРБ (> 12 мес.) 0,125±0,031*,** 0,689±0,016*,** 0,171±0,012*,** 0,140±0,011*,** 0,451(±0,029)*,**

ХГ 0,095±0,021* 0,694±0,012* 0,170±0,010* 0,136±0,008* -0,441 (±0,019)*

Таблица 7. Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) (мг/г), относительного содержания С2-С4 кислот, анаэробных индексов (АИ) в дуоденальном содержимом у больных ХГ и ГЭРБ с наличием клинических проявлений СИБР в зависимости от результата ВДТ (+/-). _____

ГРУППЫ Е (мг/г) Уксусная кислота С2 (ед.) Пропионовая кислота СЗ (ед.) Масляная кислота С4 (ед.) АИ (ед.)

Норма 0,074±0,004 0,739±0,006 0,149±0,003 0,112±0,002 -0,353(±0,011)

Клиника «+» /ВДТ «+» 0,132±0,028* ** 0,671±0,017* ** 0,180±0,011* ** 0,149±0,010* -0,490 (±0,031)* **

Клиника«+»/ВДТ «-» 0,109±0,021* 0,753±0,011** 0,169±0,010* ** 0,079±0,009* ** -0,329±0,019**

Примечание: *р<0,05 - по сравнению показателей с нормой, ** р<0,05- по сравнению показателей между группами

Таким образом, нами выявлено 2 типа изменений содержания и профиля КЖК в зависимости от результатов ВДТ при общем наличии клинических проявлений. Первый тип характеризуется повышением продукции КЖК с доминированием в профиле долей пропионовой и масляной кислот. Второй тип брожения (доминирование в профиле С2-С4 в основном пропионовой кислоты) -пропионовокислый, при котором выделения водорода не происходит (Готтшалк Г., 1982). Это диктует необходимость применения не только ВДТ, но и исследования метаболитов микрофлоры (КЖК) для более точной диагностики избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Нами были изучены параметры КЖК в дуоденальном содержимом и кале у больных ХГ и получавших ИНН с положительным результатом водородного дыхательного теста в зависимости от времени регистрации прироста концентрации водорода.

При регистрации прироста концентрации водорода в выдыхаемом воздухе до 60 минут достоверные изменения параметров КЖК отмечены в дуоденальном содержимом и кале, и заключаются в повышении абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) до 0,129±0,030 мг/г и 15,49±2,14 до мг/г соответственно, доминировании в профиле С2-С4 кислот долей пропионовой (0,176±0,012 ед. и 0,285±0,016 ед. соответственно) и масляной (0,142±0,010 ед. и 0,249±0,012 ед. соответственно) кислот при снижении доли уксусной кислоты (0,682±0,017 ед. и 0,466±0,021 ед. соответственно) и отклонении значений АИ в область резкоотрицательных значений. (-0,466 (±0,024) ед. и -1,146(±0,0,51) ед. соответственно) (р<0,05).

При регистрации прироста концентрации водорода в выдыхаемом воздухе после 60 минут достоверные изменения параметров КЖК отмечаются только в кале, и имеют аналогичный характер сдвигов: Е (С2-С6)= 12,81±1,99 мг/г, рС2 = 0,530±0,016 ед., рСЗ= 0,244±0,014 ед., рС4= 0,226±0,011 ед., АИ= -0,887(±0,044) ед. (р<0,05 между группами)

Таким образом, при наличии избыточного бактериального роста в проксимальных отделах тонкой кишки фиксируются наиболее значимые

изменения параметров ЬОКК как в дуоденальном содержимом, так и в кале; при избыточном заселении микроорганизмами преимущественно дистальных отделов изменения параметров КЖК наблюдаются в основном в кале.

Чувствительность и специфичность исследования КЖК и ВДТ для диагностики СИБР у исследуемых групп больных.

Нами были рассчитаны чувствительность и специфичность исследования КЖК и ВДТ для диагностики СИБР у исследуемых групп больных (за 100% чувствительности и специфичности принимали всю совокупность положительных результатов: клинические проявления, данные ВДТ и изменения содержания и профиля КЖК).

Чувствительность и специфичность исследования КЖК составили: (164/180)=91,1% и (55/60)=91,6% соответственно, тогда как исследование ВДТ (142/180)=78,8% и (45/60)=75% соответственно.

В соответствии с поставленными задачами у больных изученных групп, исследована эффективность антибактериального препарата рифаксимина и комбинированного препарата Бактистатин, в зависимости от степени выраженности СИБР, которая оценивалась по степени повышения водорода и выраженности изменений параметров КЖК.

Таким образом, 32 пациента (19 пациентов, получавших ИНН, и 13 пациентов ХГ) со второй и третьей степенью повышения ВДТ и выраженными изменениями параметров КЖК получали в качестве терапии Альфа Нормикс в суточной дозе 800 мг, а 28 пациентов (18 пациентов, получавших ИПП, и 10 пациентов ХГ) с первой степенью повышения ВДТ и менее выраженными изменениями параметров КЖК получали в качестве терапии комбинированный препарат Бактистатин.

Оценка клинической эффективности терапии СИБР средней и тяжелой степени рифаксимином у больных ГЭРБ, длительно принимающих ИПП,

и больных ХГ.

Динамика жалоб у пациентов с СИБР средней и тяжелой степени представлена в табл.8.

Таблица 8 Динамика жалоб у больных ХГ и ГЭРБ с СИБР средней и тяжелой степени на фоне терапии рифаксимином в дозе 800 мг/сутки.

Жалобы Лечение N=32 (100%)

до лечения после лечения

Метеоризм/Вздутие 32 (100%) 5 (15,6%)*

Диарея 32 (100%) 5 (15,6%)*

Дискомфорт/ Боли в животе 30 (93,8%) 4 (12,5%)*

Примечание:* р<0,05 - по сравнению показателей между группами до и после лечения

Из таблицы видно, что после завершения лечения наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения частоты симптомов.

Нами была проведена оценка динамики выраженности симптомов по шкале ВАШ у больных ХГ и больных длительно принимающих ИПП на фоне лечения Рифаксимином. Выраженность метеоризма уменьшилась с 7,2±1,5 баллов до 1,1±0,2 баллов, диареи с 6,8±1,3 до 1,3±0,3 балла, дискомфорта/болей в животе с 5,9+1,4 до 1,1±0,5 балла (р<0.05).

Оценка клинической эффективности терапии СИБР легкой степени Бактистатином у больных ГЭРБ, длительно принимающих ИПП,

и больных ХГ.

Динамика жалоб у пациентов с СИБР легкой степени представлена в таблице 9. Из таблицы видно, что на фоне терапии Бактистатином у пациентов с легкой степенью СИБР наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения частоты и интенсивности симптомов: до лечения жалобы на боли в области живота предъявляли 6 (21,4%) человек, на метеоризм - 23 (82,1%), на диарею - 19 (67,9%), после лечения боли уменьшились у 3 (10,7%), метеоризм — у 19 (67,9%), диарея — у 17 (60,7%).

Нами была проведена оценка динамики выраженности симптомов по шкале ВАШ у больных ХГ и больных длительно принимающих ИПП на фоне лечения Бактистатином. Выраженность метеоризма уменьшилась с 5,5±0,24 баллов до 1,6±0,2 балла, диареи с 6,4±0,29 до 1,9±0,2 балла, дискомфорта/болей в животе с 4,5±0,24 до 1,1±0,1 балла (р<0.05).

Таблица 9 Динамика жалоб у больных ХГ и ГЭРБ с СИБР легкой степени на фоне терапии Бактистатином.

Жалобы Лечение N=28 (100%)

до лечения после лечения

Метеоризм/Вздутие 23 (82,1%) 4(14,3%)*

Диарея 19(67,9%) 2(7,1%)*

Дискомфорт/ Боли в животе 6(21,4%) 3 (10,7%)

Примечание: * р<0,05 - по сравнению показателей между группами до и после лечения. Оценка динамики результатов ВДТ на фоне лечебной коррекции у больных изучаемых групп в зависимости от степени выраженности СИБР. Данные, полученные при изучении результатов ВДТ после проведения терапии рифаксимином у пациентов ХГ и ГЭРБ с СИБР средней и тяжелой степени представлены в табл. 10 Таблица 10 Распределение больных ХГ и ГЭРБ по степени повышения уровня

водорода в выдыхаемом воздухе до и после лечения рифаксимином.

Лечение

Степень повышения водорода N=32 (100%,)

до лечения после лечения

Нормальный показатель - 24 (75%)*

1 степень - 4 (12,5%)*

2 степень 20 (62,5%) 4 (12,5%)*

3 степень 12 (37,5%) -

Примечание: * р<0,05 — по сравнению показателей между группами до и после лечения.

Из таблицы видно, что на фоне проводимого лечения отмечается достоверное увеличение числа больных с нормальным показателем ВДТ и с 1-ой степенью.

Данные, полученные при изучении показателя ВДТ после проведения терапии Бактистатином у пациентов ХГ и ГЭРБ с СИБР легкой степени показаны в табл. 11. Из таблицы видно, что у 20 (71,4%) из 28 больных показатели водородного дыхательного теста нормализовались, у 8 (28,6%) уровни водородного теста не изменились.

Таблица 11 Распределение больных ХГ и ГЭРБ по степени повышения уровня водорода в выдыхаемом воздухе до и после лечения Бактистатином.

Лечение

Степень повышения водорода N=28 (100%)

До лечения После лечения

Нормальный показатель - 20 (71,4%)*

1 степень 28 (100%) 8 (28,6%)*

2 степень - -

3 степень - -

Примечание:* р<0,05 - по сравнению показателей между группами до и после лечения.

Оценка содержания и профиля КЖК в дуоденальном содержимом и кале у больных длительно принимающих ИПП и больных ХГ на фоне лечебной коррекции СИБР.

Результаты изучения параметров КЖК в дуоденальном содержимом и кале у больных ХГ и больных длительно принимающих ИПП с СИБР на фоне лечения рифаксимином и комбинированным препаратом Бактистатином представлены в табл. 12, из которой видно, что на фоне лечения отмечается снижение абсолютной концентрации КЖК в изученных биосубстратах, выявлена нормализация профилей С2-С4 кислот в дуоденальном содержимом и кале, смещение значений АИ в сторону нормальных показателей.

Тактика ведения пациентов ХГ и получавших длительную терапию ИПП с СИБР в тонкой кишке.

На основании полученных данных в ходе исследования разработана и рекомендована следующая тактика ведения пациентов (рис 5). Пациентам с ХГ и получающих длительную терапию ИПП, предъявляющим жалобы на диарею, вздутие и абдоминальный дискомфорт, показано проведение ВДТ. При наличии клинических проявлений и отсутствии положительного результата на СИБР, для верификации диагноза рекомендовано проведение исследования содержания и профиля КЖК в дуоденальном содержимом. При верификации СИБР средней и тяжелой степени необходимо назначение рифаксимина в дозе 800 мг/сутки на 7 дней, а при СИБР легкой степени возможно назначение комбинированного препарата активных метаболитов В.БиЫШз на 14 дней.

Таблица 12 Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6) (мг/г), относительного содержания С2-С4 кислот; значений анаэробных индексов в дуоденальном содержимом и кале у больных ХГ и ГЭРБ с СИБР на фоне лечения Альфа Нормиксом __(рифаксимином) и комбинированным препаратом Бактистатином.__

ГРУППЫ Субстрат Е (мг/г) Уксусная кислота С2 (ед.) Пропионовая кислота СЗ (ед.) Масляная кислота С4 (ед.) АИ (ед.)

Норма Дуоденальное содержимое 0,074±0,004 0,739±0,006 0,149±0,003 0,112±0,002 -0,353(±0,011)

Кал 10,51±2,50 0,634±0,004 0,189±0,005 0,176±0,004 -0,576(±0,012)

ХГ и ГЭРБ(СИБР) до лечения(Р) Дуоденальное содержимое 0,131±0,029* 0,675±0,016* 0,181±0,012* 0,144±0,011 -0,481 (±0,023) *

Кал 15,21±2,32* 0,475±0,022* 0,282±0,016* 0,243±0,012* -1,105(±0,049)*

ХГ и ГЭРБ(СИБР) после лечения (Р) Дуоденальное содержимое 0,075±0,016** 0,721±0,021** 0,158±0,011** 0,121±0,007** -0,386 (±0,024)"

Кал 9,45±3,87** 0,610±0,026** 0,201±0,013*« 0,189±0,011** -0,639( ±0,024)*

ХГ и ГЭРБ(СИБР) до лечения (Б) Дуоденальное содержимое 0,096±0,019* 0,709±0,012* 0,162±0,009» 0,129±0,008* -0,410 (±0,019)*

Кал 11,45±1,99 0,576±0,019* 0,223±0,013» 0,201±0,011* -0,736(±0,031)*

ХГ и ГЭРБ(СИБР) после лечения (Б) Дуоденальное содержимое 0,079±0,014** 0,732±0,021** 0,150±0,010** 0,118±0,006** -0,367 (±0,021)**

Кал 8,94±2,85 0,617±0,019** 0,198±0,014** 0,185±0,010»« -0,621(±0,019)*

Примечание: *р<0,05 - по сравнению показателей с нормой, ** р<0,05- по сравнению показателей на фоне лечения

Рисунок 5 Тактика ведения пациентов ХГ и получавших длительную терапию ИПП

с СИБР в тонкой кишке

После проведения лечения необходимо выполнение контрольного ВДТ или исследования КЖК. При сохранении жалоб или наличия высокого риска рецидива СИБР - показано продолжение терапии комбинированным препаратом активных метаболитов В.ЗиЬиНв до 1 месяца.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов ХГ и больных, длительно получавших ИПП, отмечается высокая частота жалоб, связанных с развитием СИБР:

1.1. В группе ХГ преобладали жалобы на вздутие живота - 60%; жалобы на диарею и дискомфорт и боли внизу живота предъявляли 45% и 30% пациентов соответственно. В группе больных, длительно получавших ИНН, частота регистрации жалоб зависит от времени приема препаратов: с увеличением срока приема ИНН частота их нарастает. Жалобы на вздутие живота - от 0 до 6 месяцев предъявляли 4,8% пациентов; 6-12 месяцев - 28,3%; более 12 месяцев - 58,3%. Жалобы на диарею - 0 - 6 месяцев - предъявляли 8,3%; 6 — 12 месяцев - 20%; более 12 месяцев - 41,7%. Жалобы на дискомфорт/боли в животе - от 0 до 6 месяцев - 11,7%; от 6 до 12 месяцев - 30%; более 12 месяцев -63,3%:

1.2. Наличие СИБР у пациентов ХГ и пациентов, длительно получавших ИНН, подтверждается результатами ВДТ (57,5% и 61,6% соответственно).

2. У исследованных групп больных отмечается достоверное повышение

абсолютной концентрации КЖК в дуоденальном содержимом, с доминированием в профиле кислот относительного содержания пропионовой (СЗ) и масляной (С4) кислот при снижении содержания уксусной (С2) кислоты по сравнению с нормой. Значения АИ в обеих группах смещаются в область более отрицательных значений по сравнению с нормой. Изменение параметров КЖК у пациентов, длительно получающих ИНН, усугубляется с увеличением длительности кислотосупрессивной терапии.

3. Чувствительность и специфичность метода ВДТ для верификации СИБР

составила 78,8% и 75% соответственно; исследования КЖК методом ГЖХ-анализа в дуоденальном содержимом - 91,1% и 91,6% соответственно.

4. Клиническая эффективность терапии СИБР у изученных групп больных

рифаксимином и комбинированным препаратом, содержащим активные метаболиты В. ЗиЬиПБ, сорбенты и пробиотик подтверждаются

динамикой клинических проявлений, динамикой результатов ВДТ и нормализацией содержания и профиля КЖК в различных биосубстратах. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод ВДТ является чувствительным и специфичным для верификации

СИБР у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка, его целесообразно использовать для массового обследования больных ХГ с атрофией тела желудка и больных, длительно получающих ИПП, с целью верификации СИБР и определения необходимости проведения антибактериальной терапии, а также предупреждения развития осложнений длительного приема ИПП.

2. В дополнение к исследованию ВДТ у исследованных групп больных

необходимо проводить исследование содержания и профиля КЖК методом ГЖХ в дуоденальном содержимом для подтверждения результата ВДТ и получения данных о микробной контаминации тонкой кишки в условиях его неэффективности.

3. Применение рифаксимина (Альфа Нормикс) в дозе 800 мг/сутки сроком на

7 дней целесообразно для коррекции СИБР средней и тяжелой степени.

4. Применение препарата Бактистатин по 2 капсулы в течение 14 дней

целесообразно у больных с СИБР легкой степени и для профилактики развития СИБР у больных изученных групп.

5. Контрольные исследования ВДТ и КЖК методом ГЖХ-анализа необходимо

проводить после окончания лечения для верификации результатов проведенной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Минушкин О.Н., Логинов В.А. Синдром избыточного бактериального роста у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, длительно принимающих ингибиторы протонной помпы // Кремлевская медицина. Клинический вестник — 2014. - №2. — С. 30 — 33.

2. Логинов В.А., Минушкин О.Н. Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью при длительном приеме ингибиторов протонной помпы и больных хроническим атрофическим гастритом// Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Нирогова 2014 Том 9, №4, С. 38-42

3. Логинов В.А., Минушкин О.Н. Синдром избыточного бактериального роста: некоторые аспекты клиники и диагностики// Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2013. № 4. С. 91-95

4. Ардатская М.Д., Логинов В.А., Минушкин О.Н. Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка: некоторые аспекты диагностики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. - №112. - С. 30 — 36.

5. Логинов В.А., Диагностика нарушений микробиома при заболеваниях желудочно-кишечного тракта// Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2014 Том 9, №4, С. 104-108

6. Ардатская М.Д., Логинов В.А., Минушкин О.Н. Новые возможности диагностики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника// Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2013. № 2. С. 51-58

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИ — анаэробный индекс

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВДТ - водородный дыхательный тест

ГЖХ-анализ - газожидкостный хроматографический анализ

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИНН - ингибиторы протонной помпы

КЖК — короткоцепочечные жирные кислоты

СИБР — синдром избыточного бактериального роста

СО - слизистая оболочка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ХГ — хронический гастрит со сниженной кислотопродукцией

Отпечатано в издательско-полиграфической фирме ЗАО «Лика» Россия, Москва, 105203, ул. Нижняя Первомайская, д. 47 Тел.:(495)465-1154; Факс:(495)465-4769 www.licka.ru; e-mail: likal28@yandex.ru Заказ № 656 Подписано в печать 14.05.2015 Усл. п.л. 1,75 Формат (60x84) 1/16. Тираж 100 экз.