Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Селективная адсорбция эндотоксина при хирургическом сепсисе у онкологических больных

Четвериков Максим Викторович

СЕЛЕКТИВНАЯ АДСОРБЦИЯ ЭНДОТОКСИНА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ СЕПСИСЕ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 ДПГ 2015

005561500

Ростов-на-Дону - 2015

005561500

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ

УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ (директор института-д.м.н., профессор О. II. Кит)

Научный руководитель: Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Шевченко Алексей Николаевич доктор медицинских наук, профессор Ушакова Наталья Дмитриевна

Хорошилов Сергей Евгеньевич

доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А. Неговского», ведущий научный сотрудник лаборатории гипоксии критических состояний

Громова Елена Георгиевна

доктор медицинских наук Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр» им. H.H. Блохина, заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии 2

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится " 2015 г. в /^часов на заседании совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте wvvvv.rnioi.ru ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан " 0<£ 2015 г.

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

С—^^ÖSäp

озднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Несмотря на серьезные достижения в последние десятилетия в области фундаментальных исследований и фармакологии, внедрение в клиническую практику новейших технологий диагностики и лечения частота развития сепсиса растёт, а летальность остаётся стабильно высокой и составляет более 30%, а при септическом шоке - более 50% (Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Ушаков И. И. и соавт., 2010; Ватазин А. В., 2011; Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2011; СинаВ. А., Колосовская Е. Н., Лебедев В. Ф., 2014; Linde-Zwirble W. Т., Lidicker J. et al., 2001: Todd R., 2012). Летальность при грамотрицательном сепсисе в 2 раза выше, чем при грамположительном (Blanco J., Mureil-Bombin A., Sagredo V. et al., 2008).

Встречаемость сепсиса у больных, оперированных по поводу онкологических заболеваний в 4-8 раз выше, чем в общей популяции. В зависимости от локализации основного процесса гнойно-септические осложнения в послеоперационном периоде развиваются у 12—50% онкологических больных (Варлан Г. В., Петухова И. Н., Школьник Л. Д., 2007). Свой вклад в развитие послеоперационных гнойных осложнений вносит и проведение в предоперационном периоде комбинированного лечения, а также необходимость проведения в раннем послеоперационном периоде высокоинвазивного интенсивного лечения и комбинированной антибиотикотерапии, а принцип радикализма при хирургическом лечении онкологических заболеваний предполагает обширность и агрессивность хирургических вмешательств. В итоге по данным ряда исследователей, летальность при сепсисе у онкологических больных составляет около 10% среди всех причин госпитальной летальности (Петухова И. Н., Школьник Л. Д., 2007; Громова Е. Г., 2009; Bickler S., Spiegel D., 2010; Chu К., 2010; Urbach D., Morris A., 2010).

Одним из пусковых механизмов генерализации воспалительной реакции является избыточное высвобождение и выброс в системный кровоток эндотоксина грамотрицательных бактерий - LPS (Vincent J. L.et al., 1999; Marchai

J. С, Foster D., Vincent J. L. et al., 2004; Opal S. M., Scannon P. J„ 1999). Это инициирует продукцию многочисленных медиаторов воспаления, способствующих формированию системной воспалительной реакции, генерализации инфекции, развитию органных и системных повреждений, определяющих неблагоприятное течение сепсиса (Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2011; Козлов В. К., 2014; Bone R. С, 1997; Kim H. M. et al, 2009; К Cinel I, ¿pal S. M., 2009).

В последние годы эндотоксин рассматривается в качестве одного из основных объектов в лечении сепсиса (Кулабухов В. В, Чижов А. Г, Кудрявцев А. Н. и соавт, 2010; Громова Е. Г, Киселевский М. В, Анисимова Н. Ю. и соавт, 2013; Cohen J, 2009; De Waele J. J, 2010). В связи с этим разработка и внедрение в клиническую практику экстракорпоральной гемоперфузии с применением селективных к эндотоксину сорбентов, в частности Toraymyxin TM («Toray Industries», Япония), является одним из перспективных направлений в лечении сепсиса.

Данный метод экстракорпоральной детоксикации основан на связывании и нейтрализации эндотоксина в процессе проведения гемоперфузии с полимиксином В, иммобилизированным на волокнах адсорбционного картриджа (Shoji H, Tani Т, Hanasawa К. et al, 1998). Высокоамфифильные свойства полимиксина В, обусловленные наличием гидрофобных групп и положительно заряженных гидрофильных остатков диаминомаслянной кислоты обеспечивают способность связывания полимиксина В с активным участком LPS - липидом А, адсорбируя и удаляя эндотоксин из кровеносного русла больного (Shoji H, 2003).

В 2013 году Zhou F. и соавт. представили результаты мета-анапиза рандомизированных исследований, опубликованных за период с января 1996 по 2012 годы, о влиянии применения различных методов экстракорпорального очищения крови (гемофильтрации, плазмафереза, гемоперфузии и гемодиализа) на смертность больных сепсисом. Результаты этих исследований показали, что включение в комплекс лечения методов очищения крови ассоциировано с меньшей смертностью среди больных сепсисом и отмечена взаимосвязь этих

результатов с использованием гемоперфузии с полимиксином В (Zhou F., Peng Z., Murugan R. et al., 2013).

Российскими учёными также накоплен опыт эффективного использования гемоперфузии с полимиксином В при сепсисе (Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Половников С. Г. и соавт., 2009; Хватов В. Б., Боровкова Н. В., Александрова И. В. и соавт., 2010; Ватазин А. В., 2011; Ватазин А. В., Зулькарнаев А. Б., Крстич М. Д., 2012; Хотеев А. Ж., Алферов А. А., Федакова И. Н. и соавт., 2013; Ярустовский М. Б., Абрамян М. В., Плющ М. Г. и соавт., 2014).

Несмотря на положительные результаты, представленные исследователями разных стран мира, однозначного вывода об эффективности применения гемоперфузии с полимиксином В сделать нельзя ввиду разнородности групп исследований по нозологическим формам, возрасту, количеству применяемых процедур, небольшой выборке больных (Ватазин А. В., 2011; Зулькарнаев А. Б., 2010; Попок 3. В., 2011).

Вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего изучения эффективности селективной LPS-адсорбции в лечении грамотрицателыюго сепсиса, в том числе и у онкологических больных.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения онкологических больных при хирургическом грамотрицателыюм сепсисе путём включения в комплекс интенсивного лечения селективной LPS-адсорбции.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные критерии объективной диагностики грамотрицательного сепсиса у больных, перенесших обширные хирургические вмешательства по поводу онкологических заболеваний.

2. Определить значение современных биомаркеров сепсиса -прокальцитонина крови (РСТ) и активности эндотоксина (ЕАА) в диагностике генерализованного воспаления, ассоциированного с грамотрицательной инфекцией.

3. Исследовать влияние ЬРБ-адсорбции на характер течения генерализованного воспаления при развитии грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных. Определить показания к включению в комплекс интенсивного лечения сепсиса селективной ЬРБ-адсорбции.

4. Оценить клиническую эффективность метода селективной ЬРБ-адсорбции у онкологических больных, перенесших обширные хирургические вмешательства, послеоперационный период которых осложнился развитием грамотрицательного сепсиса.

Научная новизна

Впервые на основе многофакторного анализа комплекса клинико-лабораторных показателей в сопоставлении с патогенезом сепсиса, уточнены критерии объективной диагностики хирургического грамотрицательного сепсиса у онкологических больных, перенесших обширные оперативные вмешательства на пищеводе, органах брюшной полости и мочевых путей.

Определено значение современных биомаркеров грамотрицательного сепсиса - прокальцитонина крови (РСТ) и активности эндотоксина (ЕАА) в диагностике послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкологических больных. Разработаны показания к применения селективной ЬР8-адсорбции при хирургическом сепсисе.

Доказана эффективность метода селективной ЬР5-адсорбции в комплексе интенсивного лечения грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных, перенесших обширные оперативные вмешательства на пищеводе, органах брюшной полости и мочевых путей.

Теоретическая значимость

Определены критерии объективной диагностики грамотрицательного сепсиса у онкологических больных, перенесших обширные хирургические вмешательства и показания к проведения селективной ЬРБ-адсорбции.

Доказано, что включение ЬРБ-адсорбции в комплекс интенсивного лечения грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных способствует эффективному купированию проявления системного воздействия

эндотоксина, предупреждению прогрессирования септического процесса, позволяет сократить частоту и длительность проведения органозаместительной терапии, улучшить результаты госпитального периода лечения больных.

Основные положения, выносимые на защиту Объективными критериями диагностики грамотрицательного хирургического сепсиса у больных, перенесших обширные хирургические вмешательства на пищеводе, органах брюшной полости и мочевых путях являются: наличие не менее трех из четырех признаков ССВО, либо развитие полиорганной недостаточности. Лабораторным подтверждением генерализованного воспаления грамотрицательной этиологии является повышение активности эндотоксина по ЕАА-тесту более 0,6, либо от 0,4 до 0,6 при уровне «ЯеБропБ» менее 0,5.

Селективная адсорбция эндотоксина является эффективным, патогенетически обоснованным методом лечения грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных.

Внедрение результатов в практику здравоохранения Полученные результаты исследования внедрены в практику клинических отделений Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Апробация диссертации Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:

первом конгрессе анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 24-26 октября 2014);

X Юбилейной Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 13-15 мая, 2013);

IX научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии реаниматологии» (Москва 27-28 июля, 2013);

IX международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва 2014 2325 мая).

Апробация диссертации состоялась 15 апреля 2015 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «РНИОИ».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология. Результаты работы соответствуют пункту 4 (дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии) области исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками и 30 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, включающих главу материалов и методов исследования, 2 глав результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 218 ссылок (из них - 52 отечественных и 166 иностранных источники).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала и методов исследования

Основу исследования составили 60 больных, подвергнутых хирургическому вмешательству по поводу онкологических заболеваний, послеоперационный период которых осложнился развитием грамотрицательного сепсиса. Все больные проходили лечение в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ России в 2010-2014 годы.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; наличие клинических признаков сепсиса: регистрация в течение предыдущих 24 часов двух и более признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) при наличии очага инфекции или дисфункции 2 и более органов и систем; подтвержденная по данным бактериологических исследований или предполагаемая грамотрицательная этиология септического процесса; уровень прокальцнтонина крови (РСТ) более 2 нг/мл.

Критерии исключения: атональное состояние; инкурабельность состояния больного с учетом характера развития, как онкологического процесса, так и критического состояния (тяжесть критического состояния по шкале APACHE 11>32баллов); продолжающееся кровотечение; необходимость хирургической санации очага гнойного воспаления.

Все больные случайным образом были разделены на 2 группы - основную (30 человек) и контрольную (30 человек). Всем больным проводили стандартное интенсивное лечение сепсиса в соответствии с национальными Российскими (2011) и международными рекомендациями (Surviving Sepsis Campaign, Sepsis Compaign: International Guidelines, 2012). Комплекс интенсивного лечения сепсиса у больных основной группы был дополнен селективной LPS-адсорбцией с использованием картриджа с иммобилизированным полимиксином-В -Toraymyxin РМХ-20 R (фирма «Тогау Industries», Япония).

Группы больных по полу, возрасту, наличию клинически значимых сопутствующих соматических заболеваний, локализации и стадиям онкологического процесса, характеру и объему хирургического вмешательства, тяжести развития септического процесса были однородны.

Среди больных было 20 женщин (33,3%) и 40 мужчин (66,7%). Средний возраст составил 60,3±7,6 года. При этом 36 из 60 человек (60%) были люди пожилого и старческого возраста. Практически все больные - 57 из 60 человек (95%) имели клинически значимые сопутствующие заболевания (ИБС, атеросклероз аорты и коронарных сосудов, хронические заболевания почек,

печени, сахарный диабет), что являлось предрасполагающими факторами к генерализации воспаления в условиях развития воспалительного процесса.

Распределение больных по локализации злокачественных новообразований в группах исследования представлено в таблице 1. Таблица 1

Распределение больных в группах исследования по локализации злокачественных

новообразован»»

Нозология Группы исследования

Основная (п=30) Контрольная (п=30)

Абс. % Абс. %

Рак пищевода 3 10,0 3 10,0

Рак желудка 5 16,7 5 16,7

Рак поджелудочной железы 4 13,3 4 13,3

Рак ободочной 4 13,3 5 16,7

кишки

Рак прямой кишки 3 10,0 4 13,3

Рак почки 3 10,0 1 3,3

Рак мочевого пузыря 5 16,7 5 16,7

Рак предстательной железы 3 10,0 3 10,0

ВСЕГО 30 100 30 100

Распределение больных по стадиям онкологического процесса представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных в основной и контрольной группах исследования по стадиям онкологического процесса

Стадия Основная (п=30) Контрольная (п=30)

Абс. % Абс. %

II 11 36,7 9 30,0

III 19 63,3 21 70,0

Всего 30 100 30 100

Как следует из таблиц 1 и 2, у 40 из 60 (66,7%) больных, вошедших в настоящее исследование, были диагностированы злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, у других 20 (33,3%) - мочевых путей. При этом преобладали больные III стадией заболевания - 40 из 60 (66,7%) человек.

Процедуру LPS-адсорбции проводили по вено-венозному контуру доступ осуществляли катетеризацией магистрального венозного сосуда (v. subclavia, v. femoralis) на аппарате «Мультифильтрат» фирмы «Fresenius» (Германия). Скорость перфузии - 80-120 мл/мин. Время проведения - 5-6 часов. Гепаринизацию осуществляли в/в фракционно: до начала процедуры - 3 тыс. ед., затем каждый час по 1 тыс. ед. в кровопроводящую магистраль до адсорбера.

Клиническую эффективность проводимого лечения оценивали по клинико-лабораторной динамике течения септического процесса и 28-дневной летальности (стандарт оценки исхода критического состояния).

Тяжесть критического состояния и вероятный риск летального исхода исследуемых больных оценивали по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) (Knaus W. A., Draper E. A. et al., 1985). Для оценки выраженности органных дисфункций, связанных с развитием сепсиса и динамической оценкой органной недостаточности при проведении интенсивного лечения в нашем исследовании была применена шкала SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score/Sequential Organ Failure Assessment) (Vincent J. L. et al., 1996). В целях оценки функционального состояния почек использовали шкалу оценки почечной дисфункции RIFLE (National Kidney Foundation: KJDOQl Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification, 2002). Нарушения функции ЦНС оценивали по шкале Глазго (Teasdale G. М., Jennett В., 1974).

Всем больным проводили общеклиническое обследование, включающее общий анализ крови, биохимические показатели крови, исследования свертывающей и противосвертывающей систем крови, кислотно-щелочного

состава, pH н газов крови (Ра02, РаС02,), электролитов (Na+, К+, СГ, Са2+), гематокрита, уровня лактата крови.

Мониторинг гемодинамики осуществляли с использованием кардио-монитора Life Scope TRBSM-6301 А/К фирмы «Nihon Kohon Konden» (Япония). Данный аппарат предусматривает контроль ЭКГ, дыхание импедансным или термисторным методом, контроль Sp02, NIBP (non invasive blood pressure), IBP (invasive blood pressure), температуру тела, C02, 02, минутный объём сердца.

Всем больным проводили микробиологические исследования, с использованием автоматической биохимической системы VITEK 2 (bioMerieux, Франция). Интерпретацию результатов выполняли в соответствии с критериями и рекомендациями EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Уровень интерлейкинов в крови (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) определяли с помощью ИФА методики наборами ЗАО «Вектор-Бест» (Россия, Новосибирск). В качестве дополнительного биомаркера развития острого повреждения почек исследовали уровень IL-18 в сыворотке крови на иммунохимическом анализаторе «COBAS Е-411» (Германия) с использованием электрохемилюминисцентного иммунотеста «ECLIA».

В целях диагностики развития генерализованного воспаления исследовали уровень прокальцитонина (РСТ) крови. Уровень прокальцитонина определяли полуколичественным тестом Brahms PCT-Q фирмы «Brahms Diagnostica» (Германия). Уровень активности эндотоксина (ЕАА), изучали хемилюминесцентным методом на люминометре Smart Line Tube Luminometer фирмы «Berthold Detection Systems GmbH» (Германия) с использованием набора иммунодиагностических реагентов EAAtm. Наряду с показателем активности эндотоксина (ЕАА) изучали клиническую значимость второй величины этого теста - «Response», характеризующую ответную реакцию нейтрофилов, как меру резерва нейтрофилов, зависящую от способности клеток к дальнейшему увеличению их окислительного ответа после поглощения избытка комплексов эндотоксин-антитело и зимозана комплементарными рецепторами CR1 и CR3.

Клинико-лабораторные исследования проводили до начала и через 72 часа после начала интенсивного лечения сепсиса (через 24 часа после второй процедуры у больных основной группы и в сопоставимые сроки в контрольной группе).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы «51а11з1юа 6.0» с вычислением критерия достоверности Стьюдента (I). Достоверным считалось различие при р<0,05.

Результаты исследования

У всех больных, оперированных по поводу онкологических заболеваний и вошедших в настоящее исследование, течение послеоперационного периода было осложнено развитием генерализованного воспаления. Во всех описываемых случаях был выявлен первичный очаг инфекции. В 50,0% случаев причиной сепсиса был перитонит, в 21,7% - мочевая инфекция, в 15,0% - медиастинит, в 13,3% - пневмония. При этом в обеих группах регистрировали выраженный симптомокомплекс синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). В подавляющем большинстве случаев (83,3%) в обеих группах больных выявили более 2 признаков ССВО. В 30 из 60 наблюдений (50%) диагностировали 3 признака, в 23 из 60 (38,3%) - сочетание всех признаков ССВО.

Следует отметить, что в отдельности данные клинические признаки не являются строго специфичными для развития инфекционного процесса и могут быть связаны с особенностями проведенного оперативного вмешательства и течением послеоперационного периода (послеоперационная боль, анемия, нарушения водно-электролитного баланса и пр.). Сочетание же 3 и 4 признаков ССВО в условиях регистрации очага инфекции является наиболее патогномоничным.

Встречаемость признаков ССВО в группах исследования представлена в таблице 3.

Таблица 3

Клинические признаки ССВО у больных основной н контрольной групп исследования (исходный статус)

Признаки ССВО Группы исследования

Основная (п=30) Контрольная (п=30)

Абс. % Абс. %

Гипертермия 23 76,7 20 66,7

Гипотермия 2 6,7 1 3,3

Лейкоцитоз 25 83,3 26 86,7

Лейкопения 2 6,7 1 3,3

Нейтрофнлез 29 96,7 28 93,3

Тахикардия 25 83,3 24 80,0

Тахипноэ/11ВЛ 14 46,7 16 53,3

В обеих группах исследования наиболее часто встречалось сочетание температурной реакции, лейкоцитоза и палочкоядерного сдвига, тахикардии, что в клинической практике наиболее часто ассоциировано с развитием инфекции (Нехаев И. В, 2011; Покровский В. И, Пак С. Г, Брико Н. И, Данилкин Б. К, 2013). Стойкую гипертермию 39,1±0,6°С наблюдали у 43 из 60 больных обеих групп. Лейкоцитоз составлял 18,9х109±6,4х109 при сдвиге лейкоцитарной формулы вплоть до миелоцитов и нейтрофилезе 86,44±3,78%. Увеличение частоты сердечных сокращений до 112,67±12,11 уд./мин. регистрировали в 49 из 60 наблюдений. Тахипноэ в качестве объективного признака ССВО мы рассматривали только при сочетании одышки со сниженным уровнем С02 в артериальной крови, как критерия формирования дыхательной дисфункции -острого повреждения легких.

В обеих группах преобладали больные тяжёлым сепсисом и ПОН, а также септическим шоком (58 из 60 человек), что характеризовало крайне тяжелое течение септического процесса. Степень тяжести критического состояния у исследуемых больных по интегральной шкале APACHE II варьировала в диапазоне от 20 до 26 баллов, что соответствовало высокому риску летального

исхода - более 60%. Степень органной недостаточности, связанной с сепсисом, оцениваемой по шкале SOFA составляла от 8 до 16 баллов. Наиболее часто регистрировали нарушения метаболизма (59 из 60 больных), сердечно-сосудистой системы (30 из 60 больных), дисфункцию почек (36 из 60 больных). В составе органных дисфункций повреждение 2 органов и систем выявили у 14 из 60 больных (23,3%), трехкомпонентную органную дисфункцию - у 31 из 60 больных (51,7%). Наиболее тяжелое течение ПОН с вовлечением 4 и более органов регистрировали в 15 случаях (25%).

Структура органных дисфункций у больных основной и контрольной групп исследования представлена в таблице 4.

Таблица 4

Структура органных дисфункций у больных основной п контрольной _групп исследования (исходный статус)_

Органная дпсфупкцни Группы исследования

Основная (п=30) Контрольная (п=30)

Лбе. % Лбе. %

Метаболическая 30 100,0 29 96,7

Почечная 19 63,3 17 56,7

ССС 16 53,3 14 46,7

ОПЛ/ОРДС 11 36,7 12 40,0

Коагулопатия 11 36,7 10 33,3

цис 13 43,3 12 40,0

Печеночная 10 33,3 11 36,7

ПОН 25 83,3 24 80,0

Прн развитии септического шока гипотензия была постоянной в течение суток. В целях коррекции гемодинамических нарушений наряду с инфузионной терапией коллоидными и кристаллоидными растворами осуществляли вазопрессорную поддержку путем в\в введения катехоламинов (допамин, норадреналин, адреналин). У больных основной группы средняя доза допамина составляла 3,8+0,6 мкг/мл/час, норадреналина гидрбтартрата - 0,6+0,2 мкг/мл/час, контрольной группы - допамина-3,4+0,8 мкг/мл/час, норадреналина

гидротартрата - 0,5+0,2 мкг/мл/час. При наиболее тяжелом течении септического шока применяли сочетание в\в введения норадреналина+адреналина в дозе 1,07+0,49 мкг/мл/час.

Микробиологическое подтверждение грамотрицательного сепсиса получено в 47 из 60 (78,3%). Грамотрицательная инфекция преимущественно была представлена Klepsiella spp., Ps. aeruginosa, Acinetobacter baum, Enterococcus fecalis, E. coli. В 19 наблюдениях (31,7%) были выделены проблемные штаммы.

В целях оценки объективности современных маркеров сепсиса - РСТ и ЕАА в диагностике грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных нами был проведен ретроспективный анализ 225 исследований у 92 больных показателей прокальцитонина крови (РСТ) и 220 исследований у 85 больных активности эндотоксина (ЕАА). Результаты исследования показали, что чувствительность РСТ к грамположительной инфекции была 90,5%, грамотрицательной - 90,1%. Чувствительность ЕАА-теста при грамположительной инфекции составляла - 9,1%, грамотрицательной - 97,5%. Следует также подчеркнуть диагностическую ценность второго показателя ЕАА-теста - «Response». Уровень ЕАА от 0,4 до 0,6 при значении "Response" ниже 0,5 следует трактовать в качестве критерия высокого риска прогрессирования сепсиса и развития ПОН, а при наличии клинико-лабораторных признаков мультикомпонентной ПОН или септического шока - как показателя неблагоприятного прогноза характера течения септического процесса, развития толерантности иммунной системы к генерализованной инфекции.

При изучении концентрации в системном кровотоке Провоспапительных цитокинов в исходном статусе у больных обеих групп выявили, что их уровни значительно превышали значения этих показателей, регистрируемых у здоровых людей, что характеризовало высокую активность генерализованного воспаления.

При включении в основное лечение гемоперфузий с полимиксином В у 83,3% больных через 24 часа после окончания 2 процедуры регистрировали регресс признаков ССВО, тогда как у больных контрольной группы аналогичные результаты в сопоставимые сроки исследования были достигнуты только в 46,7%

случаев. После завершения гемоперфузионной терапии с полимиксином В наблюдали купирование стойкого суточного фебрилитета от 38,7+0,3°С до 37,4+0,4°С, снижение показателей лейкоцитоза от 27,5+10,4 109/л до 9,5+2,9 109 и нейтрофилеза от 88,3+3,7 % до 75,5+3,1 % (р<0,05), не регистрируемых у больных контрольной группы в сопоставимый период (2 этап исследования - 72 часа от начала интенсивного лечения сепсиса). Улучшение показателей метаболического статуса в основной группе наблюдали у 66,7% больных с исходно выявленными нарушениями, тогда как в контрольной группе такие результаты были диагностированы только в 31,0% случаев. Это проявлялось нормализацией уровня лактата (от 4,9+1,3 до 1,2+0,6 ммоль/л, Р<0,05), а также значений РН (от 7,2+0,1 до 7,4+0,1, Р<0,05) и ВЕ крови (от -5,6±2,1 до -1,3+0,5 мЭкв/л, Р<0,05), что свидетельствовало об улучшении клеточной оксигенации и метаболизма.

Положительную динамику значений гемодинамического профиля после завершения заключительного сеанса ЬР8-адсорбции наблюдали у 68,8% с исходно выявленными нарушениями со стороны ССС, в контрольной группе - у 50,0%. В 50,0% случаев у больных основной группы через 24 часа после завершения процедур ЬР8-адсорбции дальнейшего применения вазопрессорных препаратов не требовалось. В 31,3% наблюдений дозы прессорных аминов были существенно снижены: допамин - на 68%, норадреналин+адреналина - на 75%. В 2 наблюдениях (12,5%) характер течения септического процесса определял необходимость сохранения инотропной/вазоактивной поддержки в прежнем режиме. У больных контрольной группы в сопоставимый период интенсивного лечения только у 28,6% введение вазоактивных препаратов было отменено, у 28,6% были снижены дозы допамина на 19% и норадреналина+адреналина - на 14%. В остальных 42,9% наблюдений интенсивная инотропная/вазоактивная поддержка была продолжена.

При проведении экстракорпоральной элиминации эндотоксина отмечали улучшение оксигенирующей функции легких. Диагностировали увеличение индекса оксигенации (Ра02/РЮ2) от 239,3±46,2 до 317,3±14 (р<0,05). В контрольной группе статистически значимых изменений этого показателя ко 2

этапу исследования не регистрировали. В 54,6% случаях после завершения 2 курса ЬР5-адсорбции больные, которым проводилась ИВЛ, были переведены на спонтанное дыхание. В контрольной группе в сопоставимые сроки наблюдений у 5 больных регистрировали прогрессирование клинико-лабораторных признаков дыхательной недостаточности, требующей перевода больных на ИВЛ. У 58,3% больных, находившихся на 1 этапе исследования на ИВЛ, респираторная терапия была продолжена.

У 6 из 19 больных основной группы ОПП с исходной олигоанурией в течение более 6 часов и повышением уровня креатинина крови в среднем до 246 мкмоль/л (210-270 мкмоль/л) после первой процедуры ЬРБ-адсорбции наблюдали восстановление объема почасового диуреза. При этом в динамике исследования роста показателей креатинина крови не наблюдали. Ни в одном из этих случаев показаний к проведению заместительной почечной терапии не было. У 7 больных характер развития ОПП исходно требовал проведения заместительной почечной терапии. В этих случаях в гемодиализный контур подключали картридж с полимиксином В. Выжили 4 из этих 7 больных. Среднее количество процедур у этих больных составило 2 (1-3).

У 7 из 17 больных контрольной группы с исходной олигоанурией в течение более 6 часов и повышением уровня креатинина крови в среднем до 226 мкмоль/л (200-260 мкмоль/л) проведение комплекса консервативного интенсивного лечения, включающего нефропротективную терапию, обеспечило восстановление диуреза. Однако показатели креатинина крови в динамике наблюдения повысились в среднем до 505 мкмоль/л (360-640 мкмоль/л). В 3 из 7 этих случаев характер течения ОПП потребовал включения в комплекс лечения заместительной почечной терапии. В 10 наблюдениях исходно при адекватном диурезе регистрировали высокий уровень креатинина крови (476 мкмоль/л (420660 мкмоль/л)). При этом в 8 случаях в комплексе лечения была применена диализная терапия. Количество процедур заместительной почечной терапии у выживших 5 из 10 этих больных составило 3,8 (3-5).

У больных основной группы с исходно выявленными признаками печеночной дисфункции на 2 этапе исследования регистрировали нормализацию показателей функции печени в 70,0% случаев, у больных контрольной группы - в 36,4%.

После завершения 2 процедуры LPS-адсорбции нормализацию изучаемых параметров гемостаза регистрировали у 70% больных основной группы, тогда как в контроле нарушения гемостаза на 2 этапе исследования диагностировали у всех 11 больных с исходно выявленными нарушениями.

При включении в комплекс интенсивного лечения LPS-адсорбции наблюдали более выраженную нормализацию ментального статуса у больных основной группы через 24 часа после 2 процедуры LPS-адсорбции регистрировали у 61,5%, контрольной группы в 33,3%.

При анализе динамики тяжести ПОН по шкале SOFA у больных основной группы через 24 часа после LPS-адсорбции наблюдали снижение по шкале SOFA на 5,6+2,1 баллов, у больных контрольной группы значения этого показателя были существенно ниже и составили 2,6+2,2 балла (р<0,05).

Только у больных основной группы в динамике исследования выявлено статистически значимое снижение концентрации IL-6 и IL-18 (от 536,7+88,9 до 221,1+67,1 нг/мл р<0,05), что коррелировало с другими результатами исследований, указывающих на положительное влияние LPS-адсорбции на характер течения септического процесса.

Сравнительный анализ динамики показателей РСТ крови и ЕАА в группах исследования показал, что после 2 гемоперфузии полимиксином В (через 72 часа исследования) у 80,0% основной группы выявили статистически значимое снижения показателей биомаркеров септического процесса, тогда как в контрольной группе положительную динамику этих показателей выявили только в 43,3%. При этом значения этих показателей у больных основной группы были значительно ниже по сравнению с контрольной группой (рисунки 1 и 2).

5,7±3,8 6,Г±1,Ь нгУмл" нг/мл 2,2±0,4 ............................................... нг/мл* 3,4±0,5б нг/мл я Ads G (п=24)

Mm Ir / ' Р / .............................................................^ ■ RefG (п=.13)

1 этап исследования 2 этап исследования

Рисунок 1. Динамика прокальцнтонина крови (РСТ)

у больных основной (АсЬ в) и контрольной (КеГ в) групп исследования

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с исходными показателями # - р<0,05 в сравнении с контрольной группой

0,62±0,09

0,6МЯД2»Т Г 0,36±0,10 б^56±0,08

1 Ads G (п=30) t Ref G [п- 30)

1 этап исследования 2 этап исследования

Рисунок 2. Динамика ЕАА у больных основной (Ads G) и контрольной (Ref G) групп исследования

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с исходными показателями # - р<0,05 в сравнении с контрольной группой

При детальном анализе клинической картины заболевания у б из 8 больных основной группы, у которых не было снижения показателей лабораторных маркеров сепсиса, выявили сохранение источника гнойного воспаления. В 2-х случаях наблюдали неэффективность проводимой антибактериальной терапии (полирезистентность выявленной флоры ко всем антибактериальным препаратам). У больных контрольной группы аналогичную клиническую ситуацию диагностировали в 5 из 17 случаев.

Анализ исходов течения септического процесса показал, что в основной группе 28-дневная летальность составила 26,7% (умерли 8 из 30 больных), контрольной - 53,3% (умерли 16 из 30 больных). При этом следует отметить, что у 3 умерших больных основной группы и у 5 - контрольной группы причины

смерти не были связаны с септическими осложнениями. Причинами смерти в этих случаях явились тромбоэмболия легочной артерии, острый инфаркт миокарда.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволяют считать, что селективная адсорбция эндотоксина является эффективным, патогенетически обоснованным методом лечения грамотрицательного сепсиса. Воздействуя избирательно на одно из основных начальных звеньев патогенеза сепсиса опосредованно, через снижение стимуляции выработки воспалительных медиаторов, приводит к редукции системной воспалительной реакции. Количество больных ОПЛ/ОРДС, требующих продолжения после завершения гемоперфузий с полимиксином В ИВЛ в основной группе составило 16,7%, в контрольной группе в сопоставимые сроки интенсивного лечения сепсиса - 40%; ОПП с применением заместительной почечной терапии у больных основной группы - 36,8%, контрольной группы - 64,7%. При этом число проведенных процедур диализного лечения у больных основной группы в среднем было 2,0 (13), контрольной группы - 3,8 (3-5). 28-дневная летальность в основной группе у больных основной группы составила 26,7%, контрольной - 53,3% (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Объективными критериями диагностики грамотрицательного хирургического сепсиса у больных, перенесших обширные хирургические вмешательства на пищеводе, органах брюшной полости и мочевых путях являются: наличие источника инфекции и не менее трех признаков ССВО, либо 2 признаков и дисфункции оперированного органа, либо ПОН, сопровождающееся повышением уровня ЕАА более 0,6, либо от 0,4 до 0,6 при значениях «Respons» менее 0,5. Данные критерии являются показанием к включению в комплекс интенсивного лечения сепсиса селективной LPS-адсорбции.

2. Выявлено, что активность эндотоксина крови (ЕАА) является более информативным маркером развития грамотрицательного сепсиса по сравнению с прокальцитонином крови (РСТ). Как РСТ, так и ЕАА обладают высокой чувствительностью к развитию генерализованной воспалительной реакции.

Активность эндотоксина (ЕАА) характеризуется высокой специфичностью в отношении грамотрицательной инфекции (97,5%), тогда как повышенный уровень РСТ также ассоциирован с активацией воспалительного каскада в ответ на хирургическую травму (21,4%) и грамположительную инфекцию (90,5%). Определение активности эндотоксина крови (ЕАА) позволяет диагностировать развитие ССВО грамотрицательной этиологии в более ранние сроки в сравнении с РСТ (соответственно первые 2-6 часа и 8-12 часов).

3. Включение в комплекс интенсивного лечения хирургического сепсиса у онкологических больных гемоперфузий с Полимиксином В позволяет эффективно купировать проявления системного воздействия эндотоксина. Снижение дельта по шкале SOFA у больных основной группы составило 5,6+2,1 баллов (от 11,9+2,6 баллов до 6,3+2,4 баллов, р<0,05) в отличие от контрольной группы, где значения этого показателя были существенно ниже и составили 2,6+2,2 балла (от 12,7+3,2 баллов до 10,0+2,7 баллов, р>0,05). При этом уровень РСТ снизился от 6,1±2,6 нг/мл до 2,2+0,4 нг/мл, ЕАА - от 0,61±0,12 до 0,36+0,10 (р<0,05), тогда как в контрольной группе статистически значимых изменений этих показателей не регистрировали.

4. Включение в комплекс интенсивного лечения хирургического сепсиса у онкологических больных, перенесших обширные хирургические вмешательства гемоперфузий с Полимиксином В позволило предупредить прогрессирование септического процесса и ПОН, уменьшить частоту и кратность проведения процедур органозаместительной терапии, улучшить результаты госпитального периода лечения данной категории больных. Количество больных ОПЛ/ОРДС, требующих продолжения после завершения гемоперфузий с полимиксином В ИВЛ в основной группе составило 16,7%, в контрольной группе в сопоставимые сроки интенсивного лечения сепсиса - 40%; ОПП с применением заместительной почечной терапии у больных основной группы - 36,8%, контрольной группы -64,7%. При этом число проведенных процедур диализного лечения у больных основной группы в среднем было 2,0 (1-3), контрольной группы - 3,8 (3-5). 28-

дневная летальность у больных основной группы составила 26,7%, контрольной -53,3% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие не менее 3 признаков ССВО, либо 2 признаков и клинико-лабораторных признаков дисфункции оперированного органа, либо СПОН, в сочетании с повышенным уровнем ЕАА более 0,6, либо более 0,4 при значениях «Respons» менее 0,5 является показанием для проведения LPS-адсорбции.

2. Селективная адсорбция эндотоксина должна проводиться на самом раннем этапе развития септического процесса (первые 4-6 часов) не менее двух раз с интервалом в одни сутки. При прогрессировании септического процесса дополнительные процедуры адсорбции необходимо выполнять в соответствии с клинической картиной заболевания при условии адекватной санации очага гнойного воспаления.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ушакова Н.Д. Результаты применения селективной адсорбции эндотоксина при сепсисе у онкологических больных / Н.Д. Ушакова, А.Н. Шевченко, М.В. Четвериков, ЕЛО. Златник, Т.А. Зыкова // Общая реаниматология. — 2014. - №6. - С. 32-38.

2. Четвериков М.В. Селективная адсорбция эндотоксина при уросепснсе / М.В. Четвериков, А.Н. Шевченко, Н.Д. Ушакова // Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования». Выпуск №4 2015г. URL: httn://www.science-e(l и cation.ru/127-20766.

3. Ушакова Н.Д. Определение активности LPS грам-негативных микроорганизмов в диагностике послеоперационных септических осложнений и определении тактики интенсивного лечения онкологических больных / Н.Д. Ушакова, А.Н. Шевченко, М.В. Четвериков, М.В. Панасенко // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. I. - С. 137.

4. Ушакова Н.Д. Раннее применение селективной сорбции липополисахарида в комплексе интенсивного лечения септических осложнений у онкологических

больных / Н.Д. Ушакова, A.A. Маслов, М.В. Четвериков // Вопросы онкологии. -2013.-Т. II.-С. 662.

5. Ушакова Н.Д. Липополисахарид-адсорбция в лечении гнойно-септических осложнений у онкологических больных / Н.Д. Ушакова, А.Н. Шевченко, М.В. Четвериков // Материалы II научно-практической конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века» (Испания, Коста-Брава. 24-26 февраля 2013 г.). Академический журнал Западной Сибири. - 2013. -№1. - Т. 9. -С. 28.

6. Ушакова Н.Д. Селективная липополисахарид адсорбция в комплексном лечении септических осложнений у больных, оперированных по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости / Н.Д. Ушакова, А.Н. Шевченко, М.В. Четвериков // Материалы X Юбилейной Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии» (Геленджик. 13-15 мая 2013 г.). Вестник интенсивной терапии.-2013.-№5.-С. 56.

7. Shevchenko A.N., Ushakova N.D, Chetverikov M.V, Zlatnik E.Y, Zykova T.A, Bogomolova O.A. Determination of activity of endotoxin gram-negative microorganisms in the diagnostics of sepsis in cancer patients. ASCO Annual Meeting May 30 - 2014; published on Meeting Library (htwJ/meetimlibrarv.asco.ore).

8. Ушакова Н.Д. Эффективность метода экстракорпоральной адсорбции эндотоксина при грамотрицательном сепсисе у онкологических больных / Н.Д. Ушакова, А.Ж. Хотеев, М.В. Четвериков, A.B. Алфёров, С.А. Зузов, Е.Ю. Златник // Материалы IX международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» - М. - 2014. - С. 52.

9. Ушакова Н.Д. Роль теста активности эндотоксина в диагностике абдоминального сепсиса / Н.Д. Ушакова, Е.С. Хохлов, М.В. Четвериков, Е.Ю. Златник, В.В. Зотова // Материалы IX международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» - М. -2014-С. 60.

10. Ушакова Н.Д. ЛПС-адсорбция в лечении послеоперационного сепсиса у онкологических больных / Н.Д. Ушакова, А.Н. Шевченко, М.В. Четвериков, А.А. Маслов, Е.Ю. Златник // Материалы IX международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» - М. - 2014. - С. 65.

11. Четвериков М.В. Опыт применения ЛПС-адсорбции при урологическом сепсисе в онкохирургии / М.В.Четвериков, Н.Д. Ушакова, А.Н. Шевченко, М.В. Тараканов // Материалы IV конференции «Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований». - 2014. - Vol. 2. - Р. 58 - 60.

12. Ушакова Н.Д. Роль мониторинга активности эндотоксина грам-негативных микроорганизмов в определении критериев к раннему применению LPS-адсорбции у онкологических больных /Н. Д. Ушакова, М. В. Четвериков // Неотложная медицина. - 2013-№ 2- С. 66-67.

13. Ушакова Н.Д. Опыт применения селективной адсорбции эндотоксина с полимиксином В при хирургическом сепсисе у онкологических больных /Н.Д. Ушакова, А.Н. Шевченко, М.В. Четвериков // Неотложная медицина. -2014. - № 2. - С. 18-21.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3996. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88