Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы

ДИССЕРТАЦИЯ
Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы - тема автореферата по медицине
Абу, Салех Аммар Ибрахим 0 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.13
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы

На правах рукописи

Абу Салех Аммар Ибрахпм

Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы.

14.00 13.- нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003060510

Работа выполнена в Г осударствснном образовательном учреждение высшего профессионального образования «Тверская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

Герасимова Маргарита Михайловна

Завалпшин Игорь Алексеевич

Котов Сергей Викторович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» (ГОУ ВПО СПбГПМА)

Защита состоится «2 О _ 2007г в_часов

на заседании диссертационного Совета Д 208 120 01 при ГОУ ИНК ФМБА РФ (123182, г Москва, Волоколамское шоссе, 30)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ИПК ФМБА РФ (123182, г Москва, Волоколамское шоссе, 30)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е.С.Кипарисова

Общая характеристика работы Актуальность.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) - одна из наиболее частых причин инвалидности и смертности населения В США ежегодно вследствие ЧМТ погибает около 50 тыс человек Частота ЧМТ в России составляет примерно 4 1000 населения, или 400 тыс пострадавших ежегодно, при этом около 10% из них погибают и еще столько же становятся инвалидами (Лмхтермаи Л Ь , 1999 , Коновалов А Н , 2002г )

Широкое распространение черепно-мозговых повреждений, неуклонный рост травматизма в мире определяют высокий интерес исследова!елей к проблеме черегшо-мозювой травмы Достигнутые неиротравматологией за последние годы успехи позволили существенно улучшить диагностику и результаты лечения черепно-мозговой травмы В литературе происходит накопление большого количества данных, свидетельствующих о том, что за «легкостью» клинических проявлений скрываются как ультраструктурные, так и микроскопически определяемые изменения в различных участках головного мозга, влекущие за собой патологическую перестройку метаболизма, что характерно для сотрясения головного мозга и ушиба головного мозга легкой степени Определенные трудности создают и травмы головного мозга средней и тяжелой степени Недостаток сведений о патогенетических механизмах черепно-мозговой травмы, а также отсутствие надежных критериев тяжести этой патологии и эффективности ее лечения определяют значительный процент резидуальных явлений

Основным парадоксом черепно-мозговой травмы является частое возникновение относительно стойких постгравмагических нарушений, которые могут сохраняться месяцы и даже годы, приводя в ряде случаев к частичной или даже полной утрате трудоспособности [Коновалов А Н , 1992,

, Л!

Коренев С Н , 1984, Москаленко Ю Е , 1985]

Высокая распространенность не только самой черепно-мозговой травмы, но и связанных с ней посттравматических расстройств, объединенных в понятие «посткоммоционный синдром», превращает черепно-мозговую травму в самостоятельную медицинскую и социально-экономическую проблему [Коновалов А.Н , 1994, Трошин В М , 1985]

Тщательное клиническое обследование в ряде случаев позволяет правильно оценить тяжесть травмы головного мозга, однако в практической деятельности такая оценка может быть затруднена В связи с этим встает вопрос о дополнительных методах обследования Это ешмулирует к поиску новых методов диагностики черепно-мозговой травмы В основном данные исследования идут в двух направлениях- применение высокочувствительных методов нейровизуализации и поиск маркеров травматическою повреждения мозга в биологических средах организма Современные радионуюшдные методы нейровизуализации весьма информативны, по по ряду объективных причин доступны лишь крупным исследовательским центрам и клиникам Поэтому целесообразным представляется поиск иммунологических предикторов нарушений в головном мозге, приводящих к повреждению нервной ткани Особое медицинское и социальное значение черепно-мозговой травмы определяется также и значительным риском резидуальных изменений - у 60-90% пострадавших в отдаленном периоде формируются различные по тяжести остаточные явления, что значительно затрудняет социальную адаптацию пострадавших и даже может привести к их иивалидкзации и летальному исходу В связи с этим, необходимо обратить особое внимание именно на острый период черепно-мозговой травмы Знание дополнительных патофизиологических механизмов данного состояния позволит обоснованно разработать патогенетическую терапию В литературе имеются лишь единичные работа, касающиеся иммунологических нарушений при ЧМТ [Демьянов Л В., 2003, Симбирцев А С , 2002, Шлемский В А.,2003 ] Отсутствуют данные изучения содержания

цитокинов в патогенезе острого периода нейротравмы Остается не изученной роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при ЧМТ

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинических проявлений и выяснение значимости иммунологических нарушений в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы различной степени тяжести

Задачи исследования.

1 Изучить особенности неврологических расстройств и выделить неврологические синдромы при черепно-мозговых травмах различной степени тяжести

2 Проанализировать данные исследования цереброспинальной жидкости и сопоставить их со степенью тяжести черепно-мозговой травмы

3 Исследовать показатели провоспалительных цитокинов ИЛ- 1а в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы

4 Исследовать показатели противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-моз1 овой травмы

5 Провести клинико-иммунологичсскии анализ в зависимости от степени тяжести черепно-мозювой травмы

Научная новизна.

1 Впервые в остром периоде черепно-мозговой травмы различной степени тяжести определялись в цереброспинальной жидкости и в сыворотке

крови как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины

2. Впервые было показано, что при черепно-мозговой травме имеет место цитокиновый дисбаланс, степень выраженности которого зависит от тяжести травматического повреждения головного мозга

3 Впервые было показано, что в остром периоде черепно-мозговой травмы максимальная концентрация наблюдается в цереброспинальной жидкости, что свидетельствует о локальном иммунном воспалении в мозговой ткани

4 Впервые было выявлено, что чем тяжелее черепно-мозговая травма, тем выше уровень провоспалительныч цитокинов (ИЛ-1а) и ниже концентрация противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует об участии данных цитокинов в пато1енезе травматического повреждения мозга

5 Впервые представлены данные о влиянии содержания цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в остром периоде черепно-мозговой травмы на клинический исход травматического повреждения мозга.

Практическое значение.

1 Использование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1а и ИЛ-10) в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови позволяет объективизировать степень тяжести черепно-мозговой травмы и диагностировать иммунное воспаление

2 Предложены иммунологические критерии прогнозирования исхода черепно-мозговой травмы

3 Предложено определение цитокинов одновременно и в цереброспинальной жидкости, и в сыворотке крови, что позволяет оценить проницаемость гематоэпцефалического барьера при черепно-мозговой травме.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику отделения нейрохирур! ии и неврологии областной клинической больницы Тверской области и отделения нейрохирургии городской больницы №4 г Твери Основные положения и выводы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия со студентами, интернами и ординаторами кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на кафедральном совещании кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской медицинской академии (Тверь, 2006), а также па заседании Тверского отделения Всероссийского общества неврологов (Тверь, 2007), на научио-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2005)

Публикации.

По материалам диссертации подготовлено 9 научных работ, из них 8 опубликовано, 1 - в печати

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литера[уры, описания методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа написана на 104 листах машинописи Указатель литературы содержит 177 источников, из которых 120 работ отечественных авторов, 57 - иностранных Работа иллюстрирована 12 рисунками и 13 таблицами

Материалы и методы

Обследовано 106 больных в остром периоде черепно-мозговой травмы Возраст обследованных колебался от 18 до 69 лет Средний возраст составил 29 лет Мужчины составили 70,75% (75 чел ), женщины - 29,25% (31 чел )

Основная масса пострадавших поступила в первые сутки получения травмы (88,3%), и только 11,7% поступили на вторые сутки. Условием включения больных в исследование было отсутствие в анамнезе ранее перенесенной ЧМТ, признаков острого воспаления, ревматических и аутоиммунных заболеваний Их группы исследуемых были исключены лица, в анамнезе которых имелись заболевания нервной системы, внутренних органов, а также пострадавшие с сочетанной травмой

Всем госпитализированным пострадавшим с черепно-мозговой травмой проводилось комплексное обследование, включавшее в себя общеклинический и неврологический осмотр и дополнительные исследования Обследование проводилось при поступлении и в динамике острого периода черепно-мозговой травмы

Дополнительные методы обследования состояли из инструментальных, клинико-лабораторных и иммунологических исследований Инструментальное обследование заключалось в применении нейровизуализационного метода - компьютерной томографии (КТ) головы и эхоэнцефалоскопии Для оценки характера ЧМТ проводилась люмбальная пункция с последующим исследованием состава ЦСЖ Особое внимание уделялось иммунологическим методам обследования Определялось содержание провоспалитальных (интерлсйкин-1а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов в сыворотке крови и ЦСЖ с помощью иммуноферментного анализа Использовались тест-системы фирмы «Цитокин» (Санкт-Петербург). Полученные результаты сравнивались с показателями контрольной группы( 30 чел.) и обрабатывались статистически определялся критерий Стыодента и коэффициент корреляции.

Результаты и их обсуждение.

Тщательное неврологическое обследование и динамическое наблюдение за больными в условиях нейрохирургического стационара ОКБ позволило выявить у всех больных неврологические расстройства различной степени выраженности.

Анализ субъективной и объективной неврологической симптоматики в осчром периоде ЧМТ позволил выделить ряд неврологических синдромов: общемозговой. мснингеальный,, рассеянной церебральной

микросимптоматики, очагового поражения головного мозга и вегетэтивно-сосудистой дистопии.( рис. 1 )

Рисунок X,

Частота встречаемости неврологических синдромов в остром периоде ЧМТ (в %)

Исследование ЦСЖ обнаружило у 62,2% пациентов изменение клеточного состава ликвора в виде повышения количества лейкоцитов, у 31,1 % больных в ЦСЖ выявлено повышенное содержание белка, а у 47,2%-наличие эритроцитов.

Таким образом, учитывая анамнез, субъективную и объективную симптоматику, а также данные дополнительных методов обследования, у всех 106 пациентов была установлена ЧМТ. Согласно существующей классификации ЧМТ, у 37,7% (40 человек) диагностировано сотрясение головного мозга (I группа), у 30,2% (32 человека) - ушиб головного мозга легкой степени (П группа), у 23,6% (25 человек) - ушиб головного мозга средней степени тяжести (1П группа), у 8,5% (9 человек) - ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести (IV группа)

Проведенный анализ по частоте встречаемости неврологических синдромов в каждой группе показал, что синдром вегетативно-сосудистой дистопии и общемозговой синдром встречались одинаково часто у всех пострадавших независимо от степени тяжести. Частота менингеального синдрома и синдрома рассеянной церебральной микросимптоматики возрастала со степенью тяжести ЧМТ (р<0,001 между II и IV группами), а синдром очагового поражения головного мозга определяется только у пострадавших Ш и IV групп Причем, частота встречаемости его значительно выше (р<0,05) у пациентов с ушибом головного мозга тяжелой степени, чем у пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести

Поскольку ЦСЖ представляет собой среду, где находится мозг, то, непременно, повреждение мозговой ткани должно отразиться на составе ликвора

Таблица 1.

Содержание лейкоцитов за счет излившейся крови и активации иммунной системы мозга в зависимости от степени тяжести череппо-мозговой травмы

Уровепь лейкоцитов Группы пациентов

I II Ш IV

За счет излившейся крови (в мкл) - 7,65 + 0,54* 155,3 + 0,27* 161,5 + 0,72*

За счет активации иммунной системы мозга (в мкл) - 7,47 + 0,92* 46,8 + 0,77* 177,3 + 0,83*

*р<0,001 - достоверная разница между группами

По существующим нормам, при кровоизлиянии в мозг на каждые 700 эритроцитов приходится 1 лейкоцит В связи с этим, необходимо различать клетки за счет излившейся крови и клетки, возникшие в результате активации иммунной системы мозга при ЧМТ (смтабл1) При этом, количество клеток за счет активации иммунных барьеров мозга во второй группе составило 7,47 ± 0,92 в/мкл, в третьей - 46,8±0,77 в/мкл, в четвертой -177,3 ±0,83 в/мкл Разница между группами оказалась достоверной (р<0,001) Полученные результаты указывают на усиление активности иммунной системы мозга с утяжелением повреждения мозговой ткани и свидетельствуют об иммунном воспалении при ЧМТ

П«1К*щав|ыие Контрольная группа

□ ИП-Ю в сыворотке крови ОИЛ-гсг в ЦСЖ

Рисунок 2.

Показатели ИЛ-1м в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости пострадавших пациентов и ко тральной группы (в иг/ил).

Изучение иммунологических показателей у пострадавших в остром периоде ЧМТ позволило выявить достоверное (р<0,(Х) 1) повышение ИЛ-1а как в выворотке крови ( 31,35±3,2 т/мл), так и в ЦСЖ (37,2±4,1 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (соответственно 26,0±8 пг/мл и 18,2±пг/мл). Наглядно это представлено на рис.2.

СГМ УГМПС УГМСЕ УГХПС №нтрсльная

фуппа

□ ИГМ в ЦСЖ О ИЛ-1 в сыворотке крови

Рисунок 3.

Показатели И Л-1а в ЦСЖ и сыворотке кроен по выделенным группам пациентов и контрольном группе (пг/мл)

Содержание провоепалительных цитокинов в сыворотке и ЦСЖ в зависимости от степени тяжести ЧМТ достоверно отличались между собой (см рис 3) Так, у пациентов первой группы уровень ИЛ-1а в сыворотке крови составил 20,3±1,8 пг/мл, в ЦСЖ - 27,8+1,2 пг/мл, во второй группе -соответственно 25,2±1,3 пг/мл и 30,14+2,2 пг/мл, в третьей - 46,69±2,3 пг/мл и 49,62±2,5 пг/мл, в четвертой - 68,02±пг/мл и 69,38±5,6 пг/мл. Необходимо также заметить, что чем тяжелее ЧМТ, тем меньше разница по содержанию ИЛ-1а в сыворотке и ЦСЖ Также была выявлена положительная существенная связь влияния степени тяжести ЧМТ на уровень иммунологических показателей (И=0,8±0,02), то есть чем выраженпее повреждение мозга, тем выше концентрация провоепалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови

Следует также обратить внимание на то, что уровень ИЛ-1а в сыворотке крови достоверно повышался только у пациентов Ш и IV групп, в то время как в ЦСЖ повышенная концентрация провоепалительных цитокинов наблюдалась уже при сотрясении головного мозга (I группа), что имеет важное диагностическое значение и может служить маркером иммунного воспаления Кроме того, сравнительный анализ содержания провоепалительных цитокинов по выделенным группам показал, что наиболее высокие показатели наблюдались при тяжелой ЧМТ, а наиболее низкие - при сотрясении головного мозга (рис 4)

180-, 160 140 120100 80604020 f №

У / / 1133.45

" i

/ г

/

/ /

-20J

1 II III IV

□ Прирост уровня ИЛ-1а в сыворотке крови

Рисунок 4.

Прирост уровня ИЛ-1а в сыворотке крови в зависимости от етепени тяжести ЧМТ (в %)

Как видно из рисунка 4, уровень провоспалителХного цитокина в сыворотке крови у больных с сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга легкой степени по сравнению с контрольной группой не увеличивается (р>0,05), И только у пациентов Ш и IV группы содержание ИЛ-1 значительно превышает показатели контрольной группы соответственно па 133,45% и на 162,3% (р<0,05).

250-f^ 200Г 150 100

52,7 65,6 g

1 штш

P Прирост уровня ИЛ-1о в ЦСЖ

Рисунок 5,

Прирост уровня ИЛ-1а в ЦСЖ в зависимости от степени тяжести ЧМТ (в %)

Исследование же ИЛ-1 в ЦСЖ (см.рис,5) показало, что уровень провоспалительнош цитокнна значительно увеличивается уже у больных с сотрясением головного мозга (I группа) по сравнению с контрольной группой. Так, содержание ИЛ-1 в ЦСЖ у больных I группы возрастает на 52,7%, во II - на 65,7%, в III - на 172,6%, в IV - на 248,2%. Разница между группами оказалась достоверной (р<0,001).

Полученные результаты свидетельствуют: о том, что повреждение головного мозга при ЧМТ сопровождалось выработкой про воспалительных штоки но в. Причем чем тяжелее ЧМТ, тем иыше уровень про воспалительных цитокинов, как в сыворотке крови, гак и в ЦСЖ. Появление их в сыворотке крови в повышенных количествах при ЧМТ обусловлено повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера у пациентов с ушибом головного мозга средней и тяжелой степени тяжести.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что значительно повышаются показатели про воспалительных цитокинов ИЛ-1, прячем наиболее высокие уровни отмечались у пациентов с ушибом головного мозга тяжелой степени. Выявленный факт свидетельствует о воспалительной

реакции мозговой ткани. Поскольку повышенные уровни ИЛ-1 зависят от степени тяжести нсйротравмы и могут характеризовать повреждение ткани Мозга, стало быть, данный цитокин играет важную роль в патогенезе ЧМТ.

Ретроспективное изучение иммунологических показателей в зависимости от исхода и степени восстановления нарушенных неврологических функций к концу острого периода позволило установить их прогностическую значимость. У 11,4% пациентов с сохранением выраженного неврологического дефицита наблюдались наиболее высокие показатели ИЛ-1а как в сыворотке крови, так и в ликворе (соответственно 67,7 ±2,3 пг/мл и 68,3±1.4 л г/мл), что достоверно превышает таковые у больных (26 человек - 24,5%) с умеренной инвалид нацией (р<0,00()_ Наиболее благоприятному течению ЧМТ, С хорошим восстановлением Неврологических функций (68 человек - 64,1%) соответствовал более низкий уровень ИЛ-1а. Высокие показатели ИЛ-10 указывали па благоприятный исход ЧМТ.

Постраячыи^ Контрольная групгтз

[ашМОрсывородеарови РИЛ-ЮвЦСЖ |

Рисунок 6.

Показателя ИЛ-10 в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости пост рада в ши х пациентов и контрольной группы (в пг/мл).

Определение содержания ИЛ-10 (рис.6) в сыворотке крови и ЦСЖ показало значительное повышение их при ЧМТ по сравнению с контрольной группой (соответственно 12,3±2,2 пг/мл и 17,95±3,2 пг/мл, и 5±1,2 пг/мл и

3,5±0,8 пг/мл; р<0,00 I). Следует отметить, что наиболее значимое повышение ИЛ-10 наблюдалось в ЦСЖ по сравнению с сывороткой крови (на 412,85% и на 146%) по сравнению с контрольной группой. Сравнительный анализ содержания ИЛ-10 по выделенным группам показал, что наиболее высокие показатели наблюдались при сотрясении головного мозга, а наиболее низкие - нри ушибе головного мозга тяжелой степени. Наглядно это представлено на рисунке 7.

I I! III IV

□ Прирост уровня ИЛ-10 в сыворотке крови

Рисунок 7.

Прирост уровни ИЛ-10 в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести ЧМТ (в %)

В сыворотке крови [ г роти во воспалительные цитокины превышали показатели контрольной группы на 340% - в первой, на 299% - во второй , на 78,7% - в третьей, и были достоверно низкими в четвертой группе - на 74,4%,

I II Ш IV

□ Прирост уровня ИЛ-10 в ЦСЖ

Рисунок 8.

Прирост уровня ИЛ-10 в ЦСЖ в зависимости от степени тяжести ЧМТ (в % )

В ЦСЖ ИЛ-10 также превышал показатели контрольной группы на 702,8% - в первой группе, на 594,3% - во второй группе, на 198,5% - н третьей группе я были достоверно низкими в четвертой группе - на 43,3% (ем.рчс.В), то есть чем тяжелее ЧМТ, тем ниже содержание противовоспалительною цитокина. Кроме того, чем тяжелее ЧМТ, тем меньше разница между показателями ИЛ-10 в сыворотке крови и ЦСЖ. При этом была выявлена сильная отрицательная связь между тяжестью нейротравмы и уровнем противовоспалительного цитокина (1?=-0,7±0,02).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что повреждение головного мозга сопровождается выработкой противовоспалительных цитокинов. 1 ]ричем, чем тяжелее ЧМТ, тем ниже содержание противовоспалительных цитокинов как в сыворотке крови, так и в ликворе. Появление ИЛ-10 в повышенных количествах в сыворотке крови указывает на повышение проницаемости гематоэкцефалического барьера. Дефицит противовоспалительных цитокинов у пациентов четвертой группы свидетельствует о развитии выраженной иммунной воспалительной реакции в очаге повреждения головного мозга. ИЛ-10 рассматривается как маркер ТН1 и ТН2 лимфоцитов, усиливающий гуморальный и клеточный иммунный

ответ. Этот цитокин является мощным регулятором клеточно-опосредованного ответа моноцитов (макрофагов)

Таким образом, проведенное клинико-иммунологическое обследование выявило взаимосвязь между различными маркерами иммунного воспаления и их значением в патогенезе неврологических нарушений при ЧМТ Кроме того, ИЛ-1а, являясь главным раннедействующим медиатором первичного иммунного ответа на аутоантиген (поврежденная мозговая ткань) активирует иммунную реакцию, запуская аутоиммунным процесс при ЧМТ

Полученные результаты указывают на активное участие как нровосналительных, так и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ЧМТ При этом, в процесс при ЧМТ вовлекается как иммунная система мозга, так и общая иммунная система организма Выявленные закономерности в остром периоде ЧМТ дают основание для обоснованного назначения патогенетической терапии, направленной на снижение иммунного воспаления и повреждения мозговой ткани

Выводы.

1 У всех обследованных была диагностирована ЧМТ различной степени тяжести сотрясение головного мозга (у 37,7%), ушиб головного мозга легкой степени (у 30,2%), ушиб головного мозга средней степени (у 23,6%) и ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести (у 8,5%)

2 В остром периоде ЧМТ были выделены следующие неврологические синдромы, вегетативно-сосудистой дистопии, общемозговой, менингеальный, рассеянной церебральной микросимптоматики и очагового поражения мозга Причем, общемозговой синдром и синдром вегетативно-сосудистой дистонии встречались одинаково часто у всех пострадавших независимо от степени тяжести Частота менипгеального

синдрома и синдрома рассеянной церебральной микросимптоматики возрастала со степенью тяжести нейротравмы, синдром очагового поражения головного мозга определялся только при средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ

3 При ушибе головного мозга в ЦСЖ наряду с эритроцитами появляется и плеоцитоз, как за счет излившейся крови, так и за счет активации иммунной системы мозга, уровень повышения которого коррелирует со степенью тяжести ЧМ Г

4 Наиболее выраженное повреждение 1 ематоэнцефалического барьера наблтодае1ся при ушибе головного мозга средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ, поскольку разница между содержанием цитокинов в сыворотке крови и ликвора незначительны

5 Наличие изменения показателей ИЛ-1а и ИЛ-10 в ЦСЖ и сыворотке крови, сочетающееся с цитозом и палочкоядерным сдвигом, и связь их со степенью тяжести повреждения головного мозга, указывает на участие в патогенезе ЧМТ как общей иммунной системы, так и иммунной системы мозга

6 Наличие цитокинового дисбаланса в виде повышения провоспалительных и снижения противовоспалительных цитокинов коррелирует со степенью тяжести ЧМ Г, что свидет ельствуст об иммунном воспалении и повреждении мозговой ткани и указывает на участие ИЛ-1 и ИЛ-10 в патогенезе данного патолот ического состояния

7 Выявленная зависимость между исходом ЧМТ и уровнем провоспалительных цитокинов позволяет прогнозировать клиническое течение травматического повреждения мозга чем выше концентрация провоспалительного и ниже противовоспалительного цитокина, тем хуже прогноз.

Практические рекомендации.

1. Использование провоспалительного цитокина (ИЛ-1а) в сыворотке крови и ЦСЖ позволяет выявить иммунное воспаление при ЧМТ.

2 Исследование провоспалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови в начале острого периода ЧМТ дает возможность прогнозировать степень тяжести и клиническии исход данного сосгояния

3 Определение ИЛ-1а в повышенных количествах в ЦСЖ позволяет диагностировать сотрясение головного мозга

4 Повышение провоспалительных (ИЛ-1а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов дает основание для назначения иммуномодуляторов в остром периоде ЧМГ в качестве патогенетической терапии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Абусалех А И, Герасимова М М «Значение противовоспатительных цитокинов в патогенезе черепно-мозговой травмы» // VI городская научно-практическая конференция «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательной и нервной систем» - Москва -2004 С 346-347

2 Абусалех А И , Герасимова М М «Содержание ишерлейкииа-1а в остром периоде черепно-мозговой травмы» // « Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы»-. Изд Саратовский мед институт 2004 -С 7-8

3 Абусалех А И , Герасимова М М. «Значение интерлейкинов-10 в развитии неврологических нарушений в остром периоде черепно-

мозговой травмы» // Журн « Нейроиммунология» -2005г.-Том 3, №2-С 174-175.

4 Абусалех А И , Герасимова М.М «Значение провоспалительных нитокинов в патогенезе черепно-мозговой травмы» // Журн « Нейроиммунология» -2005г -Том 3, №2-С -175

5 Лбу Салех А И, Герасимова М М «Содержание противовоспалительных нитокинов в цереброспинальной жидкости при черепно-мозговой травме» // Материалы юбилейной Всероссийской Научно-практичсскои конференции «Поленовские чтения» - С Петербург 2006 - С 27-28

6 Герасимова М М., Абу Салех А И, «Клинические и иммунологические особенности при черепно-мозговой травме различной степени тяжести» // Журн « Иммунология», Москва, 2007 год, №3, стр 17-18

7 Abusaleh AI Gerasimova М М «The role of proinflammatory Cytokines in Craniocerebral trauma P 2404» // European Journal of Neurology - Volume 12 - Supplement 2 September 2005/P 267-268

8 Abusaleh AI Gerasimova M M «Proinflammatory Cytokines level in cerebrospinal fluid in craniocerebral trauma P 2371»// European Journal of Neurology - Volume 13 - Supplement 2 September 2006 P 265-266

Подписано к печати 30 04 07 Формат 60x84 1/16 Бумага писчая Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Услпеч л 1 Тираж 100экз Заказ 149

Ценгр оперативной полиграфии «Андреев Софт» 170000, г Тверь, ул Советская, д 29

 
 

Оглавление диссертации Абу, Салех Аммар Ибрахим :: 0 ::

Список принятых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ОБ ОСТРОЙ

ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ И ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ С ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ

ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Абу, Салех Аммар Ибрахим, автореферат

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) - одна из наиболее частых причин инвалидности и смертности населения. В США ежегодно вследствие ЧМТ погибает около 50 тыс. человек. Частота ЧМТ в России составляет примерно 4:1000 населения, или 400 тыс. пострадавших ежегодно, при этом около 10% из них погибают и ещё столько же становятся инвалидами [19, 25, 27].

В мирное время основными причинами ЧМТ являются дорожно-транспортные происшествия и бытовой травматизм.

Черепно-мозговая травма занимает первое место среди всех травм, при которых возникает необходимость в госпитализации. С таким диагнозом в России ежегодно находится в стационарах 140-160 тысяч человек (9). Особое медицинское и социальное значение ЧМТ определяется так же и другими показателями [3, 7, 9, 10, 18]:

• Высокой общей летальностью (от 9 до 38%), которая составляет 70% среди причин смерти от механических травм;

• Значительным риском резидуальных изменений - в отдаленном периоде формируются различные по тяжести остаточные явления;

• Высокой инвалидизацией - после тяжелой ЧМТ от 20 до 50% пострадавших становятся инвалидами.

В последнее время все большее внимание привлекает острая черепно-мозговая травма, включающая сотрясение головного мозга и ушибы легкой, средней и тяжелой степени. Частота госпитализируемых больных с черепно-мозговой травмой в различных странах определяется от 130 до 200 случаев на 100 тыс. населения. Учитывая столь высокую распространенность черепно-мозговой травмы, её называют «тихой

-» т-» w эпидемиеи». В проведенных в течение последних десятилетии многочисленные исследованиях пересматриваются традиционные представления о острой травме мозга как о функциональном состоянии с быстропреходящими изменениями [76, 93]. Накапливаются клинические и экспериментальные данные, позволяющие, предполагать, что неврологические и психовегетативные нарушения у пострадавших с черепно-мозговой травмой имеют не только функциональную и психологическую основу, но и структурные повреждения мозга с патологической перестройкой метаболизма [30, 81, 112, 117].

Достоверная диагностика сотрясения головного мозга и ушиба головного мозга лёгкой степени в остром периоде нередко вызывает значительные затруднения. Между тем решение клинических и экспертных вопросов требует ранней и точной диагностики. Диагноз черепно-мозговой травмы в основном ставится на основании клинико-анамнестических данных. Объективная неврологическая симптоматика при лёгких повреждениях мозга максимально выражена сразу после травмы, а затем быстро регрессирует, и чем позднее осматривается больной, тем меньше шансов ее обнаружить [119]. В этой связи ведется поиск различных маркеров повреждения мозга и персистенции посттравматических расстройств, которые позволили бы объективизировать диагноз и прогнозировать течение острого периода черепно-мозговой травмы и ее последствий [87, 101].

Все это обосновывает целесообразность проведения исследований, направленных на совершенствование диагностики, углубление представлений о патогенезе и выработку эффективных подходов к патогенетической терапии неврологических расстройств в остром периоде черепно-мозговой травмы, и именно поэтому особое значение в нейротравматологии придаётся разработке диагностических и патофизиологических алгоритмов, направленных на сведение к минимуму риска развития опасных для здоровья и жизни внутричерепных изменений.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинических особенностей и выяснение роли иммунологических нарушений в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.

В соответствии с этим сформулированы следующие задачи:

1. Изучить особенности неврологических расстройств и выделить неврологические синдромы при черепно-мозговых травмах различной степени тяжести.

2. Проанализировать данные исследования цереброспинальной жидкости и сопоставить их со степенью тяжести черепно-мозговой травмы.

3. Исследовать показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-1а в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы.

4. Исследовать показатели противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы.

5. Провести клинико-иммунологический анализ в зависимости от степени тяжести черепно-мозговой травмы.

Основные научные положения, выносимые на защиту.

1. В развитии неврологических расстройств имеет значение нарушение цитокинового обмена, выраженность которого зависит от степени тяжести черепно-мозговой травмы.

2. Степень тяжести черепно-мозговой травмы коррелирует с уровнем провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови: чем тяжелее повреждение мозга, тем выше уровень провоспалительного цитокина и ниже - противовоспалительного цитокина.

3. Наличие повышенного дополнительного количества клеток в цереброспинальной жидкости, уровень которых возрастает со степенью тяжести черепно-мозговой травмы, свидетельствует об активации иммунного барьера мозга.

Научная новизна.

1. Впервые в остром периоде черепно-мозговой травмы различной степени тяжести определялись в цереброспинальной жидкости и в (1 ? * * сыворотке крови как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины.

2. Впервые было показано, что при черепно-мозговой травме имеет цитокиновый дисбаланс, степень выраженности которого зависит от тяжести травматического повреждения головного мозга.

3. Впервые было показано, что в остром периоде черепно-мозговой травмы максимальная концентрация наблюдается. в цереброспинальной жидкости, что свидетельствует о локальном иммунном воспалении в мозговой ткани.

4. Впервые было выявлено, что чем тяжелее черепно-мозговая травма, тем выше уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а) и ниже концентрация противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует об участии данных цитокинов в патогенезе травматического повреждения мозга.

5. Впервые представлены данные о влиянии содержания цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в остром периоде черепно-мозговой травмы на клинический исход травматического повреждения мозга.

Практическое значение.

1. Использование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1а и ИЛ-10) в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови позволяет объективизировать степень тяжести черепно-мозговой травмы и диагностировать иммунное воспаление.

2. Предложены иммунологические критерии прогнозирования исхода черепно-мозговой травмы.

3. Предложено определение цитокинов одновременно и в цереброспинальной жидкости, и в сыворотке крови, что позволяет оценить проницаемость гематоэнцефалического барьера при черепно-мозговой травме.

Внедрение в практике.

Результаты исследования внедрены в практику отделения нейрохирургии и неврологии областной клинической больницы Тверской области и отделения нейрохирургии городской больницы №4 г.Твери. Основные положения и выводы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия со студентами, интернами и ординаторами кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской акадёмйи.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на кафедральном совещании кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской медицинской академии (г. Тверь 2006), а также на заседании Тверского отделения Всеросийского общества неврологов, г. Тверь 2007), на научно-практической конференции «Поленовские чтения» (2005г., Санкт-Петербург).

Публикации

По материалам диссертации подготовлено 9 научных работ, из них 7 опубликовано, в том числе 2 - в центральной печати, 2 приняты в печать.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа написана на 104 листах машинописи. Указатель литературы содержит 177 источников, из которых 120 работ отечественных авторов, 57 - иностранных. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 13 таблицами.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы"

85 Выводы.

1. У всех обследованных была диагностирована ЧМТ различной степени тяжести: сотрясение головного мозга (у 37,7%), ушиб головного мозга легкой степени (у- 30,2%), ушиб головного мозга средней степени (у 23,6%) и ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести (у 8,5%).

2. В остром периоде ЧМТ были выделены следующие неврологические синдромы: вегетативно-сосудистой дистонии, общемозговой, менингеальный, рассеянной церебральной микросимптоматики и очагового поражения мозга. Причем, общемозговой синдром и синдром вегетативно-сосудистой дистонии встречались одинаково; часто у всех пострадавших независимо от степени тяжести. Частота менингеального синдрома и синдрома рассеянной церебральной микросимптоматики возрастала со степенью тяжести нейротравмы, синдром очагового поражения головного мозга определялся только при средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ!

3. При ушибе головного мозга в ЦСЖ наряду с эритроцитами появляется и плеоцитоз, как за счет излившейся крови; так и за счет активации иммунной системы мозга, уровень повышения которого коррелирует со степенью тяжести ЧМТ. ' .

4. Наиболее выраженное повреждение гематоэнцефалического барьера наблюдается- при ушибе головного мозга средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ, поскольку разница между содержанием цитокинов в сыворотке крови и ликвора незначительны.

5. Наличие изменения показателей ИЛ-1а и "ИЛ-10' в ЦСЖ и сыворотке крови, сочетающееся с цитозом и палочко'ядёрным сдвигом, и связь их со степенью тяжести повреждения головного мозга, указывает на участие в патогенезе ЧМТ как общей иммунной системы, так и иммунной системы мозга. :

6. Наличие цитокинового дисбаланса; в виде повышения провоспалительных и снижения противовоспалительных цитокинов коррелирует со степенью тяжести ЧМТ, что свидетельствует об иммунном воспалении и повреждении мозговой ткани и указывает на участие ИЛ-1 и ИЛ-10 в патогенезе данного патологического состояния.

7. Выявленная зависимость между исходом ЧМТ и уровнем провоспалительных цитокинов позволяет прогнозировать клиническое течение травматического повреждения мозга: чем выше концентрация провоспалительного и ниже противовоспалительного цитокина, тем хуже прогноз.

Практические рекомендации.

1. Использование провоспалительного цитокина (ИЛ-1а) в сыворотке крови и ЦСЖ позволяет выявить иммунное воспаление при ЧМТ.

2. Исследование провоспалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови в начале острого периода ЧМТ дает возможность прогнозировать степень тяжести и клинический исход данного состояния.

3. Определение ИЛ-1а в ЦСЖ позволяет диагностировать сотрясение головного мозга.

4. Наличие повышенных показателей провоспалительных (ИЛ-1а ) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов дает основание для назначения иммуномодуляторов в остром периоде ЧМТ в качестве патогенетической терапии.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Абу, Салех Аммар Ибрахим

1. Акбарова Н.А. Особенности нарушения памяти у больных с закрытой черепно-мозговой травмой средней и легкой степени // Журн. неврол. и психиатр.- 1972;.- №11.-С. 1641-1646.

2. Александров В.И. Гуморальный иммунный ответ после травм различной степени тяжести // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1983. - №4. - С.70-73.

3. Александров М.В., Лекарь П.Г., Соколовский В.В. Состояние аскорбатной и тиол-дисульфидной систем при сотрясении головного мозга // Журн. невропатол. и психиатр. 1980. - Т.80, № 7. - С. 672676.

4. Алексанов Н.С., Щиголев Ю.С., Гизатуллин Ш.Х. Коротколатентные слуховые стволовые вызванные потенциалы у больных с сотрясением головного мозга // Журн. вопр. нейрохир. 1995. - № 2. - С. 17-20.

5. Алексеенко Ю.А. Современные подходы к диагностике и ведению легкой черепно-мозговой травмы // Мед. новости. 1999. - № 1-2. - С. 71-73.

6. Бабочкина О.С. Особенности клиники и патофизиологические механизмы эпилепсии у детей. // Авт. канд. дисс., Саратов, 2002, с 25.

7. Балицкий К.П., Винницкий В.Д. Нейрогуморальная перестройка при иммунном ответе // Доклады АН СССР. 1980. - Т. 254. - №1. - С. 247-250.

8. Боева Е.М., Арбатская Ю.Д., Добжанская А.К. и соавт. Врачебно-трудовая экспертиза при последствиях закрытой черепно-мозгвой травмы. М.: Медицина, 1976. - С. 14-18.

9. Ворохов Д.З. Прогностический медико-социальный потенциал трудоспособности как показатель здоровья населения // Журн. Сов. здравоохр. 1990. - № 9. - С.З 8-41.

10. Бургман Г.П., Юрищев Е.П., Вяльцева И.Н. и др. Значение лабораторных методов исследования в дифференциации черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести// Журн. Вопр. нейрохир. 1982. - №5. - С. 26-34.

11. Валеев Е.К. и др. Роль кининов в патогенезе черепно-мозговой травмы и обоснование корригирующей антипротеолитической терапии // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 1988. - №1. - С. 7-10.

12. Вдовин А.В. Особенности клиники и патогенеза церебральных нарушений у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом легких. // Авт. канд. дисс., Н.Новгород, 2002, с 23.

13. Вейн A.M., Осетров А.С. Нейрофизиологические аспекты клинических проявлений последствий черепно-мозговой травмы // Нейродинамика черепно-мозговой травмы. Горький. - 1984. - С. 101-137.

14. Вейн A.M., Осетров А.С. Невропатология и психиатрия. Киев, 1989. -Вып. 18.-С. 11-13.

15. Виницкий А.Р., Полищук Н.Е., Смоланка В.И. К диагностике легкой черепно-мозговой травмы // Журн. невропатол. и психиатр. 1991. -№6.-С. 59-63.

16. Волошин П.В., Привалова Н.Н., Хомская Е.Д. и др. Острый период сотрясения головного мозга: динамика клинических и нейропсихологических симптомов.//Журн. неврол. и психиатр. 1993. -№ 1.-С. 43-48.

17. Воскресенская О.И., Терещенко С.В. Динамика ацетилхолинэстеразы и креатинфосфокиназы в остром периоде сотрясения головного мозга. Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики. Уфа, 1998. - С. 51-53.

18. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистыхизменений головного мозга. Москва, 1997, с 54- 59, с 81.

19. Гельфанд В;В. Закрытая черепно-мозговая травма.- Кишинёв. -Штаинца.- 1986.

20. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 1992 г.//Журн. здравоохр. Рос. Фед., 1994. -№3. - С.3-8.

21. Григорова И.А., Меркулова Г.Н., Порфирьев Г.И. и др. Стресс и некоторые клинико-иммунологаческие показатели при тяжёлой ЧМТ // Неврология и психиатрия. М. - 1986. - Вып. 15. - С. 21-22.

22. Голдстейн П.П., Бец A.JI. Гематоэнцефалический барьер// В мире науки.- 1986.-С. 40-49.

23. Головин В.И. Аутоиммунные реакции при черепно-мозговой травме и их экспертно-диагностическое значение // Дисс. канд. мед. наук. Л. -1978.-201 с.

24. Горбунов В.И., Ганнушкина И.В. Иммунологические изменения при черепно-мозговой травме.// Черепно-мозговая травма. Клиническое руководство. Под ред. А.Н.Коновалова, Л.Б.Лихтермана, А.А.Потапова. Москва, 1998, с 352.

25. Громов А.П. Биомеханика травмы. М:: «Медицина», 1979. - 270 с.

26. Гусев В.И., Коновалов А.Н.,Бурд Г.С. Неврология и нейрохирургия.

27. М.Медицина,2000.-с.447-452.

28. Демьянов А.В.,Котов А.Ю.,Симбирцев А.С. Диагностическая ценностьисследования уровня цитокинов в клинической практике/ДДитокины и воспаление.-2003.-т.2,№3.-с.20-35.

29. Доценко А.П. Морфологические и функциональные нарушения гематоэнцефалического барьера при закрытой черепно-мозговой травме // Врачебное дело. 1962. - №3. —С.' 84-89.

30. Дубикайтис Ю.В., Полякова В.Б. Значение ЭЭГ в прогнозированииj 1 < .исхода ЧМТ // Журн. вопр. нейрохир. Л.: Медицина, 1982. - С. 45-51.

31. Елфимов А.В. Состояние вегетативной; нервной системы в остромпериоде легкой черепно-мозговой травмы . Ярославль, 1998. 186 с. Дисс.- л •/ ■канд. мед. наук.

32. Ермаков С.П., Комаров Ю.М., Семенов В.Г. Потери трудового потенциала и оценка приоритетных проблемздоровья населения России. Атлас «Окружающая среда и ' здоровье населения России». / Под ред. Фешбаха. ПАИМС. М., - 1995. - С. 3.353.44.

33. Ермаков О.Н. Болевые синдромы при поражении плечевого сплетения. Дис.доктора мед.наук.- М., 1991. 567с.

34. Ерин А.К., Гуляева Н.В., Никушкин !Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях// " Бюлл. Эксп. Биол. Мед.1994.-№10.-С. 343-348.

35. Ершков Ж.М. Иммунопатология при черепно-мозговой травме // Журн.вопр. нейрохир. 1997. - № 2. - С. 23-25. '

36. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Журнал;,Цитокины и воспаление.-2006.-т.5,№1.-с.27-30.

37. Журкабаева Б.Д. Перекисное окисление липидов при черепно-мозговой травме у детей // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Алматы. -1994:24 с.

38. Загробян С.Г. Черепно-мозговая травма. -Москва, 1965. 248 с.

39. Зинченко В:А., Емельянов А.Ю., Плоткин С.Б. и др. Черепно-мозговая травма и активность некоторых ферментов в цереброспинальной жидкости // Врачебное дело. 1986. - №2. - С. 99-101.89

40. Зиньковский А.К., Слюсарь Н.Н., Каргаполов А.В., и др. Изменение содержания фосфолипидов у больных неврозами. Психовегетативные аспекты внутренней патологии: Сб. научн. труд. Тверь, 1992,- С. 123-126. Д"

41. Иванов А И., Брюховецкий А.Г. О патогенетических механизмах• • •-t •гипертонии. Клин, Медицина. -1975. — №5 — С. 91-97.

42. Иргер И.М. Болезни нервной системы. М., Медицина. - 1982.• »

43. Иргер И.М. Клиника и лечение острой закрытой черепно-мозговой травмы / Руководство по неврологии. М.: «Медицина», 1962. - Т.8. -G. 105-322.

44. Калашникова Т.П. Состояние адаптивно-компенсаторных механизмов. //Дис.канд.мед.наук. Пермь, 1994. - 214с.

45. Карлов А.В. Терапия нервных болезней. М., 1996. - 653с.

46. Касумова С.Ю. Патологическая анатомия черепно-мозговой травмы. // Черепно-мозговая травма. Клиническое: руководство. Под ред. А.Н.Коновалова; Л:Б.Лихтермана, А.А.Потапова. Москва, 1998, с 191192.

47. Кашкин К.П. Клиническая лабораторная диагностика.-1998.-с.21-24.

48. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунологические критерии фагоцитовв регуляции воспаления и иммунитета//Иммунология.-1995.-№3.-30-44.

49. Кибрик А.Б., Манжосова Р.Ш. Состояние и перспективы организации реабилитационных мероприятий и диспансеризации среди детей, перенесших черепно-мозговую травму // Здравоохранение Киргизии. -1985;-№ 4.-С. 3-6.

50. Клименко Д.И. и другие. Вестибулососудистые реакции в оценке вестибулярных дисфункций у больных, перенесших черепно-мозговую травму // Ушные, носовые и горловые болезни. 1989. - № 2. - С. 17-22.

51. Клумбис JI.A. Нейрофизиология острой черепно-мозговой травмы.-Вильнюс, 1976. 264 с.' ■ '•''•Г ■

52. Коган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко А.Л Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. М. - 1986.

53. Коновалов А.Н., Потапов А.А., Лихтерман Л.Б. и другие. Патогенез, диагностика и лечение черепно-мозгов'оигтравмы и ее последствий // Вопросы нейрохирургии им. Н;Н. Бурденко;' 1994. -№4. - С. 18-25.о;-,

54. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Лившиц А.В., Ярцев В.В. /Отраслевая научно-техническая программа «Травма центральнойнервной системы» к ускорению научно-технического прогресса в. нейрохирургии) // Журн. Вопр. нейрохир. 1986. - №2. - С. 3-8.

55. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б.Основные итоги отраслевой научно-технической программы С.09 «Травма центральной нервной системы». Всес. конф. нейрохирургов: Тез. докл. 1991. - Одесса. - С. 3-7.

56. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А. Классификация черепно-мозговой травмы. М., 1992. - С.'28-29.

57. Коренев С.Н. Динамика уровня компенсаций церебральных функций и лечебно-профилактических мероприятий по его стабилизации у лиц, перенесших закрытую черепно-мозговую травму // Дисс. канд. мед. наук. -К. 1984.-187 с.

58. Корнева Е.Л., Клименко В.М. Нейрогу моральное обеспечение иммунологического гомеостаза. Л., Наука. — 1978. - 176 с.

59. Королев А. Г. Черепно-мозговая травма у детей грудного и раннего возрастов (клинико-эпидемиологическоеисследование) // Автореферат дисс. канд. мед. наук. М. -1991. - 23с.

60. Копьев О.В. Ультраструктурный и ультрацитохимический анализ экспериментального сотрясения головного мозга Автореф. дисс. докт.мед.наук. Киев, 1988 - 46с.

61. Корниенко В.Н., Васин Н.Я., Кузьменко В.А. Компьютерная томография в диагностике черепно-мозговой травмы. М.: Медицина, 1987.-287 с. • ■

62. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. Успехи современной биологии 1995; 115:1:31-49.

63. Крыжановский Г.Н. Генераторные, детерминантные и системные механизмы расстройств центральной нервной системы // Неврология и психиатрия. 1990.-№ 10. - с. 3-6. •

64. Курлис. Д.А. Изменение основных механических свойств артерий головного мозга при черепно-мозговой травме // Автореферат дисс. канд. мед наук. Тарту. - 1982;-24 с.

65. Куприянов В.И. Применение транскраниальной лазерной терапии в остром периоде черепно-мозговой травмы / Методическое пособие для врачей. М., 2000. - 59 с. '

66. Курако Ю.Л., В.В. Букина. Легкая закрытая черепно-мозговая травма.t • • "- Киев: «Здоровья». 1989. - 160 с.

67. Кучеренко С.Н. Протеинкиназная активность нервной ткани головного мозга при легкой травме головного мозга//Автореф. дисс. канд.мед.наук. Киев, 1988 - 18с.

68. Лисяный Н.И. Физиологический журнал. Киев 1988; 34:2:112-118.113.

69. Лихтерман Л.Б., Фраерман А.П., Хитрин Л.К. Фазово-нейродинамические корреляты при травматической патологии мозга /

70. Нейродинамика черепно-мозговой травмы. Горький, 1984.- С. 144190.

71. Лихтерман Л. Б., Корниенко В.Н., Потапов А. А. и др. Черепно-мозговая травма:-прогноз течения и исходов М., 1993. — 299 с.

72. Лопина Н.П. Разработка метода оценки быстрых изменений уровня подвижных и прочносвязанных липидов. Автореф. дисс. канд. хим. наук. Тверь, 1992. — 17 с.

73. Луговский Л.Ж., Гедулина Б.Р., Сегал Т.П. Некоторые показатели липидного обмена при черепно-мозговой травме. Изменение липидного обмена при патологии внутренних органов: Сб. научн. труд. -Рига, 1987.-С. 60-64.

74. Малашхия Ю.А.Иммунный барьер мозга:-М;-.Медицина, 1986.-159 с

75. Малашхия Ю. А. Интернациональный' журнал иммунологии и реабилитологии 1995; 1:10-17.! *

76. Митагвария Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функций головного мозга. Тбилиси. - 1983. - 167'с:

77. Михаленко А.А. Клинико-патологичёские варианты отдаленных последствий закрытой черепно-мозговой травмы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова; 1993. - JnTsI. - С. 39-42.

78. Морозов В.В., Шангай В.А., Ковалевская Т.В. Иммунологические изменения в остром периоде легкой черепно-мозговой! травмы // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко.'- 1984. № 2. - С. 41-45.

79. Москаленко Ю.Е. Развитие циркулят'орных функций сердечнососудистой системы // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. -1985.-№1.-С. 3-12.

80. Насонов E.JI., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. // Ярославль, «Верхняя Волга», 1999, с 616.

81. Нейротравматология: Справочник /Под ред. Коновалова А.Н., Лихтермана Л.Б, Потапова А.А. Ростов-Н/Д, 1999. - 576 с. .

82. Нейротравматология / Справочник. Под ред. А.Н.Коновалова, Л.Б.Лихтермана, А.А.Потапова. -М., «Вазар-ферро», 1994; -416 с.

83. Непомнящий В.П. и другие. Организационные и методические вопросы изучения распространенности черепно-мозговой травмы в СССР // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. 1988. - № 2. - С. 53-56. 93

84. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в центральной нервной системе в норме и при патологии // Нейрохимия. 1989. - Т8, № 1. - С. 124-145. " '

85. Пархомец В.П., Чопик H.F., Копьев О.В. и др. Изменение содержания жирных кислот плазмы крови в динамике экспериментальной легкой черепно-мозговой травмы // Вопр. мед. хим. 1993. - Т.39, №1. - С. 17-22.

86. Петелин А.С., Гойденко B.C., Библина ИМ. Современные методыглечения легкой черепно-мозговой травмы /обзор/ // МРЖ. 1985.

87. Раздел. IX. № 4. - С. 30-34.

88. Подгорный Г.Н., Слюсарь Н. Н., Юрасов В.З. Изучение-липидовцентральной нервной системы в норме и. при патологии // Здоровье человека: Материалы конгресса. Тверь, 1996.-С. 194-198.

89. Полетаев А.Б., Шерстнев В.В. Успехи современной биологии. 1987; 103:1:124-132

90. Попов В.Л. Черепно-мозговая травма. М.: «Медицина», 1988. - 242 с.

91. Потемкин A.M. Вентрикулярное кровоизлияние при черпно-мозговой травме (вопросы морфологии и экспертной оценки). Автореф. дисс. канд.мед.наук. М., 1975 - 24с.

92. Промыслов М.Ш. Обмен веществ в мозге и его регуляция при черепно-мозговой травме. М.: «Медицина», 1984: - 84 с.

93. Ратнер А.Ю. Родовые повреждения нервной системы. Казань. -1985. -333 с. Л':"

94. Редько Э.А. Изменения липидного обмена при закрытой черепно-мозговой травме. Материалы конференции молодых нейрохирургов/ Под ред. Арутюнова А.И. М., 1970. - С. 137-138.

95. Ромоданов А.П., Копьев О.В. Лёгкая черепно-мозговая травма // Вестник Академии мед. наук СССР. 1984. - №12.' - С. 19-25

96. Ромоданов А.П. и другие. Патогенетическое обоснование периодов травматической болезни головного мозга // Вопросы нейрохирургии им.

97. Н.Н. Бурденко. 1990. - № 6. - С. 10-12;' ^'

98. Ромоданов А.П., Педаченко ГА. Возрастной аспект черепно-мозговойтравмы. // Вестник Академии мед. наук СССР. 1984. - №12. - С. 3-6.

99. Ромоданов А:П., Педаченко Г.А. Автодорожная черепно-мозговая травма // Журн. вопр. нейрохир. 1984. - № 4. - С. 9-14.

100. Руденко В.А., Лисяный Н.И., Черенько Т.М. Иммунный статус больных в отдалённом периоде черепно-мозговой травмы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989. - Т. 85. - №5. - С. 28-32.

101. Рыбаков Г.Ф. Черепно-мозговая травма (Классификация, диагностика,лечение).-Вологда.-1992.

102. Середенин С.Б., Бобков Ю.Г., Дурнев А.Д. Дубовская О.Ю. Изучениемутагенных и антимутагенных свойств беметила// Бюл. эксперим. биол. и мед. 1989. - Т.89, № 5. - С. 76-79.:

103. Симбирцев А.С. Цитокины-новая система:регуляции защитных реакций организма //Цитокины и воспаление.-20021-т.1,№1 .-с.9-17.

104. Симбирцев А.С. Цитокины классификация й биологическиефункции/Щитокины и воспаление.-2004.-,т.3,№2.-с. 16-22.

105. Скорняков В.И. Метаболические механизмы активации перекисного окисления липидов при черепно-мозговой травме. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Л. - 1989; - 22 с.

106. Смирнов Л.И. Патологическая анатомия и патогенез травматических заболеваний нервной системы. 4.1. М., 1947. - 135 е.; 4.II. - 266 с.

107. Трошин В.М., Лихтерман Л.Б., Кроль М.П. и др. Табличный методэкспресс-диагностики сотрясения и ушиба головного мозга легкойстепени.// Казан.мед. журн. 1985 - №6. - С. 403-406.

108. Трошин В.М., Кравцов Ю.И., Радаева Т.М. Неотложная неврология детского возраста, Н. Новгород, "Сарпи"! - 1993. - 284 с.

109. Федулов А.С. Клинико-диагностическое значение активации ПОЛ и протеолиза у больных с черепно-мозговой травмой // Дисс. канд. мед. наук. Минск. - 1984. - 194 с.

110. Фраерман А.П., Шевлягин В.Л., Перльмутер О.А. Эпидемиология травм головного и спинного мозга в крупном промышленном центре // Эпидемиология травмы центральной нервной системы. — Л., 1989. С. 66-68

111. Холодный А.Я., Турбина И.Л., Головченко В.И. Им-мунологические показатели в остром периоде легкой ЗЧМТ // Воен. мед. журнал. -1985. -№10.-С. 54-55.

112. Царенко G.B. Церебральное перфузионное давление и вторичная ишемия головного мозга // Нейрохирургия. 1998. - № 1.- С. 57-62.

113. Чантурия Н.Д. Иммунопатология острой закрытой черепно-мозговой травмы // Дисс. канд. мед. наук. Тбилиси. - 1990. - 203 с.

114. Шевелев А.С. Современные аспекты иммунологии. // Сов. Медицина. -1980.-№10.-С. 70-73.

115. Шерстнев В.В. Дис. Д-ра мед. Наук. М 1983.

116. Школьникова М.А. Российский вестник перинатологии и педиатрии 1995;2:4-8.

117. Шогам И.И., Мелихов М.С., Череватенко Г.Ф. Отдаленные последствия легкой черепно-мозговой травмы (частота, течение, критерии состояний компенсации и декомпенсации) // Журн. невропатол. ипсихиатр. 1991.- №6.-С. 55-59.

118. Шогам И.И., Пороскун А.А. Прогнозирование неврологическихпоследствий черепно-мозговых травм (значение биомеханического фактора) // Журн. неврол. и психиатр. 1994. - № 6. - С. 76-82.

119. Шутов А.А., Чудинов А.А. Функциональное состояние щитовидной железы при сотрясении головного мозга// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1993. - №2. - С. 39-42.

120. Яковлев Н.А. Нейропсихологические исследования памяти у лиц с сотрясением головного мозга. Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии. Саратов. - 1977. - С. 207-209.

121. Abu-Judeh Н., Parker R., Singh М. et al. SPET brain perfusion imaging in mild traumatic brain injury without loss of consciousness and normal computed tomography // Nucl. Med. Commun. 1999. - Vol. 20, №6 - P. 505-510.

122. Adams J., Doyle D., Ford I. et al. Diffuse axonal injury in head injury: definition, diagnosis and grading // Histopathology. 1989. - V. 15. - P. 40-59.

123. Alavi A., Fazekas Т., Alves W. et al. Positron emission tomography in theevaluation of head injury// J. Cereb. Blood Flow Metabolism. 1984. - №7. - P. 646

124. Alexander M. Mild traumatic brain injury // Neurology. 1995.- Vol.45. -P.1253-1260.

125. Alexander M; Minor Traumatic Brain Injury: A Review of Physiogenesisand Psychogenesis // Semin Clin Neuropsychiatry 1997. - Vol. 2, № 3. -P. 177-187

126. Aloe L., Skaper S.D., Leon A. et al. Autoimmunity 1994; 19: 141-150.

127. Bach Y.F. Les nouvelles concetions de fetopathogenie des maladiesautoimunes // Rev. Med: Interne. 1980. - Т. 1. - №1. - P. 7-9.

128. Bakay R., Sweeney K., Wood J. Pathophisiology of cerebrospinal fluid inhead injury: Part 2. Biochemical markers for central nervous system trauma.// Neurosurgery. 1986. - Vol. 18. - P. 376-38

129. Barker P.A, Murphy R.A. Mol Cell Biochem 1992; 110: 1: 1-15.

130. Clarke A.R., Purdie C.A.,Harrison D.J. et al. Nature 1993;362:849-852.

131. Dacey R., Jane J. Craniocerebral trauma // Clin. Neurol. 1986. - Vol.3. -P. 1-61.

132. Davies A.M.Trends Genet 1988;4:139-143.

133. Deckwerth T.L., Jonson E.M.Jr., J Cell Biol 1993;123:1207-1222.

134. De Kruijk J., Leffers P., Menheere P. et al. S-100B and neuron-specificenolase in serum of mild traumatic brain injurypatients. A comparison with health controls // Acta Neurol. Scand. 2001. - Vol.103, №3. - P. 175-179

135. Dicmen S., Mclean A., Temkin N. Neuropsychological and psychosocialconsequences of minor head injury // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry- 1986.-Vol. 49.-P.1227-1232.

136. Dodwell D. The heterogenety of social outcome follwing head injury // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry- 1988. Vol. 51. -№6. - P. 833-838

137. Freedman L.S., Saunder M.P., Brigss N. Analysis of the head injuries admittedto the Oxford Regional Neurosurgical Unit 1980-82 // Injury. 1986. - Vol. 17.-№2.-P. 113-116.

138. Fucucda Kl, Tanno H., Okimura Y. etal; The blood-brain drier disruption tothe early period after brain injury in rats // Neurotrauma. — 1995. — Vol. 12, №3.-P. 315-324.

139. Furtak J., Podgorski J.Current views on brian concussion. // Neurol.

140. Neurochir Pol. -1997 Mar - Apr. - 31 (2) - P. 327-334.

141. Gennarelli T.A., Thibault L.E., Adams J.H. et al. Diffuse axonal injury and coma primate// Ann. Neurol. 1982. - № 12. - C. 564-574.

142. Gennarelli T. Cerebral concussion and diffuse brain injuries //In: «Head injury». Baltimore, 1982. - P. 83-97.

143. Hauser W A., Tabaddor K., Factor P.R et al. Seisures and head injury in urban community // Neurology 1984. - Vol. 34. - №6.'- P. 746-751.

144. Herve C., Gailiard N., Vialiard M., Gabe J.L Adolence et traumatologie: Etudeepidemiologic a patir de 665 cas // Ann. Pediatr. 1986. - Vol. 33. - №7. - P. 573-577.

145. Hoyt D.B., Ozkan A.N., Ninneman J.L. etal. Trauma peptide induction oflymphocyte changes predictive of sepsis // Surg. Res. 1988. - № 45. - P. 342-348.

146. Holbourn A. Mechanics of head injuries // Lancet. 1943. - №2. - P. 438.

147. Huber M., Heiss W.D. Semin Thromb Hemost 1996;22:1:53-60.

148. Imahori Y., Fujii R., Kondo M. et al. Neural feateres of recovery from CNS injury revealed by PET in human brain.// Neuroreport. 1999. - Vol.10, JVal.-P. 117-121

149. Johansson B.B. Cerebrovask Dis 1995;5:278-281.

150. JohnssonN.,LiebiryM. Stroke 1992; 2:123-125.

151. Kalisky Z., Morrison D.D., Meyers C. A. et al 11 Arch. Phys. Med; 1985. -Vol. 66. - № 1. - P. 25-29.

152. Kang H., Schuman E. Science 1995; 267:1658-1662.

153. Keinbardt V., Gerbard L, Nau H.E. Schadethirntraurna (SHT) in kindesalter // Neurochirurgia (Stuttg.) 1983. - Bd. 26. - II. 6. - P. 177-180.

154. Kibby M., Long C. Minor head injury: attempts at clarifying the confusion // Brain injury. 1996,- Vol.10,№2-P. 159-186.

155. Levin II., O'Donnell V., Grossman R. The Galveston Orientation and Amnesia Test. A practical scale to assess cognition after head injury // J. Nerv.Ment.Dis.-1979. -Vol. 167,№11- P. 675-684.

156. Longi F.M., Holtzman D.M. et al. Neurotrophic Factors. Ed. S. Lough-lin, J. Fallon: New York 1993; 209-256.

157. Magalini S.J; Risposta immunitaria neila situazione fisiopatalogica critica. // Minerva anestesiol. 1978. - Vol. 44. - №10; - P. 702-736.

158. Matson D.D. Neurosurgery of Infancy and Childhood. Sprinfield IL. Charles C.Tomas. - 1969. - 934 p.

159. M, Maureen Dalejonhc.foreman. Textbook of Immunopharmacology-Vol 2Д998.Р 16 165

160. Maxwell W., Povlishock J., Graham D. A mechanistic analysis ofnondisruptive axonal injury: a review // J. Neurotrauma. 1997. - Vol. 14, №7.-P. 419-440. :

161. McLaurin R., Babcok D.S. Sonography of traumatic cranial hemorrhage // Advances in neurotraumatology, vol. 2 . / Vigouroux R.P. (ed.). Vien, Springer -Verlag.- 1987.-P. 181-197.

162. Pudenz R., Schelden C. The leucite calvarium: A method for direct observation of the brain. Cranial trauma and brain movement // J. Neurosarg. 1946. - №3 . - P. 487.

163. Raimondi A.J. Pediatric neurosurgery: theoretic principles, art of surgical techniques. New York, Springer Verlag, 1987. - 527 p.

164. Rink A. Fung K. Trojanowslci J. et. al. Evidence of apoptotic cell deathafter experimental traumatic brain injury in the rat // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 147, № 6.-P. 1575-1583.

165. Rivara P.P. Childhood injuries: Epidemiology of norimotor vehicle headtrauma // Dev. Med. Child. Neurolog. 1984. - Vol. 26. - P. 81 -87.

166. Rubinstein D. Psychiatric aspects of minor brain injury // Minor headtrauma / Eds. Mandel S., Sataloff R.T., Shapiro S.R. Berlin, 1993. - P. 86 -106

167. Stepien A., Maksymiulc G., Slcrzynski S. et al. Assessment of regional bloodч flow in patients after mild head trauma // Neurol. Neurochir. Pol. 1999; -Vol. 33, №1.-P.119-129.

168. Strich S. Diffuse degeneration of the cerebral white; matter in severe dementia following head injury// J. Neurol. Neuro'siirg. Psychiat. — 1956; — Vol. 19.-P. 163-185.

169. Thomas S., Prins M., Samii M. et al. Cerebral metabolic response to traumatic brain injury sustained early in development: a 2-deoxy-D-glucose autoradiographic study // J. Neurotrauma. 2000.Vol. 17, №8. - P. 649665. ;";1T!> т."^i;*.

170. Ticky J., Slcorkovska I. Prispevek spektrophotometric nativniho likvoru lc differencialni diagnose zavrenych traumat lebnich // Ceskoslov. Neurol, a. Neurochir. 1977. - Vol. 40/73, №5. - S. 321-325.

171. Unterharnscheidt F., Sellier K. Closed brain injuries:' mechanics andpathomorphology // Head Injury. Conference Proceedings. -Philadelphia/Toronto, 1966. P 321-341.

172. Voller В., Benke Т., Benedetto K. et al. Neuropsychological, MRI and EEGfindings after very mild traumatic brain injury // Brain-Inj. 1999. - Vol.13, № 10.- P. 821-827

173. Watson M., Scott M. Clinical utility of biochemical analysis ofcerebrospinal fluid // Clin.Chem. 1995. - №4. - P. 343-360

174. Wison J. Significance of MRI in clarifying whether neuropsychological deficits after head injury are organically based // Neuropsychology 1990.v г- №4.-P. 261-269.