Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Роль генетических полиморфизмов молекул IL-4 (C589T), IL-10 (C819T), IL-10 (G1082A) в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у резидентов Забайкальского края

ДИССЕРТАЦИЯ
Роль генетических полиморфизмов молекул IL-4 (C589T), IL-10 (C819T), IL-10 (G1082A) в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у резидентов Забайкальского края - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Роль генетических полиморфизмов молекул IL-4 (C589T), IL-10 (C819T), IL-10 (G1082A) в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у резидентов Забайкальского края - тема автореферата по медицине
Доржиева, Надежда Эдуардовна Чита 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.03.03
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль генетических полиморфизмов молекул IL-4 (C589T), IL-10 (C819T), IL-10 (G1082A) в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у резидентов Забайкальского края

005003669

На правах рукописи

Доржиева Надежда Эдуардовна

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИ МОРФИЗМОВ МОЛЕКУЛ 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10(С819Т), 1Ь-10(С1082А) В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА У РЕЗИДЕНТОВ ЗАБАЙКАЛЬСКОГО КРАЯ

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОЯ 2011

Чита - 2011

005003669

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Витковский Юрий Антонович

Пинелис Иосиф Семенович Герасимов Александр Александрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Иркутский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится "_" декабря 2011 г. в 9-00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПо]"Чиг тинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан "_"__2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208. 118. 01

д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди основных стоматологических заболеваний хронический генерализованный пародонтит (ХГП) занимает 2-е место по частоте после кариеса зубов (Шмидт Д.В., 2008). Воспалительно-деструктивные процессы в зубочелюстной системе и последующая потеря зубов вследствие ХГП ведут к снижению жевательной функции, психоэмоциональной неустойчивости пациентов, к нарушению секретор-но-сократительной функции желудочно-кишечного тракта, эндокринным, сердечно-сосудистым расстройствам и т.д. (Гильмияров Э.М. и соавт. | 2008; Грудянов А.И., Безрукова И.В., 2000; Грудянов А.И., Овчинникова В.В., 2007; Michel H., 2002; Scanapieco F.A., 2005).

Высокая распространенность пародонтита (ПТ) во всем мире, рост его заболеваемости, отрицательное влияние на качество жизни, сложность патогенеза, тяжесть и упорность течения, длительная реабилитация, серьезные медико-социальные последствия определяют значимость данной проблемы (Фабрикант Е.Г. и соавт., 2008).

Пародонтит, как и многие распространенные заболевания, относится к сложным мультифакторным болезням. Характерной чертой данной патологии является то, что в начале своего развития она имеет мало выраженную клиническую картину, медленно прогрессирует и со временем приобретает хроническое течение. Хотя в патогенезе ПТ основное внимание уделяется пародонтопатогенным бактериям и факторам окружающей среды (таким как курение, стресс и др.), однако роль генетических факторов очевидна (Michalowicz B.S. et al., 2000).

Каждый человек обладает индивидуальной ответной реакцией на бактериальное воздействие, которая определяет его восприимчивость к развитию болезни (Laine M.L. et al., 2010).

В настоящее время существует большое количество статей, посвященных роли генов и их полиморфизмов в ответной реакции организма при ПТ (Царев В.Н., Николаева Е.Н., 2007; Почтаренко В.А. и соавт., 2006; Sumer А.Р. et al., 2007). Перспективной группой генов-кандидатов, которые потенциально могут быть связаны с формированием риска ПТ, являются гены цитокинов, сравнительное исследование которых в разных популяциях мира признается весьма актуальным в стоматологии (Когашап K.S., di Giovine F.S., 1998; Laine M.L. et al., 2010). Генетические полиморфизмы могут в некоторых ситуациях вызывать изменения в белке или его экспрессии, что приводит к изменениям во врожденном и приобретенном иммунитете (Laine M.L. et al., 2010).

Полиморфизмы цитокинов могут быть связаны с восприимчивостью, степенью тяжести и клиническими исходами ХГП (Havemose-Poulsen A. et al., 2007).

Следует отметить, что в настоящее время нет сведений о достоверных маркерах для оценки предрасположенности человека к развитию ХГП и определения прогноза заболевания. Это затрудняет раннюю диагностику и, как следствие, эффективную своевременную профилактику и лечение. Также не в полной мере изучена эпидемиология, этническая и расовая принадлежность данной патологии, а имеющиеся данные о вкладе разных аллелей генов интерлейкинов в развитие ХГП остаются противоречивыми. В связи с этим, исследование роли генетических полиморфизмов цитокинов в развитии ПТ является актуальной задачей, решение которой позволит углубить представления о патогенезе и разработать новые эффективные методы прогнозирования и ранней диагностики заболевания.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось изучение частоты аномальных аллельных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т), 1Ь-10 (ОЮ82А) и оценка их клинико-прогно-стического значения для развития хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести у лиц русской и бурятской этнических групп Забайкальского края.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Выявить и оценить частоту встречаемости аномальных аллельных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т), 1Ь-10 (С1082А), их сочетаний среди больных хроническим генерализованным пародон-титом средней степени тяжести и практически здоровых резидентов в русской и бурятской этнических группах.

2. Изучить клинические параметры у лиц с различными аллельными вариантами генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т), 1Ь-10 (ОЮ82А) и их комбинациями в этнических группах.

3. Сравнить содержание провоспалительных 1Ь-1р, ЮТа, 1Ь-8 и противовоспалительных цитокинов 1Ь-4, ГЬ-Ю в ротовой жидкости больных ХГП и здоровых лиц с учетом различных аллельных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т), 1Ь-10 (С1082А), их сочетаний в русской и бурятской этнических группах.

4. Определить концентрацию я^А, а-дефензинов (ШР 1-3), кателици-дина (ЬЬ-37) в ротовой жидкости резидентов русской и бурятской национальностей в зависимости от аллельных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 1И0 (С819Т), 1Ь-10 (в 1082А) и их комбинаций.

5. Оценить вклад изучаемых показателей в патогенез хронического генерализованного пародонтита.

Научная новизна. Впервые установлена частота встречаемости аномальных аллельных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т),

1Ь-10 (ОЮ82А) среди больных хроническим генерализованным паро-донтитом средней степени тяжести и здоровых резидентов, проживающих на территории Забайкальского края, отмечены этнические особенности носительства аномалий.

Выявлено, что сочетание полиморфизмов генов 1Ь-4 и 1Ь-Ш сопровождается повышенной продукцией 11,-10,11.-4,1Ь-1р, 1Ь-8, снижением содержания 518А, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости в большей степени у пациентов русской национальности, чем

V лиц бурятской национальности.

Впервые обнаружено, что присутствие полиморфного аллельного варианта гена 1Ь-10(01082А) у больных бурятской национальности обуславливает снижение уровня 1Ь-10 и увеличение - 51ёА, НИР 1-3,

ЬЬ-37 в ротовой жидкости.

Установлено, что генотипы А/А и О/А 1Ь-10(С1082А), Т/Т 1Ь-10(С819Т) играют важную роль в развитии пародонтита у русских. Гомозиготы по аномальной аллели 1Ь-10(С1082А), 1Ь-10(С819Т), курение вносят наибольший вклад в патогенез данного заболевания у бурят.

Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе исследования установлены новые данные о распространенности различных аллельных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), НЛО (С819Т), 1Ь-10 (ОЮ82А) в Забайкальском крае, а также об их влиянии на развитие хронического генерализованного пародонтита средней степени в русской и бурятской этнических группах.

Полученные результаты могут послужить основой для разработки новых подходов к профилактике, прогнозированию и ранней диагностике этой патологии в регионе. Выявленные сведения о наличии полиморфизмов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т), 1Ь-10 (ОЮ82А) могут быть включены в генетический паспорт индивидуумов и совместно с другими полиморфизмами использоваться для оценки риска формирования ХГП.

Внедрение результатов работы. Теоретические положения, раскрываемые в диссертации, внедрены в учебный процесс кафедр нормальной и патологической физиологии, хирургической стоматологии ГБОУ ШЮ Читинская государственная медицинская академия Мшсдравсоцразвигия РФ

Апробация диссертации. Результаты исследований доложены на VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011), заседании Читинского отделения физиологического общества имени И.П. Павлова (Чита, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 273 работы, из них - 141 отечественных и 132 зарубежных авторов, иллюстрирована 45 таблицами, 3 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распределение полиморфизмов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A) у резидентов Забайкальского края имеет этнические особенности. Распространенность аномальных аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A) и их сочетаний выше среди больных бурятской национальности, чем русской.

2. Содержание цитокинов в ротовой жидкости зависит от носительства аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G 1082А) и их сочетаний у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в русской и бурятской этнических группах. На клинические показатели влияет наличие полиморфизма генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A), их комбинации.

3. Концентрация slgA, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости зависит от носительства полиморфных вариантов генов IL-4, IL-10 и их сочетаний в русской и бурятской этнических группах. Ведущими факторами патогенеза хронического пародонтита у русских являются генотипы А/А, G/A IL-10(G1082A), Т/Т IL-10(C819T), у бурят - гомозиготы А/А IL-10(G1082A), Т/Т 1L-10(C819T), курение.

Материалы и методы исследования В работе с обследуемыми людьми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964,2000 ред.).

Методом сплошной выборки обследовано 250 больных от 35 до 62 лет, страдающих хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести, которые обратились по поводу лечения в стоматологическую клинику Читинской государственной медицинской академии и стоматологический кабинет "Денталь" (пос. Агинское) в период с 2008 по 2010 год.

С целью изучения этнического компонента все больные были разделены на 2 группы:

1. Первая группа - 150 больных пародонтитом (45 мужчин и 105 женщин) русской национальности;

2. Вторая группа - 100 больных пародонтитом (32 мужчины и 68 женщин) бурятской национальности.

Контрольную группу составили 250 человек в возрасте от 18 до 30 лет, не имеющие на момент исследования острых и хронических заболеваний пародонта, а также соматической патологии. Они также были разделены на 2 этнические группы:

1. Первая группа - 150 относительно здоровых лиц (40 мужчин и 110 женщин) русской национальности;

2. Вторая группа - 100 относительно здоровых лиц (35 мужчины и 65 женщин) бурятской национальности.

Больные хроническим генерализованным пародонтитом и здоровые индивидуумы прошли клиническое обследование: опрос (жалобы, анамнез заболевания и жизни), осмотр полости рта и дополнительные методы исследования.

Для определения состояния пародонта использовались обратимые индексы: пародонтальный индекс (PI) по Rüssel, папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс - РМА по Parma, упрощенный индекс гигиены полости рта (OHI-S) по Green-Wermillion.

У обследуемых лиц производили забор буккального эпителия и ротовой жидкости. Ротовую жидкость собирали утром натощак после обработки полости рта 10 мл физиологического раствора, замораживали, хранили в холодильнике при t-20°C для последующего определения содержания цитокинов, секреторного иммуноглобулина А, а-дефен-зинов, кателицидина. Буккальный эпителий переносили с помощью одноразовых стерильных зондов в пробирку с реагентом, перемешивали, зонд извлекали и плотно закрывали, замораживали и хранили в холодильнике для последующего выделения ДНК.

Молекулярно-генетическое исследование. Для выявления полиморфизмов генов были выбраны три точечные мутации: IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A). Для получения образцов ДНК использовался буккальный эпителий. Выделение ДНК осуществлялось при помощи набора реагентов для биологических проб (НПФ "Ли-тех", Россия, Москва). Выявление мутаций проводилось методом ПЦР с аллель-специфичными праймерами (НПФ "Литех", Россия, Москва). Амплификация выполнялась на термоциклере модели 110 (ООО "Био-ком", Москва). Детекция продуктов амплификации осуществлялась электрофоретическим способом.

Определение концентрации цитокинов. В ротовой жидкости пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и здоровых лиц измеряли концентрацию провоспалительных (IL-Iß, TNFa, IL-8) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) методом иммунофермент-ного анализа с применением тест-систем (ЗАО "Векгор-Бест", Новосибирск).

Определение уровня секреторного иммуноглобулина А, а-де-фензннов, кателнциднна. Секреторный иммуноглобулин A (slgA), а-дефензины (HNP 1-3), кателицидин (LL-37) в ротовой жидкости исследовали методом иммуноферментного анализа ("НВТ", Голландия).

Статистическая обработка. Полученные данные обработаны с применением программы STATISTICA 6,0 (StatSoft Inc., США) и определением статистической значимости различий при р<0,05. При сравнении количественных показателей использовались непараметрические методы в связи с ненормальным распределением значений в вариационных рядах. Исследуемые параметры представлены в виде медианы (Me [25 й; 75й перцентшш]). Статистически значимые различия между группами по количественным признакам оценивались при помощи критерия Манна -Уитни (U-тест). Для сравнения групп по качественному бинарному признаку применялся критерий %2 (точный критерий Фишера). Для определения частот аллельных вариантов генов использовался закон Харди-Вайн-берга. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли непараметрический дисперсионный анализ Краске-ла-Уоллиса и медианный тест. Для построения математической модели прогноза развития хронического генерализованного пародонтита использовали пошаговую логистическую регрессию.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Распространенность полиморфизмов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т) в этнических группах Забайкальского края

Полиморфизм гена IL-4 (С589Т)

Выявлено, что нормальная аллель (С) преобладает у здоровых резидентов русской этнической группы - 83% по сравнению с бурятской группой - 69% ( х2 = 12,657, р<0,001). Наоборот, встречаемость аномальной аллели (Т) выше среди бурят - 31%, тогда как у русских -17% ( 2 = 12,657, р<0,001). Нормальные гомозиготы (С/С) чаще наблюдаются среди здоровых лиц русской национальности (х2=9,718, р=0,002), а патологические гомозиготы (Т/Т) - среди бурятской (%2 = 4,9, р=0,027) (Рис. 1).

В русской этнической группе встречаемость аллели С выше у здоровых (83%), чем у больных резидентов (68,7%) (х2=16,042, р<0,001). Распространенность Т-аллели превалирует у лиц с ХГП (31,3%) в отличие от лиц без ХГП (!7%) (х2 = 16,042, р<0,001). Генотип С/С чаще выявляется среди здоровых (%г = 15,08, р<0,001), а Т/Т - среди пациентов (х2 - 4,613, р=0,032) (Рис.1).

% 100 -г

80

0

Здоровые Больные Здоровые Больные

Русские Буряты

пп Нормальные гомозиготы ^ Гетерозиготы в Аномальные гомозиготы

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с группой здоровых; ♦> - статистически значимые различия между русскими и бурятами.

Рис.1. Полиморфизм гена 11,-4 (С589Т) среди резидентов Забайкальского края.

В бурятской этнической группе нормальная аллель оказалась более распространенной среди здоровых (69%), чем больных лиц (41%) (X2 =30,556, р<0,001). В то время как аномальная аллель чаще наблюдается в группе пациентов с ХГП (59%) по сравнению с группой контроля (31%) (х2 =30,556, р<0,001). У больных полностью отсутствует генотип С/С в отличие от здоровых (х2 = 50,909, р<0,001). Т/Т гомозиготы преобладают у пациентов с ХГП (х2 =39,928, р<0,001) (Рис. 1).

Среди лиц, страдающих ХГП обеих национальностей гомозиготы С/С и аллель С чаще наблюдаются у русских (х2 =51,144, р<0,001; х2 = 36,486, р<0,001) , а гомозиготы Т/Т и аллель Т - у бурят (х2 = 49,721, р<0,001; х2 = 36,486, р<0,001 соответственно) (Рис. 1).

Таким образом, больные обеих этнических групп чаще являются носителями полиморфного варианта гена 1Ь-4, чем здоровые лица. Установлено, что нормальные аллельные варианты преобладают среди лиц без патологии пародонта в отличие от лиц, страдающих ХГП. Частота аномальных аллельных вариантов выше среди здоровых и боль-

ных резидентов бурятской национальности по сравнению с таковыми русской национальности.

Полиморфизм гена IL-19 (G1082A)

Не обнаружено различий в распределении аллельных вариантов гена IL-10 (G 1082А) среди здоровых лиц обеих национальностей. В русской этнической группе нормальная аллель (G) является более распространенной среди здоровых (70%), чем больных резидентов (56%) (X2 = 12,019, р<0,001). Частота аномальной аллели (А) выше у лиц с ХГП (44%) по сравнению с лицами без патологии пародонта (30%) (х2 = 12,019, р<0,001). Гомозиготы G/G превалируют среди здоровых (х2 = 6,889, р=0,009), в то время как гомозиготы А/А - среди пациентов с ХГП (X2 = 10,231, р=0,001) (Рис.2).

81

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с группой здоровых; ♦>- статистически значимые различия между русскими и бурятами.

Рис.2. Полиморфизм гена IL-10(G1082A) среди резидентов Забайкальского края.

В бурятской этнической группе наблюдается аналогичная тенденция. Встречаемость G-аллели больше среди здоровых (76,5%), чем больных резидентов (50,5%) (х2 =28,055, р<0,001 ). Распространенность А-аллели выше у лиц, страдающих ХГП (49,5%) по сравнению с лицами, не имеющими ХГП (23,5%) (х2 =28,055, р<0,001). Генотип G/G чаще встречается среди здоровых (х2 = 45,489, р<0,001), а генотип А/ А - среди пациентов (х2 =14,858, р<0,001) (Рис.2). 10

Выявлено, что частота нормальных гомозигот выше у пациентов русской национальности (х2 =13,238, р<0,001), а гетерозигот - у бурят (X2 =4,437, р=0,035) (Рис. 2).

В итоге установлено, что у пациентов с ХГП обеих национальностей больше наблюдаются аномальные аллельные варианты гена IL-10 (G 1082А). Здоровые лица чаще являются носителями нормальных ал-лельных вариантов, чем больные в обеих этнических группах. Встречаемость генотипа G/G выше среди больных русской национальности, а генотипа G/T - среди пациентов бурятской национальности.

Полиморфизм IL-10 (С819Т)

Не обнаружено различий в распространенности аллельных вариантов гена IL-10 (С819Т) среди здоровых лиц обеих национальностей.

Выявлено, что в русской этнической группе нормальная аллель (С) больше распространена среди здоровых (83,3%), чем больных резидентов (76,3%) (х2 =4,141, р=0,042). Встречаемость патологической аллели (Т) выше у лиц с ХГП (23,7%) по сравнению с лицами без ХГП (16,7%) (х2 =4,141, р=0,042). С/С гомозиготы преобладают у здоровых представителей в отличие от больных русской национальности (X2 =4,322, р=0,038) (Рис. 3).

80

S0

40 20 0

ав Нормальные гомозиготы и Гетерозиготы § Аномальные гомозиготы

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с группой здоровых; ♦> - статистически значимые различия между русскими и бурятами.

Рнс.З. Полиморфизм гена 1Ь-10(С819Т) среди резидентов Забайкальского края.

В бурятской этнической группе частота аллели С выше среди лиц без патологии пародонта (82,5%), чем среди лиц с наличием последней (63,5%) (X1 =17,364, р<0,001). В то время как распространенность аллели Т больше у больных (36,5%) по сравнению со здоровыми резидентами (17,5%) (X2 =17,364, р<0,001). Генотип С/С чаще встречается в группе контроля в отличие от группы пациентов (х2 =22,082, р<0,001) (Рис. 3).

Установлено, что в этническом аспекте нормальные гомозиготы и нормальная аллель больше распространены среди пациентов русской этнической группы (х2 =13,234, р<0,001; %г =9,022, р=0,003 соответственно), аномальная аллель - среди бурятской (х2 =9,022, р=0,003) (Рис. 3).

Таким образом, здоровые резиденты обеих наций чаще являются носителями нормальных аллельных вариантов гена IL-10 (С819Т), чем больные. Частота Т-аллели выше у лиц с ХГП в отличие от лиц без патологии пародонта в обеих этнических группах. Встречаемость аномальной аллели IL-10 (С819Т) больше среди больных бурятской национальности, чем русской.

Содержание цнтокинов и slgA, а-дефензинов, кателицидина

в ротовой жидкости больных ХГП и здоровых лиц русской и бурятской национальностей

Установлено, что у пациентов русской этнической группы уровень провоспалительных интерлейкинов выше (IL-lß, TNFa в 2 раза; IL-8 в 2,5 раза, р<0,001), а противовоспалительных - ниже (IL-4 в 1,6 раза, р<0,001; IL-10 в 1,2 раза, р=0,034), чем у здоровых резидентов.

У больных бурятской нации наблюдается такая же тенденция - повышение количества IL-lß в 1,9 раза (р=0,022), IL-8 в 1,7 раза (р=0,02), TNFa в 1,8 раза (р<0,001) и снижение IL-4 в 1,8 раза (р=0,027), ILIO в 1,6 раза (р=0,038) в отличие от лиц без патологии пародонта. Причем содержание IL-lß (р=0,041), IL-8 (р=0,047) больше среди пациентов бурятской национальности по сравнению с русскими.

Уровень slgA оказался в 1,3 раза (р=0,037), HNP 1-3 - в 2,2 раза (р<0,001), LL-37 - в 1,5 раза (р<0,001) выше в ротовой жидкости здоровых лиц, чем больных русской национальности.

У бурят отмечаются подобные различия: концентрация slgA в 1,4 раза (р=0,03), HNP 1-3 в 2 раза (р<0,001), LL-37 в 1,4 раза (р<0,001) больше у лиц без патологии пародонта в отличие от лиц с наличием последней. Более высокое содержание кателицидина выявлено у больных бурятской национальности, чем русской (р=0,044).

Следовательно, у пациентов с ХГП в обеих этнических группах установлена повышенная концентрация IL-lß, IL-8, TNFa и понижен-

ная - IL-4, IL-10, slgA, HNP 1-3, LL-37 по сравнению с показателями здоровых лиц.

Содержание цитокинов, slgA, а-дефеизппов, кателицидина в ротовой жццкостя и клинические показатели у больных ХГП в зависимости от аллельных вариантов гена IL-4 (С589Т)

В связи с тем, что у больных бурятской национальности отсутствовали лица, несущие нормальную аллель (С), нами не установлено различий в уровне цитокинов, иммуноглобулина и антимикробных пептидов (АМП), клинических показателях в зависимости от аллельных вариантов гена IL-4. У носителей полиморфной аллели (Т) IL-4 русской национальности выявлена большая концентрация провоспалительных цитокинов (IL-1(3 в 1,3 раза, р=0,047; IL-8 в 1,4 раза, р=0,045; TNFa в 1,3 раза, р=0,046) по сравнению с носителями нормальной аллели.

Нами не выявлено различий в клинических показателях между носителями вариантов аллелей IL-4 в обеих этнических группах.

В русской этнической группе содержание a-дефензинов в ротовой жидкости в 1,3 раза (р=0,009) ниже у больных, имеющих аномальную аллель, чем у лиц с отсутствием последней.

У пациентов, несущих полиморфную аллель гена IL-4 бурятской национальности, выявлено большее количество HNP 1-3, кателицидина по сравнению с таковыми русской национальности (р=0,039; р=0,037 соответственно).

Таким образом, носительство аномальной аллели IL-4 (С589Т) сопровождается увеличением количества провоспалительных цитокинов, снижением содержания a-дефензинов у больных русской национальности. В бурятской этнической группе уровень АМП выше у пациентов, которые несут полиморфный вариант аллели IL-4, в отличие от таковых русской группы.

Содержание цитокинов, slgA, a-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости и клинические показатели у больных ХГП в зависимости от аллельных вариантов гена IL-10 (G1082A)

В бурятской этнической группе индекс РМА выше в 1,25 раза у пациентов, несущих аномальную аллель (A) IL-10 (G 1082А) по сравнению с пациентами, несущими нормальную аллель (G) (р=0,042).

Установлено, что среди носителей G-аллели значения индекса гигиены OHI-S больше в 1,2 раза (р=0,045), а пародонтального индекса - в 1,5 раза (р—0,039) у больных бурятской национальности, чем русской.

пг/мп

Русские

и-1р 11-4

ОБ Нормальная алпепь

11-8 11.-10 ТНРо

Й2 Аномальная аллель

Примечание: * - статистически значимые различия между вариантами аллелей; •> - статистически значимые различия между русскими и бурятами.

Рис. 4. Уровень цитокинов в ротовой жидкости больных ХГП в зависимости от аллелей гена 1Ь-10 (ОЮ82А).

В группе больных ХГП русской национальности большее содержание в ротовой жидкости 1Ь-1р, 1Ь-8, ЮТа (в 2 раза, р<0,001), 1Ь-4 (в 2 раза, р=0,045), 1Ы0 (в 15 раз, р<0,001) выявлено у носителей полиморфной аллели, чем носителей нормальной аллели (Рис. 4).

У пациентов, имеющих полиморфизм гена 1Ь-10 бурятской национальности обнаружена более высокая концентрация ТОТа (в 1,2 раза, р=0,039) и низкая - 1Ь-10 (в 1,3 раза, р=0,011) по сравнению с лицами, не имеющими данного полиморфизма (Рис. 4).

Содержание в ротовой жидкости 1Ь-1Р, ТОТа в 2 раза (р<0,001), 11,-4 в 2,3 раза (р=0,037), 1Ь-10 в 12 раз (р<0,001) больше у бурят, которые несут (З-аллель, чем русских. Уровень 1Ь-10 выше в 1,6 раза у представителей европеоидной расы, которые имеют аномалию гена 1Ь-10 (в 1082А) в отличие от представителей монголоидной расы (р<0,001).

Концентрация а-дефензинов в 1,3 раза (р=0,023), кателицидина в 1,1 раза (р=0,042) выше у пациентов русской национальности, несущих нормальную аллель, чем мутантную.

В группе больных бурятской национальности содержание б^А, Н№ 1-3 в 1,2 раза (р=0,037, р=0,009 соответственно) ниже у носителей б-аллели гена 11.-10-1082, чем носителей А-аллели. Выявлено, что концентрация данных веществ выше в 1,3-1,5 раза (р=0,039, р<0,001) у лиц, которые несут полиморфные варианты гена 1Ь-10 (ОЮ82А) бурятской национальности по сравнению с русской.

В итоге, аномальная аллель гена 1Ь-10 (в 1082А) способствует повышению продукции 1Ь-10 у русских и его снижению - у бурят. При этом содержание в ротовой жидкости 1Ь-10 выше у пациентов русской национальности в отличие от пациентов бурятской национальности. Носительство полиморфизма 1Ь-10 сопровождается снижением концентрации а-дефензинов, кателицидина у русских и увеличением -б^А, НЫР 1 -3 у бурят. Более значительное содержание иммуноглобулина и АМП установлено у пациентов бурятской национальности, несущих аномальную аллель по сравнению с таковыми русской национальности.

Содержание цнтокннов, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости и клинические показатели у больных ХГП

в зависимости от аллельных вариантов гена ГЬ-10 (С819Т)

У пациентов бурятской национальности, несущих аномальную аллель (Т) 1Ь-10 (С819Т), индекс гигиены полости рта по Грину-Вермильону больше в 1,4 раза, чем у лиц, несущих нормальную аллель (С) (р--0,003). Данный показатель выше в 1,2 раза у русских носителей С-аллели по сравнению с бурятами (р=0,034).

В русской этнической группе уровень 1Ь-4 в 2,9 раза (р=0,022), 1Ь-10 в 3,3 раза (р<0,001) выше у лиц, которые несут полиморфную аллель в отличие от лиц, которые несут нормальную аллель. У пациентов, страдающих ХГП бурятской национальности концентрация ТОТа ниже в 1,3 раза у С-носителей, чем Т-носителей (р=0,031).

Установлено, что содержание 1Ь-8 больше в 1,4 раза у носителей патологической аллели монголоидной расы, чем европеоидной (р=0,048). Уровень 1Ь-4 выше в 3 раза (р=0,029), 1Ь-10 в 2 раза (р—0,028 ) у бурят, несущих нормальную аллель по сравнению с таковыми русскими.

В русской этнической группе а-дефензинов выявлено больше в 1,2 раза (р=0,046) у носителей С-аллели по сравнению с носителями Т-аллели. Аналогичная тенденция наблюдается в бурятской группе, где ШР 1-3 содержится больше в 1,2 раза (р=0,042) у лиц, которые имеют нормальную аллель, чем у лиц с аномальной аллелью.

Следовательно, в русской этнической группе аномальная аллель гена 1Ь-10 (С819Т) способствует повышению выработки 1Ь-10. У больных обеих национальностей уровень НИР 1-3 ниже у носителей полиморфной аллели по сравнению с носителями нормальной.

Сочетания полиморфных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С1082А), 1Ь-10 (С819Т) в русской и бурятской этнических группах

Частота сочетаний полиморфных вариантов трех генов (20%) выше среди больных, чем здоровых (7,3%) как в русской (х2=6,868, р=0,009), так и в бурятской этнических группах (51% и 13% соответственно; х2=16,263, р<0,001). А встречаемость комбинаций аномальных вариантов генов 11,-4,1Ь-10 больше у пациентов с ХГП бурятской национальности по сравнению с русской (х2=12,094, р<0,001).

11-10 11-4 11.-8 11-10 Т№а

¡Сочетание нормальных вариантов генов 0 Сочетание полиморфных вариантов генов

Примечание: * - статистически значимые различия между сочетаниями вариантов аллелей; •> - статистически значимые различия между русскими и бурятами.

Рис. 5. Уровень цитокинов в ротовой жидкости больных ХГП в зависимости от сочетания полиморфных вариантов генов 1Ь4 (С589Т), 1Ы0 №1082А), 1Ы0 (С819Т).

У больных ХГП русской национальности более высокие показатели цитокинов (IL-ip, TNFa в 2 раза, IL-4 в 6,4 раза, IL-10 в 3,5 раза) выявлены при сочетании полиморфных вариантов генов, чем нормальных (р<0,001) (Рис. 5).

В группе пациентов бурятской национальности уровни всех интер-лейкинов (IL-ip, IL-8, TNFa в 1,8-1,9 раз, IL-4 в 2,5 раза, IL-10 в 2,3 раза) также выше у лиц, несущих комбинации аномальных аллелей (р<0,001) (Рис.5).

Содержание в ротовой жидкости IL-10, IL-8, TNFa в 1,4 раза, IL-4 в 2 раза больше у носителей сочетаний нормальных вариантов генов монголоидной расы, чем европеоидной. Концентрация провоспалитель-ных цитокинов ниже в 1,2 раза у русских с комбинациями полиморфизмов, чем бурят. Однако, уровень IL-10 выше в ротовой жидкости лиц, которые несут сочетания аномальных аллелей генов IL-4, IL-10 русской национальности по сравнению с бурятской (р=0,030) (Рис. 5).

В группе больных русской национальности пародонтальный индекс больше в 1,36 раз у лиц с комбинацией полиморфных вариантов аллелей (р=0,022). У монголоидов папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс в 1,3 раза (р=0,009) и индекс гигиены полости рта в 1,4 раза (р=0,023) выше у носителей сочетанных полиморфизмов генов. Индексы РМА в 1,2 раза (р=0,047) и OHI-S в 1,36 раза (р=0,049) больше у русских, а PI в 1,3 раза (р=0,041) - у бурят, несущих комбинации нормальных аллелей.

У больных русской этнической группы уровень slgA в 1,2 раза (р=0,043), HNP 1-3 в 1,6 раза (р<0,001), LL-37 в 1,3 раза (р=0,024) выше у носителей комбинаций нормальных аллелей генов IL-4, IL-10, чем носителей комбинаций мутантных аллелей.

В бурятской этнической группе отмечается аналогичная тенденция: уровень slgA в 1,2 раза (р=0,034), a-дефензинов и кателицидина в 1,3 раза (р=0,007, р=0,004 соответственно) выше у пациентов, несущих сочетания нормальных вариантов генов по сравнению с несущими сочетания полиморфных вариантов.

В этническом плане концентрация данных пептидов выше у бурят, имеющих комбинации полиморфизмов генов, чем таковых русских. Более высокий уровень кателицидина установлен у носителей сочетаний нормальных аллелей бурятской национальности по сравнению с русской (р=0,045).

В итоге, при сочетании полиморфных вариантов генов у пациентов с ХГП обеих этнических групп наблюдается увеличение как про-, так и противовоспалительного пула цитокинов, причем провоспалитель-ных цитокинов больше у бурят, чем русских. Однако, содержание в

ротовой жидкости 1Ь-10 выше у больных русской национальности, имеющих комбинации полиморфизмов генов 1Ь-4, 1Ь-10 по сравнению с таковыми бурятской национальности.

В обеих этнических группах уровень иммуноглобулина, дефензинов, кателицидина ниже у лиц с сочетанием аномальных аллелей генов. При этом среди последних, концентрация данных веществ выше у бальных бурятской национальности в отличие от больных русской национальности.

Для оценки патогенетической роли изучаемых параметров в развитии хронического воспаления пародонта, мы провели многофакторный регрессионный анализ. В математическую модель были включены следующие показатели: пародонтальный индекс (Р1), генотипы 1Ь-4 (С589Т), 11.-10 (ОЮ82А), 1Ь-10 (С819Т), интерлейкины (1ЫР, 1Ь-8, 1Ь-4, 1Ь-10, ЮТа), секреторный иммуноглобулин А, антимикробные протеины (а-дефензины, кателицидин) курение, пол.

Выявлено, что в русской этнической группе ведущими факторами, способствующими развитию пародонтита являются наличие полиморфных гомозигот (35%) и гетерозигот (22%) гена 1Ь-10(01082А), генотип Т/Т (20%) 1Ь-10 (С819Т). В бурятской группе к таким факторам относят аномальные гомозиготы гена 1Ь-10 (01082А) (31%), 1Ы0 (С819Т) (20%), курение (17%) (Рис.6).

Русские Буряты

Генотип А/А !L-10(G1082A)

Генотип G/A IL-10 (G1092А) Генотип T/T IL-10 (C819T)

IL-10 HNP1-3

н Генотип А/А 11.-10 (31082А)

Генотип Т/Т 1Ы0{С819Т)

Курение

И-1Р

ННР1-3 И-37

-о,в

o,s

•ол

о,*

>-•-4 beta - регрессионный коэффициент

Рис. 6. Многофакторная модель прогнозирования развития ХГП.

Таким образом, наличие сочетания полиморфизмов генов IL-4 и IL-10 в наибольшей степени влияет на изменение иммунологических и клинических показателей. Установлено, что при комбинации полиморфных вариантов генов выработка IL-10 выше, a slgA, HNP 1-3, LL-37 ниже у пациентов русской национальности, чем бурятской. Генотипы А/А, G/A IL-10(G1082A) и Т/Т IL-10(C819T) играют важную патогенетическую роль в изменении иммунологической реактивности при ХГП у русских. В то время как гомозиготное носительство аномальной аллели гена IL-10 (G1082A), IL-10(C819T) вносит наибольший вклад в развитие данного заболевания у бурят. В итоге, полиморфизмы генов IL-10(C819T), IL-10(G1082A), сочетаний генов IL-4, IL-10 обуславливают снижение защитных функций полости рта в большей степени у представителей русской этнической группы, чем бурятской.

ВЫВОДЫ:

1. Больные хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в обеих этнических группах чаще являются носителями полиморфизмов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (G1082A), IL-10 (С.819Т) и их комбинаций (24-59%), чем здоровые (17-31%).

2. Частота встречаемости аномальной аллели IL-4 (С589Т) в 1,9 раза, IL-10 (С819Т) в 1,5 раза, а также сочетаний полиморфных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т) в 1,5 раза выше среди больных ХГП бурятской национальности по сравнению с больными русской национальности.

3. У пациентов русской национальности с комбинацией полиморфных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т) па-родонтальный индекс больше в 1,4 раза, чем у лиц без указанных аномалий. Данный показатель выше у больных, несущих нормальную аллель IL-10 (G 1082А) в 1,5 раза и сочетания нормальных вариантов аллелей генов IL-4, IL-10 в 1,3 раза бурятской национальности по сравнению с русской.

4. У лиц, страдающих ХГП обеих этнических групп содержание про-воспалительных цитокинов выше в 1,7-2,5 раза, а противовоспалительных - ниже в 1,2-1,8 раз, чем у здоровых резидентов. Концентрация IL-10 в 2-3 раза, IL-4 в 3-15 раз больше в ротовой жидкости больных русской национальности, имеющих полиморфизмы молекул IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т). Носительство аномальной аллели IL-10 (G1Q82A) сопровождается снижением уровня IL-10 в 1,3 раза у пациентов бурятской национальности.

5. При сочетании полиморфных вариантов аллелей генов IL-4 (С589Т), IL-10 (Gl082А), IL-10 (С819Т) в ротовой жидкости пациентов обеих национальностей увеличивается концентрация про- и противовоспалительных цитокинов. При этом уровень IL-10 выше в 1,2 раза у

русских, чем у бурят.

6. У больных обеих наций содержание в ротовой жидкости slgA в 1,3-1,4 раза, а-дефензинов в 2-2,2 раза, кателицидина LL-37 в 1,4-1,5 раза ниже, чем у здоровых лиц. В обеих этнических группах при наличии нормальной аллели генов IL-4, IL-10 и их сочетаний отмечается более высокая концентрация данных веществ по сравнению с наличием полиморфных аллелей генов и их сочетаний. Носительство немутантной аллели IL-10 (G1082A) у пациентов монголоидной расы сопровождается снижением в 1,2 раза уровня данных белков в отличие от носи-тельства мутантной аллели. При комбинации полиморфных вариантов генов IL-4, IL-10 содержание slgA в 1,2 раза, HNP1-3 в 1,5 раза больше у пациентов бурятской национальности, чем русской.

7. Ведущими факторами развития хронического генерализованного па-родонтита у русских являются генотипы А/А (35%), G/A (22%) IL-10(G1082A), Т/Т 1L-10(C819T) (20%), у бурят - гомозиготы'А/А IL-10(G1082A) (31%), Т/Т IL-10(C819T) (20%), курение (17%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью повышения ранней диагностики и прогнозирования ХГП следует включать исследование полиморфизмов генов IL-4 (С589Т), ILIO (G1082A), IL-10 (С819Т) в алгоритм обследования больных с начальными проявлениями воспалительных процессов в тканях пародонта. Лицам с тяжелыми клиническими проявлениями данного заболевания рекомендуется проводить медико-генетическое консультирование.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Доржиева Н.Э. Полиморфизмы некоторых цитокинов при хроническом пародонтите в различных этнических группах / Н.Э. Доржиева, Ю.А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. - 2010.

- № 4. - С.30-35.

2. Доржиева Н.Э. Полиморфизм гена IL-10 (С819Т) у больных с воспалительными заболеваниями пародонта в Забайкалье / Н.Э. Доржиева, Ю.А. Витковский, Л.Р. Судакова // Вестник Российского государственного медицинского университета, Специальный выпуск.

- 2011. - №1. - С.176.

3. Полиморфизм гена 1Ь-10 (С819Т) у больных с воспалительными заболеваниями пародоита в Забайкальском крае [Электронный ресурс] / Н.Э. Доржнева, Ю.А. Внтковский, Л.Р. Суда-кова, О.Ф. Дагбаева // Забайкальский медицинский вестник. -2011. - №1. -С.44-48. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/ 2шу (22 марта 2011).

4. Доржиева Н.Э. Полиморфизм гена 1Ь-4 (С589Т) у больных с воспалительными заболеваниями пародонта русской и бурятской национальностей в Забайкальском крае / Н.Э. Доржиева, Ю.А. Витковский // Врач-аспнрант. - 2011. - №3(46). - С.82-87.

5. Доржиева Н.Э. Аллельный полиморфизм гена 1Ь-4 (С589Т) у резидентов Забайкальского края с хроническим пародонтитом / Н.Э. Доржиева, Ю.А. Витковский, Л.Р. Судакова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №3(126). - С.70-73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- антимикробные пептиды

- воспалительные заболевания пародонта

- дезоксирибонуклеиновая кислота

- пародонтит

- полимеразная цепная реакция

- хронический генерализованный пародонтит

- секреторный иммуноглобулин А

- интерлейкин

- а-дефензин

- кателицидин

- упрощенный индекс гигиены полости рта по Огееп-У/егппШоп

-пародонтальный индекс

- папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс

- Т-лимфоцит хелпер

- фактор некроза опухолей а

АМП ВЗП ДНК пт

ПЦР

хгп

Б^А 1Ь

НИР

1Х-37

ОШ-Б

Р1

РМА ТЬ

ЮТос

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 10.11.2011. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman Формат 60 х 84 7М. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 179/2011.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

 
 

Оглавление диссертации Доржиева, Надежда Эдуардовна :: 2011 :: Чита

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Внедрение результатов работы.

Апробация и практическая реализация работы.

Публикации.

Основные положения, выносимые на защиту.

Стуктура и объем диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы риска развития пародонтита.

1.1.1. Иммунные механизмы в развитии пародонтита.

1.2. Развитие и регуляция начальных этапов неспецифических защитных реакций.

1.3. Вклад цитокинов в процесс воспаления тканей пародонта.

1.4. Роль генетических полиморфизмов в развитии пародонтита

1.4.1. Полиморфизмы гена 1Ь-1.

1.4.2. Полиморфизмы гена 1Ь-4.

1.4.3. Полиморфизмы гена 1Ь-10.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика группы больных хроническим генерализованным пародонтитом.

2.2. Клиническая характеристика группы контроля.

2.3. Молекулярно-генетическое исследование для выявления полиморфизмов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т), 1Ь

01082А).

2.3.1. Выделение ДНК.

2.3.2. Постановка ПЦР.

2.3.3. Детекция продуктов амплификации.

2.4. Иммуноферментный анализ (ИФА).

2.5. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Распространенность полиморфных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (в 1082А), 1Ь-10 (С819Т) среди здоровых лиц и больных ХГП в русской и бурятской этнических группах.

3.1.1. Распространенность полиморфизма гена 1Ь-4 (С589Т) среди представителей русской и бурятской национальностей.

3.1.2. Распространенность полиморфизма гена 1Ь-10 (01082А) среди представителей русской и бурятской национальностей.

3.1.3. Распространенность полиморфизма гена 1Ь-10 (С819Т) среди представителей русской и бурятской национальностей.

3.2. Содержание цитокинов и sIgA, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости больных ХГП и здоровых лиц русской и бурятской национальностей.

3.3. Клинические показатели и содержание цитокинов, б^А, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости больных ХГП и здоровых лиц в зависимости от аллельных вариантов гена 1Ь-4 (С589Т) в обеих национальностях.

3.4. Клинические показатели и содержание цитокинов, б^А, адефензинов, кателицидина в ротовой жидкости больных ХГП и здоровых лиц в зависимости от аллельных вариантов гена IL-10 (G1082A) в обеих ^ национальностях.

3.5. Клинические показатели и содержание цитокинов, slgA, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости больных ХГП и здоровых лиц в зависимости от аллельных вариантов гена IL-10 (С819Т) в обеих национальностях. ^

3.6. Сочетания полиморфных вариантов генов IL-4 (С589Т), ILIO (Gl082А), IL-10 (С819Т) в русской и бурятской этнических группах.

3.7. Влияние различных факторов на развитие ХГП средней степени тяжести в русской и бурятской этнических группах.

 
 

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Доржиева, Надежда Эдуардовна, автореферат

Актуальность проблемы

Среди основных стоматологических заболеваний хронический генерализованный пародонтит (ХГП) занимает 2-е место по частоте после кариеса зубов [107]. Воспалительно-деструктивные процессы в зубочелюстной системе и последующая потеря зубов вследствие ХГП ведут к снижению жевательной функции, психоэмоциональной неустойчивости пациентов, к нарушению секреторно-сократительной функции желудочно-кишечного тракта, эндокринным, сердечно-сосудистым расстройствам и т.д. [26, 27, 54, 229]. Высокая распространенность пародонтита (ПТ) во всем мире, рост его заболеваемости, отрицательное влияние на качество жизни, сложность патогенеза, тяжесть и упорность течения, длительная реабилитация, серьезные медико-социальные последствия определяют значимость данной проблемы [111].

Пародонтит, как и многие распространенные заболевания, относится к сложным мультифакторным болезням. Характерной чертой данной патологии является то, что в начале своего развития она имеет мало выраженную клиническую картину, медленно прогрессирует и со временем приобретает хроническое течение. Хотя в патогенезе ПТ основное внимание уделяется пародонтопатогенным бактериям и факторам окружающей среды (таким как курение, стресс и др.), однако роль генетических факторов очевидна [228].

Взаимодействие между организмом и бактериями полости рта (РогрЬугошопаз АсйпоЬасШш асйпотусе1етсоткап8, Ва^егхнёеБ йзгзуЛш и др.) является важным для понимания патогенеза ПТ. Эти микроорганизмы инициируют и неоднократно воздействуют на ткани пародонта, приводя в конечном итоге к их деструкции и потере зубов. Однако в большинстве случаев наличие одних бактерий не приводит к пародонтальному разрушению. Следовательно, пародонтопатогены являются существенными факторами для начала развития заболевания, но их количество и типы недостаточны для объяснения различий в тяжести клинической проявлений [220]. Каждый человек имеет индивидуальную ответную реакцию на бактериальное воздействие, которая определяет его восприимчивость к развитию болезни. Некоторые лица резистентны к данной патологии и у них она не развивается [221]. .

В настоящее время существует большое количество статей, посвященных роли генов и их полиморфизмов в ответной реакции организма при ПТ [94, 121, 123, 153]. Генетические полиморфизмы могут в некоторых ситуациях вызывать изменения в белке или его экспрессии, что приводит к изменениям во врожденном и приобретенном иммунитете [221].

Перспективной группой генов-кандидатов, которые потенциально могут быть связаны с формированием риска ПТ, являются гены цитокинов, сравнительной исследование которых в разных популяциях мира признается весьма актуальным в стоматологии [220, 221].

Известно, что цитокины - ключевые факторы, запускающие воспалительные реакции. При наличии генетически обусловленных нарушений в иммунной системе человека происходит избыточный синтез интерлейкинов, воздействие которых приводит к чрезвычайно быстрому развитию воспалительного процесса в мягких и костных тканях пародонта даже при отсутствии в очаге воспаления пародонтопатогенов [221]. Полиморфизмы цитокинов могут быть связаны с восприимчивостью, степенью тяжести и клиническими исходами ПТ [239].

Следует отметить, что в настоящее время нет сведений о достоверных маркерах для оценки предрасположенности человека к развитию ХГП и определения прогноза заболевания. Это затрудняет раннюю диагностику, и как следствие, эффективную своевременную профилактику и лечение. Также не в полной мере изучена эпидемиология, этническая и расовая принадлежность данной патологии, а имеющиеся данные о вкладе разных аллелей генов интерлейкинов в развитие заболевания остаются противоречивыми. В связи с этим, исследование роли генетических полиморфизмов цитокинов в развитии ПТ является актуальной задачей, решение которой позволит углубить представления о патогенезе и разработать новые эффективные методы прогнозирования и ранней диагностики заболевания.

Цель и задачи исследования

Основной целью исследования явилось изучение частоты аномальных аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A) и оценка их клинико-прогностического значения для развития хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести у лиц русской и бурятской этнических групп Забайкальского края.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Выявить и оценить частоту встречаемости аномальных аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082А), их сочетаний среди больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести и практически здоровых резидентов в русской и бурятской этнических группах.

2. Изучить клинические параметры у лиц с различными аллельными вариантами генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082А) и их комбинациями в этнических группах.

3. Сравнить содержание провоспалительных IL-ip, TNFa, IL-8 и противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 в ротовой жидкости больных ХГП и здоровых лиц с учетом различных аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A), их сочетаний в русской и бурятской этнических группах.

4. Определить содержание slgA, a-дефензинов (HNP 1-3), кателицидина (LL-37) в ротовой жидкости резидентов русской и бурятской национальностей в зависимости от аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082А) и их комбинаций.

Научная новизна

Впервые установлена частота встречаемости аномальных аллельных вариантов генов 1Ь-4 (С589Т), 11.-10 (С819Т), 1Ь-10 (ОЮ82А) среди больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени и здоровых лиц, проживающих на территории Забайкальского края, отмечены этнические особенности носительства аномалий.

Выявлено, что сочетание полиморфизмов генов 1Ь-4 и 1Ь-10 сопровождается повышенной продукцией 1Ь-10, 1Ь-4, 1Ь-1(3, 1Ь-8, Т№а, снижением содержания э^А, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости в большей степени у пациентов русской национальности, чем у лиц бурятской национальности.

Впервые обнаружено, что присутствие полиморфного аллельного варианта гена 1Ь-10 (ОЮ82А) у больных бурятской национальности обуславливает снижение уровня 1Ь-10 и увеличение - б^А, НИР 1-3,1Х-37 в ротовой жидкости.

Установлено, что генотипы А/А и О/А 1Ь-10 (в 1082А), Т/Т 1Ь-10 (С819Т) играют важную роль в развитии пародонтита у русских. Гомозиготы по аномальной аллели 1Ь-10(01082А), 1Ь-10 (С819Т) вносят наибольший вклад в патогенез данного заболевания у бурят.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе исследования установлены новые данные о распространенности различных аллельных вариантов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (С819Т), 1Ь-10 (01082А) в Забайкальском крае, а также об их влиянии на развитие хронического генерализованного пародонтита средней степени в русской и бурятской этнических группах.

Полученные результаты могут послужить основой для разработки новых подходов к профилактике, прогнозированию и ранней диагностике этой патологии в регионе. Выявленные сведения о наличии полиморфизмов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A) могут быть включены в генетический паспорт индивидуумов и совместно с другими полиморфизмами использоваться для оценки риска формирования ХГП.

Внедрение результатов работы

Теоретические положения, раскрываемые в диссертации, внедрены в учебный процесс кафедр нормальной и патологической физиологии, хирургической стоматологии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Апробация диссертации

Результаты исследований доложены на VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011), заседании Читинского отделения физиологического общества имени И.П. Павлова (Чита, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распределение полиморфизмов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), ILIO (G1082A) у резидентов Забайкальского края имеет этнические особенности. Распространенность аномальных аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A) и их сочетаний выше среди больных бурятской национальности, чем русской.

2. Содержание цитокинов в ротовой жидкости зависит от носительства аллельных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (С819Т), IL-10 (G1082A) и их сочетаний у больных хроническим генерализованным пародонтитом в русской и бурятской этнических группах. На клинические показатели влияет наличие полиморфизма генов 11-4 (С589Т), ІЬ-10 (С819Т), 1Ь-10 (ОЮ82А), их комбинаций.

3. Концентрация б^А, а-дефензинов, кателицидина в ротовой жидкости зависит от носительства полиморфных вариантов генов ІЬ-4, 1Ь-10 и их сочетаний в русской и бурятской этнических группах. Ведущими факторами патогенеза хронического пародонтита у русских являются генотипы А/А, в/А ІЬ-10 (в1082А), Т/Т ІЬ-10 (С819Т), у бурят - гомозиготы А/А 1Ь-10 (в1082А), Т/Т ІЬ-10 (С819Т), курение.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 273 работы, из них - 141 отечественных и 132 зарубежных авторов, иллюстрирована 45 таблицами, 3 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль генетических полиморфизмов молекул IL-4 (C589T), IL-10 (C819T), IL-10 (G1082A) в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у резидентов Забайкальского края"

ВЫВОДЫ:

1. Больные хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в обеих этнических группах чаще являются носителями полиморфизмов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т) и их комбинаций (24-59%), чем здоровые (17-31%).

2. Частота встречаемости аномальной аллели IL-4 (С589Т) в 1,9 раза, IL-10 (С819Т) в 1,5 раза, а также сочетаний полиморфных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (Gl082A), IL-10 (С819Т) в 1,5 раза выше среди больных ХГП бурятской национальности по сравнению с больными русской национальности.

3. У пациентов русской национальности с комбинацией полиморфных вариантов генов IL-4 (С589Т), IL-10 (G1082A), IL-10 (С819Т) пародонтальный индекс больше в 1,4 раза, чем у лиц без указанных аномалий. Данный показатель выше у больных, несущих нормальную аллель IL-10 (Gl082А) в 1,5 раза и сочетания нормальных вариантов аллелей генов IL-4, IL-10 в 1,3 раза бурятской национальности по сравнению с русской.

4. У лиц, страдающих ХГП обеих этнических групп содержание провоспалительных цитокинов выше в 1,7-2,5 раза, а противовоспалительных - ниже в 1,2-1,8 раз, чем у здоровых резидентов. о

Концентрация IL-10 в 2-3 раза, IL-4 в 3-15 раз больше в ротовой жидкости больных русской национальности, имеющих полиморфизмы молекул IL-10 (Gl082A), IL-10 (С819Т). Носительство аномальной аллели IL-10 (G1082A) сопровождается снижением уровня IL-10 в 1,3 раза у пациентов бурятской национальности.

5. При сочетании полиморфных вариантов аллелей генов IL-4 (С589Т), ILIO (G1082A), IL-10 (С819Т) в ротовой жидкости пациентов обеих национальностей увеличивается концентрация про- и противовоспалительных цитокинов. При этом уровень 1Ь-10 выше в 1,2 раза у русских, чем у бурят.

6. У больных обеих наций содержание в ротовой жидкости б^А в 1,3-1,4 раза, а-дефензинов в 2-2,2 раза, кателицидина ЬЬ-37 в 1,4-1,5 раза ниже, чем у здоровых лиц. В обеих этнических группах при наличии нормальной аллели генов 1Ь-4, 1Ь-10 и их сочетаний отмечается более высокая концентрация данных веществ по сравнению с наличием полиморфных аллелей генов и их сочетаний. Носительство немутантной аллели 1Ь-10 (ОЮ82А) у пациентов монголоидной расы сопровождается снижением в 1,2 раза уровня данных белков в отличие от носительства мутантной аллели. При комбинации полиморфных вариантов генов 1Ь-4, 1Ь-10 содержание б^А в 1,2 раза, НМР1-3 в 1,5 раза больше у пациентов бурятской национальности, чем русской.

7. Ведущими факторами развития хронического генерализованного пародонтита у русских являются генотипы А/А (35%), О/А (22%) 1Ь-10 (01082А), Т/Т 1Ь-10 (С819Т) (20%), у бурят - гомозиготы А/А 1Ь-10 (ОЮ82А) (31%), Т/Т 1Ь-10 (С819Т) (20%), курение (17%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения ранней диагностики и прогнозирования ХГП следует включать исследование полиморфизмов генов 1Ь-4 (С589Т), 1Ь-10 (в1082А), 1Ь-10 (С819Т) в алгоритм обследования больных с начальными проявлениями воспалительных процессов в тканях пародонта. Лицам с тяжелыми клиническими проявлениями данного заболевания рекомендуется проводить медико-генетическое консультирование.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Доржиева, Надежда Эдуардовна

1. Абидов М.Г. Тимирит как средство иммунотерапии пародонтита / М.Г. Абидов, O.E. Ковалевская, М.Ш. Мустафаев // Russian Journal of Immunology. -2004.-vol. 9(1).-P. 1233.

2. Акопов С.Э. Клинико-биохимическая характеристика пародонта у лиц, находящихся в условиях перманентного стресса / С.Э. Акопов, Э.Н. Торомонян, А.П. Канканян // Стоматология. 1996. - № 1. - С. 30-32.

3. Арутюнов С.Д. Заболевания пародонта и «системные болезни»: известное прошлое, многообещающее будущее / С.Д. Арутюнов // Пародонтология. -2009.-№ 1 (50).-С. 3-6.

4. Барабанова JI.B. Иммунные нарушения при воспалительных заболеваниях пародонта (обзор литературы) / Л.В. Барабанова, Л.М. Цепов, Р.Я. Мешкова // Вестн. Смоленской мед. акад. 2000. - № 3. - С. 63-66.

5. Барер Г.М. Роль интерферона и других цитокинов в возникновении и развитии заболеваний пародонта / Г.М. Барер, С.С. Григорян, Н.В. Постнова // Cathedra. 2006. - № 5. - С. 54-60.

6. Безрукова И.В. Агрессивные формы пародонтита / И.В. Безрукова, А.И. Грудянов. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. 127 с.

7. Безрукова И.В. Микробиологические и иммунологические аспекты этиопатогенеза быстропрогрессирующего пародонтита / И.В. Безрукова // Пародонтология. 2000. - № 3. - С. 3-8.

8. Безрукова И.В. Нарушения функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов при атипичных формах воспалительных заболеваний пародонта / И.В. Безрукова // Пародонтология. 2000. - № 4. - С. 12-15.

9. Ю.Белоклицкая Г.Ф. Иммунологические показатели как прогностические идиагностические тесты при воспалительных заболеваниях пародонта / Г.Ф. Белоклицкая // Вестник стоматологии. 1995. - № 1. - С. 1-3.

10. П.Блашкова C.JI. Клинико-иммунологическая характеристика хронического генерализованного пародонтита тяжелой степени / C.JI. Блашкова, H.A. Макарова // Институт стоматологии. 2010. - № 2. - С. 54.

11. Боднева Л. Комплексная оценка неспецифических факторов риска при генерализованном пародонтите: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.21 / Л. Боднева; МГМСУ. Москва, 2003. - 24 с.

12. Болезни пародонта / A.C. Григорьян, А.И. Грудянов, H.A. Рабухина, O.A. Фролова. М.: Мед. информ. агентство, 2004. - 56с.

13. Булгакова А.И. Влияние состояния местного иммунитета десны и ротовой полости на течение хронического пародонтита / А.И. Булгакова // Новое в стоматологии. 2001. - № 10. - С. 91-93.

14. Булкина Н.В. Некоторые механизмы возникновения и прогрессирования воспалительных заболеваний пародонта у больных с сочетанной патологией желудочно-кишечного тракта / Н.В. Булкина, М.А. Осадчук // Пародонтология. 2007. - № 2 (43). - С. 24-29.

15. Булкина Н.В. Патогенетическая взаимосвязь и взаимовлияние воспалительных заболеваний пародонта с патологией сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта / Н.В. Булкина // Институт стоматологии. 2010. - № 2. - С. 27-28.

16. Витковский Ю.А. Феномен лейкоцитарной депрессии как критерий тяжести патологического процесса / Ю.А. Витковский, Т.Е. Белокриницкая // Сб. научных работ. Читинский диагностический центр. Чита, 1996. - С. 49-51.

17. Влияние цитомедина пародонта на состояние перекисного окисления липидов и гемостаз при спонтанном пародонтите у крыс / В.П. Мищенко, Ю.И. Силенко, В.Х. Хавинсон, Д.Л. Токарь // Стоматология. 1991. - № 5. - С. 1213.

18. Воложин А.И. Местное применение Тактивина в комплексном лечении хронического пародонтита / А.И. Воложин, И.В. Салдусова, Г.М. Барер //

19. Топ-Медицина. 1997. - № 6. - С. 30-31.

20. Генерализованный пародонтит и системный остеопороз. Клинико-рентгенологическая оценка (Часть I) / A.B. Цимбалистов, Г.Б. Шторина, И.А. Гарапач, Е.Д. Жидких // Институт стоматологии. 2007. - № 3. - С. 98-99.

21. Горбачева И.А. Обоснование использования системных терапевтических подходов в комплексном лечении больных генерализованным пародонтитом / И.А. Горбачева, А.И. Кирсанов, J1.H. Орехова // Стоматология. 2000. - № 3. -С. 183-184.

22. Горбачева И.А. Общесоматические аспекты патогенеза и лечения генерализованного пародонтита / И.А. Горбачева, А.И. Кирсанов, J1.H. Орехова // Стоматология. 2001. - № 1. - С. 26-34.

23. Григорьян A.C. Микроорганизмы в заболеваниях пародонта: экология, патогенез, диагностика / A.C. Григорьян, С.Ю. Рахметова, Н.В. Зырянова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 56с.

24. Григорьян A.C. Роль и место феномена повреждения в патогенезе заболевания пародонта / A.C. Григорьян // Стоматология. 1999. - № 1. - С. 16-20.

25. Громова А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А.Ю. Громова, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 4. - С. 3-12.

26. Грудянов А.И. Быстропрогрессирующий пародонтит. Особенности клинического течения и лечения / А.И. Грудянов, И.В. Безрукова // Стоматология. 2000. - № 5. - С. 24-27.

27. Грудянов А.И. Воспалительные заболевания пародонта как фактор риска развития патологии сердечно-сосудистой системы (обзор литературы) / А.И. Грудянов, В.В. Овчинникова // Стоматология. 2007. - № 5. - С. 76-81.

28. Грудянов А.И. Изменение регионарного кровотока при пародонтите различной степени под влиянием курения сигарет (предварительное сообщение) / А.И. Грудянов, И.В. Кемулария // Пародонтология. 2010. - № 4.-С. 12-15.

29. Грудянов А.И. Иммунологические показатели крови прибыстропрогрессирующем пародонтите (предварительные результаты) / А.И. Грудянов, И.В. Безрукова // Стоматология. 2000. - № 3. - С. 15- 17.

30. Дмитриева J1.A. Современные аспекты клинической пародонтологии / J1.A. Дмитриева. М.: МЕДпресс, 2001. - 128 с.

31. Дмитриева Н.И. Состояние обмена простагландинов, циклических нуклеотидов и процессов перекисного окисления липидов при пародонтите и его коррекция в эксперименте: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.21 / Н.И. Дмитриева; МГМИ. Минск, 1989. - 23 с.

32. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих. М., 2000. - 200 с.

33. Доржиева З.В. Особенности клиники и патогенеза хронического генерализованного пародонтита у больных сахарным диабетом: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.21 / З.В. Доржиева; ИГМУ. Иркутск, 1997. - 24 с.

34. Жаркова О. А. Иммунологические и микробиологические аспекты хронических периодонтитов / О.А. Жаркова // Вестник ВГМУ. 2006. - Т. 5. -№ 3. - С. 1-11.

35. Жяконис Й.М. Содержание иммуноглобулинов в десневой жидкости при пародонтите / И.М. Жяконис // Стоматология. 1985. - Т. 64. - № 1. - С. 2227.

36. Смольянникова // Пародонтология. 2007. - № 3. - С. 12-20.

37. Иванов В.И. Соотношение наследственных и средовых факторов в происхождении неинфекционных болезней человека / В.И. Иванов // Цитология и генетика. 1996. - № 1. - С. 36-42.

38. Иванов B.C. Заболевания пародонта / B.C. Иванов. М.: Медицина, 2001. -272с.

39. Иванюшко Т.П. Локальная цитокинотерапия в лечении хронического пародонтита / Т.П. Иванюшко, Г.И. Емиленко, Л.В. Ганковская // Достижения и перспективы стоматологии. Тезисы докладов международной научно-практической конференции. М., 1999. - С. 201-203.

40. Иммунные механизмы патогенеза пародонтита / H.H. Бажанов, Т.П. Иванюшко, Г.П. Тер-Асатуров и др. // Наука практике: Матер, науч. сессии ЦНИИС, посвящ. 35 летию ин-та. - М., 1998. - С. 103-104.

41. Иммунологические нарушения в патогенезе хронического генерализованного пародонтита / А.И. Воложин, Г.В. Порядин, А.Н. Казимирский и др. // Стоматология. 2005. - № 3. - С. 4-7.

42. Иммунологические показатели слюны и крови при воспалительных заболеваниях тканей пародонта / М.Я. Левин, Л.Ю. Орехова, И.Н. Антонова, Б.Н. Сафронов // Пародонтология. 1999. - № 2. - С. 10-13.

43. Иммунология и аллергология / Под ред. A.A. Воробьева, A.C. Быкова, A.B. Караулова. М.: Практ. Медицина, 2006. - 288 с.

44. Использование иммунологических показателей для оценки тяжести теченияпародонтита и эффективности лечения / H.H. Бажанов, Тер-Г.П. Асатуров, В.Ю. Кассин и др. // Стоматология. 1996. - № 2. - С. 15-19.

45. Использование показателей смешанной слюны в оценке состояния тканей пародонта / Т.П. Вавилова, JT.H. Штрунова, C.B. Шишкин, B.C. Шишкин // Российский стоматологический журнал. 2010. - № 1. - С. 10-13.

46. Калинина E.H. Патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к лечению заболеваний пародонта у подростков: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.16/ E.H. Калинина; Читинская гос. мед. акад. -Чита, 1998. 21с.

47. Кирсанов А.И. Изучение взаимодействия заболеваний пародонта с общим состоянием организма / А.И. Кирсанов // Пародонтология. 1996. - № 2. - С. 41-44.

48. Клинико-иммунологические особенности патогенеза катарального гингивита / Ю.М. Максимовский, Т.Д. Чиркова, Т.А. Фролова и др. // Стоматология. -2003. -№3.- С. 24-26.

49. Клинико-метаболическая база данных по хроническому генерализованному пародонтиту / Э.М. Гильмияров, В.П. Бережной, И.Е. Гильмиярова, В.П. Тлустенко // Стоматология. 2008. - № 5. - С. 23-26.

50. Клинико-морфологичекие взаимосвязи потери минеральной плотности кости при заболеваниях пародонта на фоне соматической патологии / С.Д. Арутюнов, A.JI. Верткин, О.В. Зайратянц и др. // Институт стоматологии. -2008.-№2.-С. 88-91.

51. Клиническая эффективность и изменения в цитокиновом профиле десневой жидкости больных пародонтитом при лечении линиментом циклоферона / Г. Барер, Б. Суражев, Н. Постнова и др. // Cathedra. 2007. - Т. 6. - № 1. - С. 4449.

52. Комплексное изучение механизмов развития хронического воспаления при пародонтите / Т.П. Иванюшко, JI.B. Ганковская, JI.B. Ковальчук и др. // Стоматология. 2000. - № 4. - С. 13-16.

53. Кравченко Е.В. Провоспалительные цитокины в комплексном лечениивоспалительных заболеваний пародонта: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.21 / Е.В. Кравченко; КГМА. Краснодар, 2000. - 19 с.

54. Кудрявцева Т.В. О распространенности стоматологической патологии среди взрослого трудоспособного населения / Т.В. Кудрявцева, А.Н. Малинин // Пародонтология. 201-1. - № 1. — С. 16—18.

55. Кузнецов Е.В. Микробная флора полости рта и ее роль в развитии патологических процессов /Е.В. Кузнецов, В.Н. Царев // Терапевтическая стоматология: Учебное пособие / Под ред. проф. JI.A. Дмитриевой. М.: МЕДпресс-информ, 2003. - С. 178-212.

56. Кузник Б.И. Применение пептидных биорегуляторов в стоматологии / Б.И. Кузник, И.С. Пинелис, В.Х. Хавинсон // Спб.: Эскулап, 1999. 142 с.

57. Кулаков A.A. Генетические факторы в развитии заболеваний пародонта / A.A. Кулаков, O.A. Зорина, O.A. Борискина // Российский стоматологический журнал.-2011.-№ 1.-С. 48-52.

58. Кулаков A.A. Роль защитных факторов организма в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / A.A. Кулаков, O.A. Зорина, O.A. Борискина // Стоматология. 2010. - № 6. - С. 72-77.

59. Левин М.Я. Местный иммунитет полости рта больных с генерализованным пародонтитом, сочетающимся с заболеваниями ЖКТ / М.Я. Левин, Д.М. Нейсберг // Стоматология. 2000. - № 3. - С. 221-223.

60. Логинова Н. Патофизиология пародонта: Учебно-методическое пособие / Н. Логинова, А.И. Воложин. -М., 1993. 80 с.

61. Лукиных Л.М. Хронический генерализованный пародонтит. Часть I. Современный взгляд на этиологию и патогенез / Л.М. Лукиных, Н.В. Круглова // СТМ, 2011. - № 1. - С. 123-125.

62. Малежик М.С. Состояние гуморальных защитных систем при хроническом генерализованном пародонтите у людей пожилого возраста: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.03.03 / М.С. Малежик; Читинская гос. мед. акад. -Чита, 2010.-20с.

63. Мащенко И.С. Растворимые рецепторы интерлейкина-2 и интерлейкина-6 у больных с различными клиническими вариантами генерализованного пародонтита / И.С. Мащенко, A.B. Самойленко // Современная стоматология. -2002.-№2.-С. 40-43.

64. Местные проявления аутоиммунной реакции при воспалительных заболеваниях пародонта / Л.Ю. Орехова, М.Я. Левин, И.Н.Антонова, Э.С. Оганян // Учебные записки. 2000. - № 7. - С. 27-30.

65. Микробиологические особенности содержимого пародонтальных карманов у больных с воспалительно-деструктивными заболеваниями тканей пародонта / Е.В. Сапронова, Е.А. Еденюк, Н.М. Каргальцева и др. // Институт стоматологии. 2007. - № 1. - С. 72-73.

66. Моисеева М.В. Влияние патологии желудочно-кишечного тракта на развитие воспалительных заболеваний пародонта у жителей Удмуртской Республики /

67. М.В. Моисеева, Ю.Г. Тарасова // Институт стоматологии. 2011. - № 1. - С. 88-89.

68. Муртазина Ф.Ф. Влияние курения на гемодинамику тканей интактного пародонта и гемореологические показатели крови у лиц молодого возраста / Ф.Ф. Муртазина // Вестник Башкирского университета. 2006. - № 3. - С. 7073.

69. Орехова Л.Ю. Аутоиммунные процессы при воспалительных заболеваниях пародонта / Л.Ю. Орехова, М.Я. Левин, В.И. Калинин // Новое в стоматологии. 1996. - № 3. - С. 17-20. 79.Орехова Л.Ю. Заболевания пародонта / Л.Ю. Орехова. - М.: Поли Медиа

70. Особенности биоцидности нейтрофилов в периферической крови и ротовой жидкости у больных хроническим пародонтитом / К.О. Самойлов, В.А. Афанасьева, С.Д. Маянская, А.П. Железная // Институт стоматологии. 2009. -№43.-С. 57-59.

71. Патология пародонта при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (обзор литературы) / A.B. Лепилин, О.В. Еремин, Л.Ю. Островская, A.B. Еремин // Пародонтология. 2008. - № 4 (49). - С. 23-25.

72. Патология пародонта при системных заболеваниях / Л.М. Цепов, А.И. Николаев, Е.Л. Цепова, А.Л. Цепов // Маэстро стоматологии. 2009. - № 33. -С. 64-67.

73. Перспективы применения молекулярно-генетических методов исследований в диагностике пародонтита / В.Н. Царев, E.H. Николаева, Ю.М. Максимовский и др. // Российский стоматологический журнал. 2002. - № 5. - С. 6-9.

74. Пинелис И.С. Дифференцированные подходы к лечению некоторых заболеваний челюстно-лицевой области, сопровождающихся тромбогеморрагическим синдромом: Автореф. дис.д-ра мед. наук: 14.01.21. / И.С. Пинелис; ММСИ. Москва, 1987. - 28с.

75. Пинелис Ю.И. Состояние гуморальных защитных систем при хроническом генерализованном пародонтите у людей пожилого возраста / Ю.И. Пинелис, М.С. Малежик, Л.П. Малежик // Забайкальский медицинский вестник. 2010. -№3.-С. 9-12.

76. Пожарицкая М.М. Роль слюны в физиологии и развитии патологического процесса в твердых и мягких тканях полости рта. Ксеростомия / М.М. Пожарицкая. М., 2001. - 47 с.

77. Почтаренко В.А. Генетический статус человека как фактор развитиявоспалительных заболеваний пародонта / В.А. Почтаренко, О.О. Янушевич, К. Приор // Стоматология сегодня. №1 (51). - 2006. -htpp://www.dentoday.ru/ru/content/archive htm (3 окт. 2009).

78. Прокопенко В.Д. Иммунологические аспекты эффективности бактериальных препаратов при заболеваниях слизистой оболочки полости рта / В.Д. Прокопенко // Русский медицинский журнал. 2002. - № 3. - С. 129-133.

79. Рабинович И.М. Роль микрофлоры в патологии слизистой оболочки рта / И.М. Рабинович, Г.В. Банченко, О.Ф. Рабинович // Стоматология. 2002. - № 5.-С. 48-50.

80. Роль изменений в системе иммунитета при заболеваниях тканей пародонта / Л.Ю. Орехова, Л.Н. Бубнова, Т.В. Глазанова, H.H. Розанов // Пародонтология. 1999. -№ 1.-С. 27-29.

81. Роль иммунной системы в развитии пародонтита у крыс (экспериментальное исследование) / И.Г. Данилова, С.Ю. Медведева, Б.Г. Юшков и др. // Институт стоматологии. 2007. - № 2. - С. 76-79.

82. Роль полиморфизмов гена рецептора кальцитонина (CALCR) и al-цепи коллагена I типа (COLIA1) в патогенезе хронического генерализованного пародонтита с агрессивным течением / В.Г. Артрушкевич, Л.А. Дмитриева,

83. A.B. Поляков и др. // Пародонтология. 2009. - № 2. - С. 14-20.

84. Роль сердечно-сосудистой патологии в формировании воспалительно-дегенеративных заболеваний пародонта / И.А. Горбачева, Л.Ю. Орехова, Ю.А. Сычева и др. // Пародонтология. 2007. - № 1 (42). - С. 50-58.

85. Роль цитокинов в механизмах развития хронического воспаления в ткани пародонта / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.А. Рогова и др. // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 24-26.

86. Сенников C.B. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний / C.B. Сенников, А.Н. Силков,

87. B.А. Козлов // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 243-247.

88. Сивовол С.И. Клинические аспекты пародонтологии / С.И. Сивовол. М.: Триада, 2001.- 168 с.

89. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 3. - С. 9-17.

90. Симбирцев A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 3-10.

91. Состояние местного иммунитета у больных с хроническим генерализованным пародонтитом / Д.В. Шмидт, К.В. Шмагель, J1.A. Мозговая, О.В. Беляева // Стоматология. 2008. - № 4. - С. 33-38.

92. Состояние тканей пародонта у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и системным остеопорозом / Г. Барер, А. Верткин, А. Наумов, И. Бобзикова // Cathedra. 2007. - Т. 6. - № 2. - С. 30-33.

93. Ульянова М.А. Иммунологические особенности патогенеза гингивита и возможности их иммунокоррекции: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.21, 14.00.36 / М.А. Ульянова; МГМСУ. Москва, 2003. - 23 с.

94. Фабрикант Е.Г. Динамика изменения качества жизни при лечении хронического генерализованного пародонтита / Е.Г. Фабрикант, В.В. Смирнягина, К.Г. Гуревич // Институт стоматологии. 2008. - № 4. - С. 7879.

95. Факторы местной резистентности и иммунологической реактивности полости рта. Способы их клинико-лабораторной оценки (обзор литературы). Ч. 2. / J1.M. Цепов, Л.Ю. Орехова, А.И. Николаев, JT.A. Михеева //

96. Пародонтология. 2005. - № 3. - С. 35-39.

97. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-7.

98. Фролова O.A. Новые подходы к диагностике заболеваний пародонта в свете современной концепции их патогенеза: Автореф. дис.д-ра мед. наук: 14.00.21 / O.A. Фролова; МГМУ. Москва, 2006. - 40 с.

99. Характеристика лейкоцитарных маркеров у больных с хроническим генерализованным пародонтитом в фазе обострения / А.Е. Романов, E.H. Николаева, Е.М. Фомичева и др. // Стоматология. 2003. - № 6. - С. 13-16.

100. Характеристика местного и общего иммунитета при протезировании несъемными протезами / Г.И. Оскольский и др. // Дальневосточный медицинский журнал. 2007. - № 1. - С. 124-127.

101. Характеристика Т- и B-систем иммунитета больных с воспалительными заболеваниями пародонта, страдающих сахарным диабетом / Л.Ю. Орехова, Э.С.Оганян, М.Я. Левин, В.И.Калинин // Пародонтология. 1999. - № 3. - С. 24-26.

102. Хитров В.Ю. Применение иммунотерапии бактериальными аллергенами в комплексном лечении пародонтита / В.Ю. Хитров, С.А. Хамидуллина, E.H. Силантьева // Стоматология. 2001. - № 1. - С. 55-57.

103. Хромова С.С. Иммунорегуляция в системе микрофлора интестинальный тракт/ С.С. Хромова, Б.А. Ефимов, Н.П. Тарабрина и др. //Аллергология и иммунология. - 2004. - Т. 5. - № 2. - С. 265-271.

104. Хронический генерализованный пародонтит: ремарки к современным представлениям / Л.М. Цепов, Е.А. Михеева, H.A. Голева, М.М. Нестерова // Пародонтология. 2010. - № 1. - С. 3-7.

105. Царев В.Н. Аллельный полиморфизм ИЛ-1а и ИЛ-lß у больных с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта / В.Н. Царев, E.H. Николаева // Вестник Российской АМН. 2007. - № 3. - С. 43-47.

106. Царев В.Н. Лекции по клинической микробиологии для студентов стоматологических факультетов / В.Н. Царев, Р.В. Ушаков, М.М. Давыдова.

107. Иркутск: ИГМК; КЦ «Журналист», 1996. 84 с.

108. Царев В.Н. Технологии генодиагностики в отечественной стоматологии / В.Н. Царев, E.H. Николаева // Стоматология. 2007. - № 5. - С. 82-87.

109. Царегородцев Г.И. Методологические проблемы этиологии / Г.И. Царегородцев // Вестн. РАМН. 2003. - № 3. - С. 36-39.

110. Цепов JI.M. Заболевания пародонта: взгляд на проблему / JIM. Цепов. -М.: МЕДпресс-информ, 2006. 192 с.

111. Цепов JIM. Иммунная терапия воспалительных заболеваний пародонта: иллюзия или реальность? / Л.М. Цепов, Л.Ю. Орехова // Пародонтология. -1999.-№2.-С. 3-9.

112. Цепов Л.М. К вопросу об этиологии и патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / Л.М. Цепов, А.И. Николаев, E.H. Жажков // Пародонтология. 2000. - № 2. - С. 9-13.

113. Цепов Л.М. Микрофлора полости рта и ее роль в развитии воспалительных генерализованных заболеваний пародонта / Л.М. Цепов // Пародонтология. 2007. - № 4. - С. 3-8.

114. Цепов Л.М. Роль микрофлоры в возникновении воспалительных заболеваний пародонта / Л.М. Цепов, H.A. Голева // Пародонтология. 2009. -№ 1.-С. 7-12.

115. Цепов Л.М. Цитокины как новое направление в иммунокоррекции при воспалительных заболеваниях пародонта: обзор литературы / Л.М. Цепов // Пародонтология. 1999. - № 1. - С. 30-31.

116. Цепов Л.Ю. Диагностика и лечение заболеваний пародонта / Л.Ю. Цепов, А.И. Николаев. М.: МЕДпрессинформ. - 2002. - 192 с.

117. Чепуркова O.A. Особенности микробиоценоза пародонтального кармана при генерализованном пародонтите средней степени тяжести / O.A. Чепуркова, М.Г. Чеснокова, В.Б. Недосеко // Институт стоматологии. 2007. -№ 3. - С. 86-88.

118. Черношей Д.А. Распознавание в системе врожденного иммунитета: Учебно-методическое пособие / ДА. Черношей, Е. Ю. Кирильчик, Т. А.

119. Канашкова. Минск: БГМУ, 2010. - 66 с.

120. Шабашова Н.В. Микробиоценоз и внутриэпителиальная иммунная система желудочно-кишечного тракта человека / Н.В. Шабашова // Вестник МАПО. 2011. - Т.З. - №2. - С.166-178.

121. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. -1998.-№2.-С. 9-12.

122. Шишкина И.М. Роль микробиологического статуса в патогенезе хронического катарального гингивита с обоснованием лечения: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.21 / И.М. Шишкина; МГМУ. Москва, 2007. -24 с.

123. Шмагель К.В. Современные взгляды на иммунологию пародонтита / К.В. Шмагель, О.В. Беляева, В.А. Черешнев // Стоматология. 2003. - № 1. - С. 61-64.

124. Шмидт Д.В. Цитокины десневой жидкости; их роль в патогенезе и контроле лечения хронического пародонтита: Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.16 / Д.В. Шмидт; ПГМА. Пермь, 2009. - 21 с.

125. Эпидемиологическое исследование распространенности периодонтопатогенной микрофлоры полости рта у населения России / A.M. Соловьева, С.К. Матело, A.A. Тотолян и др. // Стоматология. 2005. - № 5. -С. 14-20.

126. Этиопатогенетические аспекты хронического генерализованного пародонтита / М.Н. Пузин, Е.С. Кипарисова, В.Д. Вагнер и др. // Российский стоматологический журнал. 2010. - № 1. - С. 28-33.

127. Ярилин A.A. Иммунология: учебник / A.A. Ярилин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752 с.

128. A TaqI polymorphism in the human interleukin-lß (IL-lß) gene correlates with IL-lß secretion in vitro / F. Pociot, J. Molvig, L. Wogensen et al. // J. Clin. Investigat. 1991. - vol. 22 (6). - P. 396^102.

129. Agarwal S. Altered neutrophil function in localized juvenile periodontitis:intrinsic cellular defect oreffect of immune mediators / S. Agarwal, J.B. Suzuki // J. Periodontol Res. 1991. - vol. 26. - P. 276-278.

130. Agarwal S. Neutrophil function in localized juvenile periodontitis: induction ofadherence / S. Agarwal, J.B. Suzuki, N.P. Piesco // Oral Microbiol. Immunol. -1994.-vol. 9.-P. 262-271.

131. Altered neutrophil function in localized juvenile periodontitis: intrinsic or induced? / S. Agarwal, J. Huang, N.P. Piesco et al. // J. Periodontol. 1996. - vol. 67.-P. 337-344.

132. Analysis of IL-lA(-889) and TNFA(-308) gene polymorphism in Brazilian patients with generalized aggressive periodontitis / M.N. de Feritas, A.V. Imbronito, A.C. Neves, F.D. Nunes // Eur. Cytokine Netw. 2007. - vol. 18. - P. 142-147.

133. Anti-inflammatory cytokine IL-10 and T cell cytokine profile in periodontitis granulation tissue / D.F. Lappin, C.P. Macleod, A. Kerr et al. // Clin. Exp. Immunol. 2001. - vol. 123 (2). - P. 294-300.

134. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-1RA in disease / W.P. Arend // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - vol. 13 (4-5). - P. 323-340.

135. Association of interleukin-10 gene polymorphisms with severe generalized chronic periodontitis / A.P. Sumer, N. Kara, G.S. Keles et al. // J. Periodontol.2007. vol. 78 (3). - P. 493-497.

136. Association of the -1087 IL 10 gene polymorphism with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians / T. Berglundh, M. Donati, M. Hahn-Zoric et al. // J. Clin. Periodontol. 2003. - vol. 30 (3). - P. 249-254.

137. Association of the IL-1RN2 allele with periodontal diseases / A. Berdeli, G. Emingil, A. Gurkan et al. // Clin. Biochem. 2006. - vol. 39. - P. 357-362.

138. Association of the polymorphisms in promoter and intron regions of the interleukin-4 gene with chronic periodontitis in a Turkish pjjulation / N. Kara, G.S. Keles, P. Sumer et al. // Acta Odontol. Scand. 2007. - vol. 65 (5). - P. 292 - 297.

139. Axelsson P. Diagnosis and risk prediction of periodontal disease / P. Axelsson // Chicago: Quintessence. 2002. - vol. 3. - P. 95-119.

140. Brightbill H. Toll-like receptors: molecular mechanisms of the mammalian immune response / H. Brightbill // Immunology. 2000. - vol. 101. - P. 3-10.

141. Buchmann R. Факторы риска в пародонтологии. Комплексная терапия заболеваний пародонта у пациентов, входящих в группу риска / R. Buchmann // Новое в стоматологии. 2002. - № 8. - С. 10-13.

142. Carlisle М. D. Degradation of a- and ß-defensins by culture supernatants of Porphyromonas gingivalis strain 381/ M.D. Carlisle, R.N. Srikantha, K.A. Brogden // J. Innate Immun. 2009. - vol.1. - P. 367-380.

143. Cellular immunity and hypersensitivity as components of periodontal destruction / G.J. Seymour, C. Gemmell, M. Kjeldsen et al. // Oral. Dis. 1996.vol. 2(1).-P. 96-101.

144. Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes / M. Cargill, D. Altshuler, J. Ireland et al. // Nat. Genet. 1999. - vol. 22.-P. 231-238.

145. Chung W.O. Innate immune response of oral and foreskin keratinocytes: utilization of different signaling pathways by various bacterial species / W.O. Chung, B.A. Dale // Infect. Immun. 2004. - vol. 72. - P. 352-358.

146. Collins F. Implication of the Human Genome Project for medical science / F. Collins, V. McKusick // JAMA. 2001. - vol. 285. - P. 540-544.

147. Cytokine responses of oral epithelial cells to Porphyromonas gingivalis infection / J. Sandras, C. Karlsson, D.F. Lappin et al. // J. Dent. Res. 2000. - vol. 79 (10).-P. 1808-1814.

148. Dale B.A. Antimicrobial Peptides in the Oral Environment: Expression and Function in Health and Disease / B.A. Dale, L.P. Fredericks // Curr Issues Mol. Biol. 2005. - vol. 7(2). - P. 119-133.

149. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57Bl/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene / A. Poltorak, X. He, I. Smirnova et al. // Science. 1998. - vol. 282. - P. 2085-2088.

150. Defiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study / K. Putsep, G. Carlsson, H.G. Boman et al. // Lancet. 2002. -vol. 360.-P. 1144-1149.

151. Deschner J. Полиморфизм интерлейкина-1. Его значение и определение в пародонтологии / J. Deschner // Квинтэссенция. 2003. - № 4. - С. 51-58.

152. Detection of individual human neutrophil alpha-defensins (human neutrophil peptides 1,2 and 3) in unfractionated gingival crevicular fluid-a MALDI-MS approach / F.T. Lundy, D.F. Orr, С. Shaw et al. // Mol. Immunol. 2005. - vol.42(5).-P. 575-579.

153. Determination of defensin HNP-1, HNP-2 and HNP-3 in human saliva by using LC/MS / C. Goebel, L.G. Mackay, E.R. Vickers, L.E. Mather // Peptides. 2000. -vol. 21.-P. 757-765.

154. Differential regulation of innate immune response genes in gingival epithelial cells stimulated with Aggregatibacter actinomycetemcomitans / D. Laube, A. Dongari-Bagtzoglou, H. Kashleva et al. // J. Periodontal. Res. 2008. - vol. 43. -P. 116-123.

155. Distribution of interleukin-1 beta (+3954) and IL-1 alpha (-889) genetic variations in a Thai population group / O. Anusaksathien, A. Sukboon, P. Sitthiphong, R. Teanpaisan // J. Periodontol. 2003. - vol. 74 (12). - P. 17961802.

156. Do IL-1 polymorphisms predict the development of periodontitis or the success of dental implants? / M.A. Rogers, L. Figliomeni, K. Baluchova et al. // J. Periodontal. Res. 2002. - vol. 37 (1). - P. 37-41.

157. Elevated CTLA-4 expression on CD4 Т cells from periodontitis patients stimulated with Porphyromonas gingivalis outer membrane antigen / Y.T.A. Teng, K. Yamazaki, Y. KabasawaKatoh et al. // Clin. Exp. Immunol. 2000. - vol. 119 (2). - P. 280-286.

158. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis / P.Y. Ong, T. Brandt, I. Strickland et al. // N. Engl. Med. 2002. - vol. 347. - P. 1151-1160.

159. Evaluation of gingival crevicular fluid adrenomedullin and human neutriphil peptide 1-3 levels of patients with different periodontal diseases / Q. Tiirkoglu, G. Emingil, N. Kutukculer et al. // J. Periodontol. 2010. - vol. 81(2). - P. 284-291.

160. Evaluation of the incidence of periodontitis-associated bacteria in theatherosclerotic plaque of coronary blood vessels / M. Zaremba, R. Gorska et al. // J. Periodontol. 2007 - vol. 78 (2). - P. 322-327.

161. Flemming T.F. Микробиологическая диагностика маргинального пародонтита / T.F. Flemming, H. Karch // Квинтэссенция. 1998. - № 4. - С. 11-15.

162. Flemming T.F. Neutrophil lysosomal nonoxidative microbicidal proteins in early-onset periodontitis / T.F. Flemming, K.T. Miyasaki // Oral Microbiol. Immunol. 1994. - vol. 9(5). - P. 272-277.

163. Functional gene polymorphisms in aggressive and chronic periodontitis / P.M. Brett, P. Zygogianni, G.S. Griffiths et al. // J. Dent. Res. 2005. - vol. 84 (12). - P. 1149-1153.

164. GCF IL-1 beta profiles in periodontal disease / S.P. Engebretson, J.T. Grbic, R. Singer, I.B. Lamster // J. Clin. Periodontol. 2002. - vol. 29 (1). - P. 48-53.

165. Gemmell E. Cytokine profiles of cell extracted from humans with periodontal diseases / E. Gemmell, G.J. Seymour // J. Dent. Res. 1998. - vol. 77 (1). - P. 1626.

166. Genco R.J. Models to evaluate the role of stress in periodontal disease / R.J. Genco, A.W. Ho // Ann. Periodontol. 1998. - vol. 3. - P. 288-302.

167. Genetic polymorphisms in the MMP-1 and MMP-3 gene may contribute to chronic periodontitis in a Brazilian population / C.M. Astolfi, A.L. Shinohara, R.A. da Silva, M.C.L. Santos // J. Clin. Periodontol. 2006. - vol. 33 (10). - P. 699703.

168. Genetic segregation analyses of serum IgG2 levels / M.L. Marazita, H. Lu, M.E. Cooper et al. // Am J. Hum. Gene. 1996. - vol. 58. - P. 1042-1049.

169. Gingival crevicular fluid matrix metalloproteinase-25 and -26 levels in periodontal disease / G. Emingil, H. Kuula, T. Sorsa, G. Atilaa // J. Periodontol. -2006. vol. 77 (4). - P. 664-671.

170. Gurkan A. Gene polymorphisms of matrix metalloproteinase-2, -9 and -12 in periodontal health and severe chronic periodontitis / A. Gurkan, G. Emingil, B.H. Saygan // Arch. Oral. Biol. 2008. - vol. 53 (4). - P. 337- 345.

171. Hillman G. Immunohistological distribution of inflammatory cells in rapidly progressive and adult periodontitis / G. Hillman, S. Krause // J. Dent. Res. 1999. -vol. 78.-P. 210-217.

172. Homayounfar A. Activation of human B-lymphocytes by Prevotella intermedia / A. Homayounfar, J. Bergstrom, L. Hammarstrom // Swed. Dent. J. 1999. - vol. 23 (l).-P. 11-15.

173. Human neutrophil defensins selectively chemoattract naive T and immature dendritic cells / D. Yang, Q. Chen, O. Chertov et al. // J. Leukoc. Biol. 2000b. -vol. 68.-P. 9-14.

174. IL-1 gene polymorphism and periodontal status of HIV Brazilians on highly active antiretroviral therapy / L.S. de Goncalves, S.M. Ferreira, C.O. Souza, A.P. Colombo // Acq. Immun. Defic. Syndr. 2006. - vol. 20. - P. 1779-1781.

175. IL-4 gene polymorphisms and their relation to periodontal disease in a Macedonian population / A. Atanasovska-Stojanovska, D. Trajkov, S. Nares et al. // Hum. Immunol. 2011. - vol. 72 (5). - P. 446 - 450.

176. IL-10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes / J. Eskdale, G. Gallagher, C.L. Verweij et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - vol. 95. - P. 9465-9470.

177. Immunomodulatory and superantigen activities of bacteria associated with adult periodontitis / T.P. Getka, D.C. Alexander, W.B. Parker et al. // J. Periodontol. -1996. vol. 67 (9). - P. 909-917.

178. Immunopathogenesis of chronic inflammatory periodontal disease: cellular and molecular mechanisms / G.J. Seymour et al. // J. Periodontol. Res. 1993. - vol. 28 (6).-P. 2.-P. 478^86.

179. Individual diversities in interferon gamma production by human peripheral blood mononuclear cells stimulated with periodontopathic bacteria / H. Kobayashi,

180. T. Nagasawa, M. Aramaki et al. // J. Periodontol. Res. 2000. - vol. 35 (6). - P. 319-328.

181. Induction of the immune response to periodontopathic bacteria and its role in the pathogenesis of periodontitis / I. Ishikawa, K. Nakashima, T. Koseki, H. Watanabe // Periodontol. 2000. - vol. 14. - P. 79-111.

182. Initial sequencing and analysis of the human genome / E.S. Lander, L.M. Linton, B. Birren et al. // Nature. 2001. - vol. 409. - P. 860-921.

183. Innate immune peptide LL-37 displays distinct expression pattern from beta-defensins in inflamed gingival tissue / I. Hokosawa, Y. Hokosawa, H. Komatsuzawa et al. // J. Clin, and Exper. Immun. 2006. - vol. 146. - P. 218-225.

184. Interleukin-1 and IL-1 receptor antagonist in gingival crevicular fluid / A. Rawlinson, M.H. Dalati, S. Rahman et al. // J. Clin. Periodontol. 2000. - vol. 27 (10).-P. 738-743.

185. Interleukin-1 beta +3953 allele 2: association with disease status in adult periodontitis / E.A. Gore, J.J. Sanders, J.P. Pandey et al. // J. Clin. Periodontol. -1998.-vol. 25 (10).-P. 781-785.

186. Interleukin-1 genetic association with periodontitis in clinical practice / M.J. Mc. Devitt, H.Y. Wang, C. Knobelman et al. // J. Periodontol. 2000. - vol. 71 (2). -P. 156-163.

187. Interleukin-10 downregulates anti-microbial peptide expression in atopic dermatitis / M.D. Howell, N. Novak, T. Bieber et al. // J. Invest. Dermatol. 2005. -vol. 125.-P. 738-745.

188. Interleukin-10 gene promoter polymorphism in Japanese patients with adult and early-onset periodontitis / K. Yamazaki, K. Tabeta, T. Nakajima, et al. // J. Clin. Periodontol. 2001. - vol. 28 (9). - P. 828-832.

189. Interleukin-10 gene promoter polymorphisms are associated with chronicperiodontitis / R.M. Scarel-Caminaga, P.C. Trevilatto, A.P. Souza et al. // J. Clin. Periodontol. 2004. - vol. 31 (6). - P. 443-448.

190. Interleukin-4 (C-590T) and interferon-gamma (G5644) gene polymorphisms in patients with periodontitis / B. Hooshmand, M. Hajilooi, A. Rafiei et al. // J. Periodontal Res. 2008. - vol. 43 (1). - P. 111-115.

191. Interleukin-4 gene polymorphism and its relation to periodontal disease in a Brazilian population of African heritage / C.C. Pontes, J.R. Gonzales, A.B. Jr. Novaes et al. // J. Dent. 2004. - vol. 32 (3). - P. 241-246.

192. Investigation of IL4 gene polymorphism in individuals levels of chronic periodontitis in a Brazilian population / R.M. Scarel-Caminaga, P.C. Trevilatto, A.P. Souza et al. // J. Clin. Periodontol. 2003. - vol. 30 (4). - P. 341-345.

193. Jenkinson H.F. The microbiology of periodontal disease / H.F. Jenkinson, D. Dymock // J. Dent. Update. 1999. - vol. 26. - P. 191-197.

194. Johnson G.K. Cigarette smoking and the periodontal patient / G.K. Johnson, M. Hill // J. Periodontol. 2004. - vol. 75 (2). - P. 196-209.

195. Kinane D.F. Aetiology and pathogenesis of periodontal disease / D.F. Kinane // Ann. R. Australas. Coll. Dent. Surg. 2000. - vol. 15. - P. 42-50.

196. Kinane D.F. Periodontitis modified by systemic factors / D.F. Kinane // Ann. Periodontol. 1999. - vol. 4 (1). - P. 54-64.

197. Kobayashi T. The combined genotypes of stimulatory and inhibitory Fey receptors associated with systemic lupus erythematosus and periodontitis in Japanese adults / T. Kobayashi, S. Ito, K. Yasuda // J. Periodontol. 2007. - vol. 78 (3).-P. 467-474.

198. Kornman K.S. Genetic variations in cytokine expression: a risk factor for severity of adult periodontitis / K.S. Kornman, F.S. di Giovine // Ann. Periodontol. 1998. - vol. 3 (1). - P. 327-338.

199. Laine M.L. Gene polymorphisms in chronic periodontitis / M.L. Laine, B.G. Loos, W. Crielaard // International Journal of Dentistry. 2010: 324719. -htpp://www.ncbi.nih.gov./pmc/articles/PMC2844543/?tool (7 июля 2010).

200. Levels of human defensin-1, an antimicrobial peptide, in saliva of patients withoral inflammation / N. Muzukawa, K. Sugiyama, T. Ueno et al. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathil. Oral Radiol. Endod. 1999. - vol. 87. - P. 539-543.

201. Listgarten M.A. Preventation of Periodontal Disease in Future / M.A. Listgarten // J. Clin. Periodontol. 1997. - vol. 7. - P. 61-67.

202. Local expression of interleukin-10 and mCD14 in relation to the -1087 IL-10 and -159 CD 14 gene polymorphisms in chronic periodontitis / M. Donati, B. Liljenberg, L. Padyukov, T. Berglundh // J. Periodontol. 2008. - vol. 79 (3). - P. 517-524.

203. Lopez N.J. Association of interleukin-1 polymorphisms with periodontal disease / N.J. Lopez, L. Jara, C.Y. Valenzuela // J. Periodontol. 2005. - vol. 76 (2).-P. 234-243.

204. Masood E. As consortium plans free SNP map of human genome / E. Masood // Nature. 1999. - vol. 398. - P. 545-546.

205. Medzitov R. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition / R. Medzitov // Cell. 1997. - vol. 91. - P. 295-298.

206. Michalowicz B.S. Evidence of a substantial genetic basis for risk of adult periodontitis / B.S. Michalowicz, S.R. Diehl, J.C. Gunsolley // J. Periodontol. -2000.-vol. 71 (11).-P. 1699-1707.

207. Michel H. О проблемах определения риска возникновения пародонтита. Факторы риска, критерии оценки и необходимость привлечения специалистов в других областях медицины / Н. Michel // Новое в стоматологии. 2002. - № 8. - С. 6-9.

208. No correlation of five gene polymorphisms with periodontal conditions in a Greek population / D.Sakellary, V. Katsares, M. Georgiadou et al. // J. Clin. Periodontol. 2006. - vol. 33 (11). - P. 765-770.

209. Noguchi K. The roles of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 in periodontaldisease / K. Noguchi, I. Ishikawa // Periodontol. 2007. - vol. 43. - P. 85-101.

210. Occurrence of periodontopathic and Superinfecting Bacteria in Chronic and Aggressive Periodontitis Subjects in a Colombian Population / J.E. Botero, A. Contreras et al. // J. Periodontol. 2007. - vol. 78 (4). - P. 696-704.

211. Periodontal findings in adult twins / B.S. Michalowicz, D. Aeppli, J.G. Virag et al. // J. Periodontol. 1991. - vol. 62(5). - P. 293-299.

212. Polymorphism of immune response genes as a factor for predisposition to development of diseases / V.I. Konenkov, V.F. Prokofiev, A.V. Shevchenko et al. // Rus. J. Immunol. 2001. - vol. 6 (2). - P. 123-130.

213. Polymorphisms and haplotypes in the interleukin-4 gene are associated with chronic periodontitis in a Brazilian population / G. Anovazzi, Y.J. Kim, A.C. Viana et al. // J. Periodontol. 2010. - vol. 81 (3). - P. 392 - 402.

214. Polymorphisms in the CD 14 and IL-6 genes associated with periodontal disease / T. Tervonen, T. Raunio, M. Knuuttila, R. Karttunen // J. Clin. Periodontal. 2007. -vol. 34 (5).-P. 377-383.

215. Polymorphisms of the IL-1 gene family, oral microbial pathogens, and smoking in adult periodontitis / M.L. Laine, M.A. Farré, G. González et al. // J. Dent. Res. -2001.-vol. 80 (8).-P. 1695-1699.

216. Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus and other putative periodontal pathogens in subjects with and without periodontal destruction / A.J. Winkelhoff, B.G. Loos et al. // J. Clin. Periodontol. 2002. - vol. 29. - P. 1023-1028.

217. Prevalence of OPG and IL-1 gene polymorphisms in chronic periodontitis / J.Wagner, W.E. Kaminski, C. Aslanidis et al. // J. Clin. Periodontol. 2007. - vol. 34 (10).-P. 823-827.

218. Prevalence of periodontitis and suspected periodontal pathogens in families ofadult periodontitis patients / M.D. Petit, T.J. van Steenbergen, M.F. Timmerman et al. // J. Clin. Periodontol. 1994. - vol. 21 (2). - P. 76-85.

219. Prevalence of the -295 T-to-C promoter polymorphism of the IL-16 gene in periodontitis / M. Folwaczny, J. Glas, H.P. Tôrôk et al. // Clin. Exp. Immunol. -2005.- vol. 142(1).-P. 188-192.

220. Progression of periodontal disease and interleukin-10 gene polymorphism / M.P. Cullinan, B. Westerman, S.M. Hamlet et al. // J. Periodontal. Res. 2008. -vol. 43 (3).-P. 328-333.

221. Relation of an IL-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic-cell transplantation / M.T. Lin, B. Storer, P.J. Martin et al. // New Eng. J. Med. 2003. - vol. 349. - P. 2201-2210.

222. Relationship between herpesviruses and adult periodontitis and periodotopathic bacteria / A. Contreras, M. Umeda, C. Chen et al. // J. Periodontol. 1999. - vol. 70. - P. 478-484.

223. Relationships between clinical parameters, interleukin-1 (3 and histopathologic findings of gingival tissue in periodontitis patients / C.M. Liu, L.T. Hou, M.Y. Wong, E.F. Rossomando // Cytokine. 1996. - vol. 8 (2). - P. 161-167.

224. Ruwanpura S. Prostaglandin E2 regulates interleukin-lb-induced matrix metalloproteinase-3 production in human gingival fibroblasts / S. Ruwanpura, K. Naguchi, I. Ishikawa // J. Dent. Res. 2004. - vol. 83 (3). - P. 260-265.

225. Seguier S. Immunohistological and morphometric analysis of intraepithelial lymphocytes and Langerhans cells in healthy and diseased human gingival tissues / S. Seguier, G. Godeau, N. Brousse // Arch. Oral. Biol. 2000. - vol. 45 (6). - P. 441-452.

226. Single-nucleotide polymorphisms in the IL-4 and IL-13 promoter region in aggressive periodontitis / J.R. Gonzales, M. Mann, J. Stelzig et al. // J. Clin.

227. Periodontol. 2007. - vol. 34. - P. 473-479.

228. Soluble antagonists to interleukin-1 (IL-1 ) and tumor necrosis factor (TNF) inhibits loss of tissue attachment in experimental periodontitis / A.J. Delima, T. Oates, R. Assuma et al. // J. Clin. Periodontol. 2001. - vol. 28 (3). - P. 233-240.

229. Straka M. Этиопатогенез заболеваний пародонта. Аналитический обзор / M. Straka // Новое в стоматологии. 2000. - № 4 (84). - С. 24-54.

230. Straka M. Пародонтит и остеопороз / M. Straka // Новое в стоматологии. -2002.-№8.-С. 29-31.

231. Thl and Th2 cytokine profile in patients with early onset periodontitis and their healthy siblings / J. Bartova, Z. Kratka Opatrna, J. Prochazkova et al. // Médiat. Inflam. 2000. - vol. 9 (2). - P. 115-120.

232. TNFA and IL-10 gene polymorphisms are not associated with periodontitis in Brazilians / P.R. Moreira, J.E. Costa, R.S. Gomez et al. // The Open Dent. J. -2009.-vol. 3.-P. 184-190.

233. The association of interleukin-4 haplotypes with chronic periodontitis in a Czech population / L.I. Holla, A. Fassmann, P. Augustin et al. // J. Periodontol. -2008. vol. 79 (10). - P. 1927-1933.

234. The effect of sibling relationship on the periodontal condition / U. van der Velden, F. Abbas, S. Armand et al. // J. Clin. Periodontol. 1993. - vol. 20 (9). -P. 683-690.

235. The IL-1 polymorphism, smoking, and the risk of periodontal disease in the population-based SHIP study / P. Meisel, A. Siegemund, R. Grimm et al. // J. Dent. Res. 2003. - vol. 82 (3). - P. 189-193.

236. The IL-1 A (-889) gene polymorphism is associated with chronic periodontal disease in a sample of Brazilian individuals / P.R. Moreira, J.E. Costa, R.S. Gomez et al. // J. Periodontal. Res. 2007. - vol. 42 (1). - P. 23-30.

237. The interleukin-1 and Fcgamma receptor gene polymorphisms in Japanese patients with rheumatoid arthritis and periodontitis / T. Kobayashi, S. Ito, T. Kuroda et al. // J. Periodontol. 2007. - vol. 78 (12). - P. 2311-2318.

238. The interleukin-10 promoter haplotype ATA is a putative risk factor for aggressive periodontitis / S. Reichert, RK. Machulla, J. Klapproth et al. // J. Periodontal Res. 2008. - vol. 43 (1). - P. 40-47.

239. The roles of Antimicrobial Peptides in Innate Host Defense / G. Diamond, N. Beckloff, A. Weinberg, K. O. Kisich // Curr Pharm Des. 2009. - vol. 15 (21). - P. 2377-2392.

240. Tomar S.L. Smoking-attributable periodontitis in the United States: Findings from NHANES III / S.L. Tomar, S. Asma // J. Periodontol. 2000. - vol. 71. - P. 742-750.

241. Total IgA and Porphiromonas gingivalis reactive IgA in the saliva of patients with generalized early - onset periodontitis / S. Hagewald, J.P. Bernimoulin, E.Kottgen et al. // Eur. J. Oral. Sci. - 2000. - vol. 108 (2). - P. 147-153.

242. Travis J. The role of bacterial and host proteinases in periodontal disease / J. Travis, A. Banbula, J. Potempa // Adv. Exp. Med. Biol. 2000. - vol. 477. - P. 455-465.

243. Tumor necrosis factor alpha production by oral leukocytes: influence of tumor necrosis factor genotype / G.M. Galbraith, R.B. Steed, J.J. Sanders, J.P. Pandey // J. Periodontol. 1998. - vol. 69 (4). - P. 428-433.

244. Two polymorphisms of interleukin-4 gene in Korean adult periodontitis / B.Y. Kang, Y.K. Choi, W.H. Choi et al. // Arch. Pharm. Res. 2003. - vol. 26 (6). - P. 482-486.

245. Walsh N.P. The effects of high intensity intermittent exercise on saliva IgA, total protein and alpha-amylase / N.P. Walsh, A.K. Blannin, A.M. Clark // J. Sports

246. Sei.-1999.-vol. 17 (2).-P. 129- 134.

247. Wilson T.J. Fundamentals of periodontics / T.J. Wilson, K.S. Kornman. -Tokyo: Quintessence Publishing Co., 1996. 564 p.

248. Yamamoto M. Molecular and cellular mechanisms for periodontal disease: role of Thl and Th2 type cytokines in induction of mucosal inflammation / M. Yamamoto, K. Fujihashi, T. Hiroi // J. Periodontol. Res. 1997. - vol. 32 (1). - P. 115-119.