Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Резекция глиобластом с применением комбинированной флуоресцентной навигации

На правах рукописи

ГАЙТАН АЛЕКСЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

РЕЗЕКЦИЯ ГЛИОБЛАСТОМ С ПРИМЕНЕНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ФЛУОРЕСЦЕНТОЙ НАВИГАЦИИ

14.01.18 - нейрохирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

> 5 Лий ¿и 15

Москва - 2014

005557543

005557543

Работа выполнена на базе ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н Мешалкина» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор, чл.-корр. РАН Кривошапкин Алексей Леонидович

Официальные оппоненты:

Олюшин Виктор Емельянович доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ «Российский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова» Минздрава России, заведующий отделением хирургии опухолей головного и спинного мозга

Лазарев Валерий Александрович доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, профессор кафедры нейрохирургии

Ведущая организация: ФБГНУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина»

Защита состоится «_»_ 2015 года в 13.00 часов на заседании

диссертационного совета Д001.025.01 при ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко» по адресу: 125047, г. Москва, ул. 4-ая Тверская-Ямская, 16

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко» и на сайте www.nsi.ru

Автореферат разослан «_» декабря 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Д001.025.01

доктор медицинских наук, У

профессор Д2? Черекаев

Василий Алексеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Известно, что глиобластома является самой распространенной (65% всех глиальных опухолей) и в то же время агрессивной первичной опухолью головного мозга у взрослых, имеющей наиболее неблагоприятный прогноз (Holland Е., 2000, Adamson С. et al., 2009, Олюшин В.Е., 2010, Кобяков Г. Л., 2011, Потапов А. А., 2012). Показатель заболеваемости в среднем составляет 410 случаев на 100 000 населения в год. Стандартом лечения глиобластом является комбинация хирургического воздействия на опухоль с последующим применением адьювантной лучевой и химиотерапии. (Кобяков Г. Л., 2002, Коновалов А. Н., 2006, Кривошапкин А. Л., 2006) Несмотря на значительные успехи фундаментальных наук за последние десятилетия в области нейробиологии, нейроонкогенеза, а также серьезные достижения в области микронейрохирургии, совершенствование аппаратного обеспечения для проведения радиотерапии и радиохирургии и внедрение новых химиотерапевтических средств, не менее 75% пациентов умирают через 18 месяцев после постановки диагноза (Lacroix, 2001, Donato V., 2007). Это обусловлено, в первую очередь, инфильтративным характером роста опухоли, ее высоким пролиферативным потенциалом и множеством молекулярных механизмов защиты клеток новообразования в отношении лечебного воздействия.

Резекция опухоли в подавляющем большинстве случаев является первым этапом в лечении и определяет эффективность последующей адьювантной терапии. Доказана прямая связь между степенью радикальности резекции глиобластомы и общей выживаемостью пациентов (Церковский Д. А., 2011, Valdes, 2011, Потапов А. А., 2012, Schucht, 2012). Так, при субтотальным удалением опухоли продолжительность жизни после постановки диагноза в 1,5 раза меньше, чем у пациентов, которым выполнена тотальная резекция.

Улучшение результатов хирургического лечения глиобластом связано с появлением метода интраоперационной флуоресцентной навигации на основе метаболита 5-аминолевулиновой кислоты - протопорфрина IX.

Метаболит высокоизбирательно накапливающегося в клетках опухоли и позволяет более четко определять границу роста опухоли (Stummer W., 2006, Feigletal., 2010, Щедренок В. В., 2013). Однако использующиеся встроенные модули для определения интраоперационной флуоресценции в современных нейрохирургических микроскопах имеют ряд недостатков, в первую очередь, связанных с рассеиванием возбуждающего флуоресценцию света и падением флуоресценции ткани опухоли (Utsuki S, 2011, Johansson А., 2013).

Накопленный опыт показывает, что эффективная резекция глиобластом, особенно глубинно расположенных и имеющих сложную конфигурацию ложа, с использованием только операционного микроскопа в качестве источника активирующего флуоресценцию бывает затруднительной. Это связано с рассеиванием активирующего флуоресценцию пучка света в глубине операционной раны и падением уровня флуоресценции ткани опухоли. В настоящее время ведется активный поиск новых способов хирургического лечения на основе флуоресцентной навигации, флуоресцентных препаратов, источников излучения, вызывающих более интенсивную флуоресценцию злокачественных опухолей головного мозга (Hefti М., 2008, Utsuki S., 2008, Haj-Hosseini N., 2010). Эффективность использования флуоресцентной навигации с применением эндоскопической техники изучена недостаточно. Публикации, посвященные данному вопросу немногочисленны. Не разработан дифференцированный подход к использованию нейроэндоскопа во флуоресцентном режиме в зависимости от различных характеристик опухоли по данным предоперационной MPT (Loshchenov М ., 2013, Schwartz Н., 2014). Решение вышеизложенных вопросов и составляет актуальность выполненного исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных с глиобластомой головного мозга с применением комбинированной флуоресцентной навигации.

Задачи:

1. Провести сравнительную оценку результатов резекции глиобластом головного мозга с использованием МРТ-нейронавигации и комбинированной флуоресцентной навигации.

2. Выявить зависимость результатов хирургического лечения пациентов с глиобластом головного мозга с использованием комбинированной флуоресцентной навигации от степени флуоресценции опухоли.

3. Определить эффективность хирургического лечения пациентов с глиобластомой головного мозга с учетом их характеристик опухоли по данным предоперационной МРТ.

4. Выявить предикторы безопасности резекции глиобластом головного мозга с использованием комбинированной флуоресцентной навигации.

Научная новизна

1. Впервые выявлены преимущества комбинированной флуоресцентной навигации перед использованием только МРТ-навигации в достижении максимальной и безопасной резекции глиобластом головного мозга.

2. Впервые показано увеличение радикальности и безопасности резекции глиобластом головного мозга при увеличении интенсивности флуоресценции новообразования.

3. Впервые проведен системный анализ связи результатов резекции глиобластом головного мозга с характеристиками опухоли по данным предоперационной магнитно-резонансной томографии.

Практическая значимость

Усовершенствован способ хирургического лечения глиобластом головного мозга на основе флуоресцентной навигации, позволяющий увеличить радикальность резекции глиобластом головного мозга, а также улучшить показатели неврологического статуса в ближайшем послеоперационном периоде.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в практику ФБГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е. Н Мешалкина» Минздрава России, а также используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре нейрохирургии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинированной флуоресцентной навигации позволяет повысить радикальность хирургического лечения глиобластом головного мозга.

2. При проведении предоперационного планирования резекции опухоли у пациентов с глиобластомой головного мозга необходимо учитывать комплекс характеристик опухоли по данным предоперационной МРТ.

3. Выраженная интенсивность флуоресценции глиобластомы даёт возможность адекватно контролировать ход оперативного вмешательства, позволяя получить более благоприятные показатели неврологического статуса в раннем послеоперационном периоде.

Апробация работы и публикации но теме диссертации

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: III всероссийская научно-практическая конференция «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2010),

X Юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (2011), XV юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция: Многопрофильная больница: проблемы и решения (Ленинск-Кузнецкий, 2011), XIV Европейском конгрессе нейрохирургии, (Рим, 2011), Сибирском международном нейрохирургическом форуме, (Новосибирск, 2012), Заседаниях новосибирского общества нейрохирургов (Новосибирск, 2012, 2013), Конференция Европейской ассоциации нейроонкологов: тренды в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы (Прага, 2013), 15-й Всемирный конгресс нейрохирургов (Сеул, 2013), Заседаниях экспертного совета ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е. Н. Мешалкина» МЗ РФ (Новосибирск, 2013, 2014), V Российской (итоговой) конкурс - конференции студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА—2014» (2014), на заседании Экспертного совета ФГБУ «Научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад. Е. Н. Мешалкина» Минздрава России 23.05.2014 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, среди них - 5 статей в рецензируемых научных журналах, 1 статья - в международном рецензируемом тематическом журнале «Molecular Biology». Получен патент: «Способ радикального удаления глубинно расположенных глиальных внутримозговых опухолей» №2457794 от 12.01.2011.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа оформлена в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 149 страницах. Текст оформлен в соответствии с требованиями к работам, направляемым в печать.

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, обсуждения, выводов, заключения и практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 158 источников (в том числе 120 зарубежных). Работа содержит 31 таблицу и 11 рисунков.

Достоверность выводов и рекомендаций

Достаточное число клинических наблюдений, комплексный методологический подход к научному анализу, соответствующий цели и задачам исследования, применение высокоинформативных и эффективных методик, современных методов статистической обработки и интерпретации, обеспечивает высокий уровень достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования

Автор самостоятельно разработал дизайн настоящего исследования, обследовал всех пациентов, включенных в настоящее исследование, и провел интерпретацию полученных данных. Автор лично прооперировал 20 пациентов, а также выступил в качестве ассистента у остальных 60 пациентов. Личное участие автора в получении научных результатов, приведенных в диссертации, подтверждается соавторством в публикациях по теме диссертации, патентными свидетельствами. Автор разработал и внедрил «Способ радикального удаления глубинно расположенных глиальных внутримозговых опухолей» (Патент №2457794 от 12.01.2011).

Автор лично провел статистическую обработку и анализ полученных результатов, разработал и сформулировал основные положения, выводы, практические рекомендации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследование носило проспективный когортный характер и проходило на базе двух независимых центров в период с января 2010 г. по декабрь 2013 г.: Нейрохирургического центра НУЗ «Дорожная клиническая больница на Станции Новосибирск— Главный ОАО «РЖД» и Центра ангионеврологии и

8

нейрохирургии ФБГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е. Н Мешалкина» Минздрава России.

Центры имели сопоставимые лечебно-диагностичекие возможности. Однако НУЗ ДКБ для проведения резекции глиобластом располагала операционным микроскопом без флуоресцентного модуля (операционный микроскоп OPMI Pentero (Carl Zeiss, Germany), ФС №204/1477), а центр ангионеврологии и нейрохирургии располагал таким же операционным микроскопом, но оснащенный модулем для проведения флуоресцентной диагностики (В1ие400). Кроме того, в ЦАНХ для удаления опухоли использовался нейроэндоскоп с возможностью проведения фотодинамической диагностики (режим PDD).

В исследование последовательно отобрано 80 больных с глиобластомой головного мозга, которые удовлетворяли следующим критериям включения в исследование: наличие документированного диагноза «глиобластома головного мозга» (как впервые выявленные опухоли, так и рецидив опухоли после предшествовавшего комбинированного лечения), супратенториальная локализация опухоли, возможность полной резекции контрастнакапливающей части опухоли по предоперационной оценке, возраст пациентов старше 18 лет.

Критерии исключения: декомпенсированное общее состояние (индекс Карновского < 50).

Возраст всех пациентов на момент операции варьировал от 25 до 82 лет. Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от того, в каком из двух центров они проходили оперативное лечение. В каждом центре проводился только один способ хирургического вмешательства (с использованием флуоресцентной навигации или без нее).

В первую клиническую группу (контроль) вошли 40 пациентов, которым на базе Нейрохирургического центра НУЗ ДКБ на ст. Новосибирск-главный выполнено хирургическое лечение в объеме резекции глиобластомы головного мозга с применением микрохирургической техники и МРТ-нейронавигации.

Средний возраст пациентов в группе составил 46,7± 11,5 лет, среди них было 60,0% мужчин и 40,0% женщин.

Во вторую клиническую группу (основная) вошли 40 пациентов, которым на базе Центра ангионеврологии и нейрохирургии ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е. Н. Мешалкина» МЗ РФ выполнено хирургическое лечение в объеме резекции глиобластомы головного мозга с применением с применением КФН. Средний возраст пациентов в группе составил 51,2±13,1 лет, среди них было 52,5% мужчин и 47,5% женщин.

Все пациентам выполнено МРТ головного мозга с контрастированием на магнитно-резонансных томографах General Electric Signa Infinity 1.5 Тл, и Siemens Magnetom Espree 1,5 Тл. В предоперационном периоде и в пределах 72 часов после операции. По результатам предоперационной МРТ процесс характеризовался: по локализации, объему (куб. см.), глубине залегания, близости к моторной коре, выраженности перифокального отека и степени некрозов в строме опухоли. Полученные данные МРТ использовали также для построения нейронавигационной модели.

Близость к двигательной зоне коры большого полушария определялась по данным предоперационной контрастной МРТ следующим образом (Wen-Ching Liu et al. 2005): опухоль считалась расположенной далеко от ДЗ, если ближайший край контраст-накапливающей её части был дальше двух извилин от ДЗ; опухоль считалось близко расположенной к ДЗ, если ближайший край контраст-накапливающей её части был в пределах одной извилины от ДЗ; контрст-накапливающая часть опухоли прилегала или непосредственно соприкасалась с ДЗ, то считалась, что опухоль располагается в ДЗ.

Локализация опухоли определялась по расположению в конкретном полушарии головного мозга (правое/левое) и преимущественном расположении в той или иной доле (лобной, височной, теменной или затылочной).

По глубине залегания опухоли были оценены: поверхностно расположенные опухоли (инфильтрируют кору головного мозга и выходят на конвекситальную поверхность больших полушарий), промежуточно

расположенные опухоли (преимущественно в пределах белого веществабольших полушарий), глубинно расположенные опухоли (распространяющиеся на область мозолистого тела, подкорковых ганглиев).

По степень выраженности перифокального отека головного мозга опухоли были оценены: нерезко выраженный (не превышающий объем контраст-накапливающей части опухоли), умеренно выраженный - (сопоставим по объему контраст-накапливающей части опухоли), интенсивный отек (превышающий по объему контраст-накапливающую часть глиобластомы) (Maarouf А. Hammoud et al. 1996).

По степени выраженности некрозов в строме опухоли были оценены следующим образом: нерезко выражен некроз опухоли (до 25% объема опухоли), умеренно выраженный некроз (от 25% до 50% объема), резко выраженные некротические изменения в (более 50% объема) опухоли (Maarouf А. Hammoud et al. 1996).

Первичная контрольная точка исследования: объем резецированной глиобластомы. Результат резекции глиобластомы оценивали по данным контрольной МРТ головного мозга с контрастированием в пределах 72 часов после операции. При отсутствии контраст-накапливающей части опухоли по данным контрольной МРТ удаление опухоли считали тотальным, в противном случае удаление опухоли считалось не полным и подсчитывали объем остатка опухоли в см3, и вычисляли % остаточного объема глиобластомы. С целью объективной оценки степени резекции опухоли обработка цифровой информации полученной на магнитно-резонансных томографах проводилась на станции обработки Adavantage workstation AW4.4. (General Electric Signa Infinity 1.5 Тл). Постконтрастные Т1-взвешенные изображения, полученные по стандартному протоколу 3D SPGR с толщиной среза и шагом сканирования 1,4\0мм, подвергались автоматической обработке с отделением трехмерной модели по заданному пороговому значению сохраняемых вокселов и автоматическим подсчетом объема трехмерной модели.

Оценка результатов резекции ГБМ по данным контрольной МРТ головного мозга с контрастированием проведена с использованием разработанной программы «Ассистент нейрохирургический» (Приоритетная справка № 2014610205 от 09.01.2014).

Вторичные контрольные точки исследования: Показатели неврологического статуса в раннем послеоперационном периоде.

Оценка общего состояния пациента по шкале Карновского, а также неврологическое обследование оценивали исходно за сутки до операции и в раннем послеоперационном периоде (на 10 сутки после операции).

Комбинированная флуоресцентная навигация (основная группа пациентов) С целью индукции видимой флуоресценции опухоли все пациенты основной группы за 3 часа до оперативного вмешательства перорально получали отечественный препарат «АЛАСЕНС» 5-АЛК, (регистрационный номер ЛП-001848 от 21.09.12г) в дозе 25 мг/кг массы тела. Непосредственно перед приемом, препарат растворяли в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Операцию по удалению глиобластомы выполняли под общим обезболиванием в положении пациента лежа на спине. Голову жестко фиксировали в скобе Мейфилда. Операцию, до этапа обнаружения опухоли, выполняли так же, как и у пациентов контрольной группы. После обнаружения новообразования, под контролем нейронавигации в режиме белого освещения операционного микроскопа OPMI Pentero (Zeiss, Germany), активировали флуоресцентный режим (В1ие400) для определения флуоресценции опухоли.

Для визуальной оценки интенсивности флуоресцентного эффекта была использована модифицированная трёхбалльная шкала (Горяйнов и соавт. 2012): 1 - слабая флуоресценция (слабо - розовое свечение); 2 - умеренное (малиновое); 3 - интенсивное (ярко-красное свечение).

Забор фрагментов опухоли для последующего стандартного гистологического исследования проводился под флуоресцентным контролем. Затем приступали к удалению опухоли под контролем операционного микроскопа в режиме белого освещения (ксеноновая лампа). При этом

использовали ультразвуковой деструктор-аспиратор Cusa Excel (Radionics, USA). Удаление глиобластомы выполняли до появления визуально неизмененной ткани головного мозга по всей площади ложа опухоли. Обследование ложа опухоли проводили, сочетая одновременное использование операционного микроскопа и нейроэндоскопа. В качестве источника возбуждения флуоресценции опухоли использован нейроэндоскоп (Karl Storz, Germany) в режиме фотодинамической диагностики (PDD), тем самым удавалось избежать рассеивания излучения и падения флуоресценции остаточной ткани опухоли. При этом обследование ложа удаленной опухоли проводили при помощи операционного микроскопа с выключенным осветителем. Преимуществом данного способа удаления опухоли являлся стереоскопический обзор ложа опухоли и более выраженная ее флуоресценция, что позволял лучше визуализировать остаточные фрагменты глиобластомы и удалять их. (Патент «Способ радикального удаления глубинно расположенных глиальных внутримозговых опухолей» №2457794 от 12.01.2011) Операцию заканчивали в стандартном порядке.

Статистическая обработка материала

Результаты исследования изучались методами описательной статистики (таблицы, гистограммы, диаграммы), затем делалось сравнение средних значений показателей между группами пациентов (или описание динамики состояния их пациентов) методами ранговой (непараметрической) статистики. Выбор ранговых критериев обусловлен их меньшей чувствительностью к «шуму» при измерениях и тем, что для ранговых критериев не требуется (в отличие от параметрической статистики) знание закона статистического распределения данных. Кроме этого для ранговых выборок могут быть произвольными (Резник, 2008).

rf-критерий Пирсона. Тест базируется на сравнении в каждой из клеток таблицы частот — наблюдаемых эмпирически и ожидаемых теоретически.

W-критерий Вилкоксона. Тест доказывает факт наличия (или отсутствия) изменений значений показателей в данной выборки «после» некоторого события по сравнению со значениями показателей «до», а также оценивает уровень выраженности таких изменений путём сравнения рангов значений показателей «до» и «после».

U-критерий Манна-Уитни. Этот тест - аналог t-критерия Стьюдента в ранговой статистике, и он используется для сравнения показателей двух независимых (несвязанных) выборок, начиная с 3 значений в каждой из них (или в одной выборке 2 значения, а в другой - 5 и более).

Корреляционный анализ проводился на основе расчёта и сопоставления коэффициентов корреляции г Пирсона (Atkinson G., 1998; Караськов А. М. и др., 2004; Cohen et al., 2007) для определения степени прогностичности тех или иных признаков и показателей с точки зрения оценки динамики функционального статуса пациента при хирургическом лечении глиобластомы.

Поскольку неврологические и физиологические процессы хорошо описываются с использованием нелинейного анализа (Николаева Е. И., Вергунов Е. Г., 2013; Tarvainen М. Р., 2012). В связи с этим нами использовалась трёхмерная визуализация модели предикторов изменения функционального статуса пациента после хирургического лечения.

При построении визуализации был применён алгоритм функции ядра (Radial Basis Function) - метод, который успешно применяется в моделях нейронных сетей. Его особенностью является то, что он может адекватно отображать те ситуации, где присутствуют разнонаправленные тенденции, многомодальные распределения или просто противоречивые данные, что позволяет эффективно описывать нелинейные связи (Николаева Е. И., Вергунов Е. Г., 2011). Визуализации на основе алгоритмов регрессионного анализа сглаживают противоречивость данных, усредняют многомодальные распределения и могут проявлять лишь ограниченное число тенденций: в двухмерном варианте это только одна преобладающая тенденция, а в трёхмерном - 1-2 наиболее характерные тенденции. Поэтому для итоговой

модели в связи с нелинейностью изучаемых параметров был выбран именно RBF-алгоритм.

Для статистической обработки применялись программы: Microsoft Office Excel, IBM SPSS Statistics, Golden Software Surfer.

Полученные результаты исследования и их обсуждение

Обобщенный сравнительный анализ результатов хирургического лечения пациентов с ГБМ в динамике представлен в таблице 1 и таблице 2.

Как видно из приведенных таблиц, у пациентов основной группы при сопоставлении с контрольной группой с пользованием КФН количество случаев тотальной резекции возросло более чем вдвое. Кроме того, в случаях, когда резекция опухоли была не полной, процент остатка глиобластомы был в среднем в два раза меньше, чем в контрольной группе. При этом, в основной группе после операции появления значимого дополнительного неврологического дефицита не отмечено.

Таблица 1

Дооперационное состояние пациентов при резекции ГБМ с использованием _МРТ-нейронавигации и изменение показателей после операции_

Группа Показатель До операции Изменение

N=40 (МРТ-нейронавига ция) баллы шкалы Карновского 73,0±9,9 -4,3±7,5*

объем опухоли (см3, % остатка) 54,8±17,0 CMj 9,1±6,9%*

баллы афат.расстройства 0,4±0,5 +0,1 ±0,4

баллы двиг.расстройства рук 4,1±0,8 -0,4±0,7*

баллы двиг.расстройства ног 4,3±0,7 -0,4±0,5*

% первичного лечения 62,5 % -

% полной резекции - 27,5%

Примечания: юрмат данных в таблице [cpeflHee]±[SD];

* - изменение показателей по сравнению с состоянием до операции значимо на уровне р < 0,05 ^-критерий Вилкоксона, 2-сторонний)

Таблица 2

Дооперационное состояние пациентов при резекции ГБМ с использованием КФН и изменение показателей после операции_

Группа Показатель До операции Изменение

N=40 (КФН) баллы шкалы Карновского 69,8±13,9» +1,3±7,2»

объем опухоли (см3, % остатка) 58,8±41,6 см3 5,1±8,8 %*•

баллы афаз.расстройства 0,4±0,7 0,0±0,2

баллы двиг.расстройства рук 4,1±0,8 -0,2±0,6*

баллы двиг.расстройства ног 4,3±0,8 0,0±0,5*

% первичного лечения 57,5 % -

% полной резекции - 65,0%*

Примечания: с юрмат данных в таблице [среднее]±[80];

* - изменение показателей по сравнению с состоянием до операции значимо на уровне р < 0,05 (\У-критерий Вилкоксона, 2-сторонний);

• - отличие от соответствующих показателей контрольной группы (и-критерий Манна-Уитни для средних величин или %-критерий Пирсона для числа пациентов, 2-сторонний р<0,05).

Проведен системный анализ связи результатов резекции ГБМ с использованием МРТ-нейронавигации с такими предоперационными характеристиками опухоли по данным МРТ, как: локализация, близость к ДЗ коры больших полушарий, глубина залегания, выраженность перифокального отека и некрозов в структуре опухоли (таблица 3). Как видно из итоговой таблицы 3, при использовании МРТ-нейронавигации для резекции ГБМ наиболее полному удалению подвергались опухоли, расположенные на отдалении от двигательной зоны коры, в правом полушарии (в данном исследовании во всех случаях не доминантном), имеющие в своей структуре некротические изменения от нерезко выраженных до умеренных и имеющие умеренно выраженную зону перифокального отека.

При этом наиболее благоприятные результаты изменения неврологического статуса в ближайшем послеоперационном периоде получены в случае, если опухоль локализовалась в правом (в данном исследовании во всех случаях не доминантном) полушарии поверхностно, на отдалении от двигательной зоны коры, имела в своей структуре нерезко выраженные некротические изменения и умеренный перифокальный отек.

Проведен системный анализ связи результатов резекции ГБМ с использованием КФН с такими предоперационными характеристиками опухоли по данным МРТ, как: локализация, близость к ДЗ коры больших полушарий, глубина залегания, выраженность перифокального отека и некрозов в структуре опухоли (таблица 4). Как видно из итоговой таблицы 4, при использовании КФН для резекции ГБМ наиболее полному удалению подвергались опухоли, расположенные в правом полушарии (в данном исследовании во всех случаях не доминантном) поверхностно или промежуточно в большом полушарии головного мозга, на отдалении от ДЗ, а также, имеющие в своей структуре некротические изменения от нерезко выраженных до умеренных, окруженные выраженной зоной перифокального отёка.

Результаты операций с использованием МРТ-нейронавигации в зависимости от различных характеристик ГБМ

% случаев тотального удаления опухоли

Полушарие Близость к ДЗ Глушит Некроз Отек

правое 25,0° далеко 57,1° поверхностно 35,7° нерезкий 33,3 нерезкий 10,0

левое 29,2 близко 18,8 промежуточно 18,9 умеренный 34,8° умеренный 42,9°

- - вДЗ 23,5 глубинно 12,5 выраженный 14,2 выраженный 11,1

Изменение состояния по шкале Карновского (10-е сутки послеоперационного периода)

Полушарие Близость к ДЗ Глубина Некроз ОI ек

правое -0,6±5,7 далеко 0,0±0,0 поверхностно 0,0±0,0 нерезкий 0,0±0,0 нерезкий -5,0±7,1

левое -6,7±7,6° близко -3,1±9,5 промежуточно -4,4±8,0 умеренный -4,3±7,9 умеренный -2,4±8,2

- - в ДЗ -7,1±5,9° глубинно -4,3±5,3 выраженный -0,5±7,6 выраженный -7,8±9,7

Примечания: формат данных (изменение состояния по шкале Карновского) в таблице [среднее]±[80];

Изменение показателей по сравнению с состоянием до операции значимо на уровне р < 0,05 (\У-критерий Вилкоксона, 2-сторонний); ° - отличие показателя данной группы пациентов от соответствующего показателя в других группах (и-критерий Манна-Уитни для средних величин или ^-критерий Пирсона для числа пациентов, 2-сторонний р<0,05);

Результаты операций с использованием КФН в зависимости от различных характеристик ГБМ

% случаев тотального удаления опухоли

Полушарие Близость к ДЗ Глубина Некроз Огск

правое 66,7° далеко 83,3° поверхностно 76,9 нерезкий 80,0 нерезкий 70,0

левое 64,0 близко 57,1 промежуточно 75,0 умеренный 81,8 умеренный 51,7

- - вДЗ 46,7 глубинно 52,6° выраженный 54,2° выраженный 77,8°

Изменение состояния по шкале Карновского (10-е сутки послеоперационного периода)

Полушарие Близость к ДЗ Глубина Некроз Отек

правое +2,7±10,3° далеко +1,7±7,9° поверхностно +1,5±3,8 нерезкий 0,0±0,0 нерезкий -1,0±7,4

левое +0,4±4,5 близко +1,4±6,9 промежуточно +2,1 ±8,5° умеренный -1,8±7,5 умеренный +2,4±7,0

- - в ДЗ +0,7±7,0 глубинно -1,3±8,3 выраженный +2,9±7,5 выраженный +1,1±7,8

Примечания: формат данных (изменение состояния по шкале Карновского)в таблице [срсднсе]±[8П];

Изменение показателей по сравнению с состоянием до операции значимо на уровне р < 0,05 ^-критерий Вилкоксона, 2-сторонний); ° - отличие показателя данной группы пациентов от соответствующего показателя в других группах (и-критерий Манна-Уитни для средних величин или ^-критерий Пирсона для числа пациентов, 2-сторонний р<0,05);

В основной группе пациентов наиболее благоприятные результаты изменения неврологического статуса в ближайшем послеоперационном периоде получены в случае, если опухоль локализовалась в правом (в данном исследовании во всех случаях не доминантном) полушарии, на отдалении от двигательной зоны коры, занимала промежуточное положение по глубине и имела в своей структуре выраженные некротические изменения.

Таким образом, было показано, что при проведении предоперационного планирования резекции опухоли у пациентов с ГБМ необходимо учитывать комплекс особенностей опухоли по данным предоперационной МРТ. Применение КФН позволяет повысить радикальность хирургического лечения глиобластом головного мозга.

Результаты хирургического лечения глиобластом головного мозга при различном уровне флуоресценции опухоли.

В зависимости от интенсивности флуоресценции глиобластомы пациенты были разделены на 3 подгруппы (Таблица 5).

В первую подгруппу вошли пациенты, у которых флуоресценция глиобластомы во время оперативного вмешательства была слабо выраженной. В первую подгруппу вошли пациенты в основном с большим объемом опухоли (средний объем 89,0±74,6см3). Большинство пациентов имели достаточно выраженные расстройства жизнедеятельности, вызванные опухолью головного мозга. Средний балл по шкале Карновского в этой группе составил 65,5±14,4.

Афатические расстройства в этой группе были нерезко выражены. Средний балл составил 0,3±0,5. В данной подгруппе наблюдались умеренно выраженные двигательные расстройства конечностей со средней выраженностью пареза мышц руки 4,2±0,4, ноги - 4,3±0,5. В рассматриваемой подгруппе опухоль удалось удалить тотально в 16,7% случаев. В 83,3% случаев резекция опухоли была неполной. При этом средний процент остаточного объема опухоли составил 5,1±10,1%*.Установлено, что на десятые сутки после хирургического вмешательства в данной подгруппе выраженность афатических расстройств не отличалось от исходной. Однако отмечалось значимое

нарастание выраженности пареза мышц руки и ноги (-0,7±0,8 * и -0,5±0,8 * баллов соответственно).

Во вторую подгруппу вошли пациенты, у которых флуоресценция ГБМ во время оперативного вмешательства была умеренно выраженной. В данной подгруппе опухоль в основном имела средний объем (средний объем 51,0±19,Зсм3). Большинство пациентов имели умеренно выраженные расстройства жизнедеятельности, вызванные опухолью головного мозга. Средний балл по шкале Карновского в этой группе составил 70,0±6,3.

Афатические расстройства в этой группе были нерезко выражены. Средний балл составил 0,3±0,5. В данной подгруппе наблюдался умерено выраженный парез мышц руки и ноги (среднее значение для руки 4,2±0,4, ноги 4,3±0,5 баллов). В рассматриваемой подгруппе опухоль удалось удалить тотально в 54,5%° случаев. В 45,5% случаев резекция опухоли была неполной. При этом средний процент остаточного объема опухоли составил 3,9±6,0%*

На десятые сутки после хирургического вмешательства в данной подгруппе выраженность афатических и двигательных расстройств конечностей значимо не отличалось от дооперационного состояния.

В третью подгруппу вошли пациенты, у которых флуоресценция глиобластомы во время оперативного вмешательства была интенсивной. В данной подгруппе опухоль в основном имела средний объем (средний объем 54,6±36,6 см3).

Большинство пациентов имели умеренно выраженные расстройства жизнедеятельности, вызванные опухолью головного мозга. Средний балл по шкале Карновского в этой группе составил 71,7±15,0.

Афатические расстройства в этой группе были нерезко выражены. Средний балл составил 0,4±0,7. В данной подгруппе наблюдался умерено выраженный парез мышц руки и ноги (среднее значение для руки 4,2±0,8, для ноги 4,3±0,9 баллов).

В рассматриваемой подгруппе опухоль удалось удалить тотально в 78,3% случаев. В 21,7% случаев резекция опухоли была неполной. При этом средний процент остаточного объема опухоли составил 5,7±9,9 %*.

В данной подгруппе на десятые сутки после хирургического вмешательства в среднем выраженность афатических расстройств были нерезко более выражены в сравнении с дооперационным состоянием. Значимого нарастания выраженности центрального контрлатерального гемипареза не отмечалось.

Как видно из таблицы 5 по рассматриваемым характеристикам предоперационного состояния подгруппы пациентов были сопоставимы. В подгруппе пациентов со слабо выраженной флуоресценцией глиобластомы количество случаев тотальной резекции опухоли было достоверно наименьшим, составляя 16,7%. В подгруппе пациентов с и нтенсивной флуоресценцией глиобластомы количество случаев тотальной резекции опухоли было достоверно наибольшим, составляя 78,3%. При этом результаты изменения общего состояния и неврологического статуса по рассматриваемым критериям у пациентов подгруппы с интенсивной флуоресценцией опухоли оказались наилучшими.

Установлено позитивное влияние возрастания интенсивности флуоресценции глиобластомы на безопасность резекции опухоли с использованием КФН.

Для определения предикторов динамики функционального статуса пациентов с глиобластомой головного мозга после хирургического лечения с применением комбинированной флуоресцентной навигации проведён корреляционный анализ (Atkinson, Nevill, 1998; Караськов и др., 2004; Cohen et al., 2007) для определения степени прогностичности тех или иных признаков и показателей с точки зрения оценки динамики функционального статуса пациента при хирургическом лечении глиобластомы с применением флуоресцентной навигации. Анализ проводился на основе коэффициентов корреляции г Пирсона.

Таблица 5

Состояние пациентов до хирургического лечения с применением флуоресцентной навигации и изменение показателей после лечения (с учётом уровня флуоресценции)_

Подруппа Показатель До операции Изменение

Слабая флуоресценция N=6 баллы шкалы Карновского 70,0±6,3 -3,3±5,2 *

объем опухоли (см3, %остатка) 89,0±74,6см3 5,1±10,1%*

баллы афат.расстройства 0,3±0,5 0,0±0,0

баллы двиг.расстройства рук 4,2±0,4 -0,7±0,8 *

баллы двиг.расстройства ног 4,3±0,5 -0,5±0,8 *

% первичного лечения 83,3 % -

% полной резекции - 16,7%

Умеренная флуоресценция N=11 баллы шкалы Карновского 65,5±14,4 +0,9±8,3

объем опухоли (см3, %остатка) 51,0±19,Зсм3 3,9±6,0%*

баллы афат.расстройства 0,4±0,7 0,0±0,0

баллы двиг.расстройства рук 4,1±1,0 0,0±0,6

баллы двиг.расстройства ног 4,2±1,0 -0,2±0,4

% первичного лечения 65,2 % -

% полной резекции - 54,5%*

Интенсивная флуоресценция N=23 баллы шкалы Карновского 71,7±15,0 +2,6±6,9°*

объем опухоли (см3, %остатка) 54,6±36,6 см3 5,7±9,9 %*

баллы афат.расстройства 0,4±0,7 +0,1±0,3 *

баллы двиг.расстройства рук 4,2±0,8 -0,1 ±0,5

баллы двиг.расстройства ног 4,3±0,9 0,0±0,5

% первичного лечения 56,5 % -

% полной резекции - 78,3%°

Примечания: формат данных в таблице [среднее]±[80];

* - изменение показателей по сравнению с состоянием до операции значимо на уровне р < 0,05 (\У-критерий Вилкоксона, 2-сторонний);

° - отличие показателя данной группы пациентов от соответствующего показателя в других группах (и-критерий Манна-Уитни для средних величин или х2-критерий Пирсона для числа пациентов, 2-сторонний р<0,05);

• - отличие показателя данной группы пациентов от соответствующего показателя в группе с уровнем флуоресценции 1 балл (и-критерий Манна-Уитни для средних величин или х2-критерий Пирсона для числа пациентов, 2-сторонний р<0,05)

Результаты корреляционного анализа показывают:

- оценка динамики функционального статуса по шкале Карновского включает в себя оценку динамики двигательных расстройств, и поэтому она может быть использована как интегральный показатель динамики функционального статуса пациента;

- в качестве предикторов динамики функционального статуса могут быть использованы выраженность афатических расстройств до операции и уровень флуоресценции;

- связи между интегральным показателем динамики функционального статуса пациента и предикторами линейными уравнениями описываются плохо: они определяют менее 10% наблюдаемых нами различий в данных.

Поскольку неврологические и физиологические процессы хорошо описываются с использованием нелинейного анализа, нами была построена трёхмерная визуализация модели предикторов изменения функционального статуса пациента после хирургического лечения с использованием флуоресцентной навигации.

На рисунке 1 видно:

- самые неблагоприятные прогнозы (оценка по шкале Карновского на 10-е сутки после операции даёт разные степени ухудшения функционального статуса пациента) ожидаются, если уровень флуоресценции оценён менее чем в два балла, или если оценка выраженности афатического расстройства составляет ровно 1 балл;

- при выраженности афатического расстройства 2 балла и выше и при уровне флуоресценции не менее 2 баллов можно ожидать, что на 10-е сутки после операции функциональный статус пациента будет не хуже, чем до операции;

- при выраженности афатического расстройства 0 баллов и при уровне флуоресценции не менее 2 баллов можно ожидать положительную динамику (функциональный статус пациента на 10-е сутки после операции будет лучше, чем до операции).

Выявлено, что сохранность речевой функции у пациентов с глиобластомой перед операцией, является предиктором безопасности резекции опухоли с использованием КФН (Рисунок 1).

| -4-3-2-10

!l V &

Ht I

(»I» ^

¡3 § * ^ч 5 § ^

|И

Iii

I

w

■HP ^ .<0 с0 <<<у

Рисунок 1. ЗО-визуализация модели предикторов изменения функционального статуса пациента после хирургического лечения с использованием флуоресцентной навигации. Заливка оттенками синего цвета (левый верхний угол графика) соответствует положительной послеоперационной динамике.

Заключение

О важной роли использования флуоресцентной навигации в достижении благоприятных результатов в хирургическом лечении глиобластом головного мозга сообщалось и ранее (Потапов А. А. и соавт. 2012, Горяйнов С. А. и соавт. 2013, Мартынов Б. В, 2012, Stummer W. Et al. 2011).

При этом отмечено, что полученные в данной работе сведения об интраоперационном эндоскопическом контроле радикальности удаления глиобластомы подтверждают немногочисленные ранее выполненные исследования (Потапов А. А. и соавт., 2008, Ritz R. et al. 2011, Tamura Y. Et al. 2007).

Результат анализа полученных данных свидетельствует о том, что впервые разработанный комплексный подход к оценке предоперационных особенностей опухоли по данным МРТ головного мозга с контрастированием в хирургическом лечению глиобластом головного мозга позволяет оптимизировать тактику нейрохирурга и определить прогноз исхода оперативного вмешательства.. Подобных сведений в доступной литературе найти не удалось, что позволяет отнести этот феномен к новым научным знаниям.

Впервые выявлено, что при сочетании сохранной речевой функции перед операции и выраженной интраоперационной флуоресценции опухоли следует ожидать более благоприятный функциональный исход в ближайшем послеоперационном периоде. Сведений об этом в доступной литературе отсутствуют, что позволяет этот феномен отнести к новым научным данным.

Впервые показано, что с увеличением выраженности флуоресценции опухоли возрастает безопасность проведения резекции глиобластомы. Сведений об этом в доступной литературе отсутствуют, что также позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Впервые обнаружено, что у пациентов, страдающих глиобластомой головного мозга, при хирургическом лечении с использованием комбинированной флуоресцентной навигации получены более благоприятные ближайшие послеоперационные функциональные результаты. Сведений об этом в доступной литературе не найдено, что также позволяет отнести это к новым научным данным.

Впервые было использовано оригинальное сочетание применения для флуоресцентной навигации операционного микроскопа и эндоскопической техники для повышения радикальности резекции глиобластомы головного мозга, что позволяет выявить глубинные остаточные фрагменты опухоли и удалить их. Сведений об этом в доступной литературе найти не удалось, что также позволяет отнести этот факт к новым научным данным.

Впервые для объективной оценки результатов резекции ГБМ использовано оригинальное программное обеспечение, позволяющее не только определять остаточный объем опухоли, но и дифференцировать патологическое накопление контраста от гемостатического материала в ложе опухоли и продуктов деградации гемоглобина.

Сведений об этом в доступной литературе найти не удалось, что также позволяет отнести этот факт к новым научным данным.

Полученные новые научные знания и новые научные данные позволили сделать следующие выводы:

ВЫВОДЫ

1. Сравнительная оценка радикальности резекции глиобластом с использованием МРТ-нейронавигации и комбинированной флуоресцентной навигации показала, что комбинированная флуоресцентная навигация значительно повышает процент тотальной резекции глиобластом (27,5% и 65% соответственно) и позволяет получить более благоприятные результаты функционального статуса в ближайшем послеоперационном периоде.

2. При использовании комбинированной флуоресцентной навигации у пациентов с интенсивной флуоресценцией глиобластомы средние показатели безопасности и радикальности резекции опухоли достоверно лучше, чем у пациентов с менее выраженной флуоресценцией.

3. Установлено, что с использованием как МРТ-нейронавигации, так и комбинированной флуоресцентной навигации максимальная и безопасная резекция глиобластом головного мозга достигается в случае поверхностного расположения опухоли в недоминантном полушарии на отдалении от двигательной зоны коры, а также умеренно выраженных некротических изменениях и перифокальном отеке. Однако с использованием комбинированной флуоресцентной навигации максимальная и безопасная резекция глиобластом достигается также при промежуточном расположении опухоли и выраженном перифокальном отеке.

4. Определено, что сохранность речевой функции у пациентов с глиобластомой перед операцией в сочетании с выраженной флуоресценцией опухоли во время операции, является предиктором безопасности резекции опухоли с использованием комбинированной флуоресцентной навигации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе предоперационного планирования резекции глиобластомы головного мозга по данным МРТ с контрастированием, в первую очередь, необходимо обратить внимание на локализацию опухоли в доминантном полушарии, близость опухоли к моторной зоне, глубину залегания опухоли и выраженность перифокального отека.

2. Резекция глиобластом головного мозга должна проводиться (при наличии технических возможностей) с использованием флуоресцентной навигации на основе использования препарата 5-AJIK.

3. При проведении резекции глиобластомы с использованием флуоресцентной навигации на основе 5-AJIK особое внимание необходимо обратить на интенсивность флуоресценции опухоли.

4. Для улучшения флуоресценции глиобластомы головного мозга в качестве источника возбуждающего излучения может быть использован нейроэндоскоп в режиме PDD (фотодинамическая диагностика). Одновременно с этим удаление опухоли должно проводиться под контролем операционного микроскопа с выключенным основным осветителем.

5. После микрохирургического удаления основного объема глиобластомы необходимо проводить инспекцию ложа опухоли с использованием флуоресцентного режима нейроэндоскопа, что позволяет выявить глубинные остаточные фрагменты опухоли и удалить их.

6. Оценка степени резекции глиобластомы должна проводиться не только субъективно с привлечением опытных специалистов по нейровизуализации, но и с привлечением специализированного программного обеспечения, позволяющего проводить объективную оценку результатов резекции опухоли.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гайтан А. С., Кривошапкин А. Л., Каныгин В. В., Валентик А. В., Караськов А. М. Результаты резекции глиобластом головного мозга с применением комбинированной флуоресцентной навигации // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2014. - №2. - С. 37-42.

2. Гайтан А. С., Кривошапкин А. Л., Каныгин В. В. Предикторы динамики состояния нациентов с глиобластомой после операции с применением комбинированной флуоресцентной навигации // Медицина и образование в Сибири (электронный журнал). - 2014. - №3 http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1356

3. Гайтан А. С., Кривошапкин А. Л., Каныгин В. В., Валентик А. В., Караськов A.M. Влияние характеристик опухоли по данным предоперационной магнитно-резонансной томографии на эффективность хирургического лечения пациентов с глиобластомой // Бюллетень Сибирского Отделения Российской Академии Наук. - 2014. - Том 34, №5. -С. 79-83.

4. Кривошапкин А. Л., Сергеев Г. С., Гайтан А. С. Новый программный метод объективной оценки степени резекции глиобластом головного мозга // Вопросы нейрохирургии имени H.H. Бурденкою - 2014. - №5. - С. 33-40

5. Кривошапкин, А.Л., Мелиди. Е.Г., Семин П.А., Гайтан A.C., Каныгин В.В. Пути решения актуальных проблем нейроонкологии // Современная онкология. - 2011.- том 13, № 3. - С. 34-36

6. Gubanova N. V., Gaytan A. S., Razumov I. A., Mordvinov V. А., Krivoshapkin A. L., Netesov S. V., Chumakov P. M. Oncolytic viruses in the therapy of gliomas // Molecular Biology. - 2012. - vol. 46, no. 6. - P. 780-789

7. Кривошапкин А. Л., Мелиди E. Г., Гайтан А. С. Первый опыт применения технологии 5-ALA при удалении глиом под нейронавигационым контролем. III всероссийская научно-практическая конференция «Многопрофильная больница: проблемы и решения». Ленинск-Кузнецкий, 9—10 сентября 2010 г.

8. Мелиди Е. Г., Кривошапкин A. JL, Гайтан А. С. Интраоперационная флуоресценция и компьютерная навигация при удалении внутримозговых опухолей. X Юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» 19-22 апреля 2011 г.

9. Кривошапкин A. JL, Мелиди Е. Г., Гайтан А. С. Сочетание микрохирургии и нейроэндоскопии при удалении злокачественных глиом с применением интраоперационной флуоресценции. XV юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция: Многопрофильная больница: проблемы и решения. 8-9 сентября 2010 г.

10. Гайтан А. С., Кривошапкин A. JL, Мелиди Е. Г., Маслов Н. А. Флуоресцентная навигация в хирургическом лечении злокачественных опухолей головного мозга. Сибирский международный нейрохирургический форум. Новосибирск, 18-21 июня 2012.

11. Гайтан А. С. Влияние интенсивности 5-AJ1K индуцированной флуоресценции на ближайшие послеоперационные результаты резекции глиобластом. V Российской (итоговой) конкурс - конференция студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА-2014» 17 апреля 2014

12. Krivoshapkin A., Melydi Е., Gay tan A. 5-ALA Micro and Endoscopy for Malignant Brain Tumor Resection. 14th European Congress of Neurosurgery, Rome, Italy 9-14 October 2011

13. Krivoshapkin A., Gaytan A., Maslov N., Mordvinov V. 5-ALA based technology new device for safe maximal resection of malignant gliomas. EORTC-EANO-ESMO 2013 Conference on 'Trends in Central Nervous System Malignancies'. Prague, Czech Republic, 22-23 March 2013

14. Krivoshapkin A., Gaytan A. Fluorescence neuronavigation-guided resection of malignant brain tumors in functional areas XV WFNS World Congress of Neurosurgeiy. Seoul, Korea, Republic Of, 8-13 September 2013

15. Krivoshapkin A., Gaytan A., Kanygin V., Gorbatych A., Sergeev G., Kobozev V. The results of surgical treatment for deep-seated glioblastomas using a combined

5-ALA fluorescent-guided resection. 15th European Congress of Neurosurgery, Czech Republic, Prague, 12-17 October 2014.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГБМ - глиобластома

КФН — комбинированная флуоресцентная навигация МРТ - магнитно-резонансная томография 5-AJIK (5-ALA)- 5-аминолевулиновая кислота ДЗ — двигательная зона коры больших полушарий

Заказ № 92-Р/12/201 Подписано в печать 19.12.1 Тираж 1 0 экз. Усл. пл. 1,6

¿Г—>х тел. ( 95)6 9

)} www.cfr.ru ; е-таИ: zakpark@cfr.ru