Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Рецидивирующая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, и ее связь с аллергической патологией у дошкольников

На правах рукописи

Бурдина Лариса Викторовна

РЕЦИДИВИРУЮЩАЯ ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА, И ЕЕ СВЯЗЬ С АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ У ДОШКОЛЬНИКОВ

14 00 09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2007

003062795

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Кандидат медицинских наук, доцент Минаева Наталия Витальевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук,

профессор IIИ Аверьянова

кандидат медицинских наук О А Перминова

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится Ь»2007 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 067 02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 614990 г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 614000 г Пермь, ул Коммунистическая, 26

Автореферат разослан 1ср 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В В Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБО ГЫ Актуальность проблемы

Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ), является одной из наиболее распространенных в мире У 80-90% взрослого населения обнаруживаются антитела к ВПГ (Н А Дидковский с соавт , 2004, К S Erlich, 1987, J D Ross, 1993, J Amir et al, 1997) Высоко контагиозные герпесвирусы способны поражать практически все органы и системы человека, вызывая не только легкие локализованные, но и тяжелые генерализованные формы заболевания

Известно, что особенностью герпесвирусов является их пожизненное персистирование в организме инфицированного человека, зависимость течения инфекционного процесса от состояния иммунитета вирусоносителя и способность приводить к вторичной иммунной недостаточности (В А Исаков с соавт, 1998, JIH Хахалин, 2000, В М Гранитов, 2001) На территории Пермской области хроническая рецидивирующая В1ТГ-инфекция выделена в качестве регионального маркера синдрома нарушения противоинфекционной защиты (И И Львова, 2004)

К другим проявлениям вторичной иммунной недостаточности относится алтергический синдром Многочисленные эпидемиологические исследования по изучению распространенности аллергических заболеваний, проведенные как у нас в стране, так и за рубежом, объективно отражают неуклонный рост аллергопатологии, особенно у детей (IIИ Ильина, 2003) Так по данным ВОЗ 15% детского населения планеты страдают аллергическими болезнями Особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма (S L Johnston с соавт , 1998, Л М Огородова с соавт, 2005) Доказана способность некоторых вирусов и бактерий инициировать выработку специфических иммуноглобулинов класса Е (В Б Гервазиева с соавт, 2003, J В Domachowske с соавг, 1999) Среди детей с аллергопатологией отмечается широкая распространенность инфицирования герпетическими вирусами Но данным Н В Минаевон (2006) среди дошкольников рецидивирующая ВПГ-инфекция чаще регистрировалась у пациентов с аллергическими заболеваниями, чем без них Однако, до настоящего времени остаются не до конца изученными механизмы влияния вирусных инфекций, в том чиспе ВПГ, на иммунный ответ у детей с аллергической патологией

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности рецидивирующей ВПГ-инфекции и оценить ее связь с аллерг ической патологией у детей 2-7 летнего возраста

Задачи исследования

1 Определить распространенность типичных кожных проявлений хрошгческой рецидивирующей ВПГ-инфекции у детей 2-7 летнего возраста

2 Провести оценку состояния здоровья, иммунологических особенностей и уровня напряженности серологического ответа у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией

3 Изучить особенности рецидивирующей ВПГ-инфекции в сочетании с аллергическими заболеваниями и провести анализ взаимозависимости аллергического синдрома и герпетического процесса

4 Оценить эффективность иммунореабштитационных мероприятий у дошкольников с рецидивирующеи ВПГ-инфекцией

5 Разработать алгоритм действий участкового педиатра при выявлении у ребенка типичных клинических форм рецидивирующей герпесвирусной инфекции

Научная новизна

Было установлено, что у дошкольников при наличии рецидивирующей ВПГ-инфекции отмечается раннее формирование статуса часто болеющего ребенка, хронической патологии ЛОР-органов, заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождающееся многочисленными неспецифическими нарушениями иммунитета

Впервые была проведена оценка взаимного влияния аллергической патологии и рецидивирующей ВПГ-инфекции у детей дошкольного возраста Доказано, что при ВПГ-инфекции, сочетающейся с аллергической патологией, отмечается более глубокое угнетение противовирусной защиты Определены показания к проведению иммунореабилитации при рецидивирующей ВПГ-инфекции, изучена и доказана ее эффективность

Показано, что хроническая герпетическая инфекция не влияет на уровень общего ^Е и эозинофильного катионного протеина сыворотки крови у детей с аллергическими болезнями Не установлено значимой связи напряженность серологического ответа к вирусу простого герпеса (по титру ^в) от наличия или отсутствия аллергического заболевания

Практическая значимость Показано, что рецидивирующая ВПГ-инфекция является маркером иммунолы ической несостоятельности и требует регистрации в первичных медицинских документах

Установлено, что при скрининговом иммунологическом обследовании у детей с рецидивирующеи ВПГ-инфекцией выявлялись многочисленные неспецифические отклонения показателей субпопуляций Т-лимфоцитов и фагоцитарной активности лейкоцитов Полученные данные свидетельствовали о том, что типичные клинические проявления ВПГ-инфекции, которые у 81% детей сочетались с другими признаками

вторичной ичмушюи дисфункции (частые ОРВИ, хроническая патология ЛОР-органов, аллергические заболевания), являлись достаточным основанием для проведения реабилитации Комплексную оценку иммунного статуса необходимо проводить пациентам при отсутствии эффекта от стандартной терапии

Изученные схемы иммунореабилитации обладают достаточной клинико-лабораторной эффективностью у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией и могут быть рекомендованы для широкого применения в амбулаторной практике Положения, выносимые на защиту

1 Для детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией характерны высокая распространенность ОРВИ и заболеваний ЖКТ, формирование хронической патологии ЛОР-органов в сочетании с лимфопенией, дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов и снижением фагоцитарной активности лейкоцитов

2 Рецидивирующая ВПГ-инфекция часто сочетается с аллергической патологией у детей, обнаруживается в большинстве случаев при кожном аллергическом синдроме и не влияет на показатели активности аллергического процесса

3 Рецидивирование инфекции, вызванной ВГТГ, у детей с аллергическими заболеваниями приводит к более глубокому нарушению противовирусной защиты Выраженность иммунологических нарушений и напряженность серологического ответа при ВПГ-ипфекции не зависят о г наличия или отсутствия аллергических заболеваний

4 Проведение иммунореабилитации у детей с рецидивирующеи ВПГ-инфекцией является обоснованной, клинически эффективной, сопровождается положительной динамикой лабораторных показателей

Внедрение результатов исследования Результаты исследования используются в работе ГДКБ №3 г Перми, в детских поликлиниках и дошкольных учреждениях Пермского района, а также в учебном процессе кафедр ГОУ ВПО «ПГМА им ак Е А Вагнера Росздрава» педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, детских инфекционных болезней, детских болезней лечебного и стомаюлогического факультетов Автором осуществлен набор пациентов, их педиатрические осмотры, взятие материала на исследование, интерпретация, статистическая обработка и анализ полученных данных

Апробация работы и публикации Основные положения работы обсуждены на IV научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2004), на Юбилейной научной сессии ПГМА (Пермь, 2006), на Российской конференции с международным участием «III Пичугииские чтения Актуальные проблемы педиатрии и

детской неврологии» (Пермь, 2007), на межкафедральных заседаниях по педиатрии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» (2004,2005)

По теме диссертации имеется 12 научных работ (11 статей, из них 2 - в журналах, рецензируемых ВАК, методические рекомендации в соавторстве)

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и рекомендаций практическому здравоохранению Указатель литературы включает 194 источника, из них 51 - иностранных авторов Работа иллюстрирована 25 рисунками и 37 таблицами, содержит два клинических примера

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Работа выполнена в 2004-2005 гг на территории Пермского района Проведено обсервационное аналитическое исследование по типу «случай-контроль» в рамках реализации областной программы по иммунореабилитации детского населения Пермской области (руководитель программы - проф И П Корюкина, набор материала проводился совместно с Н В Минаевой) Методом случайной выборки отобрано 145 детей, посещающих детские дошкольные учреждения Критериями включения являлись возраст 2-7 лет, отсутствие на момент исследования острых заболеваний, наличие информированного согласия родителей на обследование в динамике Выделено две группы Основную составили 52 ребенка, имевшие в анамнезе хроническую ВПГ-инфекцию в типичной форме с поражением кожи В группу сравнения (93 человека) вошли дети без эпизодов герпеса в анамнезе Оценивались разные аспекты сочетания и взаимного влияния рецидивирующей гсрпесвирусной инфекции и аллергического синдрома

- для изучения воздействия рецидивирующей ВПГ-инфекции на аллергическую патологию из общего числа обследованных были выделены все дети с аллергическими заболеваниями (52 человека) и проанализированы в двух подгруппах с аллергией и клиническими проявлениями ВПГ-инфекции (подгруппа А) и с аллергией без герпеса (подгруппа Al),

- для оценки рота аллергического процесса дети с рецидивирующей ВПГ-инфекцией были раздетены на подгруппу А - с установленными аллергическими заболеваниями и В -без аллергопатологии

Для изучения анамнеза проводился анализ первичной документации (форма 112у и 026/у-2000) и опрос родителей путем анкетирования Особое внимание уделялось сбору

информации о рецидивах герпетической инфекции, их кратности Все дети были осмотрены педиатром

После предварительного обследования пациентам с рецидивирующем ВПГ-инфекцией была проведена комплексная иммунореабшш гация с использованием ацикловира, циклоферона, ИГС-19 и алвитила (схема I, пациентам до 3-х лет циклоферон заметали на виферон) Группа сравнения получала лечение по схеме II циклоферон, ИРС-19 иалвитил

При выполнении лабораторной диагностики гемограмма венозной крови оценивалась на автоматическом анализаторе «Abacus» (Австрия)

Оценка иммунного статуса проводилась по традиционным методикам Характеристика клеточного звена иммунитета осуществлялась путем определения относительного и абсолютного числа E-РОК общих, E-РОК активных (ранних), Е-РОК термостабильных, E-РОК теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных клеток Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов М, G, А определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини со стандартным набором антисывороток МНИИВС им И И Мечникова, фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови модифицированным методом В Н Каплина (1992), рассчитывали процент фагоцитоза, фагоцитарное число, фагоцитарный индекс Специфический иммунный ответ на инфицирование вирусами простого герпеса и цитомегапии и уровень общего иммуноглобулина Е (IgE) оценивали методом ИФА по традиционной методике с использованием тест-систем ЗЛО «Вектор-Бест» (г Новосибирск) Уровень эозинофилыюго катионного протеина (ЭКП) в сыворотке крови определяли иммуиохемилюмииисцентным твердофазным пробирочным методом на автоматическом анализаторе «Immulite-1000» (DPC) с помощью индивидуального диагностического набора LKEOZ ЕСР Kit /Катионный протеин зозинофилов (DPC, США) Нормой ЭКП в сыворотке крови детей считали показатель до 11 мкг/л

Лабораторные исследования проведены на следующих базах в ДГИКБ №10 (зав лабораторией Т Н Головина), ООО ЦМУ «Профессорская клиника» (ген директор С В Теплых, зав лабораторией А А Галактионов), ООО «МЦ «Диапазон» (директор Е А Новиков, зав лаб С В Шевченко)

Для описания результатов исследования использовались общепринятые методы вариационной статистики на основе анализа абсолютных и относительных величин Кол1гчественные данные представ тены в виде М±ш, где М - среднее арифметическое, m - ее стандартная ошибка Достоверность различий между группами оценивали по парному и непарному t-критерию Стыодента, критерию 7 для сравнения долей, критерию Уилкоксона

для парных наблюдений (С Гланц, 1998, JIC Каминский, 1964) Степень связи между изучаемыми признаками определяли с помощью коэффициента корреляции Спирмена Различия или показатели связи считались значимыми при уровне р<0,05 Обработку полученного материала проводили с помощью стандартных методов статистики с использованием программ Microsoft Excel и BIOSTAT

Результаты исследования и их обсуждение

Изучение анамнеза по данным первичной медицинской документации показало, что все дети с хронической рецидивирующей ВПГ-инфекцией относились к группе высокого риска по внутриутробному инфицированию, имея 3,4±0,36 неблагоприятных антенатальных фактора Наиболее часто встречались токсикоз (82,7±5,2%), хроническая экстрагеиитальная патология у матери (67±6,5%), ОРВИ во время беременности (42,3±6,85%) и предшествующие аборты (42,3±6,85%)

У всех дошкольников основной группы в анамнезе имели место рецидивирующие герпетические высыпания на кожных покровах Удалось установить, что у 30% детей рецидивы ВПГ-инфекции отмечались от 2 до 4 раз за последний год, у 50% были однократные высыпания, еще у 20% обследованных типичные кожные проявления были зарегистрированы только в предыдущие годы

У 81% детей с хронической рецидивирующей ВПГ-инфекцией было установлено наличие клинических маркеров иммунной несостоятельности Это согласовывалось с данными о том, что герпес является оппортунистической инфекцией, которая наиболее часто проявляется у иммунокомпрометированных детей Типичные герпетические высыпания не являлись ведущей причиной обращения к врачу Однако они просты в диагностике и могут служить ориентиром для выделения группы детей, требующих особого внимания

Для подтверждения гипотезы о том, что герпесвирусная инфекция клинически проявляется при иммунологической несостоятельности, был проведен сравнительный анализ основной группы дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией и группы сравнения без клинических проявлений герпеса Установлено, что доля часто болеющих детей (табл 1) была выше в основной группе (42,3±6,8% против 24,7±4,5% в группе сравнения, р=0,04)

Таблица 1

Характеристика распространенности заболеваний у дошкольников с рецидивирующей DI IT-инфекцией и без нее (М±т)

Заболевания Распространенность (%) Р

основная группа п-52 группа сравнения

Частые ОРВИ 42,3±6,8 24,7±4,5 0,04

Хроническая патология ЛОР-opi аиов 25±6,0 16,1 ±3,8 >0,05

Заболевания ЖКТ 15,4±5,0 5,4±3,3 0,04

Аллергические заболевания 44,2±6,9 31,2±4,8 >0,05

Дошкольники с клиническими проявлениями ВШ -инфекции имели 4,3±0,37 случая 01'ВИ в год на одного ребенка, против 3,2*0,2 раза в группе без герпеса (р=0,005). По сведениям из первичной медицинской документации в основной группе также чаще регистрировались болезни желудочно-кишечного тракта (15,415% против 5,4*3,3%, р=0,04).

Клинические данные о высокой инфекционной заболеваемости среди детей с ВГГГ-иифекиисй были подтверждены результатами объективного осмопра (рис. 1),

мононук] i еозо] ю доб и ы й синдром

увеличение печени

лимфадепия

ГНМ

0% 20% 40% 60% 80% 100%

13 с герпетической инфекцией □ без герпетической инфекции

Рис. 1. Состояние органов ламфоэпителии^ыюй системы и печени у дошкольников с герпетической инфекцией и без нее (%) * -достоверныеразличия. р<0.05

У детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией чаще, чем в группе сравнения, выявлялась распространенность гипертрофии небных миндалин П-Ш степени, гиперплазии региональных лимфатических узлов 2-3 порядка, увеличения размеров печени (р<0,05). Мононуклсозоподобний сишром был зарегистрирован у 28,8% дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией, и только у 7,5% детей без герпеса (р=0,001).

Таким образом, в основной группе были выявлены клинические признаки инфекционного синдрома, особенно за счет снижения противовирусной защиты, что проявлялось частой острой заболеваемостью вирусной этиологии и широкой распространенностью признаков персистирующей герпесвирусной инфекции.

По результатам иммунологического обследования было установлено, что иммунограммы без каких-либо патологических изменений среди детей основной группы отсутствовали. Преобладали сниженные значения: лимфоцитопения, уменьшение уровня Т-обших, I'-активных, те офи л линрезистентных лимфоцитов. Фагоцитарная активность лейкоцитов была изменена у 53,8±6,91% обследованных (рис. 2),

П повышение Онорма S снижение

fue. 2, Распространенность девиации показателей фагоцитарной активности у детей с клиническими проявлениями ВПГ-инфекции (%)

Однако значимые различия были получены лишь в отношении преобладания доли абсолютной лимфопении у детей с клиническими проявлениями ВПГ-инфекции - 40,4% против 20% в группе сравнения (р—0,025). Отсутствие достоверных различий при иммунологическом обследовании вероятно связано не с количественными, а с функциональными нарушениями иммунологических параметров у дошкольников с рецидивирующей ВТ!Г-инфешией.

Результаты серологического обследования дошкольников представлены на рисунке 3.

60%-——

— И основная группа

50%

40%

□ группа сравнения

30% 20%

10%

0%-

Титр

о

1:200 1:400 1:800

Рис 3. Показатель напряженности серологического ответа к вирусу простого герпеса у дошкольников (%)

- достоверные различия, р<0,05

Определение уровня противогерпетических lgG-антител показало, что напряженный серологический ответ, свидетельствующий об угрозе активации (тигр 1:400) чаще выявлялся у пациентов с клиническими проявлениями ВПГ-инфекции: 48% против 30% в группе сравнения (р=0,043). Анализы с высоким титром антител (1:800 и выше) были зарегистрированы только в основной группе (р"0,08), что соответствовало клиническим данным и свидетельствовало о целесообразности использования данного метода серологической диагностики в скрининговых исследованиях.

Установлено, что у 32,7% дошкольников с клиническими проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекции отсутствовал серологический ответ к 13111". Однако у этих детей отмечалась высокая инфекциоиная и аллергическая заболеваемость. Кратность ОРВИ у серонегагивных составила 5,3±0,77 случая а год на одного ребенка против 3,7±0,37 при положительном антигельном ответе к ВПГ (р=0,039). Распространенность ал л ер го патологии у серонегагивных детей также была выше и составляла 55,6%, достигая 75% в возрастной группе до 3-х лет, а у серонозитивных - лишь 38% (р=0,34). Анализ иммунного статуса выявил минимальные различия между этими группами. Повышение уровня IgA было зарегистрировано только у серонегативных детей (22,2%, [>=0,02). По нашему мнению отсутствие антительного ответа к ВПГ не связано со снижением синтеза иммуноглобулинов, уровень которых не отличатся в группах серонегативных и серопозитивных. По мнению Л.II. Хахалина (2000) в фазе активной репликации герпесвнрусы вырабатывают блокирующие белки, которые нарушают иммунные взаимодействия и приводят к отсрочке и хаотичности противогерпетического иммунного ответа.

Таким образом, важным ориентиром для назначения нротивогерпетической терапии могут быть клинические проявления В ПГ-инфекции, при наличии которых дети нуждаются в лечении и наблюдении.

У обследованных дошкольников обнаружена высокая распространенность аллергических болезней: 44,2±б,9% в основной группе и 31,2*4,8% в фунпе сравнения (р>0,05)- Выло установлено, что 83% лстей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией имели атонический дерматит или сочеганные формы аллергии е поражением кожи (рис. 4).

■ подгруппа А □ подгруппа AI

Рис.4. Структура аллергопатологии у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией (А) и без неё (AI)

Доля часто болеющих в обеих подгруппах была одинаково высокой. По данным анамнеза, среди детей с аллергопатологией у кажлого третьего дошкольника с рецидивирующей ВПГ-инфекцией и каждого пятого ребенка без клинических проявлений герпеса сформировалась хроническая патология ЛОР-органов (р- 0,05). Микрополиадения чаще встречалась у дошкольников с проявлениями герпеса (86,9% против 44,8%, р=0,005) и свидетельствовала, по нашему мнению, о системном ответе па персистирующую вирусную инфекцию.

Анализ результатов серологической диагностики показал, что у пациентов с аллергическими заболеваниями и клиническими проявлениями В! 1Г-инфекции в анамнезе уровень титров специфических IgG, свидетельствующий об угрозе активации инфекции, регистрировался а 2,5 рала чаще (р<0,05), чем в подгруппе AI, что соотвеггствавало клиническим данным.

По результатам лабораторного обследования, наличие герпетической инфекции у

пациентов С аллергическими заболеваниями не оказало влияния на уровень общего Igt

сыворотки крови (123,0±44,7 КЕ/л против П9,8±37,1 КЕ/л, р>0,05). Средние показатели

уровня ЭКП в обеих подгруппах превышали норматив, но достоверно не отличались между

12

собой Корреляционный анализ между величиной ^Е и ЭКП с одной стороны и проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекции, а также напряженностью серологического ответа с другой не выявил достоверных связей

Проведен анализ влияния аллергопатологии на рецидивирующую ВПГ-инфекцию у дошкольников с аллергическими заболеваниями (подгруппа А, 23 человека) и детей без аллергии (подгруппа В, 29 человек) Установлено, что при персистенции ВПГ в организме на фоне аллергопатологии синдром снижения противовирусной защиты был более выражен (табл 2)

Таблица 2

Распространенность клинических маркеров вторичной иммунной недостаточности у детей

с рецидивирующей ВПГ-инфекцией в сочетании с аллергической патологией и без нее

Клинические проявления ВИН Распространенность в подгруппах* Р

подгруппа А п=23 подгруппа В п=29

Частые ОРВИ 15 (65,2±9,9) 7 (24,1±7,9) 0,007

Хроническая патология ЛОР-органов 7 (30,4±9,6) б (20,7±7,5) >0,05

Увеличение небных миндалин II-III степени 13 (56,5±10,3) 14 (48,3±9,3) >0,05

Увеличение лимфоузлов 20 (86,9±7,02) 15 (51,7±9,3) 0,01

Мононуклеозоподобныи синдром 8 (34,8±9,9) 7 (24,1±7,9) >0,05

* - данные представлены в виде количества детей с измененными показателями в скобках указана доля (М±т %)

Формирование статуса часто болеющих происходило у 65,2±9,9% детей с аллергопатологией против 24,1 ±7,9% в подгруппе без аллергии (р=0,007) Кратность ОРВИ составила 5,35±0,52 случая в год на одного ребенка, против 3,4±0,47 среди обследованных без аллергии соответственно (р=0,009) Таким образом, аллергическим процесс играет более значительную роль в увеличении частоты и длительности острых инфекционных заболеваний, чем I ерпстическая инфекция

Не выявлено значимых различии иммунологических параметров у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией в зависимости от наличия или отсутствия аллергических заболевании

У детей раннего возраста уровень ^Е в обеих подгруппах оказался повышенным в 4 раза у детей с аллергическими заболеваниями и в 2-2,5 раза в группе без аллергии (табл 3) В возрастной группе старше трех лет среднее значение ^Е в сыворотке крови было достоверно выше в подгруппе А, чем в подгруппе В

Таблица 3

Уровень 1е;Е и ЭКП в сыворотке крови у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией в сочетании с аллергической патологией и без нее

Показатель подгруппа А подгруппа В Р*

М±т п М±т п

IgE, КЕ/л дети до 3-х лет дети с 3 до 7 лет 41,7±17,0 123,0±44,7 4 18 26,2±14,9 58,4±24,05 5 22 0,06 0,013

ЭКП, мкг/л 23,7±4,65 11 7,53±0,89 5 0,03

- достоверность различий по критерию Манна - Уитни

Уровень ЭКП превышал норматив только у детей с аллергией Вероятно, увеличение ЭКП более специфично для аллергического процесса

Напряженность серотогического ответа не имела достоверных различий в зависимости от наличия аллергии Доля детей с титром антител к ВПГ, свидетельствующим об угрозе активации (1 400), бьпа высокой в обеих подгруппах

Клинические проявления ВПГ-инфекции, сочетающиеся с частой острой респираторной заболеваемостью, хронической патологией ЛОР-органов, аллергическими болезнями, явились показанием для проведения иммунореабилитационных мероприятии Оценка клинической эффективности реабилитации представлена в таблицах 4 и 5

Таблица 4

Клиническая эффективность иммунореабилитации у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией

Критерии Показатели

до лечения п=52 после лечения п=23

Средняя частота ОРВИ в год на 1 ребенка, М±т 4,3±0,37 2,14±0,25*

Доля часто болеющих ОРВИ, М±ш (%) 42,3±6,8 13,6±7,3**

- достоверностьразчичий по критерию Стьюдента (р<0 001)

- достоверность разчичий по критерию z (р-0 03)

Уменьшилась доля часто болеющих в 3,1 раза у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией (с 42,3% до 13,6%, р=0,03) и в 2,4 раза (с 24,7% до 10,3%, р=0,14) в группе без клинических проявлений герпеса, сократились частота и длительность ОРВИ

У дошкольников с проявлениями ВП1 -инфекции (табл 5) допя детей без рецидивов в течение года посте реабичитации возросла до 56% (р-0,005), существенно сократилась распространенность частого рецидивирования (р=0,059)

Таблица 5

Динамика кратности рецидивов ВПГ-иифекции после иммунореабилитации (по данным анкетирования)

Краткость рецидивов эа последний год Доля детей (%) Уровень р

до лечения н=52 после лечения п=23

ни одного 20 56 0,005

1 раз 50 37 0,4

2-4 раза 30 7 0,059

Полученное клиническое улучшение сопровождалось положительной динамикой лабораторных данных. У 35-65% детей нормализовались показатели субпопуляций Т-лимфоцитон (рис. 5).

Лимфопения,абс.

снижение Е-РОК акт.%

снижение Е-ЮК термостаб.аис.

снижение Е-РОК Т тфр %

Пдо лечения В после лечения

80%

Рис. 5. Динамика измененных показателей клеточного тепа иммунитета у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией * - достоверные различия, р<0,05

Активизировалась фагоцитарная активность лейкоцитов (табл. б, 7). В группе с клиническими проявлениями рецидивирую шей ВПГ-иифекции среднее значение фагоцитарного индекса через месяц после терапевтических мероприятий достоверно увеличилось как у детей раннего возраста (р^О.ООб), так и у дошкольников старше трех лет (р=0,001).

Таблица 6

Динамика показателей фагоцитарной активности при рецидивирующей ВПГ-инфекции у детей до 3-х лет

Показатель До лечения п-10 После лечения п=5 Р*

Фагоцитоз, % 45,7±2,15 44,6±4,4 >0,05

Фагоцитарный индекс 1,7±0,1 2,2±0,07 0,006

Фагоцитарное число 0,79±0,07 0,96±0,09 0,065

-уровень достоверности по критерию Уилкоксона

У каждого третьего ребенка выявлена положительная динамика процента фагоцитоза и фагоцитарного числа Доля сниженных параметров фагоцитарного числа в группе сравнения уменьшитесь с 49,5% до 15,4% (р=0,004)

Таблица 7

Динамика показателей фагоцитарной активности при рецидивирующей ВПГ-инфекции у детей 4-7 лет

Показатель До лечения п=42 После лечения п=18 Р"

Фагоцитоз, % 47,9±1,5 45,6±2,49 >0,05

Фагоцитарный индекс 1,83±0,04 2,12±0,06 0,001

Фагоцитарное число 0,88±0,036 0,98±0,07 0,17

- уровень достоверности по критерию Уилкоксона

Оценка динамики парных изменений повышенных значений ^Е выявита его снижение в большинстве наблюдений (р<0,05) как среди дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией, так и без нее

Применение противовирусного препарата ацикловира и имчуномодулятора циклоферона привело к значимому снижению титров специфических к вирусу простого герпеса (р<0,001) в парных исследованиях у серопозитивных дошкольников с типичными проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекции (рис 6)

титр

1:200 1:400 1:800 □ до лечения I после лечения

Рис. 6. Динамика напряженности серологического ответа у серопозиптвных дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией (%)

*Р<0.05

Таким образом, полученная клин и ко-лабораторная эффективность иммуноре абилитацни детей е рецидивирующей ВПГ-инфекцией позволила рекомендовать предложенные схемы для широкого применения в амбулаторной практике

выводы

1. Клинические проявления рецидивирующей ВПГ-инфекции зарегистрированы у 34% детей в возрасте от 2 до 7 лет. У SI% из них установлено наличие клинических маркеров иммунной несостоятельности; частота рецидивов герпес»ирусной инфекции более 2-х раз к год у 30%, частые ОРВИ - у 42,3%, хроническая ЛОР-патология - у 25%. Лабораторное обследование выявило широкую распространенность лимфопении (40%), дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов (98%) и снижения фагоцитарной акгинностн (53,8%) Частые рецидивы ВИГ-инфекции сочеталась с выявлением высоких тигров протмвогернетаческих щпител у Я5,9% обследованных.

2. У 32,7% дошкольников с клиническими проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекции отсутствует серологический ответ к ВГ1Г, но выявляется тенденция к более высокой инфекционной и аллергической з&боиеваемоети, доказана большая кратность ОРВИ без четких различий иммунологических данных но сравнению с серопозитивными этой группы,

3. Алле pro патология зарегистрирована у 44,2% детей с клиническими проявлениями ВПГ-инфекции, из них в 83% случаев при наличии кожного аллергического синдрома. Лабораторные признаки активности аллергического воспаления в фазу ремиссии аллергического заболевания не зависят от наличия рецидивирующей ВПГ -инфекции.

4. Сочетание аллергической патологии с рецидивирующей ВПГ-инфекцией приводит к росту доли часто болеющих детей, увеличению кратности ОРВИ и

17

распространенности лимфаденопатии Не выявлены значимые различия иммунологических данных и степени выраженности серологического ответа к ВПГ в зависимости от наличия или отсутствия аллергических заболеваний

5 Установлена клинико-лабораторная эффективность иммунореабилиташш ири рецидивирующеи ВПГ-инфекции уменьшилась группа часто болеющих детей, сократились частота и длительность ОРВИ, достоверно возросла доля обследованных без рецидивов герпетической инфекции, нормализовались показатели субпопуляций Т-лимфоцитов (у 3565%), активизировалась фагоцитарная активность лейкоцитов (у 34%), снижался уровень общего в парных наблюдениях, отмечалось уменьшение доли детей с высокими титрами к ВПГ

Рекомендации практическому здравоохранению

1 Для получения объективной информации о распространенности и частоте рецидивирования ВПГ-инфекции у детей необходима регистрация ее клинических проявлений в первичных медицинских документах

2 Наличие клинических проявлений ВПГ-инфекции у ребенка является признаком иммунной несостоятельности и служит показанием для проведения иммунореабилитации Если при наличии у пациента типичных проявлений герпесвирусной инфекции отсутствует серочогический ответ к ВПГ, саедует ориентироваться на клинические данные и назначать соответствующую этиотропную терапию с последующей реабилитацией

3 Иммунологическое обследование рекомендуется проводить в том случае, если первоначальные реабилитационные мероприятия не привели к положительному результату

4 Сочетание аллергической патологии и рецидивирующей ВПГ-инфекции характеризуется высокой заболеваемостью ОРВИ, ранним формированием статуса часто болеющего ребенка и требует проведения реабилитационных мероприятий с использованием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов

5 Детям с рецидивирующей ВПГ-инфекцией рекомендуется следующая схема терапии ациютовир в дозе но 0,2 г 4 раза в день, курсом на 5 дней, циклоферон в дозе по 0,15 г 1 раз а день, по схеме (№10) и ИРС-19 по 1 дозе в каждый носовой ход, 2 раза в день, курсом на 10 дней, поливитамины в возрастной дозировке на 3 недели

6 В целях повышения эффективности ранней диагностики и лечебно-реабилитационных мероприятий при ВПГ-инфекции рекомендуется использование алгоритма по профилактике рецидивов инфекции у дошкольников

Алгоритм по профилактике и лечению рецидивирующей ВПГ-ннфекцин у дошкольников

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1 Анализ факторов риска в развитии аллергопаточогии у детей Пермского региона /Соавт И П Корюкина, Н В Минаева, М С Семухина //Здоровье и образование Материалы II Всеросс науч -практ конф - Пермь, 2003 - С 121-124

2 Взаимовлияние аллергического процесса и герпетической инфекции у дошкольников /Соавт И П Корюкина, Н В Минаева // Иммунитет и болезни от теории к терапии Материалы междунар конгресса - М, 2005 - С 197

3 Экология и проблемы здоровья сельских детей Информ письмо /Соавт И Г1 Корюкина, Л Е Санкина, Т П Арбузова и др - Пермь, 2005 - 24 с

4 Иммунитет и аллергия Вопросы и ответы для практической педиатрии Методические рекомендации /Соавт И П Корюкина, Н В Минаева, И И Львова и др - Пермь, 2005 - 24 с

5 Клинико-иммунологическая характеристика дошкольников с аллергической патологией, протекающей на фоне инфицирования вирусом простого герпеса /Л В Бурдина // Иммунология вчера, сегодня, завтра Материалы науч -практ конф -Пермь, 2005 - С 97-104

6 Эффективность применения Олексина в качестве иммуномодулятора у детей /Соавт И П Корюкина, Н В Минаева, И И Львова и др //Иммунология вчера, сегодня, завтра Материалы науч-практ конф - Пермь, 2005 - С 175-181

7 Влияние циклоферона на иммунный статус дошкольников, инфицированных вирусом простого герпеса /Соавт И П Корюкина, Н В Минаева //Материалы научной сессии ПГМА 2006 года - Пермь, 2006 - С 148-149

8 Возможности применения циклоферона в качестве средства реабилитации при аллергической патологии у дошкольников /Соавт Н В Минаева //Пермский медицинский журнал - Приложение «Актуальные вопросы медицины» - 2006 -Т 23 - №3 - С 90-92

9 Актуальные проблемы состояния здоровья детей из закрытых детских коллективов /Соавт Я А Сюткина, Е В Шебалина, Н В Дулесова и др //Пермский медицинский журнал - Приложение «Актуальные вопросы медицины» - 2006 - Т 23 - №3 - С 79-81

10 Распространенность алтергических заболеваний у детей Пермского района /Соавт И П Корюкина, Н В Минаева, И И Львова //Пермский медицинский журнал - 2006 - №6 - С 182-188

11 Взаимосвязь повышения уровня эозинофильною катионного протеина с маркерами аллергического синдрома при атопическом дерматите и бронхиальной астме у детей

/Соавт Е Г Фурман, H В Минаева, И П Корюкима, В А Черешнев //Вестник уральской медицинской академической науки -2006 -№3-1(14) - С 155-158 12 Состояние здоровья дошкольников, страдающих аллергической патологией /Соавт H В Минаева, Е В Шабалина //III Пичугинские чтения Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии Материалы Российской конф с международным участием - Том II - Пермь, 2007 - С 82-86

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПГ - вирус простого герпеса

ВИН - вторичная иммунная недостаточность

ГНМ - гипертрофия небных миндалин

Е-РОК - Т-лимфоциты

Е-РОК акт - активные Т-лимфоциты

Е-РОК тфр - теофиллинрезистентные Т-лимфоциты

Е-РОК термостаб - термостабильные Т-лимфоциты

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИФА - иммуноферментный анализ

ОРВИ - острые респираторно- вирусные инфекции

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

% ФАГ - процент фагоцитоза

ЭКП - эозинофильныи катионный протеин

^Е - иммуноглобулины класса Е

Лицензия ПД-1 1-0002

Подписано в печать 23 04 2007 Тираж 70 экз Уел печ л 1 Формат 60x90/8 Набор компьютерный Заказ № 47-к/2007

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасапа, 105

Дошкольники составляют особую группу детей, характеризующуюся высокой социальной активностью и тесным контактом внутри коллектива. Это приводит к тому, что несовершенная иммунная система ребенка встречается с мощной антигенной нагрузкой. Отмечено, что в период посещения дошкольных учреждений наблюдается выраженный рост функциональных нарушений, хронических заболеваний, частоты острой и обострений хронической патологии [110]. По данным В.Ю. Альбицкого (2003) количество часто болеющих острыми респираторными инфекциями детей в возрасте до 7 лет составляет до 28% детского населения [7]. Повышенная чувствительность организма к респираторной вирусной инфекции может являться онтогенетической особенностью для дошкольного возраста [116]. Но при ОРВИ, повторяющихся более 6-8 раз в год, восстановления функциональных характеристик иммунной системы не происходит. В этом случае обычные вирусные инфекции принимают затяжное течение, часто сочетаются с персистирующими инфекциями, приводят к формированию хронической JIOP-патологии и другим нарушениям.

Среди персистирующих особое место занимает инфекция, вызванная вирусами простого герпеса. Сведения о распространенности ВПГ-инфекции можно получить в основном при расспросе детей и их родителей, поскольку эта информация не достаточно полно отражена в медицинской документации. Инфицирование происходит преимущественно в раннем возрасте и в большинстве случаев протекает бессимптомно [8, 183]. Однако, в последние годы накопилась информация о способности ВПГ подавлять иммунные функции, вызывая или усугубляя иммунодефицитные состояния [10,11,51,123,135].

Клинические проявления рецидивирующей ВПГ-инфекции могут служить маркером вторичной иммунной недостаточности. Есть мнение^ что каждое обострение герпетической инфекции усугубляет иммунные нарушения [140].

К другим проявлениям вторичной иммунной недостаточности относится аллергический синдром. По данным ВОЗ, 15% детского населения планеты страдают аллергическими болезнями [90]. В последние годы отмечается более ранняя манифестация аллергических реакций, возросло количество среднетяжелых и тяжелых форм [2, 15]. Среди детей с аллергопатологией отмечается широкая распространенность инфицирования герпетическими вирусами. По данным Н.В. Минаевой (2006), в группе дошкольников рецидивирующая ВПГ-инфекция чаще регистрировалась у пациентов с аллергическими заболеваниями, чем без них (47% против 22,6%, р=0,03). Рассматривая аллергический процесс и инфекцию, вызванную вирусами семейства Herpesviridae, как проявление иммунологической несостоятельности организма, можно предположить особый характер их взаимодействия в случае сочетания. Однако, до настоящего времени остаются не до конца изученными мехацизмы влияния вирусных инфекций, в том числе ВПГ, на иммунный ответ у детей с аллергической патологией. Актуальным является поиск эффективных методов лечения и реабилитации детей с сочетанием рецидивирующей ВПГ-инфекцией и аллергического синдрома.

Цель исследования Изучить клинико-иммунологические особенности рецидивирующей ВПГ-инфекции и оценить её связь с аллергической патологией у детей 2-7 летнего возраста.

Задачи исследования 1. Определить распространенность типичных : кожных проявлений хронической рецидивирующей ВПГ-инфекции у детей 2-7 -летнего возраста.

2. Провести оценку состояния здоровья, иммунологических особенностей и уровня напряженности серологического ответа у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией.

3. Изучить особенности рецидивирующей ВПГ-инфекции в сочетании с аллергическими заболеваниями и провести анализ взаимозависимости аллергического синдрома и герпетического процесса.

4. Оценить эффективность иммунореабилитационных мероприятий у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией.

5. Разработать алгоритм действий участкового педиатра при выявлении у ребенка типичных клинических форм рецидивирующей герпесвирусной инфекции. .

Научная новизна

Установлено, что у дошкольников при наличии рецидивирующей ВПГ-инфекции отмечается раннее формирование статуса часто болеющего ребенка, хронической патологии JIOP-органов, заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождающееся многочисленными неспецифическими нарушениями иммунитета. Y

Впервые была проведена оценка взаимного влияния аллергической патологии и рецидивирующей ВПГ-инфекции у детей дошкольного возраста. Показано, что герпетическая инфекция не влияет на показатели активности аллергического процесса, а напряженность серологического ответа к вирусу простого герпеса не зависит от наличия или отсутствия аллергического заболевания. Доказано, что при ВПГ-инфекции, сочетающейся с аллергической патологией, отмечается более глубокое угнетение противовирусной защиты.

Определены показания к проведению иммунореабилитации при рецидивирующей ВПГ-инфекции, изучена и доказана ее эффективность.

Практическая значимость

Показано, что рецидивирующая ВПГ-инфекция является маркером иммунологической несостоятельности и требует регистрации в первичной медицинской документации.

Установлено, что при скрининговом иммунологическом обследовании у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией выявлялись многочисленные неспецифические отклонения показателей субпопуляций Т-лимфоцитов и фагоцитарной активности лейкоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что типичные клинические проявления ВПГ-инфекции, которые у 81% детей сочетались с другими признаками вторичной иммунной дисфункции (частые ОРВИ, хроническая патология ЛОР-органов, аллергические заболевания), являлись достаточным основанием для проведения реабилитации. Комплексную оценку иммунного статуса необходимо проводить пациентам при отсутствии эффекта от проведенной стандартной терапии.

Изученные схемы иммунореабилитации обладают достаточной клинико-лабораторной эффективностью у дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией и могут быть рекомендованы для широкого применения в амбулаторной практике. , г г,

Положения, выносимые на защиту: '

1. Для детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией характерны высокая распространенность ОРВИ и заболеваний ЖКТ, формирование хронической патологии ЛОР-органов в сочетании с лимфопенией, дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов и снижением фагоцитарной активности лейкоцитов.

2. Рецидивирующая ВПГ-инфекция часто сочетается 1 с аллергической патологией у детей, обнаруживается в большинстве случаев при кожном аллергическом синдроме и не влияет на показатели активности аллергического процесса.

3. Рецидивирование инфекции, вызванной ВПГ, у детей с аллергическими заболеваниями приводит к более глубокому нарушению противовирусной защиты. Выраженность иммунологических нарушений и напряженность серологического ответа при ВПГ-инфекции не зависят от наличия или отсутствия аллергических заболеваний.

4. Проведение иммунореабилитации у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией является обоснованной, клинически эффективной, сопровождается положительной динамикой лабораторных показателей.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования используются в работе ГДКБ №3 г. Перми, в детских поликлиниках и дошкольных учреждениях Пермского; района, а также в учебном процессе кафедр ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава: кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, кафедре детских инфекционных болезней. ! ^ ^

Апробация работы и публикации. Основные положения работы обсуждены на IV научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2004); на Юбилейной научной сессии ПГМА (Пермь, 2006); на Российской конференции с международным участием «III Пичугинские чтения. Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии» (Пермь, 2007); на межкафедральных заседаниях по педиатрии ГОУ «ПГМА МЗ РФ» (2004, 2005).

По теме диссертации имеется 12 научных работ (11 статей, из них 2 в центральной печати, методические рекомендации в соавторстве).

Объем и структура диссертации Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 24 рисунка, 2 клинических примера. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и списка литературы, включающего 195 источника, из них 144 отечественных и 51 зарубежных авторов.

118 ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления рецидивирующей ВПГ-инфекции зарегистрированы у 34% детей в возрасте от 2 до 7 лет. У 81% из них установлено наличие клинических маркеров иммунной несостоятельности: частота рецидивов герпесвирусной инфекции более 2-х раз в год у 30%, частые ОРВИ - у 42,3%, хроническая JIOP-патология - у 25%. Лабораторное обследование выявило широкую распространенность лимфопении (40%), дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов (98%) и снижения фагоцитарной активности (53,8%) Частые рецидивы ВПГ-инфекции сочеталась с выявлением высоких титров противогерпетических антител у 85,9% обследованных.

2. У 32,7% дошкольников с клиническими проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекции отсутствует серологический ответ к ВПГ, но выявляется тенденция к более высокой инфекционной и аллергической заболеваемости, доказана большая кратность ОРВИ без четких различий иммунологических данных по сравнению с серопозитивными этой группы!

3. Аллергопатология зарегистрирована у 44,2% детей с клиническими проявлениями ВПГ-инфекции, из них в 83% случаев при наличии кожного аллергического синдрома. Лабораторные признаки активности аллергического воспаления в фазу ремиссии аллергического заболевания не зависят от наличия рецидивирующей ВПГ-инфекции.

4. Сочетание аллергической патологии с рецидивирующей ВПГ-инфекцией приводит к росту доли часто болеющих детей, увеличению кратности ОРВИ и распространенности лимфаденопатии. Не выявлены значимые различия иммунологических данных и степени выраженности серологического ответа к ВПГ в зависимости от наличия или отсутствия аллергических заболеваний.

5. Установлена клинико-лабораторная эффективность иммунореабилитации при рецидивирующей ВПГ-инфекции: уменьшилась группа часто болеющих детей, сократились частота и длительность ОРВИ, достоверно возросла доля обследованных без рецидивов герпетической инфекции, нормализовались показатели субпопуляций Т-лимфоцитов (35-65%), активизировалась фагоцитарная активность лейкоцитов (34%), снижался уровень общего IgE в парных наблюдениях, отмечалось уменьшение доли детей с высокими титрами к ВПГ.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Для получения объективной информации о распространенности и частоте рецидивирования ВПГ-инфекции у детей необходима регистрация её клинических проявлений в первичных медицинских документах.

2. Наличие клинических проявлений ВПГ-инфекции у ребенка является признаком иммунной несостоятельности и служит показанием для проведения имунореабилитации. Если при наличии у пациента типичных проявлений герпесвирусной инфекции отсутствует серологический ответ к ВПГ, следует ориентироваться на клинические данные и назначать соответствующую этиотропную терапию с последующей реабилитацией.

3. Иммуннологическое обследование рекомендуется проводить в том случае, если первоначальные реабилитационные мероприятия не привели к положительному результату.

4. Сочетание аллергической патологии и рецидивирующей ВПГ-инфекции характеризуется высокой заболеваемостью ОРВИ, ранним формированием статуса часто болеющего ребенка и требует проведения реабилитационных мероприятий с использованием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.

5. Детям с рецидивирующей ВПГ-инфекцией рекомендуется следующая схема терапии: ацикловир в дозе по 0,2 г. 4 раза в день, курсом на 5 дней; циклоферон в дозе по 0,15 г 1 раз в день, по схеме (№10) и ИРС-19 по 1 дозе в каждый носовой ход, 2 раза в день, курсом на 10 дней, поливитамины в возрастной дозировке на 3 недели.

6. В целях повышения эффективности ранней диагностики и лечебно-реабилитационных мероприятий при ВПГ-инфекции рекомендуется использование алгоритма по профилактике рецидивов инфекции у дошкольников.

Алгоритм по профилактике и лечению рецидивирующей ВПГ-инфекции у дошкольников

Типичные кожные проявления рецидивирующей ВПГ-инфекции

НЕТ

1 г

Наличие признаков ВИН:

• частые ОРВИ

• хроническая патология JIOP-органов

• аллергические заболевания

• мононуклеозоподобный синдром

ДА ч г

Наличие признаков ВИН:

• частые ОРВИ

• хроническая патология ЛОР-органов

• аллергические заболевания

• мононуклеозоподобный синдром

122

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наше внимание привлекла персистирующая герпесвирусная инфекция, являющаяся одной из наиболее распространенных в мире. Известно, что у 8090% взрослого населения обнаруживаются антитела к ВПГ [33, 159, 183, 188]. По данным И.И. Львовой, эта инфекция манифестирует у 9,8-13,5% детей до 7 лет, у 24% - к 12 годам и до 45,6% - к 17-летнему возрасту [83]. Высоко контагиозные герпесвирусы способны пожизненно персистировать в организме инфицированного ими человека, приводить к развитию вторичной иммунной недостаточности, поражать практически все органы и системы человека, вызывая не только легкие локализованные, но и тяжелые генерализованные формы заболевания [37, 61, 135].

В проведенных ранее на территории Пермской области исследованиях хроническая рецидивирующая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, выделена в качестве регионального маркера синдрома нарушения противоинфекционной защиты [84].

К другим проявлениям вторичной иммунной недостаточности относится аллергический синдром. Распространенность инфицирования герпетическими вирусами среди детей, страдающих аллергическими заболеваниями, достаточно высока и составляет от 30 до 68,7% [98].

Таким образом, целью настоящей работы было изучение особенностей рецидивирующей ВПГ-инфекции и оценка её связи с аллергической патологией у детей 2-7 летнего возраста.

Для достижения обозначенной цели было обследовано 145 детей Пермского района в возрасте 2-7 лет. Работа выполнена в 2004-2005 гг. Основную группу составили 52 ребенка, имевшие в анамнезе хроническую инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса в типичной форме с поражением кожи (35,9%). Дети без клинических проявлений ВПГ-инфекции в анамнезе вошли в группу сравнения (93 человека - 64,1%).

При изучении первичной медицинской документации у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией был выявлен неблагополучный антенатальный анамнез (в среднем на одного ребенка приходилось 3,4±0,36 неблагоприятных фактора), что позволило отнести их к группе высокого риска по внутриутробному инфицированию.

У всех дошкольников основной группы в анамнезе имели место рецидивирующие герпетические высыпания на кожных покровах. Следует отметить, что эта информация плохо отражалась в первичных медицинских документах. По нашему мнению, это было связано с недостаточным вниманием педиатров к данной патологии, многие из которых считают типичные герпетические высыпания на коже не более, чем косметическим дефектом. Сведения о распространенности ВПГ-инфекции приходилось уточнять при расспросе детей и анализе анкет, заполненных родителями. Поэтому точность и объективность этой информации зависела от возраста ребенка, внимательности родителей и т.д. Удалось установить, что за последний год у 30% обследованных рецидивы ВПГ-инфекции отмечались от 2 до 4 раз, у 50% были однократные высыпания, у оставшихся 20% типичных кожных проявлений,, отмечено не было, однако в предыдущие годы они были зарегистрированы.

У 81% детей с хронической рецидивирующей ВПГ-инфекцией были зафиксированы и другие клинические маркеры иммунной несостоятельности. Это согласовалось с данными о том, что герпес относится к оппортунистическим инфекциям, и наиболее часто проявляется у иммунокомпрометированных детей. Типичные герпетические высыпания хоть и не являются ведущей причиной обращения к врачу, просты в диагностике и могут служить ориентиром для выделения группы детей, требующих особого внимания. 1

Для подтверждения гипотезы о том, что герпес проявляется при иммунологической несостоятельности, был проведен сравнительный клинико-иммунологический анализ в группах дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией (основная группа) и детей без клинических проявлений герпеса (группа сравнения). Отмечен ряд клинико-анамнестических особенностей. Доля часто болеющих детей была выше в основной группе (42,3±6,8% против 24,7±4,5% в группе сравнения, р=0,04). Кратность ОРВИ у дошкольников с клиническими проявлениями ВПГ-инфекции составила 4,3±0,37 случая в год на одного ребенка, против 3,2±0,2 раза в группе без герпеса (р=0,005). По данным первичной медицинской документации в основной группе также отмечена более высокая частота болезней желудочно-кишечного тракта (15,4±5% против 5,4±3,3% при р=0,04).

Клинические данные о более высокой инфекционной заболеваемости среди детей с ВПГ-инфекцией были подтверждены результатами объективного осмотра: большей, чем в группе сравнения распространенностью ГНМ IT-TIT степени, гиперплазии региональных лимфатических узлов 2-3 порядка, увеличения размеров печени (р<0,05). Мононуклеозоподобный синдром был зарегистрирован у 28,8% дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией, а среди детей без герпеса - у 7,5% (р=0,001). Таким образом, выявлены клинические признаки нарушения противоинфекционной защиты, особенно за счет снижения противовирусной защиты, что проявлялось частой острой заболеваемостью вирусной этиологии и широкой распространенностью признаков персистирующей вирусной инфекции. * г

Анализ данных лабораторного обследования в двух группах показал, что в гемограмме венозной крови отклонения встречались достаточно часто, но значимые различия получены лишь в отношении преобладания доли абсолютной лимфопении в группе с клиническими проявлениями : ВПГ-инфекции - 40,4% против 20% (р=0,025). Это согласовалось с клиническими данными о нарушении противовирусного иммунитета.

По результатам иммунологического обследования было установлено, что иммунограммы без каких-либо патологических изменений среди обследованных отсутствовали. Значимых различий между группами получено не было: в показателях клеточного иммунитета и фагоцитарной активности преобладали сниженные значения. Отсутствие достоверных различий при иммунологическом обследовании может быть связано не с количественными, а с функциональными нарушениями иммунологических параметров.

Определение уровня противогерпетических IgG-антител показало, что напряженный серологический ответ, свидетельствующий об угрозе активации (титр 1:400), был более распространен в группе с клиническими проявлениями

ВПГ-инфекции: 48% против 30% в группе сравнения (р=0,043). Дети с высоким титром антител (1:800 и выше) были зарегистрированы только в основной группе (р=0,08), что соответствовало клиническим данным и свидетельствовало о целесообразности использования данного метода серологической диагностики в скрининговых исследованиях.

Следует отметить, что у 32,7% дошкольников с клиническими проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекции отсутствовал серологический ответ к ВПГ. Эта группа была проанализирована отдельно. Среди серонегативных дошкольников была установлена высокая инфекционная и аллергическая заболеваемость, большая кратность ОРВИ. Не выявлено четких различий иммунологических данных по сравнению с серопозитивными дошкольниками. Поэтому, основным ориентиром для назначения противогерпетической терапии должны быть клинические проявления ВПГ-инфекции, даже в отсутствии серологического ответа дети нуждаются в лечении и наблюдении.

У обследованных дошкольников была обнаружена высокат распространенность аллергических болезней: 44,2±6,9% в основной группе и 31,2±4,8% в группе сравнения (р>0,05). В связи с этим для оценки влияния рецидивирующей ВПГ-инфекции на аллергический процесс дети с аллергическими заболеваниями были выделены из общего числа обследованных и разделены на две подгруппы: А - с аллергией и клиническими проявлениями ВПГ-инфекции и А1 - с аллергией без герпеса.

Было установлено, что у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией в структуре аллергических заболеваний преобладает кожный синдром и сочетанные формы аллергии с поражением кожи (83%). Доля часто болеющих в обеих подгруппах была одинаково высокой: 65,2% - в подгруппе А и 68,4% в подгруппе А1. По данным медицинской документации среди детей с аллергопатологией у каждого третьего дошкольника с рецидивирующей ВПГ-инфекцией и каждого пятого ребенка без клинических проявлений герпеса в анамнезе на фоне частых острых респираторных заболеваний сформировалась хроническая патология JIOP-органов (р<0,05). Увеличение лимфоузлов достоверно чаще встречалось у дошкольников с проявлениями герпеса (86,9% против 44,8%, р=0,005) и свидетельствовало, по нашему мнению, о системном ответе на персистирующую вирусную инфекцию.

Анализ результатов серологической диагностики показал, что у пациентов с аллергическими заболеваниями и клиническими проявлениями ВПГ-инфекции в анамнезе уровень титров специфических IgG, свидетельствующий об угрозе активации инфекции, регистрировался в 2,5 раза чаще (р<0,05), чем в подгруппе А1, что соответствовало данным клиники.

При лабораторном обследовании было установлено, что наличие -у пациентов с аллергическими заболеваниями герпетической инфекции не оказало влияния на уровень IgE; это подтверждалось отсутствием достоверных различий его абсолютных значений: 123,0±44,7 КЕ/л в подгруппе А и 119,8±37,1 КЕ/л в подгруппе А1(р>0,05). Средние показатели уровня ЭКП в обеих подгруппах также превышали норматив, но достоверно не отличались между собой. Корреляционный анализ между величиной IgE и ЭКП с одной стороны и рецидивирующими проявлениями ВПГ-инфекции, а также напряженностью серологического ответа с другой не выявил достоверных связей. . ''

Для оценки влияния аллергопатологии на рецидивирующую ВПГ-инфекцию у дошкольников в основной группе были выделены подгруппы: А -дети с аллергическими заболеваниями (23 человека) и В - дети без аллергии (29 человек). Установлено, что при персистенции ВПГ в организме на фоне аллергопатологии синдром снижения противовирусной защиты был более выражен. По данным клиники, достоверно чаще происходило формирование статуса часто болеющих детей (у 65,2±9,9% против 24,1±7,9% в подгруппе без аллергии, р=0,007), отмечалась высокая кратность ОРВИ (5,35±0,52 случая в год на одного ребенка, против, 3,4±0,47 среди обследованных без аллергии, р=0,009). Как было показано выше, у детей с аллергопатологией доля часто болеющих была одинаково высокой как в подгруппе с клиническими проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекцией так и без неё.; Таким образом, в увеличении частоты и длительности острых инфекционных заболеваний аллергический процесс играет более значительную роль, чем герпетическая инфекция.

Иммунологический статус детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией и аллергией отличался распространенными отклонениями показателей клеточного иммунитета й фагоцитарной активности, в меньшей степени — нарушениями гуморального звена и не имел существенных различий в зависимости от наличия или отсутствия аллергических заболеваний. В обеих подгруппах доля детей с титром антител к ВПГ, свидетельствующим об угрозе активации (1:400) была высокой и не имела достоверных различий. Полученные результаты позволили предположить, что аллергическая патология не оказывает влияния на напряженность серологического ответа при рецидивирующей ВПГ-инфекции. V ■ ; ^ ■ :

Клинические проявления ВПГ-инфекции у дошкольников, часто сочетающиеся с широкой распространенностью ОРВИ, хронических JIOP-заболеваний, аллергопатологии и болезней желудочно-кишечного тракта, явились показанием для проведения иммунореабилитационных мероприятий. В комплексное лечение были включены препараты этиологической направленности с учетом выявленных острых и персистирующих вирусных инфекций, средства со свойствами иммуномодуляторов, метаболическая терапия. 1 *

Схема I назначалась дошкольникам с клиническими проявлениями герпетической инфекции без учета титра противогерпетических 'антител: ацикловир, циклоферон, ИРС 19, алвитил. Детям до 3-х летнего возраста циклоферон был заменен на виферон 1. Схема II отличалась от первой отсутствием противогерпетического препарата ацикловира. Показанием для её назначения служило наличие у ребенка признаков вторичной иммунной недостаточности (частые ОРВИ, аллергический синдром, хронические очаги инфекции, реакция со стороны органов лимфоэпителиальной системы).

Реабилитация с использованием противогерпетического препарата, индуктора интерферона, местного бактериального лизата и витаминов показала значимую клиническую эффективность. Уменьшилась доля часто болеющих в

116 • ■. . • ; 3,1 раза у детей с рецидивирующей ВПГ-инфекцией (с 42,3% до 13,6%, р=0,03) и в 2,4 раза (с 24,7% до 10,3%, р=0,14) в группе без клинических проявлений герпеса, сократились частота и длительность ОРВИ. У дошкольников с проявлениями ВПГ-инфекции доля детей, не имевших рецидивов в течение года после реабилитации возросла, до 56% (р=0,005), существенно сократилась распространенность частого рецидивирования (р=0,059).

Полученное клиническое улучшение сопровождалось положительной динамикой лабораторных данных. У значительного числа детей (35-65%) нормализовались показатели субпопуляций Т-лимфоцитов. Активизировалась фагоцитарная активность лейкоцитов: в группе с клиническими проявлениями ' рецидивирующей ВПГ-инфекции среднее значение фагоцитарного' индекса через месяц после терапевтических мероприятий достоверно увеличилось как у . детей раннего возраста (р=0,006), так и у дошкольников старше трёх лет (р=0,001), у каждого третьего ребенка выявлена положительная! динамика процента фагоцитоза и фагоцитарного числа. Доля сниженных параметров фагоцитарного числа в группе сравнения уменьшилась с 49,5%; до 15,4% (р=0,004). V- '-. .

Оценка динамики парных изменений повышенных значений IgE (непараметрическим методом с помощью критерия Уилкоксона) выявила его снижение (р<0,05) в большинстве наблюдений как среди дошкольников с рецидивирующей ВПГ-инфекцией, так и без неё, несмотря на отсутствие противоаллергической терапии. ■1"'•■•■;

Сочетание противовирусного препарата ацикловира и иммуномодулятора циклоферона привело к значимому снижению титров специфических IgG к вирусу простого герпеса в парных исследованиях у серопозитивных дошкольников с типичными проявлениями рецидивирующей ВПГ-инфекции (р<0,001). При повторном обследований в группе без проявлений герпеса титры, свидетельствующие об угрозе активации ВПГ-инфекции, были зарегистрированы лишь у 10% детей (р=0,002). ;

Таким образом, полученная клинико-лабораторная эффёктивность иммунореабилитации как при рецидивирующей ВПГ-инфекции, так и при наличии других маркеров ВИН (частые ОРВИ, аллергический синдром, хронические очаги инфекции, реакция со стороны органов лимфоэпителиальной системы), позволила рекомендовать использование изученных схем для широкого применения в детских учреждениях и для индивидуального лечения.