Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Рестеноз как основная проблема после чрескожных коронарных вмешательств

ДИССЕРТАЦИЯ
Рестеноз как основная проблема после чрескожных коронарных вмешательств - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Рестеноз как основная проблема после чрескожных коронарных вмешательств - тема автореферата по медицине
Федорченко, Алексей Николаевич Новосибирск 2009 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.44
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Рестеноз как основная проблема после чрескожных коронарных вмешательств

003465259

На правах рукописи

ФЕДОРЧЕНКО АЛЕКСЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

РЕСТЕНОЗ КАК ОСНОВНАЯ ПРОБЛЕМА ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2009

003465259

Работа выполнена в Центре эндоваскулярной хирургии и лучевой диагностики ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» и в отделении рентгено-хирургических методов диагностики и лечения Государственного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.В.Очаповского» Департамента здравоохранения Краснодарского края

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Караськов Александр Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Самко Анатолий Николаевич

(лаборатория рентгеноэндоваскулярных методов лечения НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ «Российский Кардиологический Научно-Производственный Комплекс Росздрава»)

доктор медицинских наук Иванов Владимир Александрович

(ФГУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. A.A. Вишневского Минобороны России»)

доктор медицинских наук, профессор Мироненко Светлана Павловна

(Центр хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина»)

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Российский научный центр хирургии им. академика Б.В.Петровского РАМН» (119992, Москва, Абрикосовский переулок, 2)

Защита состоится 22 апреля 2009 года в 12 часов на заседании диссертационного

совета Д 208.063.01 при ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт

патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина».

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; e-mail: ds-meshalkin@yandex.ru

http://www.raeshalkin.ru/dis_council

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ННИИПК имени академика E.H. Мешалкина»

Автореферат разослан 18 марта 2009 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор мед. наук, профессор

Ленько Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

ВАБК - внутриаортальная контрпульсация

ВСУЗИ - внутрисосудистое ультразвуковое исследование

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КАГ — коронарная ангиография

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

МДПС - минимальный диаметр просвета сосуда

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь

ПОБ - полиоксибутират

ПППС - поздняя потеря просвета сосуда

ППС - площадь поперечного сечения

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХОКА - хроническая окклюзия коронарной артерии ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство ЭКГ - электрокардиограмма

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Несмотря на достигнутые за последнее десятилетие успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), она по-прежнему занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения развитых индустриальных стран - до 55,6% случаев причиной смерти являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ВОЗ, 2005).

Наряду с традиционной консервативной терапией в лечении ИБС широко применяются оперативные методы лечения - коронарное шунтирование и чрескожные коронарные вмешательства (4KB). Несмотря на многочисленные рандомизированные клинические исследования (GABI, 1994, BARI, 2000, EAST, 2000, RITA, 2005, ERACI, 2005), остаются противоречия в вопросе оценки эффективности медикаментозной терапии, ангиопластики и АКШ. И ведущим краеугольным камнем является рестеноз после интервенционных вмешательств на коронарных артериях.

Катетерные методы лечения коронарного атеросклероза были впервые применены Andreas Gruntzig и Senning в конце 1970-х (Gruntzig A.R., Senning A. et al., 1979). Уже тогда они сообщили, что рестеноз имел место у 19% пациентов, которым была проведена баллонная ангиопластика. Последующие исследования большого количества пациентов после коронарной баллонной ангиопластики зарегистрировали частоту рестеноза около 33-40% (Holmes D.R.Jr., Vlietstra R.E. et al, 1984). Одновременно было начато изучение патофизиологии рестеноза после коронарной ангиопластики (Essed С.Е. et al, 1983). Первую процедуру интракоронарной имплантации стента выполнил Jaques Puel в 1986 году. И уже в первых исследованиях эффективности использования коронарных стентов рестеноз был отмечен у 17-32% пациентов, которым имплантировали стенты, по сравнению с 32—42% у пациентов, которым провели баллонную ангиопластику (Fischman D.L. et al, 1994). В настоящее время единственным устройством, которое значительно снизило частоту возникновения рестеноза, является стент (Bittl J.A. et al, 2004). Подтверждением тому служит, что уже в 1994 году число коронарных ангиопластик с имплантацией стента впервые превысило количество АКШ в Европе, и в настоящее время в среднем выполняется 461 АКШ и 1345 чре-скожных вмешательств на коронарных сосудах в расчете на 1 млн населения в год (European Medical Association, 2006). Но, несмотря на эффективность стентов в предотвращении рестеноза, проблема рестеноза еще очень актуальна. Так, при имплантации более 1 000 000 коронарных стентов в год и частоте рестенозов 15-25% количество пациентов, нуждающихся в повторных вмешательствах, составляет 150 000-250 000 человек (Hoffmann R., di Mario С. et al, 2000).

Несмотря на широкое применение инвазивных методик, до сих пор не разработана оптимальная тактика лечения рестенозов внутри стента. Существуют различные интервенционные методики устранения рестеноза в отдаленном периоде: многократные дилатации баллоном высокого давления; ди-

латации стенозированного сегмента баллонами большего размера; лазерная реканализация; дилатация «режущим» баллоном и др. Но ни одна из перечисленных методик не может радикально решить проблему рестеноза. Подтверждением тому служит то, что около 1/3 пациентов с рестенозами внутри стентов все же становятся кандидатами на хирургическую реваскуляризацию миокарда, что резко повышает стоимость лечения одного пациента.

В мире постоянно ведутся разработки новых типов стентов. Новые перспективы в борьбе с рестенозом открывает внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (RAVEL 2005), которые в настоящий момент являются самыми эффективными в профилактике рестеноза.

Таким образом, учитывая высокую распространенность и значимость коронарной патологии для человечества, ведущую роль инвазивных технологий в диагностике и лечении ИБС, существенный прогресс в интервенционной кардиологии за последние годы - проблема рестеноза после интракоро-нарного стентирования требует особого рассмотрения и детального анализа.

В практическом отношении весьма важным является определение предикторов непосредственного успеха, а также обстоятельств, способствующих осложнениям и рестенозу коронарной артерии после выполнения стентирования. Требует изучения ряд вопросов, касающихся механизмов рестенози-рования сосуда, динамических показателей эволюции стенозов после вмешательства, особенностей клинического течения заболевания в случаях успешных и безуспешных попыток стентирования. Для того чтобы успешно ответить на эти вопросы, необходимо углубленно изучить первичные результаты процедуры стентирования и результаты повторных ангиографических и клинических исследований в отдаленном периоде после вмешательства.

Указанные выше нерешенные вопросы и послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных ИБС с применением стентирования коронарных артерий, путем разработки концепции снижения частоты рестенозов после рентгенохирургических внутрисосудистых коронарных вмешательств.

Задачи исследования

1. Изучить влияние различных клинических факторов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий у больных ИБС.

2. Выявить зависимость между морфологическими проявлениями поражений коронарного русла и частотой развития процесса рестенозирования.

3. Оценить влияние различных типов и дизайна металлических стентов на выраженность рестеноза внутри имплантатов.

4. Комплексно оценить степень влияния технических аспектов выполнения стентирования на частоту и выраженность развития рестенозов в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения.

5. Выявить важнейшие прогностические факторы развития рестенозов и других неблагоприятных побочных событий после выполнения чрескож-ных коронарных вмешательств.

6. Установить зависимость развития рестеноза от типов лекарственных препаратов и покрытий металлической основы при использовании стентов с модифицированным типом поверхностей.

7. Разработать экспериментальную модель подавления рестеноза для изучения стратегических приемов снижения частоты развития этого побочного явления в клинической практике.

8. Разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм снижения частоты развития рестенозов при стентировании коронарных артерий у больных ИБС.

Научная новизна

Систематически, с применением методов доказательной медицины, получены следующие новые научные знания:

- проанализированы отдаленные результаты стентирования при использовании различных типов стентов и методик их имплантации;

- определены критерии сохранения хорошего непосредственного результата стентирования в отдаленном периоде;

- усовершенствованы критерии отбора пациентов для проведения стентирования при различных типах атеросклеротического поражения коронарного русла и определены показания и противопоказания к имплантации стентов с учетом различных клинических факторов;

- систематизированы преимущества и недостатки различных методик стентирования коронарных артерий;

- впервые дана оценка целостной картины о патофизиологии рестеноза и обобщены результаты исследований о его предикторах;

- впервые представлена экспериментальная модель стента с антипро-лиферативным покрытием на основе оригинального полимера и модифицированного отечественного металлического стента.

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами

Впервые изучены результаты трех принципиальных методов воздействия на рестенотическое поражение - баллонная ангиопластика, имплантация металлического стента в стент и имплантация стента с антипролифератив-ным покрытием - у 2174 больных. Это позволило сделать вывод, что баллонную ангиопластику следует применять в случаях коротких локальных рестенозов. Методика имплантации металлического стента в стент неоптимальна вследствие повышенной частоты осложнений (21,4%) по сравнению с баллонной ангиопластикой (18,9%). Лучшие результаты зафиксированы при имплантации стентов, покрытых сиролимусом (9,8%).

В исследовании проанализировано влияние характера поражения коронарных артерий, таких как окклюзия или стеноз, на развитие рестенозов.

6

Сделано заключение, что у больных с окклюзиями требуется гораздо более выраженная степень увеличения диаметра сосуда после вмешательства, чтобы достичь сходных ангиографических показателей при выполнении вмешательств у больных со стенозами. Применение в подобных клинических ситуациях стентов с лекарственным покрытием приводит к кардинальному улучшению результатов вмешательства. Через шесть месяцев наблюдений отмечено достоверное снижение частоты рестенозов и осложнений при использовании стентов с лекарственным покрытием (11 и 8% соответственно) по сравнению с металлическими стентами (41 и 24%).

Изучено влияние длины стента на клинические и ангиографические результаты чрескожных коронарных вмешательств. Отмечено, что стентирова-ние с использованием длинных стентов сопровождается повышенной частотой развития рестенозов (до 67,5%) и побочных клинических событий (32%).

В исследовании проведен анализ результатов вмешательств на передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии с использованием различных типов стентов. Частота возникновения рестеноза в передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии при использовании металлических стентов составляет 41%. В группе стентов, покрытых сиролимусом, частота рестеноза составила 2%.

Важным отличием выполненной работы является экспериментальное исследование по созданию модели металлического стента с полимерным покрытием, в которое модифицирован противоопухолевый антибиотик с цито-статическим действием - рубомицин. В качестве платформы использовался отечественный саморасширяющийся нитиноловый стент. При проведении световой микроскопии анализ морфометрических показателей сосудистой стенки продемонстрировал значительные преимущества металлических стентов, покрытых комплексом полиоксибутират-рубомицин, по сравнению с непокрытыми стентами.

Практическая значимость полученных новых научных знаний

В результате проведенных исследований получены новые знания о патофизиологии артериального рестеноза и новые данные об эффективности и безопасности использования различных технических и стратегических приемов у пациентов с атеросклеротическим поражением артериального русла.

Результаты проведенного исследования позволили более дифференцированно и индивидуально определять стратегию интракоронарного стенти-рования с учетом большого количества самых разнообразных факторов, влияющих на развитие рестеноза в отдаленном периоде.

Изучение отдаленных результатов интракоронарного стентирования позволило с большей вероятностью прогнозировать состояние стенки сосуда в месте имплантированного стента, клиническое состояние больного и качество его жизни после эндоваскулярного вмешательства.

Разработаны практические рекомендации по проведению интракоронарного стентирования и ведению больных в отдаленном периоде, направ-

ленные на снижение риска рестеноза, снижение летальности и улучшение качества жизни больных.

Систематизированы и обобщены новые знания и опыт врачей, занимающихся эндоваскулярной хирургией, что способствует популяризации метода чрескожной имплантации коронарного стента и более широкого применения его в клиническую практику.

Достоверность выводов и рекомендаций

Большое число клинических наблюдений (8231), проведение научного анализа с применением современных методов статистики, а также обобщение опыта трех ведущих клиник страны обеспечивают высокую достоверность выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Краткая характеристика клинического материала (объекта исследования) и научных методов исследования

Клиническую основу научной работы составили многоцентровые регистрационные, ретро- и проспективные исследования, объединяющие данные центров сердечно-сосудистой хирургии, обладающих наибольшими объемами и опытом выполнения чрескожных коронарных вмешательств: ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», г. Новосибирск; краевой клинической больницы № 1 им. профессора C.B. Очаповского, г. Краснодар; и Центра интенсивной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии краевой клинической больницы, г. Красноярск. Клиническую базу данных составила информация о результатах лечения 8231 больного, которым были имплантированы 10 394 коронарных стента. В работе подвергнуты анализу результаты чрескожных коронарных вмешательств у больных с применением металлических стентов и стентов последнего поколения - с полимерным покрытием, содержащим антирестенотическое лекарственное вещество. Результаты вмешательств с использованием 8301 металлического стента изучены у 6386 больных. Пациентов мужского пола было более чем в 2 раза больше (п=4351), чем женщин (п=2035). Имплантировались стенты BxSonic (J&J), MultiLink stent, FlexMaster Fl (Abbott VD) в широком размерном диапазоне.

При изучении результатов чрескожных коронарных вмешательств у больных с использованием стентов, покрытых лекарственными веществами, проанализированы исходы лечения у 1845 больных с использованием 2093 стентов этой модификации. Использовались стенты Cypher (Johnson & Johnson) и стент Taxus (Boston Scientific Corp.). Причем 1151 стент Cypher имплантирован 1030 больным и 942 стента Taxus имплантированы 815 пациентам.

Первичной контрольной точкой анализа был ангиографически подтвержденный рестеноз, определяемый нами как возникновение стеноза >50% от диаметра стентированного сосудистого сегмента на момент окончания вмешательства. Вторичной контрольной точкой был клинический рестеноз,

8

определяемый как потребность в повторной реваскуляризацин на основании симптомов или признаков ишемии миокарда при наличии ангиографически подтвержденного рестеноза. Мониторингу подвергались все случаи смерти и развития инфаркта миокарда.

Всем больным по возможности выполняли контрольную коронарогра-фию в течение 6 месяцев после вмешательства. Клиническое наблюдение пациентов включало собеседование (амбулаторный прием, опрос по телефону) в течение 30 дней, амбулаторный поликлинический прием через 6 месяцев и 1 год после вмешательства.

Все пациенты получали тиенопиридины в терапевтических дозировках (клопидогрель 75 мг/сутки, тиклопидин 500 мг/сутки) и 100 мг аспирина как минимум за пять дней до вмешательства. Впоследующем пациенты с имплантированными металлическими стентами продолжали прием тиенопири-динов в течение как минимум 4 недель после вмешательства. Больным с имплантированными стентами, покрытыми лекарственным веществом, тиенопиридины назначались сроком до 12 месяцев.

Во время стентирования пациент получал болюс гепарина 10 000 ЕД интравенозно. Больным высокого риска (обширная диссекция, тромбы в стентированном сегменте) назначались блокаторы Ilb/IIIa GP рецепторов тромбоцитов. Низкомолекулярные гепарины назначались в течение 3 суток после стентирования.

Непосредственно имплантация стента проводилась по стандартной методике с применением предилатации или - в соответствующих клинических условиях - методом «прямого» стентирования. Давление имплантации зависело от поставленных задач исследования и колебалось в пределах 10-18 атмосфер.

Вмешательства проводились на ангиографических рентгенохирургиче-ских комплексах производства Philips, Siemens и General Electric, оснащенных системами цифровой обработки ангиографических изображений, количественным анализом коронарных пар. Из дополнительных методов визуализации применялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУ-ЗИ). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполнялось с помощью 20 MHz механического ультразвукового трансдъюссера и ультразвукового сканера In-Vision Gold (Volcano Ther.).

При создании экспериментальной модели металлического стента с полимерным покрытием, содержащим цитостатический лекарственный препарат, использовали изготовленный из нитинола саморасширяющийся вязаный стент «Алекс» (Комед, Россия) как платформу для доставки препаратов к стенке артерии. В качестве полимерного покрытия поверхности стента был взят гомополимер (З-оксимасляной кислоты - полиоксибутират (ПОБ). В качестве лекарственного препарата был выбран противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, с цитостатическим действием, продуцируемый Streptomyces coeruleorubidis - рубомицин (Daunorubicin). Важнейшим звеном исследования явились имплантации стентов экспериментальным животным.

Всего имплантации выполнены 9 кроликам и 18 собакам. В качестве методов исследования выполняли ангиографию и световую микроскопию.

Математическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ (Statistika 6.0 для Windows). Продолженные значения рассчитывались как средние (±1 стандартное отклонение); качественные значения представлялись в виде процентных показателей. Сравнение качественных показателей между группами проводили с использованием теста Фишера или вероятностного соотношения chi-square. Продолженные значения сравнивали с помощью t-теста Стьюдента или u-теста Манн-Уитни. Тест Уилкок-сона применяли для индивидуальных сравнений. Для определения прогностических факторов развития клинических событий использовали многофакторный логистический регрессивный анализ (с включением всех факторов со значением р<0,10 по данным однофакторного анализа). Для определения независимого влияния признака на клиническое событие пользовались методом логической регрессии. Независимые факторы риска, выявленные с помощью многофакторного анализа, отбирались для включения в классификацию и регрессивную модельную схему. Выживаемость пациентов анализировалась с использованием метода Каплан-Майера. Для изучения независимых факторов риска смертности, включая все основные клинические и ангиографиче-ские характеристики больных, прибегали к построению регрессивной модели Кокса. Значение р<0,05 принималось как статистически значимое.

Использованное оснащение, оборудование и аппаратура

Ангиографические установки Advantex LC/LI фирмы General Electric и Axiom Artis FC/BS фирмы Siemens; внутрисосудистый ультразвук In-Vision Gold (Volcano Ther.); электрокардиографы «Cardiovit» фирмы Shiller и «Мас-1200» фирмы General Electric; портативные носимые мониторы фирмы General Electric; эхокардиографы Acusón 128ХР/10 и Sonos 7500 фирмы Phillips с возможностью трехмерной визуализации в реальном режиме времени; велоэргометр Hellige; персональный компьютер IBM «Pentium 4».

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования

При выполнении работы автор лично принимал участие в обследовании, дооперационной подготовке и ведении послеоперационного периода у наиболее сложных групп больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам с имплантацией стента; провел анализ 8231 истории болезни (клинический статус пациентов, протоколы операций, динамический контроль в послеоперационном периоде). Статистическая обработка данных производилась с применением пакета программ Statistica 6.0. Автор провел научную интерпретацию полученных результатов; разработал и внедрил в цикл лекций программу для студентов Кубанского государственного медицинского университета, практических врачей и специалистов на факультете ППК и ППВ на тему «Комплексные подходы к эндоваскулярным вмешатель-

ствам при ИБС»; опубликовал основные положения, выводы диссертации и практические рекомендации.

Апробация работы и публикации по теме диссертации

Результаты выполненного исследования были неоднократно доложены на:

1. Седьмом съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 27-30.11.2001 г.).

2. Первом Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 4-6 марта 2002 г.).

3. Четвертом съезде кардиологов ЮФО (Сочи, 7-8 апреля 2005 г.).

4. Пятом съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.).

5. На объединенном форуме: Втором Российском конгрессе и Восьмом Московском международном курсе по рентгенэндоваскулярной хирургии врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии (Москва, 7-10 июня 2006 г.).

6. Пятых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН E.H. Ме-шалкина, с международным участием и Первом съезде кардиохирургов Сибирского федерального округа (Новосибирск, 21-23 июня 2006 г.).

7. Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г.).

8. Двенадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 28-31 октября 2006 г.).

9. Шестом съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов, 28-30 мая 2007 г.).

10. Ученом совете ФГУ «Новосибирский НИИ ПК имени академика E.H. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (протокол № 15 от 13.06.2007 г).

11. Третьем Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 24-26 марта 2008 г.).

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, из них статей в центральной печати 11. Опубликована глава «Рестеноз. Чрескожные коронарные вмешательства при рестенозе» в монографии «Частные вопросы коронарной ангиопластики».

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 334 печатных страницах, иллюстрирована 44 рисунками и 58 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Приведено 17 клинических примеров. Библиография включает 384 литературных источника, в том числе 28 отечественных и 356 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Рестеноз после чрескожных вмешательств на коронарных артериях является важнейшей клинической и социально-экономической проблемой, негативно отражающейся на результатах современного высокотехнологичного лечения больных с ИБС.

2. Повышенное влияние на развитие рестенозов коронарных артерий оказывают клинические факторы, анатомо-морфологические характеристики поражений сосудов и технические аспекты выполняемых вмешательств.

3. С помощью определения прогностического влияния совокупных факторов риска возможно выявить вероятность развития неблагоприятных побочных явлений, в том числе рестенозов, и разработать тактику предотвращения их возникновения.

4. Стенты с лекарственным антипролиферативным покрытием целесообразно применять у пациентов из категории высокого риска, определенного на основании индивидуального стратификационного анализа кли-нико-ангиографических данных.

5. На текущий момент не существует оптимального лекарственного анти-пролиферативного покрытия металлической поверхности стентов, что определяет актуальность дальнейших разработок и научного поиска по данной тематике.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние клинических условий, особенностей имплантации и дизайна металлических стентов на процесс рестенозирования коронарных артерий после рентгенохирургических вмешательств

Анализируя влияние пола пациентов на результаты стентирования, было выявлено, что в течение первого месяца наблюдения после выполнения вмешательства сочетанный показатель неблагоприятных исходов, включающий смерть и ОИМ, составил 3,2% у женщин и 1,8% у мужчин (р=0,004). Среди пациентов женского пола также была отмечена тенденция к повышенной частоте выполнения экстренных повторных ЧКВ (3,0% у женщин и 2,2% у мужчин, р=0,14).

Не было выявлено статистических различий в частоте выполнения повторных коронарографий среди женщин и мужчин в течение первых 6 месяцев (79 и 80% соответственно, р=0,48). За этот же период времени риск развития рестенозов у пациентов женского пола был ниже, чем у мужчин (28,9 и 33,9% соответственно, р=0,01). К тому же критическая степень рестенозирования стентированных сосудистых сегментов (>75%) была менее присуща женщинам (17,2% у женщин и 21,1% у мужчин, р=0,02).

Для корректировки возможного влияния других сопутствующих факторов, кроме пола пациентов, применялся многофакторный регрессивный анализ. В результате построения модели установлено, что женщинам было

12

свойственно снижение развития риска ангиографического рестеноза на 23%, по сравнению с мужчинами (доверительный интервал 95% (0,63-0,93)). Многофакторный анализ в качестве независимых прогностических факторов риска развития рестенозов после ЧКВ выявил сахарный диабет (р=0,045), гипер-тензию (р=0,047), малый диаметр коронарных артерий (р<0,001), длину поражений (р<0,001) и рестенотический характер поражений (р<0,001). Кроме того, созданная модель выявила взаимосвязь сахарного диабета и пола больных со значением р=0,05, тогда как диаметр артерий и пол пациентов не достигли статистически значимой взаимосвязи.

При раздельном анализе результатов ЧКВ у больных с сахарным диабетом и без него были обнаружены различия по частоте развития рестенозов у женщин и мужчин только среди пациентов без сахарного диабета. В подгруппе сахарного диабета частота рестенозов составила 36,8% у женщин и 36,1%) у мужчин (р=0,86), тогда как без диабета рестенозы зарегистрированы у 26% женщин и 33,5%) мужчин (р<0,001).

У пациентов с малым диаметром коронарных артерий частота рестенозов была 36,6% у женщин и 45,2%> у мужчин (р=0,01). У больных с большим диаметром сосудов рестенозы выявлены у 24,5% среди женщин и у 28,6%) среди мужчин (р=0,07) (рис. 1).

Диабет Без диабета Диаметр <3,0 Диаметр >3,0 шш тт

Рис. 1. Частота ангиографически подтвержденного рестеноза у женщин и мужчин, в зависимости от наличия сахарного диабета и диаметра коронарных артерий.

Таким образом, важнейшим прогностическим фактором развития рестенозов у пациентов обоих полов был малый диаметр коронарных артерий. Вторым по значимости прогностическим фактором, присущим только пациентам женского пола, был сахарный диабет.

К концу годового периода наблюдений тенденции, выявленные в течение первых 30 дней, нивелировались. Смертность по итогам года у женщин

составила 5,2%, у мужчин - 4,5% (р=0,36%). Сочетанный показатель неблагоприятных исходов, включающий смерть и инфаркт миокарда, был 7,2% у женщин и 6,0% у мужчин (р=0,14).

Клинически частота рестенозов была ниже у женщин (14,8, у мужчин 17,5% р=0,048). Жалобы на стенокардию предъявляли 15,4% женщин и 17,9% мужчин (р=0,06). У больных, не подвергавшихся контрольной корона-рографии, годовая смертность составила 10,0% у женщин и 12,3% у мужчин (р=0,41), а частота повторных реваскуляризаций 1,7 и 3,7% соответственно (Р=0,18).

Для изучения смертности в регрессивную модель Кокса были включены все основные характеристики пациентов. Оказалось, что независимый риск смертности был значительно ниже у женщин, по сравнению с мужчинами (р=0,02). Была выявлена достоверная связь пола и сахарного диабета (р=0,009), определяющая смертность в течение года. Если среди пациентов без сахарного диабета различий в смертности выявлено не было, то в подгруппе с диабетом женщины характеризовались более высокими показателями смертности.

Анализируя результаты повторных вмешательств при рестенозах у больных после стентирования коронарных артерий, мы сравнили два различных метода лечения рестенозов коронарных стентов - повторная имплантация стента в стент и баллонная ангиопластика.

Рассчитанная средняя частота осложнений после вмешательств по поводу рестенозов стентов за период 11±4 месяцев наблюдения составила 20%. Анализ данных с применением метода метарегрессии выявил достоверную положительную корреляцию между степенью резидуального стеноза стенти-рованного сосудистого сегмента после вмешательства и возможностью развития осложнений - с уменьшением степени резидуального стеноза на 1%, частота развития осложнений снижалась приблизительно на 0,9%. Все другие анализируемые факторы не обладали достоверным влиянием.

Для определения наиболее оптимального метода лечения больных с рестенозами стентов нами на основе данных литературы были выбраны исследования эффективности лечебных методик ведения таких больных, не применяемых в центрах, вошедших в наше исследование. Поиск проводился по существующим электронным базам медицинской информации и включал ротационную атерэктомию, эксимерную лазерную ангиопластику, направленную атерэктомию и интракоронарное облучение. Общее количество исследуемых больных из литературных источников составило 1075.

Метод метарегрессии выявил, что степень стеноза после вмешательства является самым и единственно значимым прогностическим фактором развития побочных нежелательных событий в отдаленном периоде. Чем меньше была степень остаточного стеноза, тем меньше частота побочных событий. Проведенный анализ уверенно свидетельствует, что баллонная ангиопластика должна быть методом выбора, особенно при возникновении коротких рестенозов, так как именно тогда можно ожидать лучших непосредственных и отдаленных результатов вмешательства.

Для оценки влияния давления имплантации стента в коронарных артериях на ранние и отдаленные результаты чрескожных коронарных вмешательств были проанализированы результаты операций по имплантации коронарных стентов у 934 пациентов. Больные были разделены на группы дила-тации стентов низким давлением (8-13 атмосфер) и высоким давлением (1520 атмосфер). В группу «высокого» давления вошли 468 больных, и 466 пациентов составили группу «низкого» давления. По основным параметрам пациенты двух групп не имели достоверных отличий. В течение 6 месяцев после стентирования пациентам выполняли контрольную коронарографию. В среднем отмечалась разница в ~ 6 атмосфер в давлении при имплантации стентов в двух группах. На рисунке 2 отражено распределение пациентов по значению применяемого давления во время имплантации стентов.

60 ■

50 ■

40 ■

30 ■

20 ■

10 ■

2

5-6 а™.

7-8 ат

9-10 11-12 13-14 15-16 17-18 19-20 21-22 ат а™, ат атм. атм. атм. ат

н Группа высокого давления а Группа низкого давления

Рис. 2. Давление имплантации стентов, используемое в каждой группе.

Результаты наблюдений в течение одного месяца показали отсутствие статистической разницы по основным неблагоприятным побочным событиям. Обращает на себя внимание факт более высокой частоты возникновения ИМ без 0 зубца в группе высокого давления.

Высокое давление Низкое давление

□ Ограниченный не О-ИМ В Распространенный не О-ИМ НО-ИМ

Рис. 3. Частота возникновения инфаркта миокарда в группах исследования в течение 30 дней наблюдения.

Отдаленные ангиографические и клинические результаты в течение 1 года наблюдения были исследованы у 372 (83%) больных из группы высокого давления и 370 (82,2%) больных из группы низкого давления. Частота рестенозов в группе высокого давления составила 30,4%, а в группе низкого давления 31,4%, однако частота тотальных окклюзий стентированных сегментов коронарных артерий в группе высокого давления была лишь 3,8%, тогда как в группе низкого давления - 5,9% (р=0,09). Основные клинические параметры, выбранные в качестве первичных конечных точек нашего исследования, не достигали статистической разницы между двумя группами.

Таблица 1

Риск развития нежелательных побочных событий (смерть, О-ИМ и повторные реваскуляризации), связанных с имплантацией стентов высоким давлением в различных подгруппах больных в течение 1 года наблюдения ___

Признак Отношение рисков (95% ДИ)

Больные с МиЫЫпк стентом 1,16 [0,37-3,69]

Больные с Р1ехМаз1ег стентом 1,00 [0,60-1,65]

Больные с В2/С типом поражения 0,79 [0,57-1,09]

Больные с кальцинозом артерий 1,25 [0,65-2,40]

Больные с малым диаметром артерий <3,0 мм 0,78 [0,52-1,15]

Все исследуемые ангиографические и клинические параметры оказались сравнимыми между группами пациентов. В результате проведенного анализа опровергнут тезис о неблагоприятном воздействии высокого давления имплантации стентов как пускового фактора выраженной гиперплазии интимы после стентирования в результате излишней травматизации сосудистой стенки. Выбор оптимального давления имплантации стентов во многом остается уделом персонального опыта и оценки клинической ситуации рент-генохирургом. Окончательный диаметр сосудистого сегмента после стентирования является одним из самых достоверных прогностических факторов развития рестеноза.

Для исследования закономерностей развития рестеноза после стентирования окклюзирующих и неокклюзирующих поражений коронарных артерий были подвергнуты анализу результаты вмешательств у 1928 больных с имплантированными стентами. У 294 пациентов диагностировали хронические окклюзии коронарных артерий («возраст» окклюзии > 3 месяцев, кровоток Т1М1 0-1; общее количество 340). У 1538 больных визуализированы не-окклюзирующие поражения коронарных артерий (общее количество 2066). Оставшиеся 96 пациентов имели как окклюзии (всего 113), так и стенозы (общее количество 128) коронарных артерий. Контрольные коронарографии через шесть месяцев выполнены у 192 больных (65%) с окклюзиями коронарных артерий (214 поражений), у 1034 больных (67%) со стенозами (всего 1373) и у 50 пациентов (52%) как с окклюзиями (всего 60 поражений), так и со стенозами (всего 69) коронарного русла. Эта группа из 1276 больных с 274 окклюзиями и 1442 стенозами коронарных артерий составила объект исследования в этом разделе.

Для объективного сравнительного анализа результатов исследования нами был применен компьютерный алгоритм подбора пар случаев из групп с окклюзиями и стенозами коронарных артерий с учетом возраста пациентов, наличием сахарного диабета, пораженного сосуда, типа поражений (первичное или рестеноз) и типов используемых стентов. Алгоритм компьютерного выбора был построен так, чтобы для каждой из 274 окклюзий была найдена соответствующая пара из группы неокклюзирующих поражений, с соответствующими клиническими критериями. В случае успешного соответствия больной включался в проводимое исследование. В группе больных с 274 тотальными окклюзиями использовались стенты со средней длиной 24 мм, тогда как средняя длина стентированных сегментов в группе 1442 стенотиче-ских поражений была 15 мм (р<0,001). Также была получена достоверная статистическая разница для двух типов поражений по частоте развития рес-тенозов (окклюзии - 38%, стенозы - 27%; р<0,001).

Компьютерный анализ соответствия выявил 144 пары поражений у 288 больных. Контрольная коронарография была выполнена у 102 пациентов (71%) с тотальными окклюзиями и в 97 случаях (67%) с неокклюзирую-щими поражениями. Рецидив стенокардии явился клиническим показанием для повторного исследования у 42 больных (29%) с окклюзиями и 47 пациен-

tob (33%) со стенозами (р=0,61). Ангиографические и клинические интрао-перационные признаки сопоставленных поражений отражены в таблице 2.

Таблица 2

Клинические и ангиографические характеристики выполненных вмешательств

Окклюзирую- Неокклюзи- Р

щие поражения рующие по-

ражения

Количество поражений 144 144

Исходные данные

Диаметр сосуда, мм 2,80±0,35 2,80+0,33 0,85

Минимальный диаметр, мм 0±0 0,74±0,29 <0,001

Степень стеноза, % 100±0 73±10 <0,001

Наличие коллатералей 103(72%) 16(11%) <0,001

После баллонной ангиопластики

Минимальный диаметр, мм 1,67±0,45 1,76+0,45 0,09

Степень стеноза, % 40±15 37+15 0,10

После стентирования (Типы стентов)

BxSonic (J&J) 39(27%) 39(27%)

MultiLink (Guidant) 84(58%) 84(58%)

FlexMaster (Abbott VD) 10(7%) 10(7%)

Другие/комбинации 11(8%) 11(8%)

Стент/поражение 1,3±0,6 1,3±0,6 0,45

Длина стентированного сегмента, мм 18(6-64) 16(6-64)

Минимальный диаметр, мм 2,74±0,35 2,77±0,32 0,45

Степень стеноза, % 2+10 1±10 0,42

Увеличение просвета, мм 2,74±0,35 2,03±0,39 <0,001

Отдаленные результаты

Период наблюдения, мес. 5,0±1,7 5,4±1,7 0,06

Диаметр сосуда, мм 2,73+0,42 2,78+0,42 0,33

Минимальный диаметр, мм 1,65±0,77 1,76+0,76 0,24

Степень стеноза, % 40±26 37+24 0,35

Отдаленное уменьшение просвета, мм 1,09±0,76 1,01+0,70 0,38

Индекс потери просвета 0,40+0,27 0,51+0,35 0,003

Рестеноз 47(33%) 40(28%) 0,44

Реокклюзия 7(4,8%) 4(2,7%) 0,54

Было отмечено, что такой показатель, как индекс потери просвета был достоверно ниже в группе пациентов с окклюзиями (0,40±0,27 и 0,51±0,35, р=0,003). В то же время частота рестенозов для групп больных с окклюзи-рующими и неокклюзирующими поражениями не достигала статистической значимости (33 и 28%, р=0,44 соответственно).

Было отмечено, что частота рестенозирования в обеих группах в большей степени зависела от референтного диаметра сосудов до вмешательства, минимального диаметра просвета сосуда после стентирования и длины стентированного сегмента артерии. Так, вмешательства на артериях с диаметром, превышающим 2,75 мм, реже, так же как и длиной пораженного участка менее 18 мм, сопровождались меньшей частотой развития рестенозов (24 и 39% соответственно; р=0,006). В ходе исследования (таблица 2) не было выявлено достоверной разницы в частоте возникновения реокклюзии в группе окклюзирующего и неокклюзирующего поражения, 4,8 и 2,7% соответственно (р = 0,54).

В исследовании не получили достоверных различий значения показателя поздней потери просвета сосуда в группах окклюзии и стенозов. Это свидетельствует, что клиническое значение таких прогностических факторов рестенозов для окклюзирующих поражений, как тромботическая составляющая и глубокая травма сосудистой стенки при стентировании значительно переоценены. С другой стороны, мы получили достоверные отличия частоты рестенозирования при стентировании длинных и коротких поражений как при окклюзиях, так и при стенозах коронарных артерий.

Оценивая длину поражения, мы предприняли собственное исследование с целью выяснения существования зависимости между длиной имплантируемого стента и частотой рестенозирования стентированного сегмента после чрескожных коронарных вмешательств. Для исследования был выбран стент MultiLink Penta (Abbott VD, США), вследствие широкого спектра доступных диаметров (2,5 мм - 4,0 мм) и длин устройства (8, 13, 15, 18, 23, 28, 33,38 мм).

В исследование вошли 276 пациентов с 302 поражениями, из которых стентирование было успешно выполнено в 301 случае.

Таблица 3

Сравнительные результаты коронарографии

Признак 8 мм 18 мм 23 мм 33 мм 38 мм Итого

(п=27) (п=56) (л=62) (п=47) (п=40) (п=267)

Длина поражения, мм 6,56±2,66 10,49±3,54 13,8SW524 18,79±123 22,31±13,5 1531±8,55

Реф. диаметр до, мм* 2,84±0,38 2,9б±0,44 3,14±0,64 3,13±0,41 2,86±0,47 3,01±0,54

Реф. диамегр после, мм* 2,94±0,34 3,11±0,37 3,28±0,50 3,35±0,39 3,21±0,41 3,19±0,44

Реф. диаметр отд. мм* 2,80*0,35 2,88±0,51 3,06±0,62 3,07±0,59 2,75±0,50 2,91±0,57

МДПС до, мм 1,01±0,20 0,95±0,41 1,02±0,33 0,96±0,37 0,78±0,44 0,94±0,39

МДПС после, мм 2,47±0,30 2,61 ±0,27 2,74±0,45 2,65±0,36 2,56±0,36 2,61±0,37

МДПС отд. мм 1,75±0,64 1,74±0,56 1,82±0,76 1,67±0,78 1,21±0,58 1,60±0,73

Стеноз до, % 64±8 68±12 67±10 69±11 73±15 69±12

Стеноз после, % 16±5 16±6 16±6 21±7 20±6 18±6

Стеноз отд., % 38±19 40±16 41±17 46±21 56±18 46±20

Частота рестеноза, % 25,9 25,0 22,6 36.2 67,5 37,1

*— Реф. диаметр - референтный диаметр сосуда

При проведении сравнительного анализа принималась во внимание разница в диаметрах сосудов. Мы отметили, что в трех группах больных, с наименьшей длиной использованных стентов, частота рестенозов была одинаковой. Непосредственные результаты вмешательств были лучше у пациентов с короткими длинами стентов - остаточный стеноз 16%, против 20% в группах с длинами стентов 33 и 38 мм. В процессе наблюдения все параметры также были лучше в группах с более короткими стентами: степень стеноза, минимальный диаметр просвета сосуда, частота рестенозов, поздняя потеря просвета сосуда и сочетанная частота побочных нежелательных явлений (осложнений), особенно частота повторных реваскуляризаций (23,8 и 33,7%, р=0,048).

Единственным независимым значимым прогностическим фактором, влияющим на величину минимального диаметра просвета сосуда (р=0,0001), частоту рестенозирования (р=0,0001) и возникновение сочетанных осложнений (р=0,0001), была длина стента. Большой диаметр сосудов после вмешательства (р=0,0001), возраст пациентов (р=0,008) и повторные ЧКВ (р=0,03) оказывали достоверное влияние на частоту рестенозов на протяжении периода наблюдения. Выживаемость пациентов без развития неблагоприятных побочных событий осложнений отражена на рисунке 4.

100 95 ^ 90 ¡5" 85 8 80-I 75-

I 70 ■

| 65-ш 60 -55 50

Короткие стенты (8, 18, 23) Длинные стенты (33, 38)

Смертъ/ОИМ/реваскуляризации

60 120 180 240 Время наблюдения, дни

300

Рис. 4. Отсутствие осложнений в группах больных с имплантированными стентами различной длины.

В исследовании удалось сопоставить взаимосвязь стентирования длинными стентами и частоту развития рестеноза и осложнений в отдаленном периоде после вмешательства. Стентирование коронарных артерий длинными изделиями сопровождается повышенной частотой побочных явлений и является полем для поиска новых тактических разработок.

20

В исследовании оценены прогностические факторы выживаемости после повторных вмешательств при рестенозах стентов на основе сравнительного анализа результатов ангиографического и ультразвукового методов исследований. Анализировались результаты повторных вмешательств у 133 больных. В качестве повторных вмешательств рассматривались две методики: баллонная ангиопластика и сочетание ротационной атерэктомии (Rotablator, Heart Technology Inc.) с баллонной ангиопластикой. Средний временной интервал между имплантацией стента и повторным вмешательством составлял 166±78 дней. Данные повторных вмешательств представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты коронарографии и ВСУЗИ после повторных вмешательств

Признак Общее кол-во п=70 Баллонная ангиопластика п=40 (1) Ротационная атерэкто-мия+баллонная ангиопластика(2) р(1)в сравнении с (2)

Соотношение баллон/артерия 1,15 1,11 1,20 0,60"

Давление дилатации, атм. 11,4±4,2 12,4±3,3 9Д±5 0,01'

Референтный диаметр, мм 2,74 2,80 2,64 0,26"

Минимальный диаметр, мм 1,96±0,34 2,01 ±0,32 1,90±0,36 0,3 Г

Степень стеноза, % 23±11 25±11 24±8 0,93'

Референтная ППС, мм1 7,6±3,1 7,6±3,7 7,5±2,1 0,24'

Минимальная ППС, мм'' 4,9±1,1 4,8±1,2 4,9±1,0 0,78'

ППС стента, мм' 8,9±2,1 9,1±1,8 8,6±2,5 0,23"

ППС неоинтимы, мм2 4,1±1,7 4,3±1,6 3,9±1,9 0,40'

Д ППС неоинтимы, мм£ 1,3±2,Г" 0,7±2,2 2,1 ±2,1 0,01*

Д ППС стента, мм' 2,2±2,0'" 2,4±1,6 1,9±2,0 0,03'

Площадь неоинтима/стент, мм' 43±18 45±19 38±34 0,02

*— значение рассчитано с помощью Места Стьюдента; **— значение рассчитано с помощью 11-теста Манн-Уитни; "*— р<0,05 по тесту Уилкинсона; Д ППС неоинтимы - уменьшение площади поперечного сечения неоинтимы; Д ППС стента - увеличение площади поперечного сечения стента.

В результате вмешательств, по данным коронарографии, увеличивался средний диаметр сосуда на 1,1±0,42 мм (р<0,001) и, по данным ВСУЗИ, возрастала площадь поперечного сечения на 3,1±1,4 мм2 (р<0,001). Такое увеличение просвета достигалось значительным перераздуванием стентов (А поперечного сечения стента 2,2±2,0 мм2, р<0,001) и дополнительным уменьшением объема неоинтимы (А поперечного сечения неоинтимы 1,3±2,1 мм2, р<0,001).

Все доступные параметры были включены в многофакторный анализ (Д поперечного сечения стента, Д поперечного сечения неоинтимы, площадь поперечного сечения сосуда, тип вмешательства, окончательный средний диаметр сосуда по данным коронарографии, протяженность поражения). В результате проведенного анализа нами установлено, что единственным независимым прогностическим фактором благоприятных клинических резуль-

татов повторных вмешательств была площадь поперечного сечения сосуда (отношение шансов 4,5 при 95% доверительном интервале, р=0,03 на каждый дополнительный 1 мм2). С помощью дискриминантного анализа мы установили пограничное значение площади поперечного сечения сосуда, равное 4,7 мм2.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Рис. 5. Выживаемость больных, в зависимости от площади поперечного сечения сосуда после вмешательства.

Согласно полученному значению мы разделили исследуемых больных на группы в зависимости от этого показателя. 35 пациентов имели площадь поперечного сечения сосуда больше 4,7 мм2 и 35 больных - меньше 4,7 мм2. Для больных с площадью сосуда более 4,7 мм2 возможность выживаемости без осложнений составила 91±8%, для пациентов с площадью менее 4,7 мм2 -69±15% (р=0,008).

На основании проведенного исследования удалось установить, что клинические исходы лечения больных с рестенозами стентов в большей мере зависят от площади поперечного сечения сосуда после вмешательства и не зависят от механизма и метода вмешательства.

При проведении исследования вид вмешательства определялся хирургом на основе данных коронарографии. В результате такого подхода пациенты с выполненной атерэктомией и баллонной ангиопластикой имели более длинные поражения и меньший диаметр и площадь поперечного сечения сосудов. Однако после окончания вмешательств не отмечалось разницы между группами в показателях среднего диаметра сосудов и площади поперечного сечения. Как и ожидалось, в группе баллонной ангиопластики зафиксирована большая степень перераздувания стентов (2,4±1,6 и 1,9±2,0 мм2, р=0,03) и меньшее уменьшение площади неоинтимы (0,7±2,2 и 2,1±2,1 мм2, р=0,01), чем у больных с сочетанием атерэктомии и баллонной ангиопластики.

Несмотря на то, что целью нашего исследования не было сравнение двух методик, мы не можем не отметить, что в группе сочетанных вмеша-

ДНИ

тельств достигнута положительная тенденция в отдаленных результатах (13% осложнений при сочетанных вмешательствах, 25% - при баллонной ангиопластике, р=0,22). Такая тенденция отмечена нами, несмотря на большую длину поражений в группе комбинированных вмешательств.

Благоприятные клинические результаты у больных с большей площадью поперечного сечения сосуда (> 4,7 мм2) свидетельствуют об отсутствии необходимости применения дополнительных терапевтических методик. Тогда как у больных, где достижение большего размера сосуда невозможно (в силу анатомических причин или особенностей вмешательства), необходимо применение агрессивных методов терапевтического воздействия.

Влияние типов лекарственных покрытий металлической поверхности стентов на частоту и выраженность рестенозирования стентиро-ванных сосудистых сегментов коронарного русла

В ходе работы было оценено влияние типов лекарственных покрытий металлической поверхности стентов на частоту и выраженность рестенозирования стентированных различных сосудистых сегментов, в частности в передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии.

В исследование вошли 459 больных (234 пациента со стентами, покрытыми сиролимусом и 225 больных с металлическими аналогами) с проксимальными поражениями ПМЖВ. Контрольную коронарографию через 8 месяцев после первичного вмешательства выполнили у 84% больных из группы сиролимуса и у 83,7% пациентов в группе металлических стентов. В то время как исходные показатели минимального просвета сосуда (в зоне стента и стентированного артериального сегмента) и степень стеноза были одинаковыми, измерения через 8 месяцев показали значительные преимущества стентов, покрытых сиролимусом (таблица 5). Значения потери просвета сосуда внутри стента (0,2 и 1,04 мм) и внутри стентированного артериального сегмента (0,26 и 0,81 мм ) достоверно статистически различались с более низкими показателями в группе стентов, покрытых сиролимусом (р<0,001 для каждого сравниваемого показателя).

Частота возникновения бинарного рестеноза составила 2% в группе сиролимуса и 41,6% у больных с металлическими стентами (р<0,001). Ресте-нозы стентированных артериальных сегментов зафиксированы в 10,2% в группе сиролимуса и 41,6% в группе металлических стентов (р<0,001). Анализ подгруппы больных с проксимальным поражением ПМЖВ выявил сходные результаты преимущества стентов, покрытых сиролимусом. Частота рестеноза была 0 и 38,3% соответственно при стентах с сиролимусом и металлических аналогов.

Одновременно с контрольной коронарографией через 8 месяцев у 79 пациентов выполнялось ВСУЗИ (48 больным из группы сиролимуса и 31 пациенту с металлическими стентами). Отмечены значительно большие значения средней площади сосуда в группе стентов, покрытых сиролимусом (6,8 и 4,7 мм2, р<0,001), степень уменьшения площади гиперплазии неоинтимы (0,5 и 2,6 мм2) и ее объема (2,8 и 67 мм3) (р<0,001 для каждого показателя).

23

Таблица 5

Результаты количественного анализа коронарограмм

Признак Стент Стентированный сегмент

Сиролимус Металл Р Сиролимус Металл Р

МДПС, мм До вмешательства 0,99±0,35 0,96±0,39 0,41 0,99±0,35 0,96±0,39 0,41

После 2,63±0,37 2,60±0,44 0,51 2,32±0,41 2,31±0,47 0,90

Через 8 мес. 2,41±0,52 1,60±0,81 <0,001 2,06±0,56 1,52±0,72 <0,001

Степень стеноза, %

До вмешательства 63,6±11,8 64,7±12,2 0,34 63,6± 11,8 64,7±12,2 0,34

После 5,2±8,1 5,5±8,7 0,62 16,7±9,0 16,7±8,7 0,95

Через 8 мес. 10,2±14,0 41,б±2б,5 <0,001 24,0±15,5 44,4±23,2 <0,001

Поздняя потеря просвета, мм ВсяПМЖВ 0,20±0,37 1,04±0,70 <0,001 0,26±0,45 0,81±0,67 <0,001

Проке. ПМЖВ 0,20±0,33 1,02±0,77 <0,001 0,17±0,35 0,79±0,73 <0,001

Рестеноз, %

Все больные 2,0 41,6 <0,001 10,2 41,6 <0,001

Проке. ПМЖВ 0,0 38,3 <0,001 2,5 38,3 <0,001

— разница между минимальным диаметром просвета сосуда после стентирования и в течение 8 месяцев.____

В отличие от сходных результатов госпитального периода пребывания пациентов анализ данных в течение года наблюдения показал значительное уменьшение в 59% комбинированной частоты осложнений (смерть от всех причин, инфаркт миокарда и потребность в повторных реваскуляризациях) у больных с имплантированными стентами, покрытыми сиролимусом (9,8 и 24,9%, р<0,001).

Таблица 6

Анализ частоты возникновения осложнений в группах исследования

Осложнения Сиролимус, % (п=234) Металл, % (п=225) Р

Госпитальный период, % 3,4 (8/234) 1,3 (3/225) 0,222

Всего за 1 год, % 9,8 (23/234) 24,9 (58/225) <0,001

Все смерти, % 0,9 (2/234) 1,3 (3/225) 0,68

Сердечные смерти, % 0,4(1/234) 0,9 (2/225) 0,617

ИМ,% 3,8 (9/234) 2,7 (6/225) 0,602

Повторные вмешательства, % 6,0 (14/234) 23,1 (52/225) <0,001

Комбинированные осложнения, %* 12,0 (28/234) 27,5 (62/225) <0,001

Тромбоз стентов 30 дней, % 0,0 0,4 (1/225) 0,49

Тромбоз стентов 360 дней, % 0,4(1/234) 0 1,00

Подострый тромбоз, % 0 0 нд

* — Комбинированные осложнения - первичная конечная точка (сердечная смерть, 0 или не 0 инфаркт миокарда и повторные реваскуляризации.

100 -i

,п 90 -

Б

о 5 80 -

Ф

га m 70 -

s

¥

5 60 -

m

50 -1

р<0,001

■ Сиролимус - Металл

-1-!-—1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

О 60 120 180 240 200 360 Дни после вмешательства

Рис. 6. Актуарные кривые выживаемости (Каплан-Майер) пациентов со стентами, содержащими сиролимус, и металлическими аналогами.

Нам удалось продемонстрировать снижение частоты рестенозирования и осложнений при лечении пациентов с проксимальным поражением ПМЖВ с помощью стентов, покрытых сиролимусом. Низкая частота потребности в повторных вмешательствах в сравнении с коронарным шунтированием уравнивает эффективность подобной тактики с хирургической на основании анализа отдаленных результатов лечения.

Сравнивая эффективность стентов, покрытых сиролимусом и пакли-такселем, при лечении больных с поражением ствола левой коронарной артерии, в исследовании изучались результаты стентирования у 181 больного. Из них 95 пациентам имплантированы стенты с лекарственным покрытием. Эту группу составили 52 больных со стентами, покрытыми сиролимусом, и 43 пациента со стентами, покрытыми паклитакселем. В качестве контрольной группы, анализу подверглись результаты стентирования ствола ЛКА у 86 больных, которым имплантировались металлические стенты.

Период отдаленного наблюдения за больными, включенными в исследование, составил в среднем 503 дня (от 331 до 873 дней). За это время соче-танная частота серьезных осложнений (смерть, острый инфаркт миокарда или повторные реваскуляризации) отмечалась значительно реже у больных с лекарственными стентами (24 и 45% в группе металлических стентов, р=0,01).

р=0,01

-Металлические стенты

-Лекарственные стенты

| 25£ 20-§ 15-I Ю-

^ 5 •

о-

О Змее. бмес. 9 мес. 12мес. Время наблюдения

Рис. 7. Частота развития сочетанных осложнений (смерть, ОИМ, повторные вмешательства) в группах исследования.

Смертность в группах зарегистрирована на сходных уровнях (14 и 16%, р=0,54). Частота развития инфаркта миокарда (4 и 12%, р=0,006) и сочетан-ного показателя ИМ/смерть, так же как и потребность в повторных реваску-ляризациях (6 и 23%, р=0,004) была ниже у больных с лекарственными стен-тами. Для определения прогностических факторов развития осложнений мы использовали одно- и многофакторный анализ входящих клинических показателей. Согласно однофакторному анализу в качестве значительных факторов прогноза развития нежелательных событий были определены: потребность в ВАБК, наличие кардиогенного шока, поражение дистальной части ствола левой коронарной артерии, экстренный характер ЧКВ, референтный диаметр артерии, ФВ ЛЖ и использование стентов с лекарственным покрытием. При многофакторном анализе независимыми предикторами выявлены: дистальный характер поражения ствола левой коронарной артерии, референтный диаметр артерии, использование стентов с лекарственным покрытием.

Оценивая эффективность стентов, покрытых сиролимусом, и металлических аналогов в предотвращении рестенозов при лечении больных с хроническими окклюзиями коронарных артерий были проанализированы результаты вмешательств у 200 больных. Для достижения достоверных статистических результатов в группах сравнения были сопоставлены по 100 больных со сходными клиническими характеристиками и средней длительностью существования окклюзии 3,8 месяца.

Контрольные коронарографии выполнены у 94% больных, вошедших в исследуемые группы. Результаты исследований через 6 месяцев показали, что больные со стентами, покрытыми сиролимусом, имели больший диаметр просвета сосуда и меньшую степень остаточного стеноза.

Таблица 7

Результаты количественного анализа коронарографий

Группа металличе- Группа сиролимуса

ских стентов (п=100) (п=100) Р

После вмешательства:

Референтный диаметр, мм 3,26±0,52 3,38±0,55 0,12

МДПС, мм 1,96±0,47 2,01 ±0,51 0,48

СС, % 30,14± 11,44 32,60±12,01 0,14

МДПС проке., мм 2,61±0,67 2,79±0,73 0,07

МДПС стента, мм 2,55±0,53 2,79±0,73 0,76

МДПС, диет., мм 2,08±0,57 2,16±0,60 0,33

СС проке., % 19,4±13,9 17,7±13,8 0,39

СС стента, % 14,5±8,7 19,3±12,0 0,001

СС диет., % 24,0±12,2 24,7±13,0 0,71

Через 6 месяцев:

Референтный диаметр, мм 3,01±0,85 3,44±0,54 <0,0001

МДПС, мм 1,32±0,73 2,09±0,73 <0,0001

СС, % 53,32±23,14 31,85±19,02 <0,0001

ПППС, мм 0,64±0,82 -0,07±0,76 <0,0001

МДПС проке., мм 2,42±0,97 2,68±0,86 0,06

МДПС стента, мм 1,47±0,83 2,48±0,80 <0,0001

МДПС, диет., мм 1,93±0,82 2,33±0,75 0.001

СС проке, % 21,2±27,5 21,8±19,8 0,89

С С стента, % 48,8±2б,5 22,0±21,0 <0,0001

СС диет., % 26,7±25,2 20,7±19,2 0,08

ПППС проке., мм 0,24±0,98 0,13±0,91 0,45

ПППС стента, мм 1,09±0,91 0,05±0,81 <0,0001

ПППС диет., мм 0,11 ±0,74 -0,13±0,79 0,04

Длина рестеноза, мм 14,0±7,2 12,2±4,4 0,46

Частота рестенозов, %

стентированного сегмента 41 11 <0,0001

стента 36 7 <0,0001

реокклюзии 13 4 0,04

МДПС - минимальный диаметр просвета сосуда; СС - степень стеноза, ПППС - поздняя

потеря просвета сосуда.

В отдаленном периоде общая частота осложнений у больных из группы металлических стентов была выше, чем у больных, которым имплантировались стенты с покрытием из сиролимуса, особенно по показателю нуждаемости в повторных реваскуляризирующих вмешательствах (таблица 8).

Результаты исследования свидетельствуют в пользу стентов с лекарственным покрытием у больных с хроническими окклюзиями коронарных артерий как метода «первого» выбора при лечении подобных пациентов. Стенты, покрытые сиролимусом, превосходят металлические аналоги при приме-

нении у больных с ХОКА, вследствие значительного уменьшения частоты бинарных рестенозов, потребности в выполнении повторных реваскуляризи-рующих вмешательств.

Таблица 8

Клинические результаты наблюдений в течение 6 месяцев после вмешательств

Группа металличе- Группа сиролимуса

ских стентов (п=100) (п=100) Р

Рецидив стенокардии, % 0,52

ЗФК 10 9

4 ФК 4 2

Смерть, % 0 0 нд

ОИМ, % нд

«целевой» сосуд 1 2

«не целевой» сосуд 2 0

Осложнения, % 20 4 <0,001

Повторные вмешательства, % 0,001

чкв 18 3

АКШ 1 1

ЧКВ на других сосудах, % 11 4 0,06

ОНМК, % 0 0 нд

Тромбоз стента, % 0 2 нд

Сочетанная частота осложне-

ний, % 24 8 0,003

Изучая влияние стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем, на частоту развития рестенозов при стентировании поражений коронарных артерий большой протяженности были проанализированы результаты вмешательств у 500 больных. Мы определили фиксированное равное количество пациентов в группах стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем, по 250 больных.

По данным контрольного исследования, рестеноз стентированного сегмента коронарного сосуда выявлен у 7 больных из группы сиролимуса (3,3%) и 30 больных из группы паклитакселя (14,6%) (р<0,001) (таблица 9). Частота рестеноза непосредственно стента, также была ниже в группе больных с имплантированными стентами, покрытыми сиролимусом: 2,9 и 11,7% соответственно (р=0,001). Причем в группе сиролимуса рестеноз чаще определялся как локальный и менее протяженный.

Показатель поздней потери просвета сосуда был также ниже у больных с имплантированными стентами, покрытыми сиролимусом, причем как в сосудистом сегменте, так и непосредственно в стенте. Соответственно минимальный диаметр сосуда в группе сиролимуса достоверно превышал такой показатель у больных из группы паклитакселя.

Результаты коронарографии (количественный анализ)

Признаки Группа сиролимуса (п=250) Группа паклитакселя (п=250) Р

Контрольная коронарография, п(%) 210(84) 205(82) 0,55

Контрольные (конечные) точки*, п (%) 7 (3,3) 30(14,6) <0,001

Референтный диаметр, мм 2,84±0,48 2,82±0,46 0,71

Длина поражения, мм 33,9±11,6 34,5±12,6 0,52

Длина стента, мм 40,6±13,2 41,1±13,4 0,69

МДПС, мм Сегмент

до ЧКВ 0,70±0,50 0,70±0,46 0,99

после ЧКВ 2,16±0,46 2,18±0,46 0,61

при контроле Стент 2ДЗ±0,48 1,87±0,62 <0,001

после ЧКВ 2,48±0,40 2,50±0,37 0,50

при контроле 2,35±0,49 2,04±0,66 <0,001

Степень стеноза, %

Сегмент

до ЧКВ 73,5±16,8 73,5±15,7 0,95

после ЧКВ 16,7±11,6 15,9±11,8 0,45

при контроле Стент 20, Ш 5,0 31,4±20,1 <0,001

после ЧКВ 6,4±16,1 5,7±16,3 0,65

при контроле 13,0±19,4 26,2±23,1 <0,001

ПППС, мм

сегмент 0,24±0,38 0,61±0,54 <0,001

стент 0,09±0,37 0,45±0,55 <0,001

Рестеноз в стенте, п (%) 6 (2,9) 24(11,7) 0,001

— рестеноз стентированного сегмента коронарной артерии.

Клинические результаты у больных обеих групп достоверно не различались. Несмотря на то, что общая частота осложнений в обеих группах была достаточно низкая, зарегистрировано 2 смертельных исхода у больных из группы сиролимуса (таблица 10). Повышенная частота развития инфаркта миокарда может быть объяснена преобладающим включением в исследование пациентов с острым коронарным синдромом.

Таким образом, использование стентов, покрытых сиролимусом, при протяженных поражениях коронарных артерий позволяет добиться более благоприятных клинических результатов по сравнению со стентами, покрытыми паклитакселем.

Клинические результаты у больных в течение периода наблюдения

Признаки Группа сиролимуса (п=250) Группа паклитакселя (п=250) Р

Результаты 30 дней, п (%)

Смерть 0 0 1,00

ОИМ 2 (0,8) 3(1,2) 0,56

без 0 зубца 2 (0,8) 3(1,2) 0,56

с 0 зубцом 0 0 1,00

Повторные вмешательства I (0,4) 0 1,00

Тромбоз стента 1 (0,4) 0 1,00

Сочетание осложнений 2 (0,8) 3(1,2) 0,56

Результаты 9 месяцев, п (%)

Смерть 2 (0,8) 0 0,49

ОИМ 22 (8,8) 27(10,8) 0,45

без 0 зубца 21 (8,4) 27(10,8) 0,36

с 0 зубцом I (0,4) 0 1,00

Повторные вмешательства 8 (3,2) 19(7,6) 0,03

Тромбоз стента 2 (0,8) 0 0,49

Сочетание осложнений 30(12,0) 43 (17,2) 0,1

- смерть, острый инфаркт миокарда, повторные реваскуляризации.

В ходе проведения исследования оценивалась эффективность стентов с антипролиферативным покрытием в лечении рестенозов ранее имплантированных коронарных стентов. Было отобрано 162 пациента, которым при возникновении рестеноза успешно были имплантированы стенты, покрытые си-ролимусом (Cypher, J&J, США). Контрольная коронарография в течение 6 месяцев выполнена у 155 больных (95,7%). За период наблюдения (9 месяцев) минимальная потеря просвета сосуда у больных составила 0,08±0,49 мм, что определило частоту развития рестенозов в 9,7% случаев (15 больных из 155) и частоту повторных вмешательств в 7,4% (12 из 162).

Таблица 11

Результаты коронарографии на протяжении периода наблюдения

Поздняя потеря просвета сосуда, мм 0,08±0,49

Частота рестенозов, % 9,7

Частота тотальных окклюзий, % 1,3

МДПС, мм 1,89±0,54

Степень стеноза, % 27,5±17,14

МДПС - минимальный диаметр просвета сосуда.

Показатель поздней потери просвета сосуда достоверно не отличался у больных с сахарным диабетом и без него, однако длина поражения ассоциировалась с тенденцией увеличения этого параметра (р=0,09). Так, в группе

больных с рестенозами длиной <10 мм поздняя потеря просвета сосуда составила 0,04±0,25 мм, для рестенозов >10 мм - <18 мм - 0,08±0,58 мм, а для более длинных (>18 мм) - 0,17±0,55 мм. Многофакторный анализ не определил длину поражения, как и заболеваемость сахарным диабетом, в качестве прогностического фактора рестенозирования после имплантации стентов Cypher.

В ходе работы оценивалось влияние, типа лекарственного покрытия, поверхности стентов на частоту рестенозов коронарных артерий у больных сахарным диабетом в исследование на проспективной основе включили жестко отобранных по клиническим признакам 250 больных (по 125 в группах сиролимуса и паклитакселя). Имплантации стентов были успешно выполнены у всех пациентов. Контрольную коронарографию выполнили у 103 больных (82,4%) из группы паклитакселя и 102 больных (81,6%) в группе сиролимуса. Средний срок наблюдения составил 196 дней. В таблице 12 отражены результаты анализа контрольных коронарограмм.

Таблица 12

Результаты количественного анализа контрольных коронарографий

Группа Группа

Характеристики паклитакселя сиролимуса Р

(п=103) (п=102)

ПППС, мм

сегмент 0,67±0,62 0,43±0,45 0,002

стент 0,46±0,64 0,19±0,44 <0,001

проксимальный конец стента 0,26±0,70 0,06±0,57 0,03

дистальный конец стента 0,49±0,58 0,28±0,46 0,006

МДПС, мм

сегмент 2,03±0,78 2,15±0,59 0,23

стент 2,25±0,80 2,41±0,62 0,12

проксимальный конец стента 2,43±0,84 2,53±0,71 0,46

дистальный конец стента 2,21±0,75 2,29±0,60 0,43

Степень стеноза, %

сегмент 31,73±20,87 25,74±15,61 0,02

стент 24,22±21,53 16,59±17,22 0,006

проксимальный конец стента 17,18±23,45 12,63± 19,61 0,13

дистальный конец стента 25.09±20,09 20,74± 14,84 0,08

Частота рестеноза, п (%)

сегмент 17(16,5) 7(6,9) 0,03

стент 14(13,6) 5 (4,9) 0,03

проксимальный конец стента 1(1) 1(1) 1,0

дистальный конец стента 2(1,9) 1(1) 0,99

Средняя разница между группами в показателе поздней потере просвета сосуда в стентированном сегменте была 0,24 мм, что при р=0,002 отражает преимущество стентов, покрытых сиролимусом. Среди пациентов, получающих инсулин, среднее значение поздней потери просвета стентированного сосудистого сегмента составило 0,72±0,66 мм в группе паклитакселя и 0,41±0,42 мм в группе сиролимуса (р=0,02). У больных, не получающих ин-

сулин, аналогичный показатель составил 0,65±0,60 и 0,44±0,46 мм соответственно (р=0,03).

Сегментарные рестенозы обнаружены у 17 из 103 больных в группе паклитакселя и 7 из 102 больных в группе сиролимуса (16,5 и 6,9% соответственно, р=0,03). Клинические результаты в течение 9 месяцев были прослежены у всех больных в обеих группах, первоначально включенных в исследование. Повторные вмешательства потребовались у 15 больных (12%) в группе паклитакселя и 8 больных (6,4%) в группе сиролимуса (р=0,13).

Таким образом, имплантация стентов с паклитакселем сопровождалась большей частотой развития рестенозов, хотя мы не обнаружили достоверных различий в клинических исходах лечения в течение периода наблюдения у больных двух групп. Тем не менее результаты исследования свидетельствуют, что у больных с сахарным диабетом стенты с сиролимусом обладают рядом преимуществ перед стентами, покрытыми паклитакселем.

Экспериментальное моделирование подавления неблагоприятных морфо-гнстологнческих факторов, приводящих к возникновению и про-грессированию рестеноза после имплантации стентов в просвет сосуда

В экспериментальном разделе работы был проведен поиск оптимального полимерного покрытия металлической поверхности стента, для доставки лекарственного вещества к сосудистой стенке и поиск эффективного цито-статического препарата, способствующего предотвращению рестеноза.

В качестве возможного полимерного покрытия поверхности стентов исследованы образцы полиоксиалканоатов, полученные в лаборатории хемо-автотрофного биосинтеза Института биофизики Сибирского отделения Российской академии наук. Для исследования был взят гомополимер Р-оксимасляной кислоты - полиоксибутират (ПОБ), синтезированный бактериями Ralstonia eutropha В 5786 в автотрофных стерильных условиях роста на минеральной солевой среде и газовом субстрате, содержащем смесь углекислоты, водорода и кислорода. Полимер экстрагировался из биомассы хлороформом. Осаждение полимера из экстракта проводили этанолом.

На предварительном этапе были исследованы нативные образцы ПОБ, пленки, моножильные нити, а также водные вытяжки. Проведены физико-химические, токсикологические исследования in vitro. Использование комплекса биофизических и медико-биологических исследований продемонстрировало отсутствие токсичности ПОБ на клеточном, тканевом и организ-менном уровнях и пригодность для использования медицинских изделий на его основе. В качестве платформы был выбран саморасширяющийся вязаный стент «Алекс» (Комед, Россия), изготовленный из нитинола.

Полиоксибутират наносился на поверхность нитинолового стента методом полива с экспозицией на воздухе до образования равномерного покрытия всех составляющих конструкции эндопротеза. Контрольные замеры механических свойств стента показали идентичность показателей радиальной устойчивости и гибкости покрытой и непокрытой конструкций. Циклическое

сжатие и изгибание покрытого полимером стента в течение 48 часов продемонстрировало достаточное сцепление полимерного покрытия с поверхностью нитинолового стента.

Исследования на животных были проведены в три фазы. В первую фазу были исследованы ответные реакции организма животных на сосудистые имплантаты в течение 14 дней после стентирования для установления наиболее эффективного типа покрытия. В качестве экспериментальных животных для первой фазы были выбраны кролики. Всего было прооперированно 9 животных, разбитых на 3 группы, весом 3,2+0,3 кг. Размеры имплантированных стентов - диаметр 3,5 мм, длина 15 мм. В контрольной группе стент не покрывался ничем, в 2 экспериментальных группах использовались стенты, покрытые гепарином и полиоксибутиратом. Во второй фазе экспериментальные имплантации выполнены 9 беспородным собакам, весом 10-17 кг, для выяснения реакции сосудистой стенки в сроки: две недели, один и три месяца наблюдения. На каждую серию экспериментов использовалось по 3 собаки. Размеры стентов - диаметр 8 мм, длина 10 мм.

На третьей стадии эксперимента проведены исследования эффективности применения стента с полимерным покрытием после введения в его состав цитостатического препарата. В качестве лекарственного препарата был выбран рубомицин (Международное наименование - БаипогиЫст). Препарат по групповой принадлежности относится к противоопухолевым антибиотикам антрациклинового ряда, с цитостатическим действием, продуцируемый З^ерЮтусев соегикогиЫсНэ.

Для определения биологической эффективности созданного изделия использовали экспериментальных животных - 9 беспородных собак, весом 8-15 кг. Сроки наблюдения результатов стентирования составили 2 недели, 1 месяц и 3 месяца (по три животных на каждом контрольном сроке).

Через три месяца после стентирования при гистологическом исследовании отмечено, что интима в зоне имплантации стента в основном представлена зрелой фиброзной тканью с плотным расположением коллагеновых волокон и небольшим количеством аморфного вещества и клеточных элементов. Среди клеток наблюдались в основном фиброциты с единичными фиб-робластами. Мононуклеары встречались редко, а сегментоядерные лейкоциты отсутствовали вовсе. В зонах прилегания стента имелась скудная моно-нуклеарная инфильтрация. Здесь же встречались гранулы гемосидерина. В среднем и нижнем слое интимы встречались единичные умеренно полнокровные кровеносные капилляры. Как и в предыдущих сериях исследования, в интиме отмечается умеренный склероз и дистрофические изменения в виде мукоидного и фибриноидного набухания и очень редко очаги фибриноидно-го некроза. Воспалительные изменения имеются лишь в зонах контакта со стентом - в тонких прослойках рыхлой соединительной ткани между нитями стента и интимой.

Сводная таблица морфометрических показателей стентированных артериальных сегментов в отдаленные сроки после имплантации* _(данные в микрометрах)_

Интима ВЭМ Медия Адвентиция Неоинтима

Контроль 5,75 3,84 177,6 414,00 -

Нитинол вне контакта 259,59 4,11 264,86 308,44 210,56

контакт 281,57 3,88 114,64 245,57 297,35

ПОБ вне контакта 64,35 3,11 255,60 375,30 65,74

контакт 55,10 2,70 215,70 336,10 78,00

ПОБ+АБ вне контакта 142,20 - 293,40 346,10 2,10

контакт 308,70 - 181,40 198,90 13,63

Контроль - параметры нормального сосуда собаки; Нитинол - параметры сосуда при имплантации нитинолового саморасширяющегося стента; ПОБ - параметры сосуда при имплантации нитинолового саморасширяющегося стента, покрытого полимером; ПОБ+АБ - параметры сосуда при имплантации нитинолового саморасширяющегося стента, покрытого полимером, содержащим антибиотик; Вне контакта - параметры сосуда в «свободных» зонах стентированного сегмента; Контакт - параметры сосуда в зонах контакта сосудистой стенки с проволокой стента; * - срок наблюдения для нитинола - 6 месяцев, для ПОБ - 3 месяца.

Данные таблицы свидетельствуют о высокой эффективности предложенной комбинации полимерного покрытия и цитостатика (13,63 мкм толщина неоинтимы в зоне контакта стента) в предотвращении процессов, напрямую ведущих к развитию рестеноза после имплантации стента - выраженной гиперплазии неоинтимы.

Мы выполнили экспериментальное моделирование всех этапов создания стента с полимерным покрытием поверхности, содержащим цитостатический препарат, но остается открытым вопрос дальнейшего поиска оптимального полимерного покрытия металлической поверхности стента для доставки лекарственного вещества к сосудистой стенке и собственно лекарственного препарата, обладающего оптимальным сочетанием антипролиферативной активности для подавления рестеноза и беспрепятственной эндотелизации металлических элементов стента, для устранения опасности поздних тромбозов.

В целом полученные нами результаты позволяют планировать дальнейшее изучение полиоксиалканоатов в качестве модификаторов гистологического ответа тканей сосудистой стенки при имплантации стентов, а полученные результаты стентирования с применением противоопухолевого антибиотика - рубомицина - свидетельствуют о наличии широкого спектра активных в отношении развития рестеноза спектра препаратов, доступных дальнейшему экспериментальному изучению.

выводы

1. На основании результатов многоцентровых исследований установлено, что важнейшим клиническим прогностическим фактором развития ресте-нозов у пациентов с ИБС, преимущественно женского пола, является сахарный диабет. При раздельном анализе частоты развития рестенозов у больных с сахарным диабетом и без него мы обнаружили различия по анализируемому показателю у женщин и мужчин только среди пациентов без сахарного диабета. Диабет является фактором риска как острых тромбозов, так и поздних рестенозов стентов у женщин, как при использовании стентов, покрытых лекарственными веществами, так и металлических аналогов.

2. В результате проведенного анализа влияния технических аспектов стен-тирования нами опровергнут тезис о неблагоприятном воздействии высокого давления имплантации стентов как пускового фактора выраженной гиперплазии интимы. В то же время стентирование коронарных артерий длинными стентами сопровождается повышенной частотой развития рестенозов, вне зависимости от типа используемых стентов.

3. Клиническое значение таких прогностических факторов рестенозов, как тромботическая составляющая и глубокая травма сосудистой стенки при стентировании значительно переоценены. Главным прогностическим фактором отдаленных клинических исходов лечения является непосредственный результат вмешательства.

4. При выполнении вмешательств у больных с клиническими факторами риска, морфологически и анатомически неблагоприятными формами поражения коронарных артерий (ствол левой коронарной артерии, передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии) лучшие результаты зарегистрированы при использовании стентов, покрытых сиролимусом, по сравнению со стентами, покрытыми паклитакселем.

5. Развитие рестенозов ранее имплантированных коронарных стентов является крайне неблагоприятным клиническим фактором, отягчающим прогноз заболевания. Методами выбора в данной ситуации должны являться повторная баллонная ангиопластика или применение стентов с лекарственными антирестенозными покрытиями металлической поверхности.

6. В результате комплексного экспериментального исследования нового класса полимерных материалов - полиоксиалканоатов - продемонстрирована высокая эффективность и биосовместимость полиоксибутирата в модификации тканевого ответа со стороны сосудистой стенки, ведущего к снижению степени гиперплазии неоинтимы - основного механизма развития рестеноза после стентирования.

7. В эксперименте осуществлена технологическая цепочка создания стента с полимерным покрытием, содержащим цитостатический препарат - ру-бомицин - обладающий выраженной антипролиферативной активностью in vivo, на основе отечественных моделей внутрисосудистых стентов.

8. Концепция снижения частоты развития рестенозов после стентирования коронарных артерий у больных ИБС включает индивидуальную стратификацию риска развития неблагоприятных побочных событий с учетом клинических, анатомо-морфологических прогностических факторов, технических аспектов, результирующих оптимальных параметров выполнения вмешательств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты женского пола с ИБС и сопутствующим сахарным диабетом должны получать оптимизированную, персонализированную антиагре-гантную терапию для улучшения общих результатов применения инва-зивных коронарных методик. Так как женский пол пациентов не определяет худший прогноз при выполнении ЧКВ, этот фактор не должен являться лимитирующим моментом применения чрескатетерных технологий у этой группы больных.

2. Баллонная ангиопластика должна быть методом выбора, особенно при возникновении коротких рестенозов, так как именно тогда можно ожидать лучших непосредственных и отдаленных результатов вмешательства. Повторная дилатация безопасна, сопровождается высокой частотой успеха и ведет к благоприятным устойчивым отдаленным результатам при локализованных поражениях. Это достаточно экономичный вид лечения, не требующий каких-либо структурных внутригоспитальных изменений. При диффузных, протяженных рестенотических поражениях целесообразно использование стентов с лекарственным антипролифера-тивным покрытием металлической поверхности.

3. Технические аспекты стентирования играют важную роль в достижении благоприятных результатов вмешательств. Необходимо применять широкий спектр значений давления в баллонном дилатационном катетере во время вмешательств, в зависимости от характера поражения коронарных артерий.

4. У больных с окклюзиями требуется гораздо более выраженная степень увеличения диаметра сосуда после вмешательства, чтобы достичь сходных ангиографических показателей при выполнении вмешательств у больных со стенозами. Влияние поражений коронарных артерий (окклюзия, стеноз) не носит обусловливающего характера на частоту рестенози-рования, при устранении других морфо-анатомических факторов, влияющих на рестеноз.

5. Протяженные поражения коронарных артерий являются безусловным показанием к применению новых типов стентов, покрытых антипролифера-тивными покрытиями.

6. Показатель площади поперечного сечения сосуда после окончания вмешательства является значимым прогностическим фактором, определяющим отдаленные результаты лечения. При невозможности достижения больших значений этого показателя необходимо использовать агрессивные методы чрескатетерного воздействия (ротаблатор, как вариант). Важное диагностическое значение в этих случаях приобретает ВСУЗИ.

7. Поражение проксимального сегмента ПМЖВ, ствола левой коронарной артерии является абсолютным показанием к имплантации стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием поверхности, так как влечет значительное снижение частоты побочных нежелательных событий после вмешательств.

8. При протяженных поражениях коронарных артерий использование стентов, покрытых сиролимусом, позволяет добиться более благоприятных клинических результатов, по сравнению со стентами, покрытыми пакли-такселем.

ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах

1. Влияние фактора давления имплантации на непосредственные и отдаленные результаты коронарного стентирования у больных ишемической болезнью сердца / Федорченко А.Н., Абугов С.А., Пурецкий М.В. и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2001. № 3. С.42-46.

2. Сравнительные результаты чрескожных коронарных вмешательств при использовании платиновых и стальных матричных стентов у пациентов с ишемической болезнью сердца / Федорченко А.Н., Осиев А.Г. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2005. № 1. С.41-44.

3. Результаты повторных вмешательств при рестенозах у больных после стентирования коронарных артерий / Федорченко А.Н., Протопопов A.B. и др. // Диагностическая и интервенционная радиология, 2007. Т.1, № 2. С.42-46.

4. Прогнозирование клинических результатов эндоваскулярного восстановления просвета стентированных коронарных артерий / Федорченко А.Н., Осиев А.Г. и др. // Диагностическая и интервенционная радиология, 2007. Т. 1, № 3. С.54-66.

5. Влияние пола пациентов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий при ишемической болезни сердца / Федорченко А.Н., Протопопов A.B. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2007. № 3. С.26-32.

6. Прогностические факторы выживаемости после повторных коронарных реваскуляризирующих вмешательств при рестенозах стентов на основе сравнительного анализа результатов ангиографического и ультразвукового методов исследования / Федорченко А.Н., Осиев А.Г. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2007. № 3. С.33-39.

7. Результаты имплантации стентов с лекарственным покрытием при рес-тенозе ранее имплантированного коронарного стента / Федорченко А.Н., Осиев А.Г. и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2008. № 1-2. С.92-95.

8. Влияние длины стента на развитие рестеноза после чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца / Федорченко А.Н., Осиев А.Г. и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2008. № 3.4. с. 152-156.

9. Результаты имплантации коронарных стентов в переднюю нисходящую артерию / Федорченко А.Н., Протопопов A.B. и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2008. № 3-4. С.156-161.

10. Эффективность стентов с антипролиферативным покрытием в лечении рестенозов ранее имплантированных коронарных стентов / Федорченко А.Н., Осиев А.Г. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2008. № 4. С.35-39.

11. Закономерности развития рестеноза после стентирования окклюзирую-щих и неокклюзирующих поражений коронарных артерий / Федорчен-ко А.Н., Осиев А.Г. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2008. № 4. С.44-50.

Тезисы докладов и сборники научных работ

1. Частные вопросы коронарной ангиопластики (Издание второе переработанное и дополненное) / Ганюков В.И., Зырянов И.П., Осиев А.Г., Протопопов А.В., Федорченко А.Н. // Краснообск: изд-во ИПФ «Агрос», 2008. С. 153-204.

2. Основы инвазивной кардиологии / А.Н.Федорченко, О.А.Алуханян и др. // Методические рекомендации. Краснодар, 1997. 26 с.

3. The Percutaneous Interventions At The Patients With Unprotected Left Main Coronary Artery Disease In Différent Clinical Situations / D.Stolyarov, A.Protopopov, A.Fedorchenko at al. // The American Journal of Cardiology. 2008. Vol.102 (8). P.-86 i.

4. Федорченко А.Н. Коронарная ангиопластика в лечении больных ИБС с низкой фракцией выброса левого желудочка / А.Н.Федорченко, С.А.Абугов и др. // Материалы VII съезда сердечно-сосудистых хирургов, М., 2001. С.147.

5. Федорченко А.Н. Эффективность чрескожной имплантации интракоро-нарного протеза (стента) при лечении ИБС / А.Н.Федорченко, Д.Г.Тарасов, М.В.Самойленко // Материалы Первого Российского съезда интервенционных кардиоангиологов. М., 2002. С.53.

6. Федорченко А.Н. Отдаленные ангиографические результаты стентирования коронарных артерий / А.Н.Федорченко, А.А.Нечепуренко и др. // Материалы Первого Российского съезда интервенционных кардиоангиологов. М., 2002. С.54.

7. Федорченко А.Н. Опыт и результаты лечения больных с ИБС / А.Н.Федорченко, В.А.Порханов и др. // Материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального Округа. Сочи, 2005. С. 99.

8. Федорченко А.Н. Непосредственные и отдаленные результаты стентирования бифуркационных поражений коронарных артерий / А.Н.Федорченко, М.Г.Шматков и др. // Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа. Кисловодск, 2006. С. 222.

9. Федорченко А.Н. Стентирование коронарных артерий различными типами стентов - непосредственные и отдаленные результаты / А.Н.Федорченко, М.Г.Шматков и др. // Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа. Кисловодск, 2006. С.218.

10. Федорченко А.Н. Тактика лечения острого коронарного синдрома в центре грудной хирургии / А.Н.Федорченко, Е.Д.Космачева и др. // Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа. Кисловодск, 2006. С. 215.

11. Федорченко А.Н. Экспериментальное моделирование стента с антиресте-нозным полимерным покрытием поверхности / А.Н.Федорченко, Е.И.Шишацкая и др. // X ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН с Всеросс. конф. молодых ученых. М., 2006. С.230.

12. Федорченко А.Н. Анализ непосредственных и отдаленных результатов различных методов стентирования бифуркационных поражений коронарных артерий / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Второго Российского конгресса и Восьмого Московского междунар. курса по рент-генэндоваскулярной хирургии врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии. М., 2006. С.62.

13. Федорченко А.Н. Непосредственные и отдаленные результаты стентирования коронарных артерий различными типами стентов / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Второго Российского конгресса и Восьмого Московского междунар. курса по рентгенэндова-скулярной хирургии врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии. М., 2006. С.63.

14. Федорченко А.Н. Чрескожные коронарные вмешательства на «незащищенном» стволе левой коронарной артерии / А.Н.Федорченко, А.В.Протопопов и др. //Материалы Второго Российского конгресса и Восьмого Московского междунар. курса по рентгенэндоваскулярной хирургии врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии. М., 2006. С.64.

15. Федорченко А.Н. Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий различными типами стентов / А.Н.Федорченко, А.Г.Осиев и др. // Материалы Пятых научных чтений, посвященных памяти академика РАМН E.H. Мешалкина, с междунар.участием. Юбилейная конференция и Первый съезд кардиохирургов СФО. Новосибирск, 2006. С.163.

16. Федорченко А.Н. Непосредственные и отдаленные результаты стентирования бифуркационных поражений коронарных артерий /

A.Н.Федорченко, В.А.Порханов и др. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006. С.299.

17. Федорченко А.Н. Применение мультиспиральной компьютерной томографии в диагностике гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий / А.Н.Федорченко, Н.В.Агурина и др. //Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006. С. 15.

18. Федорченко А.Н. Тактика лечения острого коронарного синдрома в центре грудной хирургии / А.Н.Федорченко, В.А.Порханов и др. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006. С.296.

19. Федорченко А.Н. Анализ работы отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения за 2003-05 гг. / А.Н.Федорченко,

B.А.Порханов и др. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006. С.297.

20. Федорченко А.Н. Наш опыт проведения сочетанных интервенционных вмешательств / А.Н.Федорченко, В.А.Порханов и др. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006. С.298.

21. Федорченко А.Н. Стентирование коронарных артерий различными типами стентов - непосредственные и отдаленные результаты / А.Н.Федорченко, В.А.Порханов и др. И Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006. С.298.

22. Федорченко А.Н. Клиническая эффективность чрескожных коронарных вмешательств на стволе левой коронарной артерии / А.Н.Федорченко, А.В.Протопопов и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. М., 2006. С. 175.

23. Федорченко А.Н. Результаты стентирования бифуркационных поражений коронарных артерий при имплантации стентов с лекарственным покрытием / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы XII всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2006. С. 176.

24. Федорченко А.Н. Стентирование основного ствола левой коронарной артерии при лечении больных ИБС / А.Н.Федорченко, А.А.Усачев и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2006. С. 176.

25. Федорченко А.Н. Использование стентов с лекарственным покрытием при лечении больных ИБС с рестенозом ранее имплантированного стента / А.Н.Федорченко, А.А.Усачев и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2006. С. 177.

26. Федорченко А.Н. Результаты стентирования коронарных артерий при использовании стентов с лекарственным покрытием / А.Н.Федорченко, О.С.Волколуп и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. М., 2006. С. 179.

27. Федорченко А.Н. Результаты стентирования коронарных артерий у больных с сахарным диабетом / А.Н.Федорченко, А.Ю.Бухтояров и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2006. С.179.

28. Федорченко А.Н. Результаты стентирования при реканализации хронической окклюзии коронарных артерий / А.Н.Федорченко, К.О.Лясковский и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2006. С. 180.

29. Федорченко А.Н. Отдаленные результаты имплантации коронарных стентов с лекарственным покрытием у больных с рецидивом стенокардии после коронарного шунтирования / А.Н.Федорченко, А.Г.Осиев, и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 2006. С.181.

30. Федорченко А.Н. Непосредственные результаты применения интракоро-нарных стентов при остром коронарном синдроме / А.Н.Федорченко,

Р.С.Тупикин и др. // Материалы XII Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. М., 2006. С. 182.

31. Федорченко А.Н. Анализ организации и результатов работы отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения краевой клинической больницы № 1 им. С.В. Очаповского - центра грудной хирургии / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Шестого съезда кардиологов Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2007. С. 222.

32. Федорченко А.Н. Корреляция методов инвазивной и неинвазивной КАГ / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Шестого съезда кардиологов Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2007. С.223.

33. Федорченко А.Н. Экстренная работа отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения в 2006 г. / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин, // Материалы Шестого съезда кардиологов Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2007. С.220.

34. Федорченко А.Н. Влияние временного фактора от начала клиники до ре-васкуляризации на сократимость миокарда у больных с ОИМ / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: стандарты, достижения, перспективы». Ростов-на-Дону, 2008. С.86.

35. Федорченко А.Н. Стентирование основного ствола левой коронарной артерии при острой коронарной патологии / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: стандарты, достижения, перспективы». Ростов-на-Доиу, 2008. С.87.

36. Федорченко А.Н. Влияние временного фактора клиники ОИМ на фракцию выброса ЛЖ после экстренной реваскуляризации миокарда методом ЧТКА / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Третьего российского съезда интервенционных кардиоангиологов. М., 2008. С.87.

37. Федорченко А.Н. Влияние давления имплантации стента в коронарных артериях на ранние и отдаленные результаты чрескожных коронарных вмешательств / А.Н.Федорченко, А.В.Протопопов и др. // Материалы Третьего Российского съезда интервенционных кардиоангиологов. М., 2008. С.86-87.

38. Федорченко А.Н. Результаты стентирования коронарных артерий у больных с ОИМ / А.Н.Федорченко, Р.С.Тупикин и др. // Материалы Третьего Российского съезда интервенционных кардиоангиологов. М., 2008. С.87-88.

39. Федорченко А.Н. Влияние пола пациентов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий при ишемической болезни сердца / А.Н.Федорченко, А.В.Протопопов и др. // Материалы Третьего Российского съезда интервенционных кардиоангиологов. М., 2008. С.89.

Соискатель

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Экоинвест». 350072, г. Краснодар, ул. Зиповскэя, 9 E-mail: ecoinvest@mail.ru

Подписано в печать 12.03.2009. Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Бумага офсетная. Усл. п. л. 2,26. Заказ № 1172. Тираж 100.

 
 

Оглавление диссертации Федорченко, Алексей Николаевич :: 2009 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕСТЕНОЗ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ РЕНТГЕНОХИРУРГИЧЕСКИХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ: МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ, ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВАРИАНТЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Рестеноз после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Патофизиологические механизмы.

1.1.1. Механизм рестеноза после баллонной ангиопластики.

1.1.2. Патология рестеноза в стенте.

1.1.3. Эндотелизация стента.

1.1.4. Роль факторов воспаления в механизме рестеноза.

1.1.5. Локальное и системное воспаление при стентировании.

1.1.6. Роль медикаментозной противовоспалительной терапии в предотвращении рестеноза.

1.1.7. Антитромбоцитные препараты.

1.1.8. Статины.

1.1.9. Кортикостероиды.

1.1.10. Клетки-предшественники и их роль в возникновении рестеноза.

1.2. Клинические показатели рестеноза в стенте.

1.2.1 .Прогностические факторы рестеноза.

1.2.2. Сахарный диабет.

1.2.3. Ангиотензинпревращающий фермент.

1.2.4. Пол.

1.3. Стенты с лекарственным покрытием: история развития.

1.3.1. Разработка дизайна стента.

1.3.2. Разработка лекарственных средств и полимерного покрытия.

1.3.3. Диффузионная способность и распределение в сосудистой стенке.

1.3.4. Влияние на эндотелий и тромбоз стента.

1.3.5. Кинетика высвобождения и дозировка лекарственного средства.

1.3.6. Гепариновое покрытие стента для предотвращения тромбоза.

1.4. Клинические исследования стентов с лекарственным покрытием.

1.4.1. Стент, покрытый сиролимусом.

1.4.2. Стент, покрытый паклитакселем.

1.4.4. Сравнительные исследования.

1.4.5. Исследуемые лекарственные средства.

1.5. Показания для использования различных типов коронарных стентов.

Стентирование и диаметр сосуда.

Поражения в венозных шунтах.

Вмешательства при хронических окклюзиях.

Длинные поражения.

Сосуды малого диаметра.

Бифуркационные поражения.

Стеноз ствола левой коронарной артерии.

Многососудистое поражение.

Сахарный диабет.

1.6. Негативные стороны имплантации стентов с лекарственным покрытием.

1.6.1. Ранний тромбоз стента.

1.6.2. Поздний тромбоз стента.

1.6.3. Аллергия и коронарные стенты с лекарственным покрытием.

1.7. Лечение рестеноза в стенте.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных и методов исследования.

2.2. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ, ОСОБЕННОСТЕЙ ИМПЛАНТАЦИИ И ДИЗАЙНА МЕТАЛЛИЧЕСКИХ СТЕНТОВ НА ПРОЦЕСС РЕСТЕНОЗИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ РЕНТГЕНОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ.

3.1. Влияние пола пациентов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий при ишемической болезни сердца.

3.2. Результаты повторных вмешательств при рестенозах у больных после

4 стентирования коронарных артерий.80'

3.3. Влияние давления имплантации стента в коронарных артериях на ранние и отдаленные результаты чрескожных коронарных вмешательств.

3.4. Закономерности развития рестеноза.после стентирования окклюзирующих и неокклюзирующих поражений коронарных артерий.

3.5. Длина, стента как фактор развития рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца.

3.6. Прогностические факторы выживаемости после повторных коронарных реваскуляризирующих вмешательств при рестенозах стентов на основе сравнительного анализа результатов ангиографического и ультразвукового методов исследований.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ТИПОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОКРЫТИЙ МЕТАЛЛИЧЕСКОЙ ПОВЕРХНОСТИ СТЕНТОВ НА ЧАСТОТУ И ВЫРАЖЕННОСТЬ РЕСТЕНОЗИРОВАНИЯ СТЕНТИРОВАННЫХ СОСУДИСТЫХ СЕГМЕНТОВ КОРОНАРНОГО РУСЛА.

4.1. Влияние стентов с лекарственным покрытием на клинические исходы у больных с поражением передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии.

4.2. Сравнительная эффективность стентов, покрытых сиролимусом. и паклитакселем, при лечении больных с поражением ствола. левой коронарной артерии.

4.3. Сравнительная эффективность стентов, покрытых сиролимусом, и металлических аналогов в предотвращении рестенозов при лечении больных с хроническими окклюзиями коронарных артерий.

4.4. Снижение частоты развития рестенозов при стентировании поражений коронарных артерий большой протяженности с использованием стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем.

4.5. Эффективность стентов с антипролиферативным покрытием. в лечении рестенозов ранее имплантированных коронарных стентов.

4.6. Влияние типа лекарственного покрытия поверхности стентов на частоту рестенозов коронарных артерий у больных сахарным диабетом.

 
 

Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Федорченко, Алексей Николаевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Несмотря на достигнутые за последнее десятилетие успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), она по-прежнему занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения развитых индустриальных стран. Принято считать, что ИБС - болезнь развитых индустриальных стран и составляет 5% среди заболеваемости населения, или 16-18% трудоспособного населения. Самый важный аспект заболеваемости ИБС это то, что она поражает людей активного периода жизни и встречается в основном в возрасте 35-60 лет (95-97% случаев выявления болезни). По статистическим данным; в 54% случаев причиной смерти являются заболевания сердечно-сосудистой системы. С момента проявления болезни в течение 3 лет умирает в среднем 10-12% больных. Приблизительно 75% внебольничных внезапных остановок кровообращения обусловлены коронарной патологией.

Известно, что ИБС имеет хроническое прогрессирующее течение, но нередко происходит внезапное изменение характера течения заболевания, проявляющееся нестабильностью клинического статуса больного. В таких случаях традиционная антиангинальная терапия нередко оказывается неэффективной и состояние больного требует применения оперативных вмешательств. Однако возможности открытого хирургического лечения ограничены. Это обусловлено большой операционной травмой, длительным реабилитационным периодом, высокой стоимостью операции, общим клиническим состоянием больного. В ряде случаев оно является нежелательным, особенно в молодом возрасте и при однососудистом поражении. Не исключена также возможность рецидива стенокардии в отдаленные сроки после операции.

Все вышесказанное логично подтолкнуло к разработке новых малоинвазивных методов лечения ИБС. Результатом поиска явилась коронарная баллонная ангиопластика, которая была внедрена в клиническую практику Andreas Gruentzig в 1977 году. Но основной проблемой коронарной ангиопластики следует считать рестеноз, который может выявляться в 40% случаев.

За. последние годы все явственнее делается' акцент на реваскуляризирующих способах лечения. Несмотря на многочисленные рандомизированные клинические исследования остаются противоречия в вопросе оценки эффективности медикаментозной терапии, ангиопластики и АКШ. И ведущим краеугольным камнем является рестеноз после интервенционных вмешательств на коронарных артериях.

По теоретическим предположениям, из трех механизмов рестенозирования артерии (тромбообразование, эластическое ремоделирование, гиперплазия интимы) стенты могут устранить, по крайней мере, два: а) тромбообразование и б) эластическое ремоделирование сосудистой стенки сразу после баллонного растяжения («Elastic recoil»). Способность стентов уменьшать частоту острых тромбозов просвета сосуда была доказана на обширном материале, и этот эффект достигается путем улучшения геометрии просвета артерии и показателей гемодинамики. Что касается эластического ремоделирования или спадения просвета сосуда, стентирование может предотвратить этот эффект путем армирования стенки артерии и создания искусственного просвета сосуда. Улучшение геометрии просвета сосуда, показателей гемодинамики через стентированный сегмент непосредственно после вмешательства является основой сохранения просвета в отдаленном периоде, низкой частоты рестеноза.

Коронарные стенты снижают частоту рестеноза в сравнении с традиционной ангиопластикой, однако сужение просвета в стенте, обусловленное гиперплазией интимы, может развиваться в 17-32% случаев.

До сих пор не разработана оптимальная тактика лечения рестенозов внутри стента. Существуют различные интервенционные методики устранения рестеноза в отдаленном периоде: многократные дилатации баллоном высокого давления; дилатации стенозированного сегмента баллонами большего размера; лазерная реканализация; дилатация «режущим» баллоном и др. Но ни одна из перечисленных методик не может радикально решить проблему рестеноза. Подтверждением тому служит то, что около 1/3 пациентов с рестенозами внутри стентов все же становятся кандидатами на хирургическую реваскуляризацию миокарда, что резко удорожает стоимость лечения- одного пациента.

На сегодняшний день также не существует медикаментозного лечения, способствующего уменьшению частоты,рестеноза, несмотря на сообщение ряда-исследователей на положительные результаты применения мевакора, нифедипина, ципростена, растительных масел и рыбьего жира, ангиопептина, препаратов ингибиторов АПФ и т.д. При применении указанных средств отмечается снижение частоты рестенозов от 36—44 до 14-17%. Однако, по мнению других исследователей, применявших аналогичные средства, ими не было найдено корреляции между медикаментозным лечением и частотой рестеноза.

В мире постоянно ведутся разработки новых типов стентов. Принципиально новыми явились разработки стентов с радиоактивным воздействием на артериальную стенку. Новые перспективы в борьбе с рестенозом открывает внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, которые в настоящий момент являются самыми эффективными в профилактике рестеноза.

Таким образом, учитывая высокую распространенность и значимость коронарной патологии для человечества, ведущую роль инвазивных технологий в диагностике и лечении ишемической болезни сердца, существенный прогресс в интервенционной кардиологии за последние годы — проблема рестеноза после интракоронарного стентирования требует особого рассмотрения и детального анализа.

В практическом отношении весьма важным является определение предикторов непосредственного успеха, а также обстоятельств, способствующих осложнениям и рестенозу коронарной артерии после выполнения стентирования. Требует изучения ряд вопросов, касающихся механизмов рестенозирования сосуда, динамических показателей эволюции стенозов после вмешательства, особенностей клинического течения заболевания в случаях успешных и безуспешных попыток стентирования. Для того чтобы 1 успешно ответить на эти вопросы, необходимо углубленно изучить, первичные результаты процедуры стентирования и результаты повторных ангиографических и клинических исследований в отдаленном периоде после вмешательства.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшить результаты лечения больных ИБС с применением стентирования коронарных артерий, путем разработки концепции снижения частоты рестенозов после рентгенохирургических внутрисосудистых коронарных вмешательств.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить влияние различных клинических факторов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий у больных ИБС.

2. Выявить зависимость между морфологическими проявлениями поражений коронарного русла и частотой развития процесса рестенозирования.

3. Оценить влияние различных типов и дизайна металлических стентов на выраженность рестеноза внутри имплантатов.

4. Комплексно оценить степень влияния технических аспектов выполнения стентирования на частоту и выраженность развития рестенозов в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения:

5. Выявить важнейшие прогностические: факторы развития рестенозов и других неблагоприятных побочных событий после выполнения чрескожных коронарных вмешательств.

6. Разработать и. внедрить в клиническую практику алгоритм снижения частоты развития рестенозов при стентировании коронарных артерий у больных ИБС.

НАУЧНАЯ . НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Систематически, с применением методов доказательной медицины, проанализированы отдаленные результаты стентирования* при использовании различных типов: стентов и методик их имплантации, определены критерии сохранешшхорошего непосредственного результата стентирования в отдаленном периоде.

Усовершенствованы критерии отбора пациентов. для проведения стентирования при различных типах атеросклеротического поражения^ коронарного русла и определены показания и противопоказания к имплантации стентов с учетом различных клинических факторов.

Систематизированы преимущества и, недостатки различных методик стентирования коронарных артерий.

Впервые дана оценка целостной картины патофизиологии рестеноза и обобщены результаты исследований о его предикторах.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В результате проведенных исследований получены новые знания о патофизиологии артериального рестеноза и новые данные об эффективности и безопасности использования различных технических и стратегических приемов у пациентов с атеросклеротическим поражением артериального русла.

Результаты проведенного исследования позволили более дифференцированно и индивидуально определять стратегию интракоронарного стентирования с учетом большого количества самых разнообразных факторов, влияющих на развитие рестеноза в отдаленном периоде.

Изучение отдаленных результатов интракоронарного стентирования позволило с большей вероятностью прогнозировать состояние стенки сосуда в месте имплантированного стента, клиническое состояние больного и качество его жизни после эндоваскулярного вмешательства.

Разработаны практические рекомендации по проведению интракоронарного стентирования и ведению больных в отдаленном периоде, направленные на снижение риска рестеноза, что привело к снижению летальности и улучшению качества жизни больных.

Систематизированы и- обобщены новые знания и опыт врачей, ' занимающихся эндоваскулярной хирургией, что способствует популяризации' метода чрескожной имплантации коронарного стента и более широкого применения его в клиническую практику.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Рестеноз после чрескожных вмешательств на коронарных- артериях является важнейшей клинической и социально-экономической проблемой, негативно отражающейся на результатах современного высокотехнологичного лечения больных с ИБС.

2. Повышенное влияние на развитие рестенозов коронарных артерий оказывают клинические факторы, анатомо-морфологические характеристики поражений сосудов и технические аспекты выполняемых вмешательств.

3. С помощью определения прогностического влияния совокупных факторов риска возможно выявить вероятность развития неблагоприятных побочных явлений, в том числе рестенозов, и разработать тактику предотвращения их возникновения.

4. Стенты с лекарственным антипролиферативным покрытием целесообразно применять у пациентов из категории высокого риска, определенного на основании индивидуального стратификационного анализа клинико-ангиографических данных.

5. На текущий момент не существует оптимального лекарственного антипролиферативного покрытия металлической поверхности стентов, что определяет актуальность дальнейших разработок и научного поиска по данной тематике.

АПРОБАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования доложены на VII Съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва; 27-30 ноября* 2001г.), I Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 4-6- марта 2002 г.), IV съезде кардиологов ЮФО (Сочи, 7-8 апреля 2005 г.), V съезде кардиологов.ЮФО (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.), II Российском конгрессе и VIII Московском международном курсе по рентгеноэндоваскулярной хирургии врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии (Москва, 7-10 июня 2006 г.), V научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН E.H. Мешалкина, с международным участием, юбилейной конференции и I Съезде кардиохирургов Сибирского федерального округа (Новосибирск, 21-23 июня 2006 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г.), XII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 28-31 октября 2006 г.), VI съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов, 28-30 мая 2007 г.), Ш Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 24-26 марта 2008 г.). По теме диссертационного исследования опубликовано 48 научных работ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы рентгенохирургических отделений ФГУ «Новосибирский научноисследовательский институт патологии кровообращения им. академика E.H. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», Краснодарской краевой клинической больницы № 1 им. проф. C.B. Очаповского и Красноярской краевой клинической больницы.

Разработан цикл лекций для студентов Кубанской государственной медицинской академии, практических врачей и специалистов на факультете ППК и ППВ «Комплексные подходы к эндоваскулярным вмешательствам при ИБС».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация'представлена на 300 печатных страницах, иллюстрирована 30 рисунками и 50 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, двух глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 384 источника, в том числе 28 отечественных и 356 зарубежных авторов.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Рестеноз как основная проблема после чрескожных коронарных вмешательств"

ВЫВОДЫ

1. На основании результатов многоцентровых исследований нами установлено, что важнейшим клиническим прогностическим фактором развития рестенозов у пациентов с ИБС, преимущественно женского пола, является сахарный диабет. При раздельном анализе частоты развития рестенозов у больных сахарным диабетом и без него мы обнаружили различия по анализируемому показателю у женщин и мужчин только среди пациентов без сахарного диабета. Диабет является фактором риска как острых тромбозов, так и поздних рестенозов стентов у женщин, как при использовании, стентов покрытых лекарственными веществами, так и металлических аналогов.

2. В результате проведенного анализа влияния технических аспектов стентирования нами опровергнут тсзис о неблагоприятном воздействии высокого давления имплантации стентов как пускового фактора выраженной гиперплазии интимы. В то же время стентирование коронарных артерий длинными стентами сопровождается повышенной частотой развития рестенозов вне зависимости от типа используемых стентов.

3. Клиническое значение таких прогностических факторов рестенозов, как тромботическая составляющая и глубокая травма сосудистой стенки при стентировании значительно переоценено. Главным прогностическим фактором отдаленных клинических неходов лечения является непосредственный результат вмешательства.

4. При выполнении вмешательств у больных с клиническими факторами риска, морфологически и анатомически неблагоприятными формами поражения коронарных артерий (ствол левой коронарной артерии, передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии) лучшие результаты зарегистрированы при использовании стентов, покрытых сиролимусом, по сравнению со стентами, покрытыми паклитакселем.

5. Развитие рестенозов ранее имплантированных коронарных стентов является крайне неблагоприятным клиническим фактором, отягчающим прогноз заболевания. Методами выбора в данной ситуации должны являться повторная баллонная ангиопластика или применение стентов с лекарственными антирестенозными покрытиями металлической поверхности.

6. Концепция снижения частоты развития рестенозов после стентирования коронарных артерий у больных ИБС включает индивидуальную стратификацию риска развития неблагоприятных побочных событий с учетом клинических, анатомо-морфологических прогностических факторов, технических аспектов, результирующих оптимальных параметров выполнения вмешательств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты женского пола с ИБС и сопутствующим сахарным диабетом должны получать оптимизированную, персонализированную антиагрегантную терапию для улучшения общих результатов применения инвазивных коронарных методик. Так как женский пол пациентов не определяет худший прогноз при выполнении ЧКВ, этот фактор не должен являться лимитирующим моментом применения чрескатетерных технологий у данной группы больных.

2. Баллонная ангиопластика должна быть методом выбора, особенно при возникновении коротких рестенозов, так как именно тогда можно ожидать лучших непосредственных и отдаленных результатов вмешательства. Повторная дилатация безопасна, сопровождается высокой частотой успеха и ведет к благоприятным устойчивым отдаленным результатам при локализованных поражениях. Это достаточно экономичный вид лечения, не требующий каких-либо структурных внутригоспитальных изменений. При диффузных, протяженных рестенотических поражениях целесообразно использование стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием металлической поверхности.

3. Технические аспекты стентирования играют важную роль в достижении благоприятных результатов вмешательств. Необходимо применять широкий спектр значений давления в баллонном дилатационном катетере во время вмешательств в зависимости от характера поражения коронарных артерий.

4. У больных с окклюзиями требуется гораздо более выраженная степень увеличения диаметра сосуда после вмешательства, чтобы достичь сходных ангиографических показателей при выполнении вмешательств у больных со стенозами. Влияние поражений коронарных артерий (окклюзия, стеноз) не носит обусловливающего характера на частоту рестенозирования при устранении других морфо-анатомических факторов, влияющих на рестеноз.

5. Протяженные поражения коронарных артерий являются безусловным показанием к применению новых типов стентов с антипролиферативными покрытиями.

6. Показатель площади поперечного сечения сосуда после окончания 4 вмешательства является значимым прогностическим фактором, определяющим отдаленные результаты лечения. При невозможности достижения больших значений этого показателя необходимо использовать агрессивные методы чрескатетерного воздействия (ротаблатор как вариант). Важное диагностическое значение в этих случаях приобретает ВСУЗИ.

7. Поражения проксимального сегмента ПМЖВ, ствола левой коронарной артерии является абсолютным показанием к имплантации стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием поверхности, так как влечет значительное снижение частоты побочных нежелательных событий после вмешательств.

8. При протяженных поражениях коронарных артерий использование стентов, покрытых сиролимусом, позволяет добиться более благоприятных клинических результатов по сравнению со стентами, покрытыми паклитакселем.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Федорченко, Алексей Николаевич

1. Кавтеладзе, З.А. Нитиноловый эндопротез Кавтеладзе Текст./ З.А. Кавтеладзе, A.M. Бабунашвили, Д.А. Карташов //Третий всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: тез. докл. М., 1996. - С. 143.

2. Карев, А. Крупноячеистый стент в лечении аневризм брюшного отдела аорты Текст./ А. Карев, В. Рыжков, К. Гринев //Вестник хирургии. — 1997. -156. 5. — С.73-75.

3. Протопопов, A.B. Разработка и клиническое внедрение метода эндопротезирования сосудов саморасширяющимся нитиноловым стентом (клинико-экспериментальное исследование) Текст.: дис. д-ра мед. наук/А.В. Протопопов. Новосибирск: [б. и.], 2002. - 350 с.

4. Рабкин, Д.И. Экспериментальное морфологическое исследование динамики «вживления» рентгеноэндоваскулярных протезов в сосудистую стенку Текст./Д.И Рабкин //Восьмой симпозиум по рентгеноэндоваскулярной хирургии: тез.докл. М.; Ереван, 1987 - С. 12.

5. Рабкин, И.Х. Восьмилетний опыт эндоваскулярного протезирования нитиноловым протезом Рабкина. Текст./И.Х. Рабкин //Второй всесоюзный съезд сердечно-сосудистых хирургов: тез. докл. СПб., 1993. - С.98.

6. Рабкин, И.Х Биологический ответ на эндопротезирование сосудов Текст./И. X. Рабкин, С.М. Минкина //Анналы НЦХ РАМН. -1994. -№ 3. С. 50-55.

7. Хабазов, Р. Отдаленные результаты стентирования периферических артерий (Кавтеладзе ZA-stent) Текст./ Р. Хабазов, 3. Кавтеладзе, А. Коршок //Четвертый всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов:тез. докл. М., 1998.-С. 204.

8. Шишацкая, Е.И. Медико-биологические свойства биодеградирующих бактериальных полимеров полиоксиалканоатов для искусственных органов и клеточной трансплантологии Текст.: дис. канд. мед. наук/ Е.И. Шишацкая. — Новосибирск: [б. и.], 2003. 180 с.

9. Abizaid, A. The influence of diabetes mellitus on acute and late clinical outcomes following coronary stent implantation Text./ A. Abizaid, R. Kornowski, G.S. Mintz et al//J. Am. Coll. Cardiol. -1998. Vol. 32. - P. 584-589.

10. Akiyama, T. Angiographic and clinical outcomes following coronary stenting of small vessels: a comparison with coronary stenting of large vessels Text./ T. Akiyama, I. Moussa, B. Reimers et al. //J. Am. Coll. Cardiology. -1998. Vol. 32. -P. 1610-1618.

11. Cremonesi, J. Schofer, A. Bortone, A. Colombo//J. Am. Coll. Cardiol. -2004. -Vol. 43.-P. 943-949.

12. Andersen, H.R. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction Text./ H.R. Andersen, T.T. Nielsen, K. Rasmussen et al //N. Engl. J. Med. -2003. -Vol. 349. -P. 733^12.

13. Axel, D.I. Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug delivery Text./ D.I. Axel, W. Kunert, C. Goggelmann et al //Circulation. 1997. - Vol. 96. - P.~ 636^15.

14. Babapulle, M.N. A hierarchical Bayesian meta-analysis of randomised clinical trials of drug-eluting stents Text./ M.N. Babapulle, L. Joseph, P. Belisle, J.M. Brophy, M.J. Eisenberg //Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 583-91.

15. Babinska, A. Enhancement of human platelet aggregation and secretion induced by rapamycin Text./ A. Babinska, M.S. Markell, M.O. Salifu//Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13. - P. 1353-1359.

16. Baim, D.S. New devices ifor percutaneous coronary intervention are rapidly making bypass surgery obsolete Text./ D.S. Baim//Curr. Opin. Cardiol. — 2004. Vol. 19. - P. 593-597.

17. Baim, D.S. Randomized trial of a distal embolic protection device during percutaneous intervention of saphenous vein aorto-coronary bypass grafts Text./D.S. Baim, D. Wahr, B. George et al//Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1285-90.

18. Bauters, C. Six months outcome after successful repeat percutaneous intervention for in stent restenosis Text./ C. Bauters, J.L. Banos, E. Van Belle, E. McFadden, J.M. Lablanche, M. Bertrand//Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 318— 321.

19. Bauters, C. Predictors of restenosis after coronary stent implantation Text./ C. Bauters, E. Hubert, A. Prat, K. Bougrimi, E. Van Belle, E.P. McFadden, P. Amouyel, J.M. Lablanche, M. Bertrand//J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 1291-1298.

20. Bell, M.R. Long-term outcome of women compared with men after successful coronary angioplasty Text./M.R. Bell, D.E. Grill, K.N.Garrat et al //Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2876-2881.

21. Bell, M.R. Immediate and long-term outcome after directional coronary atherectomy: analysis of gender differences Text./M.R. Bell, K.N. Garratt, J.F. Bresnahan et al //Mayo Clinic Proc. 1994. - Vol. 69. - P. 723-9.

22. Bennett, C.L. The Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project Text./C.L. Bennett, J.R. Nebeker, E.A. Lyons et al//JAMA. -2005. Vol. 293. - P. 2131^40.

23. Bhatia, V. Drug-eluting stents: new era and new concerns Text./ V. Bhatia, R. Bhatia, M. Dhindsa/ZPostgrad. Med. J. 2004. - Vol. 80. - P. 13-18.

24. Bonnici, F. Angiotensin converting enzyme insertion or deletion polymorphism and coronary restenosis: meta-analysis of 16 studies Text./ F. Bonnici, B. Keavney, R. Collins, J. Danesh//BMJ. 2002. - Vol. 325. - P. 517-520.

25. Cameron,. A. Coronary bypass surgery with internal-thoracic-artery grafts: effects on;survival; over a 15-year period Text./A. Cameron, K.B. Davis, G. Green et al //N. Eng. J. Med. 1996. - P. 216.

26. Caramori, P.R Long-term endothelial dysfunction after coronary artery stenting Text./ P.R. Caramori; V.C. Lima, PTL Seidelin, G.E. Newton, J.D. Parker, A.G. Adelman//J. Am. Coll. Cardiol. -1999.-Vol. 34. -P. 1675-1679.

27. Chen, M.C. A novel drug-eluting stent spray coated with multilayers of collagen and sirolimus Text./M:C. Chen, I I.F. Liang, Y.L. Chiu, Y. Chang, I I.J. Wei,r

28. H.W. Sung//J. Control. Release. -2005. -Vol. 108. -P. 178-189:

29. Cheneau, D. Canos, E. Pinnow, A.E. Ajani, L.F. Satler, A.D. Pichard, K.M. Kent, J. Lindsay, R. Waksman//Catheter. Cardiovasc. Interv. -2004. -Vol. 62. -P. 318-322.

30. Chieffo, A. Early and mid-term results of drug-eluting stent implantation in unprotected left main ■ Text./A. Chieffo, G. Stankovic, E Bonizzoni et al//Circulation. -2005. -Vol. 111. -P. 791-5.

31. Chong, P.H. Early experiences and clinical implications of drug-eluting stents Text.: part 1/P.H. Chong, J.W. Cheng//Ann. Pharmacother. -2004. -Vol. 38. -P. 661-669.

32. Chow, S.C. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies Text./ S.C. Chow, J.P. Liu//New York: Marcel Dekker. -1992.

33. Colombo, A. Randomized study to assess the effectiveness of slow-and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions

34. Text./A. Colombo, J. Drzewiecki, A. Banning et al//Circulation. -2003. -Vol. 108. -P. 788 -94.

35. Colombo, A. Preliminary observations regarding angiographic pattern of restenosis after rapamycin-eluting stent implantation Text./A. Colombo, D. Orlic, G. Stankovic et al//Circulation. -2003. -Vol. 107. -P. 2178-80.

36. Colombo, A. The monocyte: the key in the lock to reduce stent hyperplasia? Text./A. Colombo; G. Sangiorgi//J. Am. Coll. Cardiol. -2004. -Vol. 43. -P. 24-26.

37. Cutlip, D.E. Stent thrombosis in the modern era: a pooledanalysis of multicenter coronary stent clinical trials Text./ D.E. Cutlip, D.S. Baim, K.K. Ho, J.J. Popma, A J. Lansky, D.J. Cohen et al//Circulation. -2001. -Vol. 103. -P. 1967-71.

38. Dauerman, H. Mechanical debulking versus balloon angioplasty for the treatment of diffuse in stent restenosis Text./ H. Dauerman, D. Baim, E. Cutlip et al. //Am. J. Cardiol. -1998. -Vol. 82. -P. 277-84.

39. De Feyter, P.J. Incidence, predictors, and management of acute coronary occlusion after coronary angioplasty Text./ P.J. de Feyter, P.P. de Jaegere, P.W. Serruys//Am. Heart J. -1994. -Vol. 127. -P. 643-51.

40. Di Mario, C. New recipes for in-stent restenosis: cut, grate, roast, or sandwich the neointima? Text./ C. di Mario, F. Marsico, M. Adamian, E. Karvouni, R. Albiero, A. Colombo/ZHeart. -2000. -Vol. 84. -P. 471-475.

41. Dibra, A. Paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients Text./A. Dibra, A. Kastrati, J. Mehilli et al//N. Engl. J. Med. -2005. -Vol. 353. -P. 663-70.

42. Diegler, A. Comparison of stenting with minimally invasive bypass surgery for stenosis of the left anterior descending artery Text./ A. Diegler, H. Thiele, V. Falk et al //N. Eng. J. Med. -2002. -Vol. 347. -P. 561-566.

43. Dotter, C.T. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction: description of a new technic and a preliminary report of its application* Text./C.T. Dotter, M.P. Judkins//Circulation. -1964. -Vol. 30. -P. 654-70.

44. Dumoulin, C. Mechanical behavior modelling of balloon-expandable stents Text./C. Dumoulin, B. Cochelin//J. Biomech. -2000. -Vol. 33. -P. 1461 -1470.

45. Elezi, S. Diabetes mellitus and the clinical and angiographic outcomeafter coronary stent placement Text./ S. Elezi, A. Kastrati, J. Pache et al//J. Am. Coll. Cardiol. -1998. -Vol. 32. -P. 1866-1873.

46. Elezi, S. Vessel size and long-term outcome after coronary stent placement Text./S. Elezi, A. Kastrati, F. J. Neumann et al//Am. J. Cardiol. -1998. -Vol. 82.-P. 515-518.

47. Essed, C.E. Transluminal coronary angioplasty and early restenosis. Fibrocellular occlusion after wall laceration Text./C.E. Essed, B.M. van Den, A.E. Becker IIBr. Heart J. -1983. -Vol. 49. -P. 393-396.

48. Farb, A. Morphological predictor of restenosis after coronary stenting in humans Text./A. Farb, D.K. Weber, F.D. Kolodgie, A.P. Burke, R. Virmani //Circulation. -2002. -Vol. 105. -P. 2974-2980.

49. Farb, A. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans Text./A. Farb, G. Sangiorgi, A.J. Carter, V.M. Walley, W.D. Edwards, R.S. Schwartz, R. Virmani//Circulation. -1999. -Vol. 99. -P. 44-52.

50. Fattori, R. Drug eluting stents in vascular intervention Text./R. Fattori, T. Piva//The Lancet. -2003. -Vol. 361. -P. 247-249.

51. Fichtlscherer, S. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery diseaseText./S.

52. Fichtischerer, G. Rosenberger, D.H. Walter, S. Breuer, S. Dimmeier, A.M. Zeiher //Circulation. -2000. -Vol. 102. -P. 1000-1006.

53. Finn, A.V. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlapping sirolimus and paclitaxel eluting stents Text./A.V. Finn, F.D. Kolodgie, J. Harnek et al//Circulation. -2005. -Vol. 112. -P. 270-8.

54. Fishman, R.F. Acute and long term results of new coronary interventions in women and the elderly Text./R.F. Fishman, S.P. Friedrich, P.C. Gordon et al //Circulation. -1992. -Vol. 86(suppl 1). -P. 1-255.

55. Frye, R.L. Gap between clinical trials and clinical practice: lessons from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Text./R.L. Frye, M.M. Brooks, R.W. Nesto//Circulation. -2003. -Vol. 107. -P. 1837-1839.

56. Fukuda, D. Circulating monocytes and in-stent neointima after coronary stent implantation Text./ D. Fukuda, K. Shimada, A. Tanaka, T. Kawarabayashi, M. Yoshiyama, J. Yoshikawa//J. Am. Coll. Cardiol. -2004. -Vol. 43. -P. 18-23.

57. Gaspardone, A. How to study the effects of inflammation on coronary vasomotion and their clinical relevance Text./A. Gaspardone, F. Tomai//Ital. Heart J. -2002. -Vol. 3. -P. 226-229.

58. Ghali, W.A. Sex differences in access to coronary revascularization after cardiac catheterization: importance of detailed clinical data Text./W.A. Ghali, P.D. Fans, P.D. Galbraith et al //Ann. Intern. Med. -2002. -Vol. 136. -P. 723-732.

59. Gilbert, J. Meta-analysis of the effect of diabetes on restenosis rates among patients receiving coronary angioplasty stenting Text./J. Gilbert, J. Raboud, B. Zinman //Diabetes Care. -2004. -Vol. 27. -P. 990-4.

60. Goldberg, S.L. Predictors of diffuse and aggressive intra-stent restenosis Text./S.L. Goldberg, A. Loussararian, J. De Gregorio, C. di Mario, R. Albiero, A. Colombo //J. Am. Coll. Cardiol. -2001. -Vol. 37. -P. 1019-1025.

61. Goldberg, S.L. Balloon angioplasty versus rotational atherectomy for in stent restenosis (abstr.) Text./S.L. Goldberg, P.B. Berger, D.J. Cohen et al//Circulation. -1998. -Vol. 98. -P. 1-363.

62. Goraya, T.Y. Coronary atherosclerosis in diabetes mellitus: a population-based autopsy study Text./T.Y. Goraya, C.L. Leibson, P.J. Palumbo et al //J. Am. Coll. Cardiol. -2002. -Vol. 40. -P. 946-953.

63. Goy, J. Coronary angioplasty versus left internal mammary grafting for isolated proximal left anterior descending artery stenosis Text./J. Goy, E. Eeckhout, B. Burnard et al //Lancet. -1994. -Vol. 343. -P. 1449-1453.

64. Grady, D. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years ofhormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II) Text./D. Grady, D. Herrington, V. Bittner et al //JAMA. -2002. -Vol. 288. -P. 4957.

65. Granada, J.F. Drug-eluting stents for cardiovascular disorders Text./J. F. Granada, G.L. Kaluza, A. Raizner//Curr. Atheroscler. Rep. -2003. -Vol. 5. -P. 308316.

66. Grewe, P.H. Scanning electron microscopic analysis of vessel wall reactions after coronary stenting Text./P.H. Grewe, T. Deneke, S.K. Holt, A. Machraoui, J. Barmeyer, K.M. Muller //Kardiol. -2000. -Vol. 89. -P. 21-27.

67. Grewe, P.H. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen Text./P.H. Grewe, T. Deneke, A. Machraoui, J. Barmeyer, K.M. Muller //J. Am. Coll. Cardiol. -2000. -Vol. 35. -P. 157-163.

68. Grines, C.L. Coronary angioplasty withor without stent implantation for acute myocardial infarction Text./C.L. Grines, D.A. Cox, G.W. Stone et al//N. Engl. J. Med. -1999. -Vol. 341. -P. 1949-56.

69. Grube, E. Six-and twelve-month results from first human experience using everolimus-eluting stents with bioabsorbable polymer Text./E. Grube, S. Sonoda, F. Ikeno et al //Circulation. -2004. -Vol. 109. -P. 2168-71.

70. Grundy, S.M. Cardiovascular risk assessment based, on US cohort studies: findings from a National Heart, Lung, and Blood Institute* workshop-Text./S.M. Grundy, R.B. DAgostino, L. Mosca et al //Circulation. -2001. -Vol. 104. -P. 491-496.

71. Gruntzig, A.R. Nonoperative dilatation of coronary-artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty Text./A.R. Gruntzig, A. Senning, W.E. Siegenthaler //N. Engl. J. Med. -1979. -Vol. 301. -P. 61-68.

72. Guagliumi, G. Sirolimus-eluting stent implanted in human coronary artery for 16 months: pathological findings Text./G. Guagliumi, A. Färb, , G. Musumeci et al //Circulation. -2003. -Vol. 107. -P. 1340 -1.

73. Gupta, V. Reduction of subacute stent thrombosis (SAT) using heparin-coated'stents in a large-scale, real world registry Text./V. Gupta, B.R. Aravamuthan, S. Basker-ville et al //J. Invasive Cardiol. -2004. -Vol. 16. -P. 304-10.

74. Hausleiter, J. Predictive factors for early cardiac events and angiographic restenosis after coronary stent placement in small coronary arteries Text./J. Hausleiter, A. Kastrati, J. Mehilli et al //J. Am. Coll. Cardiol. -2002. -Vol. 40. -P. 882-9.

75. Hausleiter, J. Prevention of restenosis by a novel drug-eluting stent system with a dose-adjustable, polymer-free, on-site stent coating Text./J. Hausleiter, A. Kastrati, R. Wessely et al //Eur. Heart J. -2005. -Vol. 26. -P. 1475-81.

76. Hermann, A. Platelet CD40 ligand (CD40L) subcellular localization, regulation of expression, and inhibition by Clopidogrel Text./A. Hermann, B.H. Rauch, M. Braun, K. Senior, A.A. Weber //Platelets. -2001. -Vol. 12. -P. 74-82.

77. Heublein, B. Biocorrosion of magnesium alloys: a new principle in cardiovascular implant technology? Text./ B. Heublein, R. Rohde, V. Kaese, M. Niemeyer, W. Härtung, A. Haverich//Heart. -2003. -Vol. 89. -P. 651-6.

78. Hietala, E.M. Biodegradation of the copolymeric polylactide stent Text./. E.M. Hietala, U.S. Salminen, A. Stahls et al //J. Vase. Res. -2001. -Vol. 38. -P. 361-9.

79. Hillen, U. Evaluation of metal allergies in patients with coronary stents Text./U. Hillen, M. Haude, R. Erbel, M. Goos //Contact. Dermatitis. -2002. -Vol. 47.-P. 353-6.

80. Hoffmann, R. Chronic arterial responses to stent implantation: a serial intravascular ultrasound analysis of Palmaz-Schatz stents in native coronary arteries

81. Text./R. Hoffmann, G.S. Mintz, JJ. Popma, L.F. Satler, A.D. Pichard, K.M. Kent, C. Walsh, P. Mackell, M.B. Leon //J. Am. Coll. Cardiol. -1996. -Vol. 28. -P. 11341139.

82. Hoffmann, R. Coronary in-stent restenosis-predictors, treatment and prevention Text./ R. Hoffmann, G.S. Mintz //Eur. Heart J. -2000. -Vol. 21. -P. 1739-1749.

83. Hojo, Y. Interleukin 6 expression in coronary circulation after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis Text./Y. Hojo, U. Ikeda, T. Katsuki, O. Mizuno, H. Fukazawa, K. Kurosaki, H. Fujikawa, K. Shimada //Heart. -2000. -Vol. 84. -P. 83-87.

84. Holmes, D.R. Jr. Results of Prevention of RESte-nosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) trial Text./ D.R.Jr. Holmes, M. Savage, J.M. LaBlanche et al //Circulation. -2002. -Vol. 106. -P. 1243-50.

85. Holzapfel, G.A. Changes in the mechanical environment of stenotic arteries during interaction with stents: computational assessment of parametric stentdesigns Text./G.A. Holzapfel, M. Stadler, T.C. Gasser//J. Biomed. Eng. -2005. -Vol. 127.-P. 166-179.

86. Hoye, A. Significant reduction in restenosis after the use of sirolimus-eluting stents in the treatment of chronic totalocclusions Text./A. Hoye, K. Tanabe, P.A. Lemos et al //J. Am. Coll. Cardiol. -2004. -Vol. 43. -P. 1954-8.

87. Hurst, R.T. Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management Text./R.T. Hurst, R.W. Lee //Ann. Intern. Med. -2003. -Vol. 139. -P. 824-834.

88. Hwang, C.W. Thrombosis modulates arterial drug distribution for drug-eluting stents Text./C.W. Hwang, A.D. Levin, M. Jonas et al //Circulation. -2005. -Vol. 111.-P. 1619-26.

89. Hwang, G.W. Physiological transport forces govern drug distribution for sterit-based delivery Text./C.W. Hwang, D. Wu, E.R. Edelman//Circulation. -2001. -Vol. 104. -P. 600,-5.

90. Iakovou, I. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful' implantation of drug-eluting stents Text./I. Iakovou, T. Schmidt, E. Bonizzoni et al //JAMA. -2005. -Vol. 293. -P. 2126 -30.

91. Iakovou, I. Angiographic patterns of restenosis after paclitaxel-eluting stent implantation Text./I. Iakovou, T. Schmidt, L. Ge et al //J: Am. Coll. Cardiol. -2005. -Vol. 45. -P. 805-6. .

92. Jialal, I. Effect of hydroxymethyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels Text./I. Jialal, D. Stein, D. Balis, S.M. Grundy, B. Adams-Huet, S. Devaray//Circulation. -2001. -Vol. 105. -P. 2974-2980.

93. Kasaoka, S. Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis Text./S. Kasaoka, J.M. Tobis, T. Akiyama, B. Reimers, C. di Mario, N.D. Wong, A.Colombo //J. Am. Coll. Cardiol. -1998. -Vol: 32. -P. 1630-1635.

94. Kastrati, A. Sirolimus-eluting stents vs paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease: meta-analysis of randomized trials Text./A. Kastrati, A. Dibra, S. Eberle et al //JAMA. -2005. -Vol. 294. -P. 819-25.

95. Kastrati, A. Influence of lesion length onrestenosis after coronary stent placement Text./A. Kastrati, S. Elezi, J. Dirschinger et al //Am. J. Cardiology. -1999.-Vol. 83. -P. 1617-1622.

96. Kini, A. Predictors of restenosis after rotational atherectomy for in-stent restenosis (abstr.) Text./A. Kini, S.K. Sharma, G. Dangas, R. Vidhun, S. Duvvuri, J. Marmur //Circulation. -1998. -Vol. 98. -P. 1-717.

97. Kobayashi, Y. Stented segment length as an independent predictor of restenosis Text./Y. Kobayashi, J. De Gregorio, N. Kobayashi et al7/J. Am. Coll. Cardiol. -1999. -Vol. 34. -P. 651-9.i i

98. Kuntz, R.E. Generalized model of restenosis after conventional balloon angioplasty, stenting and directional atherectomy Text./R.E. Kuntz, C.M. Gibson, M. Nobuyoshi et al //J. Am. Coll. Cardiology.-1993. -Vol. 21. -P. 15-25.

99. Kuntz, R.E. Importance of considering atherosclerosis progression when choosing a coronary revascularization strategy: the diabetes-percutaneous transluminal coronary angioplasty dilemma Text./ R.E. Kuntz//Circulation. -1999. -Vol. 99.-P. 847-851.

100. Lally, C. Cardiovascular stent design and vessel stresses: a finite element analysis Text./C. Lally, F. Dolan, P.J. Prendergast//! Biomech. -2005. -Vol. 38. -P. 1574-1581.

101. Lau, W.C. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction Text./W.C. Lau, L.A. Waskell, P.B. Watkins //Circulation. -2003. -Vol. 107. -P. 32-37.

102. Lee, C.W. Prospective randomized trial of corticosteroids for the prevention of restenosis after intracoronary stent implantation Text./C.W. Lee, J.K.

103. Chae, H.Y. Lim, M.K. Hong, J J. Kim, S.W. Park, SJ. Park//Am. Heart J. -1999. -Vol. 138. -P. 60-63.

104. Lee, S. Immediate and long term outcomes of rotational atherectomy versus balloon angioplasty alone for treatment of diffuse in stent restenosis Text./S. Lee, C. Whan, S. Cheong et al //Am. J. Cardiology. -1998. -Vol. 82. -P. 140-143.

105. Lee, S.G. Predictors of diffuse-type in-stent restenosis after coronary stent implantation Text./S.G. Lee, C.W. Lee, M.K. Hong, H.K. Park, J.J. Kim, S.W. Park, S J. Park //Catheter. Cardiovasc. Interv. -1999. -Vol. 47. -P. 406-409.

106. Lefevre, T. Stenting of bifurcation lesions: a rational approach Text./T. Lefevre, Y. Louvard, M.C. Morice, C. Loubeyre, J.F. Piechaud, P. Dumas//Interv. Cardiol. -2001. -Vol. 14. -P. 573-85.

107. Leggat, P.A. Toxicity of methyl methaciylate in dentistry Text./P.A. Leggat, U. Kedjarune //IntDent. J. -2003. -Vol. 53. -P. 126-31.

108. Levin, A.D. Specific binding to intracellular proteins determines arterial transport properties for rapamycin and paclitaxel Text./A.D. Levin, N. Vukmirovic, C.W. Hwang et al //Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2004. -Vol. 101. -P. 9463-7.

109. Loop, F.D. Influence of the internal mammary artery graft on 10-year survival and other cardiac events Text./F.D. Loop, B.W. Lytle, D.M. Cosgrove et al //N. Eng. J. Med. -1986. -Vol. 314. -P. 1.

110. Losordo, D.W. Endothelial recovery: the next target in restenosis prevention Text./D.W. Losordo, J.M. Isner, L.J. Diaz-Sandoval//Circulation. -2003. -Vol. 107. -P. 2635-37.

111. Lowe, H.C. Coronary instent restenosis: current status and future strategies Text./H.C. Lowe, S.N. Oesterle, L.M. Khachigian//J. Am. Coll. Cardiol. -2002. -Vol. 39. -P. 183-193.

112. Luscher, T.F. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinicalconsequences, and medical therapy Text.: Part II/T.F. Luscher, M.A. Creager, J. A. Beckman, F. Cosentino //Circulation. -2003. -Vol. 108. -P. 1655-1661.

113. MacDonald, R.G. Rationale for use of glucocorticoids in modification of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty Text./R.G. MacDonald, R.S. Panush, C.J. Pepine //Am. J. Cardiol. -1987. -Vol. 60. -P. 56B-60B.

114. Machan, L. Drug eluting stents in the infrainguinal circulation Text./L. Machan //Tech. Vase. Interv. Radiol. -2004. -Vol. 7. -P. 28-32.

115. Mahdi, N. A. Directional atherectomy for the treatment of Palmaz-Schatz in stent restenosis Text./N.A. Mahdi, A.Z. Pathan, L. Harrel et al //Am. J. Cardiology. -1998. -Vol. 82. -P. 1345-1351.

116. Mancini, D. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy Text./D. Mancini, S. Pinney, D. Burkhoff et al //Circulation. -2003. -Vol. 108. -P. 48 -53.

117. Marx, S.O. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells Text./S.O. Marx, T. Jayaraman, L.O. Go, A.R. Marks //Circ. Res. -1995. -Vol. 76. -P. 412-7.

118. Mauri, L. Comparison of thrombosis and restenosis risk from stent length of sirolimus-eluting stents versus bare metal stents Text./L. Mauri, A.J. O'Malley, J.J. Popma et al //Am. J. Cardiol. -2005. -Vol. 95. -P. 1140-5.

119. Mauri, L. Relationship of late loss in lumen diameter to coronary restenosis in sirolimus-eluting stents Text./L. Mauri, E.J. Orav, A.J. O'Malley et al //Circulation. -2005. -Vol. 111. -P. 321-327.

120. McFadden, E.P. Late thrombosis in drug-eluting coronarystents after discontinuation of antiplatelet therapy Text./E.P. McFadden, E. Stabile, E. Regar, E. Cheneau, A.T. Ong, T. Kinnaird et al //Lancet. -2004. -Vol. 364. -P. 1519-21.

121. McLean, D.R. Stent design: implications for restenosis Text./D.R. McLean, N.L. Eiger//Rev. Cardiovasc. Med. -2002. -Vol. 3 Suppl 5. -P. S16 -22.

122. Mehilili, J. Differences in prognostic factors and outcomes between women and men undergoing coronary artery stenting Text./J. Mehilili, A. Kastrati, J. Dirschringer et al //JAMA. -2000. -Vol. 284. -P. 1799-1805.

123. Mehilli, J. Gender and restenosis after coronary artery stenting Text./J. Mehilli, A. Kastrati, H. Bollwein, A. Dibra, H. Schuhlen, J. Dirschinger, A. Schomig //Eur. Heart J. -2003. -Vol. 24. -P. 1523-1530.

124. Mehran, R. In stent restenosis: «the great equalizer». Disappointing clinical outcomes with all interventional strategies (Abstr.) Text./R. Mehran, G. Dangas, G. Mintz et al //J. Am. Coll. Cardiology. -1999. -Vol. 33 (suppl). -P. 11291191.

125. Mehran, R. Gamma radiation for in-stent restenosis: effect of lesion length on angiographic and clinical outcomes Text./R. Mehran, I. Iakovou, G. Dangas, A.J. Lansky, G.W. Stone, G.S. Mintz, K.M. Kent, A.D. Pichard, L.F. Satler,

126. M. Fahy, M.B. Leon, R. Waksman//Catheter. Cardiovasc. Interv. -2004. -Vol. 61. -P. 354-359.

127. Mehran, R. Treatment of in stent restenosis with eximer laser coronary angioplasty. Mechanism and results compared to PTCA alone Text./R. Mehran, G. Mintz, L. Satler et al //Circulation. -1997. -Vol. 96. -P. 2183-2189.

128. Mehran, R. Mechanisms and results of balloon angioplasty for the treatment of in stent restenosis Text./R. Mehran, G.S. Mintz, J.J. Popma et al //Am. J. Cardiology. -1996. -Vol. 78. -P. 618-622.

129. Meredith, I.T. ENDEAVOR I final clinical results Text./ I.T. Meredith// Presented at the European Society of Cardiology Congress/Munich, Germany. -2004.

130. Mintz, G.S. Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound studyText./G.S. Mintz, J.J. Popma, A.D. Pichard, K.M. Kent, L.F. Satler, C. Wong, M.K. Hong, J.A. Kovach, M.B. Leon//Circulation. -1996. -Vol. 94. -P. 35-43.

131. Mori, E. Essential role of monocyte chemoattractant protein-1 in development of restenotic changes (neointimal hyperplasia and constrictive remodeling) after balloon angioplasty in hypercholesterolemic rabbits Text./E. Mori,

132. K. Komori, T. Yamaoka, M. Tanii, C. Kataoka, A. Takeshita, M. Usui, K. Egashira, K. Sugimachi //Circulation. -2002. -Vol. 105. -P. 2905-2910.

133. Mori, K. Effects of stent structure on stent flexibility measurements Text./K. Mori, T. Saito//Ann. Biomed. Eng. -2005. -Vol. 33. -P. 733-742.

134. Mosby's Drug Consult. St. Louis, MO: Elsevier Inc. -2004.

135. Nakajima, T. T-cell-mediated lysis of endothelial cells in acute coronary syndromes Text./T. Nakajima, S. Schulte, K.J. Warrington, S.L. Kopecky, R.L. Frye, J J. Goronzy, C.M. Weyand//Circulation. -2002. -Vol. 105. -P. 570-575.

136. Nakamura, S. Impact of sirolimus-eluting stent on the outcome of patients with chronic total occlusions Text./S. Nakamura, T.S. Muthusamy, J.H. Bae, Y.H: Cahadi, W. Udayachalerm, D. Tresukosol//Am. J. Cardiology. -2005. -Vol. 95. -P. 161-166.

137. Ong, A.T. Classification and current treatment options of in-stent restenosis. Present status and future perspectives Text./A.T. Ong, J. Aoki, E.P. McFadden, P.W. Serruys/ZHerz. -2004. -Vol. 29. -P. 187-194.

138. Ong, A.T. Technology insight: an overview of research in drug-eluting stents Text./ A.T. Ong, P.W. Serruys //Nat. Clin. Prac. Cardiovasc. Med. -2005. -Vol. 2. -P. 647-658.

139. Ong, A.T. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents Text./A.T. Ong, E.P. McFadden, E. Regar, P.P. de Jaegere, R.T. van Domburg, P.W. Serruys //J. Am. Coll. Cardiol. -2005. -Vol. 45. -P. 2088-92.

140. Ong, A.T. The SYNergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXus and Cardiac Surgery (SYNTAX) Study: design, rationale and run in phase Text./A.T. Ong, P.W. Serruys, F.W. Mohr et al //Am. Heart. J. -2008.

141. Palmaz, J.C. Expandable intraluminal graft: a preliminary study: work in progress Text./J.C. Palmaz, R.R. Sibbitt, S.R. Reuter, F.O. Tio, W.J. Rice //Radiology. -1985. -Vol. 156. -P. 73-7.

142. Park, S.J. Stenting of unprotected left main coronary artery stenoses: immediate and late outcomes Text./S.J. Park, S.W. Park, M.K. Hong et al //J. Am. Coll. Cardiol. -1998. -Vol. 31. -P. 37-^2.

143. Pasceri, V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells Text./V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh //Circulation. -2000. -Vol. 102.-P. 2165-2168.

144. Peck, P. Concerns About Subacute Thrombosis: and the Sirolimus-Eluting: Stents: Hype or Reality? Electronic resource./ P. Peck. -Posted 12.10.2003. Mode acess: http. //www.medscape.com/viewarticle/465210 -50k.

145. Petrini, L. Numerical investigation of the intravascular coronary stent flexibility Text./L. Petrinij F. Migliavacca, F. Auricchio, G. Dubini //J. Biomech. -2004. -Vol. 37. -P. 495-501.

146. Radke, P.W. Outcome after treatment of coronary in-stent restenosis results from; a systematic review using meta-analysis techniques Text./P;W. Radke, A. Kaiser, C. Frost, U. Sigwart//Eur. Heart J. -2003. -Vol. 24. -P. 266-273.

147. Rathore, S.S. Sex differences in cardiac catheterization: the role of physician gender Text./S.S. Rathore, J. Chen, Y. Wang et al //JAMA. -2001. -Vol. 285. -P. 2849-2856.

148. Regar, E. Stent development and local drug delivery Text./E. Regar, G. Sianos, P.W. Serruys //Brit. Med. Bull. -2001. -Vol. 59. -P. 227-248.

149. Reimers, B. Long term clinical follow-up after successfull repeat percutaneous intervention for stent restenosis Text./B. Reimers, I. Moussa, T. Akiyama et al //J. Am. Coll. Cardiology. -1997. -Vol. 30. -P. 186-192.

150. Robinson, K.A. Actinomycin-D drug-eluting stents preserve lumen size and' inhibit fibrocellular neointima in pig coronary arteries Text./K.A. Robinson, N.A.F. Chronos, J. Royal et al //Circulation. -2001. -Vol. 104. -P. 506A.

151. Rogers, C. Endovascular stent design dictates experimental restenosis and thrombosis Text./C. Rogers, E.R. Edelman//Circulation. -1995. -Vol. 91. -P. 2995-3001.

152. Rogers, C. Monocyte recruitment and neointimal hyperplasia in rabbits. Coupled inhibitory effects of heparin Text./C. Rogers, F.G. Welt, M.J. Karnovsky, E.R. Edelman//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1996. -Vol. 16. -P. 1312-1318.

153. Romano, M.F. Rapamycin inhibits doxorubicin-induced NF-kB/Rel nuclear activity andenhances the apoptosis of melanoma cells Text./M.F. Romano, R. Avellino, A. Petrella, R. Bisogni, S. Romano, S. Venuta//Eur. J. Cancer. -2004. -Vol. 10. -P. 2829-2836.

154. Rosenschein, U. Uncoupling clinical outcomes and coronary angiography: a review and perspective of recent trials in coronary artery disease Text./U. Rosenschein, E.J. Topol //Am. Heart J. -1996. -Vol. 132. -P. 910-920.

155. Rossouw, J.E. Hormones, genetic factors and gender differences in cardiovascular disease Text./J.E. Rossouw //Cardiovas. Res. -2002. -Vol. 53. -P. 550-557.

156. Roubin, G.S. Intracoronary stenting for acute and threatened closure complicating percutaneous transluminal coronary angioplasty Text./G.S. Roubin, A.D. Cannon, S.K. Agrawal et al //Circulation. -1992. -Vol. 85. -P. 916-27.

157. Schatz, R.A. Balloon-expandable intracoronary stents in the adult dog Text./R.A Schatz, J.C. Palmaz, F.O. Tio, F. Garcia, O Garcia, S.R. Reuter //Circulation. -1987. -Vol. 76. -P. 450-7.

158. Schiele, F. Impact of intravascular ultrasound guidance in stent deployment on 6 month restenosis rate Text./F. Schiele, N. Meneveau, A. Vuillemenot et al //J. Am. Coll. Cardiology. -1998. -Vol. 32. -P. 320-328.

159. Schiele, F. Effects of increasing balloon pressure on mechanism and results of balloon angioplasty for treatment of restenosis after Palmaz-Schatz stent implantation. An angiographic and intravascular ultrasound study Text./F. Schiele,

160. A. Vuillemenot, N. Meneveau, D. Pales-Espinosa, S. Gupta, J.P. Bassand//Cathet. Cardiovasc. Diagn. -1999. -Vol. 46. -P. 3314-3321.

161. Schneider, J. Percutaneous transluminal coronary angioplasty: morphological findings in 3 patients Text./J. Schneider, A.R. Gruntzig //Pathol. Res. Pract. -1985. -Vol. 180. -P. 348-352.

162. B.D. Zuckerman, R. Virmani //Circulation. -2004. -Vol. 110. -P. 2498-2505.

163. Schwartz, R.S. Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury: results in a porcine model Text./R.S. Schwartz, K.C. Huber,

164. J.G. Murphy, W.D. Edwards, A.R. Camrud, R.E. Vlietstra, D.R. Holmes//J. Am. Coll. Cardiol. -1992. -Vol. 19. -P. 267-274.

165. Schwartz, S.M. Smooth muscle migration in atherosclerosis and restenosis Text./S.M. Schwartz //J. Clin. Invest. -1997. -Vol. 100. -P. S87-9.

166. Serruys, P.W. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successful coronary balloon angioplasty: final results of the fluvastatin angiographic restenosis (FLARE) trial Text./P.W. Serruys, D.P.

167. Foley, G. Jackson, H. Bonnier, C. Macaya, M. Vrolix, A. Branzi, J. Shepherd, H. Suryapranata, P.J. de Feyter et al //Eur. Heart J. -1999. -Vol. 20. -P. 58-69.

168. Serruys, P.W. A randomized comparison of a durable* polymer Everolimus-eluting stent with a bare metal coronary stent: the SPIRIT first trial Text./P.W. Serruys, A.T. Ong, J J. Piek et al //Eurointervention. -2005. -Vol. 1. -P. 58-65.

169. Serruys, P.W. Actinomycin-eluting stent for coronary revascularization: a randomized feasibility and safety study: the ACTION trial Text./P.W. Serruys, J.A.

170. Ormiston, G. Sianos et al //J. Am. Coll. Cardiol. -2004. -Vol. 44. -P. 1363-7.i

171. Serruys, P.W. Angiographic follow-up after placement of a self-expanding coronary artery stent Text./P.W. Serruys, B.H. Strauss, K.J. Beatt et al //N. Engl. J. Med. -1991. -Vol. 324. -P. 13-7.

172. Serruys, P.W. What is the pattern of neointimal suppressionover time? Text./P.W. Serruys/ZPresented at TCT 2004, Washington D.C., USA. -2004.

173. Seny, R. Endothelial dysfunction after sirolimus-eluting stent placement Text./R. Serry, W.F. Penny //J. Am. Coll. Cardiol. -2005. -Vol. 46. -P. 237-38.

174. Sharma, S. Randomized trial of rotational atherectomy vs balloon angioplasty for in stent restenosis (Abstr.) Text./S. Sharma, A. Kini, A. Garapati et al //Circulation. -1998. -Vol. 98. -P. 1-511.

175. Sharma, S.K. Randomized trial of rotational atherectomy versus balloon angioplasty for diffuse in-stent restenosis (ROSTER) Text./S.K. Sharma, A. Kini, R. Mehran, A. Lansky, Y. Kobayashi, J.D. Marmur//Am. Heart J. -2004. -Vol. 147. -P. 16-22.

176. Sigwart, U. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplastyText./U. Sigwart, J. Puel, V. Mirkovitch, F. Joffre, L. Kappenberger//N. Engl. J. Med. -1987. -Vol. 316. -P. 701-6.

177. Silvestri, M. Unprotected left main coronary artery stenting: immediate and medium-term outcomes of 140 elective procedures Text./M. Silvestri, P. Barragan, J. Sainsous et al //J. Am. Coll. Cardiol. -2000. -Vol. 35. -P. 1543-50.

178. Sirnes, P.A. Improvement in left ventricular ejection fraction and wall motin after successful recanalization of chronic coronary occlusions Text./P.A. Sirnes, Y. Myreng, P. Molstad //Eur. Heart J. -1998. -Vol. 19. -P. 273-281.

179. Sousa, J.E. Four-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents Text./J.E. Sousa, M.A. Costa, A. Abizaid et al //Circulation. -2005. -Vol. 111. -P. 2326-9.

180. Sousa, J.E. New frontiers in cardiology. Drug-eluting stents Text.: part 1 /J.E. Sousa, P.W. Serruys, M.A. Costa //Circulation. -2003. -Vol. 107. -P. 22742279.

181. Sousa, J.E. New frontiers in cardiology. Drug-elutingstents Text.: part II/ J.E. Sousa, P.W. Serruys, M.A. Costa //Circulation. -2003. -Vol. 107. -P. 23832389.

182. Stone, G.W. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction Text./G.W. Stone, C.L. Grines, D.A. Cox et al //N. Engl. J. Med. -2002. -Vol. 346. -P. 957-66.

183. Tanabe, K. Local drug delivery using coated stents: new developmentsand future perspectives Text./K. Tanabe, E. Regar, C.H. Lee, A. Hoye, W.J1 van derf

184. Giessen, P.W. Serruys //Curr. Pharm. Des. -2004. -Vol. 10. -P. 357-367.

185. Tanguay, J.F. Chronic platelet and neutrophil adhesion: a causal'role for neointimal hyperplasia in in-stent restenosis Text./J.F. Tanguay, T. Hammoud, P. Geoffroy, Y. Merhi //J. Endovasc. Ther. -2003. -Vol. 10. -P. 968-977.

186. The SIRIUS investigators. Angiographic and clinical outcomes after a sirolimus-eluting stent compared to a standard stent in patients with native coronary artery stenosis Text. //N. Eng. J. Med. -2003. -Vol. 349. -P. 1315-1323.

187. Togni, M. Sirolimus-eluting stents associated with paradoxic coronary vasoconstriction Text./M. Togni, S. Windecker, R. Cocchia et al //J. Am. Coll. Cardiol. -2005. -Vol. 46. -P. 231-6.

188. Tsuji, T. Biodegradable stents as a platform to drug loading Text./T. Tsuji, H. Tamai, K. Igaki et al //Int. J. Cardiovasc. Intervent. -2003. -Vol. 5. -P. 136.

189. Urbich, C. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology Text./C. Urbich, S. Dimmeier IICirc. Res. -2004. -Vol. 95. -P. 343-353.

190. Valgimigli, M. Short-and long-term clinical outcome after drug-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of left main coronary artery disease: insights from the Rapamycin-Eluting and Taxus Stent Evaluated At Rotterdam

191. Cardiology Hospital registries (RESEARCH and T-SEARCH) Text./M. Valgimigli, C.A. van Mieghem, A.T. Ong et al //Circulation. -2005. -Vol. 111. -P. 1383-9.

192. Van der Giessen, W.J. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and nonbio-degradable polymers in porcine coronary arteries Text./W.J. van der Giessen, A.M. Lincoff, R.S. Schwartz et al //Circulation. -1996. -Vol. 94. -P. 1690-7.

193. Van der Salm, T.J. What constitutes optimal surgical revascularization? Answers from the bypass angioplasty revascularization (BARI) Text./T.J. van der Salm, K.E. Kip, R.H. Jones et al //J. American Coll. Cardiology. -2002. -Vol. 39. -P.565-572.

194. Varnauskas, E. Survival, myocardial infarction and employment status: a prospective randomized study of coronary bypass surgery Text./E. Varnauskas //Circulation. -1985. -Vol. 72. -P. 90.

195. Virmani, R. Localized hypersensitivity and late coronarythrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: shouldwe be cautious? Text./R. Virmani, G. Guagliumi, A. Färb, G. Musumeci, N. Grieco, T. Motta et al //Circulation. -2004. -Vol. 109.-P. 701-5.

196. Virmani, R. Mechanism of late in-stent restenosis after implantation of a paclitaxel derivate-eluting polymerstent system in humans Text./R. Virmani, F. Liistro, G. Stankovic et al //Circulation. -2002. -Vol. 106. -P. 2649 -51.

197. Vogt, F. Long-term assessment of a novel biodegradable paclitaxel-eluting coronary poly-lactide stent Text./F. Vogt, A. Stein, G. Rettemeier et al //Eur. Heart J. -2004. -Vol. 25. -P. 1330-40.

198. Von der Lohe, E. Coronary heart disease in women Text./E. von der Lohe //Springer PublishingCompany. -2003.

199. Walke, W. Experimental and numerical biomechanical analysis of vascular stent Text./W. Walke, Z. Paszenda, J. Filipiak//J. Mater. Process. Technol. -2005.-Vol. 164/165.-P. 1263-1268.

200. Walter, D.H. Effect of statin therapy on restenosis after coronary stent implantation Text./D.H. Walter, V. Schachinger, M: Eisner, S. Mach, W. Auch-Schwelk, A.M. Zeiher//Am. J. Cardiol. -2000. -Vol. 85. -P. 962-968.

201. Wang, T.H. Paclitaxel-induced cell death: where the cell cycle and apoptosis come together Text./T.H. Wang, H.S. Wang, Y.K. Soong//Cancer. -2000. -Vol. 88.-P. 2619-28.

202. Welt, F.G. Inflammation and restenosis in the stent era Text./F.G. Welt, C. Rogers //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2002. -Vol. 22. -P. 1769-1776.

203. Welt, F.G. Leukocyte recruitment and expression of chemokines following different forms of vascular injury Text./F.G. Welt, C. Tso, E.R. Edelman, M.A. Kjelsberg, J.F. Paolini, P. Seifert, C. Rogers//Vasc. Med. -2003. -Vol. 8. -P. 1 -7.

204. Welt, F.G. Neutrophil, not macrophage, infiltration precedes neointimal thickening in balloon-injured arteries Text./F.G. Welt, E.R. Edelman, D.I. Simon, C. Rogers //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000. -Vol. 20. -P. 2553-2558.

205. Wenger, N.K. Coronary heart disease: the female heart is vulnerable Text./N.K. Wenger//Pro. Cardiovasc. Dis. -2003. -Vol. 46. -P. 199-229.

206. Werner, G.S. Prevention of lesion reccurence in chronic total coronary occlusion by paclitaxel-eluting stents Text./G.S. Werner, A. Krack, G. Scwarz, D. Prochnau, S. Betge, H.R. Figulla//J. American Coll. Cardiology. -2004. -Vol. 44. -P. 2301-2306.

207. Wessely, R. Late restenosis in patients receiving a polymer coated sirolimus-eluting stent Text./R. Wessely, A. Kastrati, A. Schomig//Ann. Intern. Med. -2005. -Vol. 143. -P. 392^.

208. Windecker, S. Sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization Text./S. Windecker, A. Remondino, F.R. Eberli et al //N. Engl. J. Med. -2005. -Vol. 353. -P. 653-62.

209. Winslow, R.D. Restenosis and drug-eluting stents Text./R.D. Winslow, S.K. Sharma, M.C. Kim//Mt. Sinai J. Med. -2005. -Vol. 72. -P. 81-89.

210. Yamashita, T. Bifurcation lesions: two stents versus one stent immediate and follow-up results Text./T. Yamashita, T. Nishida, M.G. Adamian et al //J. Am. Coll. Cardiol. -2000. -Vol. 35. -P. 1145-51.

211. Yasojima, K. Generation of C-reactive protein and complement components in atherosclerotic plaque Text./K. Yasojima, C. Schwab, E.G. McGeer, P.L. McGeer//Am. J. Pathol. -2001. -Vol. 158. -P. 1039-1051.

212. Yokoi, H. Long term clinical and quantitative angiographic follow-up after the Palmaz-Schatz stent restenosis Text./H. Yokoi, T. Kimura, Y. Nakagawa, H. Nosaka, M. Nobuyoshi //J. Am. Coll. Cardiology. -1993. -Vol. 76. -P. 618-622.

213. Zwaka, T.P. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis Text./ T.P. Zwaka, V. Hombach, J. Torzewski//Circulation. -2001. Vol. 103. - P. 1194-1197.