Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка тнехнологии и стандартизация капсул "экорсин форте" и гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим

ДИССЕРТАЦИЯ
Разработка тнехнологии и стандартизация капсул "экорсин форте" и гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим - диссертация, тема по медицине
Макарова, Олеся Геннадьевна Пермь 2013 г.
Ученая степень
кандидата фармацевтических наук
ВАК РФ
14.04.01
 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Макарова, Олеся Геннадьевна

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

На правах рукописи

04201361689

МАКАРОВА ОЛЕСЯ ГЕННАДЬЕВНА

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ КАПСУЛ «ЭКОРСИН ФОРТЕ» И ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫХ ТАБЛЕТОК С ЭКСТРАКТОМ КОРЫ

ОСИНЫ СУХИМ

14.04.01 - технология получения лекарств

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель - доктор фармацевтических наук, профессор В.Ф. Турецкова

Научный консультант - доктор биологических наук С.Г. Крылова

Барнаул-2013

Список сокращений

АГМУ - Алтайский государственный медицинский университет

БАВ - биологически активные вещества

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГРЛС - государственный реестр лекарственных средств

ГФ - государственная фармакопея

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза

НД - нормативная документация

ОФС - общая фармакопейная статья

ПА - противоязвенная активность

ПВП — поливинилпирралидон

СО - стандартный образец

СТ - степень порожения

ТП - тяжесть порожения

СФМ - спектрофотометрия

ТФУК - трифторуксусная кислота

УФ-спектр - ультрафиолетовый спектр

ФСП - фармакопейная статья предприятия

Hp - Helicobacter pylori

Na-КМЦ - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................................6

ГЛАВА I. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ФИТОПРЕПАРАТЫ ГА СТРОЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ГА СТРОРЕТЕНТИВНЫХЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ПРОТИВОЯЗВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ...............................................................................13

1.1. Лекарственные средства и фитопрепараты гастрозащитного действия..........13

1.1.1. Общие сведения о язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и основных групп противоязвенных средств............................................13

1.1.2. Роль фитопрепаратов в терапии язвенной болезни.....................................18

1.2. Перспективы разработки гастроретентивных лекарственных форм противоязвенного действия.........................................................................................26

1.2.1. Современные подходы для достижения гастроретентивного эффекта.....26

1.2.2. Развёртывающиеся системы как одна из наиболее перспективных направлений..............................................................................................................32

Заключение....................................................................................................................37

ГЛАВА II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................................................39

2.1. Выбор объекта исследования................................................................................39

2.2. Методы изучения качественного состава и

количественного определения.....................................................................................42

2.3. Методы изучения физико-химических, технологических свойств материалов и оценки качества экспериментальных лекарственных форм.............45

2.4. Методы фармакологических исследований........................................................49

2.5. Статистическая обработка результатов...............................................................54

ГЛАВА III. РАЗРАБОТКА И/ИЛИ ВАЛИДАЦИОННАЯ ОЦЕНКА МЕТОДИК АНАЛИЗА ОСНОВНЫХБАВ В ЭКСТРАКТЕ КОРЫ ОСИНЫ СУХОМ.......................56

3.1. Валидационная оценка методики количественного определения суммы фенолокислот методом прямой спектрофотометрии................................................56

3.2. Валидационная оценка методики количественного определения суммы фенологликозидов методом спектрофотометрии......................................................61

3.3. Разработка методик качественного обнаружения и количественного определения салицина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии..............................................................................................................66

3.3.1.Выбор условий хроматографирования.........................................................66

3.3.2.Качественное обнаружение салицина в экстракте коры осины сухом......69

3.3.3.Количественное определение салицина в экстракте коры осины сухом .. 72

3.3.4.Валидация методик качественного обнаружения и количественного определения салицина..............................................................................................73

Выводы по главе...........................................................................................................82

ГЛАВА IV. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ, СТАНДАРТИЗАЦИЯ И ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТИ КАПСУЛ «ЭКОРСИН ФОРТЕ».....................83

4.1. Изучение технологических свойств экстракта коры осины сухого.................84

4.2. Выбор состава прописи.........................................................................................86

4.3. Получение, разработка технологической схемы и стандартизация капсул «Экорсин форте 0,35»...................................................................................................89

4.4. Разработка технологической схемы получения капсул «Экорсин форте»......90

4.5. Сравнительная оценка противоязвенной активности капсул

«Экорсин форте» и таблеток «Экорсин»....................................................................99

4.5.1. Изучение антиульцерогенного и стресс-регулирующего действия на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка у мышей....................101

4.5.2. Изучение антиульцерогенного действия на модели индометацинового повреждения слизистой желудка у крыс..............................................................107

Выводы по главе.........................................................................................................110

ГЛАВА V. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ, СТАНДАРТИЗАЦИЯ И ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТИ ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫХ ТАБЛЕТОК «ЭКОРСИН ГР»................................................................................................................112

5.1. Выбор синергической пары полимеров для создания

матричной платформы................................................................................................112

5.2. Изучение технологических свойств экстракта коры осины

сухого и пар полимеров..............................................................................................115

5.3. Выбор состава прописи для таблетирования....................................................116

5.4. Получение и экспериментальное обоснование «in vitro»

гастроретентивного и пролонгированного действия таблеток..............................125

5.5. Разработка технологической схемы...................................................................130

5.6. Стандартизация таблеток....................................................................................132

5.7. Сравнительная оценка противоязвенной активности таблеток

«Экорсин ГР», капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин»...........................139

Выводы по главе.........................................................................................................144

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ............................................................................................................146

Список литературы............................................................................................................148

Приложения........................................................................................................................164

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. С признанием биофармацевтической концепции развитие фармации осуществляется не только по пути изыскания новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств, но и по пути совершенствования существующих, а так же разработки новых лекарственных форм с требуемыми характеристиками, в том числе локализацией действия лекарственных препаратов в заданной области и контролируемым высвобождением лекарственных веществ [39].

В последние годы для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки используется большое количество синтетических препаратов с патогенетически обоснованным механизмом действия. Однако многие из них характеризуются наличием побочных эффектов и имеют противопоказания к применению (гиперчувствительность, почечная и/или печеночная недостаточность и др.) [53, 74, 110]. В связи с этим, препараты растительного происхождения в силу своего многогранного позитивного воздействия на слизистую желудка (противовоспалительное, обволакивающее, ощелачивающее, нормализующие процессы проницаемости мембран, секреции и всасывания) с успехом используются в качестве гастропротективиых средств как самостоятельно, так и в комплексной терапии деструктивных поражений желудка и кишечника [95, 98].

Одним из перспективных растительных препаратов является экстракт коры осины сухой, разработанный в совместных исследованиях кафедры фармацевтической технологии АГМУ, НИИ фармакологии РАМН (г. Томск) и ЗАО «Алтайвитамины», который показал в эксперименте на животных отсутствие токсичности и высокую противоязвенную активность, которая была подтверждена в клинических испытаниях на базе двух клиник [60, 124].

Выявлено, что механизм антиульцерогенного действия данного экстракта обусловлен снижением кислотно-пептической «агрессии» (увеличение рН, уменьшение дебита соляной кислоты) и повышением защитных факторов (увеличение фукозы, эндогенного аммиака, стимуляции слизеобразования и сохранение морфоструктурной целостности желез и клеток, отвечающих за

выработку бикарбонатов). Репаративные свойства экстракта коры осины проявляются в ускорении заживления хронического язвенного дефекта за счет усиления образования защитных компонентов, более активном созревании грануляционной и формировании зрелой соединительной ткани [62].

Вместе с тем, предложенная ранее классическая таблетированная лекарственная форма не позволяет в полной мере реализовать весь потенциал гастрозащитного действия указанного экстракта, так как не обеспечивает длительного периода нахождения лекарственной формы в желудке, что снижает эффективность лечения данного отдела ЖКТ, а также не устраняет горького вкуса экстракта. Кроме того, выбранная доза экстракта в таблетках «Экорсин» требует трехкратного применения препарата в сутки, что создает определенные неудобства при лечении такого хронического заболевания как язвенная болезнь.

Все вышесказанное обусловливает необходимость разработки капсулированной лекарственной формы с повышенной дозой экстракта коры осины сухого, позволяющей сократить кратность приема с одновременным корригированием его органолептических свойств [57].

Анализ данных литературы по инновационным лекарственным формам последних лет свидетельствует о том, что одним из путей повышения эффективности действия лекарственных средств для лечения язвенной болезни желудка может явиться создание на их основе гастроретентивных лекарственных форм, которые длительное время удерживаются в желудке, и при этом обеспечивают постепенное высвобождение действующих веществ. На настоящий момент одним из наиболее перспективных для реального использования в медицинской практике, не требующих использования специальных технологий и аппаратуры, считается способ удерживания лекарственной формы в желудке за счет увеличения ее объема в среде желудочного сока (более 15 мм) [130, 167].

Исходя из выше изложенного, проведение комплексных исследований по разработке капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм на основе экстракта коры осины сухого представляется актуальным.

Целью исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование составов, технологии, показателей и методик оценки качества

капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с экстрактом коры осины сухим для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования:

В соответствие с поставленной целью определены следующие задачи:

1. Разработать современные методики качественного обнаружения и количественного определения основного фенологликозида салицина в экстракте коры осины сухом и препаратах полученных на его основе, с применением метода ВЭЖХ.

2. Провести валидационную оценку разработанных методик и существующих методик качественного обнаружения и количественного определения основных БАВ экстракта коры осины сухого.

3. Теоретически и экспериментально обосновать состав и оптимальную технологию капсул «Экорсин форте» и провести его стандартизацию.

4. Экспериментально обосновать состав синергической пары полимеров, разработать на ее основе технологию гастроретентивных таблеток («Экорсин ГР») с экстрактом коры осины сухим и провести их стандартизацию.

5. Провести сравнительную оценку противоязвенной активности капсул «Экорсин форте», таблеток «Экорсин ГР» и таблеток «Экорсин» в экспериментах на животных.

6. Изучить стабильность капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР», установить их срок годности и составить проекты нормативной документации.

Научная новизна. Проведены исследования по выбору оптимального состава и разработки научно обоснованной технологии капсулированной лекарственной формы на основе экстракта коры осины сухого для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены состав и технология гастроретентивной лекарственной формы с изучаемым экстрактом для лечения язвенной болезни желудка. При этом впервые осуществлен подбор синергической пары полимеров для обеспечения гастроретентивного действия

таблетированной лекарственной формы с экстрактом коры осины сухим. Изучены процессы гелеобразования и продолжительности высвобождения действующих веществ из подобранной композиции в средах, имитирующих содержимое ЖКТ.

Установлена более высокая противоязвенная активность капсул «Экорсин форте» по сравнению с таблетками «Экорсин» на двух экспериментальных моделях (нейрогенное язвообразование у мышей, индометациновое язвообразование у крыс) и гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» по сравнению с капсулами «Экорсин форте» и таблетками «Экорсин» на модели индометацинового язвообразования у мышей.

Разработаны современные научно обоснованные методики качественного обнаружения и количественного определения салицина (ВЭЖХ) экстракта коры осины сухого и проведена их валидация. Впервые определено содержание салицина в экстракте коры осины сухом.

Практическая значимость работы. Разработаны современные стабильные лекарственные формы с экстрактом коры осины сухим в виде капсул «Экорсин форте» для лечения язвенной болезни верхних отделов ЖКТ и гастроретнтивных таблеток «Экорсин ГР» для лечения язвенной болезни желудка. Предложены показатели качества капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР» и методики их определения.

По результатам исследований разработаны проекты ФСП «Экорсин форте капсулы 0,35», «Экорсин ГР таблетки 0,35» и лабораторные регламенты на производство капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР».

В ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск) проведена апробация предлагаемых технологий «Экорсин форте капсул 0,35» и «Экорсин ГР таблеток 0,35» (акты апробации от 5.04.2013 г.) (приложения 7, 10-11). Материалы диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России фармацевтической технологии (акты внедрения от 01.04.13 г.) (приложения 12).

Положения, выносимые на защиту: результаты теоретического и экспериментального обоснования составов, технологий, показателей и методик оценки качества капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с

экстрактом коры осины сухим, а так же сравнительной оценке их противоязвенной активности с ранее предложенными таблетками «Экорсин» в экспериментах на животных.

Апробация работы. Основные положения исследований доложены и обсуждены на XIII и XIV научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (г.Барнаул, 2011, 2012 гг.); 67-ой, 68-ой региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2012 г., г. Волгоград, 2013 г.); II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов АГМУ (г. Барнаул, 2012 г.); V Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.); Всероссийской молодежной научной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности» (г. Казань,

2012 г.); конференция посвященной Дню российской науки в АГМУ (г. Барнаул,

2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (номер государственной регистрации 01200600351) как фрагмент комплексной НИР фармацевтического факультета «Изучение природных ресурсов Алтая, пути их рационального использования и совершенствование лекарственного обеспечения населения» (научный руководитель комплексной НИР д-р мед. наук, профессор В.М. Брюханов). Тема утверждена на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Росздрава (протокол № 5 от 26.05.2011 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 191 странице м�