Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Прогностическое значение маркеров воспаления у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения

ДИССЕРТАЦИЯ
Прогностическое значение маркеров воспаления у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения - диссертация, тема по медицине
Кузьмина, Ирина Михайловна Москва 2006 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.41
 
 

Оглавление диссертации Кузьмина, Ирина Михайловна :: 2006 :: Москва

Введение.7.

Глава 1. Роль воспаления у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения (Обзор литературы).

1.1. Системный воспалительный ответ после операции с искусственным кровообращением.

1.2. ИБС- воспалительное заболевание.

1.3. Маркеры воспаления.

1.4. С-реактивный белок - интегральный индикатор воспаления.

1.5. Церулоплазмин - естественный оксидативный регулятор.

1.6. СД40-лиганд - маркер воспаления и активации тромбоцитов.

 
 

Введение диссертации по теме "Трансплантология и искусственные органы", Кузьмина, Ирина Михайловна, автореферат

Выполнение операций на открытом сердце в настоящее время невозможно без использования искусственного кровообращения (ИК). Вызываемый искусственным кровообращением системный воспалительный ответ (СВО) способствует развитию осложнений, не только удлиняющих период реабилитации пациентов, но зачастую являющихся причиной летальных исходов после операции в условиях ИК.

Шунтирование коронарных артерий в условиях искусственного кровообращения - один из наиболее эффективных методов восстановления нарушенного коронарного кровотока у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), являющейся наиболее частой причиной в структуре общей смертности населения. Согласно современной концепции патогенеза атеросклероза и данным клинических и эпидемиологических исследований, активность воспаления в интиме сосуда лежит в основе прогрессирования патологического процесса (R. Ross, 1999, P. Libby et al., 2002, R.P. Tracy, 2002). В последние годы большое внимание привлечено к выявлению новых биологических факторов, участвующих в развитии сердечнососудистых осложнений у больных ИБС. Среди них сигнальная система CD40/CD40 лиганд, которая играет важную роль в развитии как ранних атеросклеротических изменений и их прогрессировании, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений. Будучи фактором активации тромбоцитов, растворимая форма CD40 лиганда (sCD40L) уникальна тем, что может являться маркером как тромбоза, так и воспаления и рассматривается как показатель нестабильности ИБС.

Проблема рецидива коронарной болезни после операции остается актуальной и малоизученной. Повышенный уровень маркеров воспаления сочетается с повышенным риском развития рестеноза после ангиопластики со стентированием коронарных артерий, а также послеоперационных осложнений у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда в условиях ИК (Д.В. Шумаков, 2000, А.О.Шевченко, 2002, В.И. Шумаков и соавт., 2002). Однако неясно, связана ли тяжесть СВО при операциях в условиях ИК с риском возобновления симптомов и развития осложнений ИБС у пациентов в отдаленные сроки после операции. Не изучена связь между маркерами воспаления и отдаленным прогнозом.

Цель исследования

Изучить связь маркеров воспаления с отдаленным прогнозом у больных ИБС, перенесших операцию реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения.

Задачи исследования

1. Оценить уровни белков острой фазы (С-реактивного белка, церулоплазмина) и маркера воспаления и активации тромбоцитов sCD40L у больных с различными клиническими формами ИБС до операции в условиях искусственного кровообращения.

2. Охарактеризовать связь уровней маркеров воспаления с традиционными факторами риска ИБС у пациентов, имеющих показания к реваскуляризации миокарда.

3. Выявить связь показателей, характеризующих выраженность атеросклероза коронарных артерий, с уровнями маркеров воспаления у кардиохирургических больных до операции.

4. Изучить отдаленные результаты реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и сравнить их с результатами у неоперированных больных ИБС.

5. Оценить связь уровней растворимой формы CD40L с отдаленным прогнозом у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

6. Провести сравнительный анализ содержания маркеров воспаления и sCD40L в отдаленные сроки после операции в условиях ИК у больных с различными исходными уровнями и послеоперационной динамикой острофазных белков.

Научная новизна

Впервые проведено изучение связи уровней sCD40L, маркеров воспаления с клинической формой ИБС и традиционными факторами риска у кардиохирургических больных. Новыми являются данные о наличии прямой корреляционной связи уровней sCD40L и С-реактивного белка у больных ИБС.

Впервые выявлена зависимость между уровнями С-реактивного белка и sCD40L в плазме крови и рассчитанными на основании данных коронароангиографического исследования показателями распространенности коронарного атеросклероза, что может служить подтверждением непосредственного участия процессов воспаления и активации тромбоцитов в его развитии.

Новыми являются данные о прогностическом значении острофазных белков и маркера воспаления и активации тромбоцитов sCD40L у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Впервые показана высокая прогностическая значимость маркеров воспаления и sCD40L в отношении отдаленного прогноза.

Практическая значимость исследования.

Установлено, что маркеры воспаления и тромбообразования являются независимыми предикторами неблагоприятного прогноза больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

Повышенные уровни острофазных белков и sCD40L у больных ИБС до операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения позволяет выделить не только группу больных с наибольшим риском развития тяжелых осложнений в послеоперационном периоде, прогнозировать развитие и нарастание тяжести осложнений после операции в условиях ИК, но также являются маркерами неблагоприятного отдаленного прогноза.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 статьи в центральных рецензируемых журналах и 2 методические рекомендации.

Реализация результатов работы.

Результаты исследования используются в работе клинических отделений ФГУ «НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росздрава», кафедры кардиологии Факультета Усовершенствования Врачей Российского Государственного Медицинского Университета.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной конференции отделения сердечной хирургии и вспомогательного кровообращения, лаборатории клинической и экспериментальной биохимии ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» 21 июня 2006 года. Материалы и основные положения были доложены на IV и X Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, НЦССХ, 1998г. и 2004 г.), Конференции Клинической больницы Управления делами Президента РФ, 2005 г, Конгрессе «Человек и лекарство», 2006 г., 7th Symposium World artificial Organ, Immunology and Transplantation society, С.Петербург, 25-26 июня, 2005 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 42 отечественных и 137 зарубежных источников. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 32 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогностическое значение маркеров воспаления у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения"

109 Выводы:

1. У больных ИБС, имеющих показания к реваскуляризации миокарда, уровень церулоплазмина - ниже, а С-реактивного белка и растворимой формы С040-лиганда достоверно выше, чем у лиц, не имеющих сердечнососудистых заболеваний. Выявлена прямая корреляция между содержанием в плазме крови С-реактивного белка и уровнем sCD40L, что может служить объективным отражением связи процессов воспаления и тромбообразования у больных ИБС.

2. Величина уровней sCD40L и маркеров воспаления - С-реактивного белка, церулоплазмина у больных ИБС не зависит от традиционных факторов риска: возраста, индекса массы тела, курения, наличия гипертонической болезни, нарушения обмена липидов, уровня глюкозы в крови. Уровень sCD40L достоверно выше у больных ИБС и сахарным диабетом II типа.

3. Величина показателей, характеризующих выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий, коррелирует с уровнями С-реактивного белка и растворимой формы CD40L в плазме крови, что свидетельствует о значимости маркеров воспаления и тромбообразования при развитии ИБС.

4. У больных ИБС после операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий (0,90±0,04) и средний период выживаемости (799±22 дня) выше, чем у больных, получавших медикаментозную терапию (0,76±0,05; р<0,0001 и 713±32 дня, р<0,0001, соотв.), что указывает на более благоприятный прогноз у больных ИБС после операции.

5. Повышенный уровень sCD40L является фактором риска неблагоприятного прогноза у больных ИБС после операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. У больных с низким (<1,56 нг/мл) уровнем sCD40L средний период выживаемости

1972±118 дней ) и средняя выживаемость (0,875±0,068) без нежелательных сердечно-сосудистых событий больше, чем у пациентов с высоким уровнем (1841±131 день, р<0,0001 и 0,750±0,088, р<0,0001 соотв.) этого маркера.

6. У больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения, исходные уровни острофазных белков и их динамика, отражающая выраженность СВО после операции в условиях ИК, связаны не только с ближайшим, но и с отдаленным прогнозом. У пациентов с исходно высоким уровнем СРБ и низким - церулоплазмина, в отдаленные сроки выявляются повышенные уровни маркеров воспаления и тромбообразования, указывая на риск развития последующих осложнений коронарной болезни.

Практические рекомендации

Определение уровня sCD40L до операции может быть рекомендовано в клинической практике как независимого предиктора неблагоприятного отдаленного прогноза у больных ИБС, оперированных в условиях ИК.

При наблюдении больных ИБС после операции целесообразно периодически измерять уровень в плазме крови острофазных белков и sCD40L с целью оценки риска прогрессирования коронарной болезни и развития осложнений, а также определения индивидуальных показаний к противовоспалительной терапии и контроля ее эффективности.

Контроль и коррекция активности воспаления позволит улучшить прогноз у больных ИБС, оперированных в условиях ИК.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Кузьмина, Ирина Михайловна

1. Бахов Н.И., Александрова Л.З., Титов В.Н. и др. Нейтрофилы, их роль в регуляции метаболизма тканей.// Успехи современной биологии. 1987.- 104. - 2.- С. 281-296.

2. Бокерия Л.А., Самуилов Д.Ш., Шведунова В.Н. и соавт. Маркеры воспалительного ответа после радикальной коррекции врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения.// Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2003.- №3.- С -27-35.

3. Вихерт A.M. Атеросклероз.// Руководство по кардиологии. Под ред.Чазова Е.И.- М.- Медицина, 1982.-С.417-433.

4. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков.// Москва,- 2002.- 68 С.

5. Киладзе Е.С., Шевченко О.П., Шумаков Д.В., Кузьмина И.М. Оценка реактивности нейтрофилов для прогнозирования осложнений после операций в условиях ИК.// Методические рекомендации. ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» М.- 2005

6. Киладзе Е.С. Маркеры системного воспалительного ответа при операциях в условиях искусственного кровообращения.// Автореф дисс.к.м.н.- Москва.- 2001.

7. Климов А.Н. Атеросклероз.// Превентивная кардиология. Под ред. Косицкого .- М.- Медицина.- 1987.- С.239-316.

8. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза и концепция модифицированных липопротеидов. Вест. АМН СССР.-1990.- N 11.-С. 30-36.

9. Климов А.Н., Гуревич B.C., Никифорова А.А. Антиоксидантная активность липопротеидов высокой плотности.// Бюлл. экспер. биол.-1992.- т. 108.- № 7.- С.40-42.

10. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС.// Лаборатория. 2001. - №4. -С.3-5.

11. Мазаев В.П., Шевченко О.П., Шевченко А.О. и соавт. Показатели выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий и маркеры воспаления у больных ИБС.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Приложение №2).

12. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные).// Кардиология.- 2002,- № 7.- С. 53-62.

13. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. // Врач 2001.- № 7.- С.3-6.

14. Олефиренко Г.А., Чиликина Г.В., Шевченко О.П. С-реактивный белок в современной лабораторной практике.// Лаборатория.-1999.-№ 4.- С. 8-9.

15. Попов В.Г. Повторные инфаркты миокарда.- М,- Медицина.- 1971.200 С.

16. Природова О.Ф., Шевченко А.О., Кузьмина И.М. CD40L новый маркер воспаления и тромбообразования.// Лаборатория-2005. - №3. - С.6-9.

17. Титов В.Н. Функциональная роль интимы артерий. Эндогенные, экзогенные патогены и специфичность атероматоза как воспаления.// Клиническая лабораторная диагностика.- 2003.- №2.- С. 23-37.

18. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата.// М.- Реафарм.-2004.-271 С.

19. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда.// М.- Медицина.- 1992.

20. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца.// В кн.: Болезни органов кровообращения. М.- Медицина.- 1997.

21. Шевченко А.О. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки.// Клиническая лабораторная диагностика.- 2006.- № 6.- С. 23-34

22. Шевченко А.О., Пономарева С.В. Уровень сосудистых молекул адгезии отражает выраженность атеросклеротического поражения артерий.//Лаборатория,- № 1.- 2004.- С. 8-9.

23. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления.// Лаборатория.-1996.-№ 1.- С. 3-6.

24. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца.- М.-Реафарм.- 416 С.

25. Шевченко О.П., Партигулов С.А., Акчурин Р.С., Меркулов А.Г. Динамика лейкоцитарного термостабильного а-гликопротеида и С-реактивного белка при операции в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС. // Кардиология. -1990.- № 10.1. С.105-106.

26. Шевченко О.ГТ., Природова О.Ф., Кузьмина И.М., Дайбанырова JI.B. Растворимая форма лиганда CD 40L у больных с различными формами ИБС.// Новые методы диагностики и лечения в клинической практике. ФГУ. Москва.- 2005.- С. 83

27. Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Чернова А.В. и соавт. Молекулярные и клеточные механизмы развития осложнений после искусственного кровообращения и пути их коррекции.// Трансплантология и искусственные органы.- 1996.- № 3-4,- С.49-55.

28. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Кузьмина И.М., Природова О.Ф. Прием симвастатина снижает уровни растворимого лиганда CD 40 и маркеров воспаления у больных ИБС.// Новые методы диагностики и лечения в клинической практике.- Москва.- 2005.- С. 89

29. Шевченко А.О., Шумаков Д.В., Честухин В.В., Кузьмина И.М., и соавт. Выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий и уровни маркеров воспаления у больных ИБС.// Вестник трансплантологии и искусственных органов №2. - 2006. - С.52-55.

30. Шумаков В.И., Толпекин В.Е., Шумаков Д.В. Искусственное сердце и вспомогательное кровообращение.// 2003.- М.- Янус К.- 376 С.

31. Шумаков Д.В. Механическая поддержка кровообращения в клинике. Автореф.дисс. д.м.н.- Москва.- 2000.

32. Шумаков Д.В., Кузьмина И.М., Киладзе Е.С., Шевченко А.О. Отдаленные результаты реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС.// Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2006.- № 1.- С. 20-24.

33. Шумаков Д.В., В.А.Чернов, Киладзе Е.С., Кузьмина И.М. Профилактика «аспириновых» кровотечений в раннем послеоперационном периоде у больных после АКШ.// Тезизы докладов IV Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.-М.- 1998,-С.78

34. Шумаков Д.В., Шевченко О.П., Киладзе Е.С., Кузьмина И.М. Прогнозирование осложнений после операций в условиях искусственного кровообращения. //Методические рекомендации.-Москва.-2005.- 17 С.

35. Amento EP, Ehsani N, Palmer H, et al. Cytokines positively and negatively regulate interstital collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells.//Atherosclerosis.- 1991.- V.- 11.- P.1223-1230.

36. Aukrust P., Muller F.,Ueland T. et al., Enhanced levels of soluble and membrane-bound CD40 ligand in patients with unstable angina.// Circulation.- 1999.-V.100.- P. 614-620.

37. Bauferton C, Intrator L, Jansen PGM, et al. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass using roller or centrifugal pumps.// Cardio Source. 1999. - V. 67. - N 4. - P. 972-977.

38. Bendeck MP, Irvin C, Reidy MA. Inhibition of matrix metalloproteinase activity inhibits smooth muscle cell migration but not neointimal thickening arterial injury.// Circ. Res.- 1996.- V.78.- P. 38-43.

39. Benjamin IJ. Matrix metalloproteinases: from biology to therapeutic strategies in cardiovascular disease.// J Investig Med.- 2001.- V.49.-P.381-397.

40. Berk ВС, Abe JI, Min W, et al. Endothelial atheroprotective and antiinflammatory mechanisms.// Ann N Y Acad Sci.- 2001.- V.947.- P.93-109.

41. Buffon A, Liuzzo G, Biassucci LM et al. Periprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty.// J. Am Coll Cardiol. -1999. V. 34.- P. 1512-1521.

42. Butler J, Parker D, Pillai R, et al. Effect of cardiopulmonary bypass on systemic release of neutrophil elastase and tumor necrosis factor. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993.-V. 105 (1). - P.25-30.

43. Butler J, Roker GM, Westaby S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. //Ann. Thorac. Surg. 1993.- V.55(2). - P.552-559.

44. Carney DE, Lutz ChJ, Picone AL, et al. Matrix Metalloproteinase Inhibitor Prevents Acute Lung Injury After Cardiopulmonary Bypass.// Circulation.-1999.- July 27.-P.400-406.

45. Cochane CG The presence of neutrophil elastase and evidence oxidant activity in broncho-alveolar lavage fluid of patients with the adultrespiratory distress syndrome. // Am. Rev. Resp. Dis. 1983. - V. 127. - P.25-28.

46. Colman RW. Platelet and neutrophil activation in cardiopulmonary bypass.//Ann. Thorac Surg.- 1990.- V.49.- P.32-3 4 .

47. Cook DC, Mendall MA, Whincup PH, et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor.// Atherosclerosis. 2000. - Vol.148. - P.139

48. Conti CR. Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease.//Am Heart J-2001.- V. 141 (2 Suppl).-S 12-14.

49. Couffinhal T, Kearney M, Witzenbichler D, et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor (VEGF/VPF) in normal and atherosclerotic human arteries.// Am J Pathol.- 1997.-V.150.- P. 16731685.

50. Cremer J, Martin M, Redl H, et al. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac operations.// Ann.Thorac.Surg.- 1996.- V.61.-P.1714-1720.

51. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated mete-analyses.// BMJ. 2000. - Vol. 321.- P. 199-204.

52. Danesh J, Pepys MB. C-reactive protein in healthy and sick populations.// Eur.Heart J. -2000 V. 21. - №19.-P. 1564.

53. Davis MJ, Bland JM, Hangartner JRW, et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischemic death.// Eur Heart J.-1989.- V.10.- P.203.

54. Davis MJ, Richardson PD, Woolf N, et al. Risk of thombosis in human atherosclerotic plagues: role of extracellular lipid, macrophage and smooth muscle cell content.//Br Heart J.- 1993.- V.69.- P.377-381.

55. Davis MJ. Stability and instability: the two faces of coronary atherosclerosis: the Paul Dubley White Lecture 1995.// Circulation.-1996.- V.94.-P. 2013-2020.

56. De Caterina R, Libby P, Peng HB, et al. Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation: nitric oxide selectively reduces endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines.// J Clin.1.vest.- 1995.- V 96.-P.60-68.

57. De Somer., Van Belleghen., Caes F, et al. Phosphorylcholine coating offers natural platelet preservation during cardiopulmonary bypass.// Perfusion.-2002.- V. 17.- P. 39-44.

58. Diodati JG, Dakak N, Gilligan DM, et al. Effect of atherosclerosis on endothelium dependent inhibition of platelet activation in humans.// Circulation.- 1998.-V. 98.-P. 17-24.

59. Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plague erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death.// Circulation.- 1996.- V. 93.- P. 1354,.

60. Fei J,Viedt C, Soto U, et al. Endotelin-1 and smooth muscle cells: indiction of jun amino-terminal kinase through an oxygen radical-sensitive mechanism.// Arterioscler.Thromb.Vase. Biol. 2000. - V.20 (5). - P. 44.

61. Finn A, Naik S, Klein N, et al. IL-8 release and neutrophil degranulation after pediatric cardiopulmonary bypass.// J.Thorac. Cardiovasc. Surg. -1993.-V. 105 (2).-P. 234-241.

62. Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ. Acute coronary syndromes: biology.// Lanset.- 1999,- V.353 (suppl 2).- S II5-II9.

63. Geng Y-J, Libby P. Evidence for apoptosis in advanced human atheroma: localization with interleukin-lb-converting enzyme.// Am J Pathol.- 1995. -V.147.-P. 251-266.

64. Geng Y-J, Wu Q, Muszynski M, et al. Apoptosis of vascular smoothmuscle cells induced by in vitro stimulation with interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-1-beta.//Atheroscler Thromb Vase Biol.- 1996.-V. 16.- P. 19-27.

65. Geng Y-J, Henderson L, Levesgue E, et al: Fas is expressed in human atherosclerotic intima end promots apoptosis of cytokine-primed human vascular smooth muscle cells.// Atheroscler Thomb Vase Biol.- 1997.- V. 17.-P. 2200-2208.

66. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries.// N Engl J Med.- 1987.- V. 316.-P. 371-375.

67. Gordon T, Kannel W.B. Premature mortality from coronary heart disease. The Framingham Study.//JAMA.- 1997.-.- V.215.-P.1617.

68. Gourlay T. Biomaterial development for cardiopulmonary bypass. // Perfusion.- 2001.- V.16.- P.381-90

69. Gu YJ. Boonstra PW, Rijnsbufger AN, Haan J, van Oeveren W. Cardiopulmonary bypass circuit treated with sufface-modifying additives: a clinical evaluation of blood compatibility. //Ann Thorac.Surg 1998.- V. 65.- P.1342-1347.

70. Han D. Haudenshild C, Houg M, et al: Evidnence for apoptosis in human atherogenesis and in rat vascular injury model. //Am J Pathol.- 1995. V. 147.-P. 267-277.

71. Hansson G. Immune mechanism in atherosclerosis. //Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2001.- V. 21.- P. 1876-1890.

72. Harasaki H.,Golding L.,Nasu M. Kinetic and ultrastructural studies on pulmonary leukocytes sequestration.// Artif.Organs. 1987. -V.l. -№ 4. -P.338.

73. Hawiger J. Innate immunity and inflammation: a transcriptional paradigm.

74. Immunol Res.- 2001 .-V. 23.- P. 99-109.

75. Heat disease and stroke statistics 2004 update American Heat Association.

76. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis.// J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - V.35. - P. 1535-1542.

77. Helft G, Worthley SG, Fuster V, et al. Progression and regression of atherosclerotic lesions: monitoring with serial noninvasive magnetic imaging.// Circulation.- 2002.- V. 105 .- P. 993-998.

78. Hill GE. Cardiopulmonary bypass-induced inftammation: is it important?// J Cardiothorac Vase Anesth.- 1998.- V.12.- P. 21-25.

79. Hind C, Griffin J., Pask S. et al. Effect of cardiopulmonary bypass on circulating concentration of leukocyte elastase and free radical activity.// Cardiovasc. 1988. - V.22. - №.I. - P.37-41.

80. Holzheimer RG, Molloy RG, Gorlach H et al. IL-6 and TNF- a release in association with neutrophil activation after cardiopulmonary bypass surgery.// Infection. 1994. - 22 (1). - P.37-42.

81. Inser JM, Kearney M, Bortman S, et al. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis.// Circulation.- 1995.- V. 91.- P. 2703-2711.

82. Inwald D.P., McDonald A.,Peters M.J., et al.CD40 is constitutively expressed on platelets and provides a novel mechanism for platelet actiwation/// Circ.Res.-2003.-V.92.-P. 1041 -1048/

83. Jeremy JY, Shukla N, Angelini GD, et al. Sustained increases of plasma homocysteine, cooper, and serum ceruloplasmin after coronary artery bypass grafting.// Ann Thorac Surg.- 2002.- V.74.- P.1553-1557.

84. Kalayoglu MV, Libby P, Byrne GI. Chlamidia pneumonia as an emerging risk factor in cardiovascular disease.// JAMA.- 2002.- V. 288.- P. 27242731.

85. Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study.// JAMA.- 1987.- V. 83.- P. 836-844.

86. Khan BV, Harrison DG, Olbrych MT, et al. Nitric oxide regulated vascular cell adhesion molecule gene expression and redox-sensitive transcriptional events in human vascular endothelial cells.// Proc Natl Acad Sci USA.-1996,- V. 93.-P. 9114-9119.

87. Kirklin JK, Westaby S, Blackstone EH, et al. Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass.// J Thorac Cardjovasc Surg.-1983.- V.86.- P.- 845-57.

88. Kirschfink M. Controlling the complement system in inflammation.// Immunopharmacolgy.- 1997.- V.38.- P.51-62.

89. Klimov AN, Denisenko AD, Vinogradov AG et al. Accumulation of cholesterol esters in macrophages incubated with human lipoprotein-antibody autoimmune complex.// Atherosclerosis.-1998.- V .74.- P.41-46.

90. Klipstein-Grobusch K, Grobbee DE, Koster JF et al. Serum ceruloplasmin as a coronary risk factor in the elderly: the Rotterdam Study.// Br. J. Nutr. -Vol. 82.-P. 139-144.

91. Kuller L, Lilienfield A, Fisher R. An epidemiological study of sudden and unexpected deaths in adults.// Medicine.- 1967.- V 46.- P. 341.

92. Lafont A, Tpol EJ, eds. Arterial Remodeling: A Critical Factor in Restenosis.//Boston.- Mass: Kluwer Academic Publishers.- 1997.

93. Landmesser U, Harrison DG. Oxidant stress as a marker for cardiovascular events: Ox maks the sport.// Circulation.- 2001.- V. 104.- P. 2638-2640.

94. Laufs U, La Fata V, Plytzky J et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors.// Circulation.- 1998,-V. 97,- P. 1129-1135.

95. Libby P, Aikawa M. Vitamin C, collagen, and cracks in the plague.// Circulation.- 2002.- V. 105.- P. 1396-1398.

96. Libby P. Changing concepts of atherogenesis.// J Intern Med.- 2000.-V.349.- P.358.

97. Libby P. Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis.// Circulation.-2002.- V. 105.- P. 1135-1143.

98. Libby P, Ridker PM. Novel inflammatory markers of coronary risk.// Circulation.- 1999.-V. 100.-P. 1148-1150.

99. Libby P. Inflammation in atherosclerosis.// Nature.- 2002.- V. 420.- P. 868-874.

100. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis.// Circ Res.- 2001.- V. 88.- P. 756-762.

101. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries.// N Engl J Med.- 1986.- V. 315,- P. 1046-1051.

102. Luster AD. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation.// N Engl J Med.- 1998.- V.338.- P. 436-445.

103. Maytin M, Leopold J, Loscalzo J. Oxidant stress in the vasculature.// Curr Atheroscler Rep.- 1999.- V. 1.-P.156-164.

104. Meade TW, Mellows S, Brozovic M, et al. Haemostatic function and ischemia heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study.// Lancet.- 1986.- V. 2.- P. 533-537.

105. Mendall M.A., Strachan D.P., Butland B.K. et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men.//Eur.Heart J. -2000. -V. 21. №19.-P. 1584.

106. Milazzo D, Biasucci LM, Luciani N et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict reccurence of ischemic events.// Am J Cardiol.- 1999.- V.84.- P. 459-461.

107. Moat N., Rebuck N., Shore D. et al. Humoral and cellular activation in a simulated extracorporeal circuit.// Ann.Thorac.Surg.- 1993.- V.56.-P.1509-1514.

108. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway.// N Engl J Med.-1993.- V.329.- P.2002-2012.

109. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a Sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization.//N Engl J Med.- 2002,- V. 346.- P. 1773-1780.

110. Morse DS, Adams D, Magnani B. Platelet and neutrophil activation during cardiac surgical procedures: impact of cardiopulmonary bypass.// Ann. Thorac. Surg.- 1998.-V. 65.-P.691-695.

111. Mosca L. C-reactive protein: to screen or not to screen?// N Engl Med.-2002.-V. 347.-P. 1615-1617.

112. Moulton KS, Heller E, Konerding MA, et al. Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovasculsrization and plague growth in apolopoprotein E-deficient mice.// Circulation.- 1999.- V.99.- P. 1726-1732.

113. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric oxide and atherosclerosis.// Nitric oxide.-2001.- V. 5.- P. 88-97.

114. Neiman G., Serales B,Carny D, et al. Systemic inflammation induced by cardiopulmonary bypass: a review of pathogenesis and treatment.// J.Extra.Corpor.Techno.- 1999.-V. 31.- P. 202-210.

115. Ohlsson I, Venge P. The role of human neutrophil in the inflammatory reaction.//Allergy. 1980. - V. 35. - P. 1-13.

116. Palmblad J. The role of granulocytes in inflammation.// Scand.J. Rheumatol.- 1984,- V.13.-P 163-172

117. Pankowsky DA, Ziats NP, Topham NS, et al. Morphologic characteristics of adsorbed human plasma proteins on vascular grafts and biomaterials.// J. Vase. Surg.- 1990.- V. 11.- P 599-606.

118. Parper JA, Kuller LH, Cooper M: Arteriosclerosis of coronaiy arteries insudden, unexpected deaths. // Circulation.- 1975.- V. 52 (Suppl 3).- P 27.

119. Pascery V, Willerson JT, Yeh ETH. Direct proinflammatory effects of C-reactive protein on humah endothelial cells.// Circulation. 2000. -V. 102. P. 1207-1212.

120. Pasterkamp G, de Kleijn DP, Borst C. Arterial remodeling in atherosclerosis, restenosis and after alteration of blood flow: potential mechanisms and clinical implications.// Cardiovasc Res.- 2000.-V. 45.- P. 843-852.

121. Paulie s., Ehlin-Henriksson В., Mellstedt H. et al., A p50 surface antigen restricted to human urinary bladder carcinomas and В lymphocytes.//Cancer Immunol Immunother.-1985.-V.20.-P.23-28.

122. Pels K, Ladinaz M, О Brien ER. Arterial wall neovascularization: potential role in atherosclerosis and restenosis.// Jpn Circ J.- 1997.- V.61.- P. 893904.

123. Petersson MJ, Rundgvist B, Johansson M, et al. Increased cardiac sympathetic drive in renovascular hypertension.// J Hypertens.- 2002.- V. 20.-P. 1181-1187.

124. Pfister Aj, Zaki MS. Garcia JM et al. Coronary artery bypass without cardiopulmonary bypass.// Ann Thorac Surg.- 1992.- V. 54,- P. 1085-92.

125. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes.//Am J Cardiol.- 2001.- V. 88.- P. 10K-15K.

126. Raines EW. The extracellular matrix can regulate vascular cell migration,proliferation, and survival: relationships to vascular disease.// Int J Exp Pathol.- 2000.- V. 81.- P. 173-182.

127. Ramos MA, Kuzuya M, Esaki, et al. Induction of macrophages VEGF in Response to oxidized LDL and VEGF accemelation in human atherosclerotic lesions.// Atheroscler Thromb Vase Biol.- 1998.- V. 18.-P.l 188-1196.

128. Rauch U, Osende JI, Fuster V, et al. Thrombus formation on atherosclerotic plagues: pathogenesis and clinical consequences.// Ann Intern Med.- 2001.- V. 134.- P. 224-238.

129. Rekhter MD. Collagen synthesis in atherosclerosis: too much and not enough.//Cardiovasc Res.- 1999.- V. 41.- P. 376-384.

130. Remskar M, Li H, Chyu K-Y et al. Absence of CD40 signaling is associated with an increase in intimal thickening after arterial injury.// Circ Res.- 2001.- V.88.- Р.390-394/

131. Repo H, Harlan JM. Mechanisms and consequences of phagocyte adhesion to endothelium.//Ann.Mtd.- 1999.- V. 31.- P. 156-165.

132. Ridker PM. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease.// Circulation.-2001.-Vol. 103.-P. 1813-1818.

133. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening of peripheral vascular disease.// JAMA.- 2001.- V. 285.- P. 2481-2485.

134. Rivard A, Andres V. Vascular smooth muscle cell proliferation in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular diseases.// Histol Histopathol.- 2000.- V. 15.- P. 557-571.

135. Rockson SG, Cooke JP. Peripheral arterial insufficiency: mechanisms,natural history, and therapeutic options.// Adv Intern Med.- 1998.- V.253.-P. 277.

136. Rosenfeld ME. Cellular mechanisms in the development of atherosclerosis.//Diabetes Res.Clin.Pract.- 1996.- V. 3.-P. 1-11.

137. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease.// N Engl J Med.- 1999.-V. 100.-P. 1148-1150.

138. Samokyszyn VM, Reif DW, Miller DM, Aust SD. Effects of ceruloplasmin on superoxide-dependent iron release from ferritin and lipid peroxidation.// Free Radic. Res.Commun. 1991.- Vol. 12/13. - P.153-159.

139. Schena M, Heller RA, Theriault TP, et al. Microarrays: biotechnologys discovery platform for functional genomics.// Trends Biotechnol.- 1998.-V. 16.- P. 301-306.

140. Schondeck U, Libbi P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad.// Cell Mol Life Sci.-2001.- V 58.- P. 4-43.

141. Schondeck U, Libbi P. CD40 signaling and plague instability.// Circ Res.-2001.-V 89.- P. 1092-1103.

142. Schondeck U, Libbi P. The CD40/CD 154 reactor/ligand dyad.// Cell Mol Life Sci.- 2001.- V. 58.- P. 4-43.

143. Schondeck U., Varo N., Libbi P. et al. Soluble CD40L and cardiovascular rise in women.// Circulation.- 2001.- V.104.- P.2266-2268.

144. Scotland RS, Vallance PJ, Ahluwalia A. Endogenous factors involved in regulation of tone of arterial vasa vasorum: implications for conduit vessel physiology.// Cardiovasc Res.- 2000.- V. 46.- P. 403-411.

145. Serdar Gunaydin. Clinical significance of coated extracorporal circuits: a review of novel technologies.// Perfusion. 2004.- V.19.- S 33-41.

146. Shevchenko AO, Chervjakova NV, Kochetova E.V, Shevchenko OP.

147. Coronary scoring and inflammatory markers in coronary artery disease patients.// Clin.Chim.Acta.- 2005.- V.355 SuppL- S 85.

148. Smith FB, Fowkes FGR, Rumley A. et al. // Tissue plasminogen activator and leukocyte elastase as predictors of cardiovascular events in subjects with angina pectoris: Edinburgh Artery Study.// Eur.Heart J. 2000 - V. 21. -№19.-P. 1607.

149. Starkebaum G, Harlan JM. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide from homocysteine.// J.Clin. Invest. 1986. - Vol. 77. -P. 1370-1376

150. Sullivan DR, Marweeck TN, Freedman SB. A new method of scoring coronary angiograms of reflect extent of coronary atherosclerosis and improve correlation with major risk factors.// Am.Heart J.- 1990.- V. 119.-P 1261-1267.

151. Torre-Amione G, Stetson SJ, Youker KA, et al. Decreased expression of TNF-alpha in failing human myocardium after mechanical circulatory support: a potential mechanism for cardiac recovery.// Circulation. -1999.-V. 100,- P.l 189-1193.

152. Tracy RP. Inflammation in cardiovascular disease.// Circulation.- 1998.-V. 97.- 2000-2002.

153. Utley JR. Pathophysiology of cardiopulmonary bypass: current issue.// J. Card. Surg. 1990.- V. 5 (3). - P. 177-189

154. Vallanse P, Chan N. Endothelial function and nitric oxide: clinicalrelevance.//Heart.- 2001.- V. 85,- P. 324-350.

155. Vasse M, Pourtau J, Trochon V, et al. Oncostatin M induced angiogenesis in vitro and in vivo.// Atheroscler Thromb Vase Biol.- 1999.- V.19.-P.1835-1842.

156. Versaci F, Gaspardone A, Tomai F. Perdictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary stent implantation.// Am. J. Cardiol. -2000. -Vol. 85. 92-95.

157. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, et al. Lesson from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions.// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2000.- V. 20.- P 1262-1275.

158. Wahba A, Rothe G, Lodes H, et al. The influence of the dnration of cardiopulmonary bypass on coagulation, fibrinolysis and platelet function.// Thorac Cardiovasc. Surg.- 2001.- Vol.49.- No3.P.153-156.

159. Warnes CA, Roberts WC. Sudden coronary death: Relation of amount and distribution of coronary narrowing at necropsy to previous symptoms of myocardial ischemia, left ventricular scaring, end heart weight.// Am J Cardiol.- 1984.-V.54.- P.65.

160. Weissman J, Smolen J, Korchalc H. Release of inflammatory mediators from stimulated neutrophils.// New Engl. J. Med. 1980. - P. - 27-33.

161. Westaby S. Mechanism of membrane damage and surfactant depletions acute lung injury.// Intensiv.Care Medic.-1986. -V. 12. P.2-5.

162. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis ofatherogenesis reinforced.// Curr Opin Lipidol.- 1998.- V.9.- P.471-474.

163. Zalba G, Beaumont J, San Jose G, et al. Vascular oxidant stress: molecular mechanisms and patophysiological implications.// J Physiol Biochem.-2000.- V. 56.- P. 57-64.