Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Профилактические прививки против гепатита B в сопроводительной терапии у детей с онкогематологической патологией

//

На правах рукописи

ОПАЛЕВА Наталья Викторовна

ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРИВИВКИ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В В СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

14.00.08 - педиатрия

- 1 окт 2009

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003478162

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Высоковская Лина Петровна)

доктор медицинских наук, профессор Полевиченко Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Летифов Гаджи Муталибович

доктор медицинских наук Румянцев Сергей Александрович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «еД=3 » ^О 2009 года в

часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан <.¿3 » 03 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Современные программы терапии, применяемые в детской онкогематоло-гии, приводят к излечению 60-70% пациентов, однако, их усиливающаяся агрессивность ведет к увеличению тяжести и частоты побочных эффектов, в частности к высокой инфицированности вирусами парентеральных гепатитов (Румянцев А.Г., Чернов В.М., 2001; Уоп 81аске1Ье^ А. й а1., 2002). Высокая частота инфицирования вирусом гепатита В является одной из наиболее важных проблем детской онкогематологии и варьирует по данным разных авторов от 29% до 76% (Богомаз Л.В. и др., 2002; Рейзис А.Р., 2002). Этому способствует массивная гемотрансфузионная нагрузка, состояние глубокой иммуносу-прессии и токсическое повреждение печени химиопрепаратами (Спичак И.И., Жуковская Е.В., 2004). Наличие вирусного гепатита В (ВГВ) вынуждает делать перерывы в лечении онкогематологического заболевания (ОГЗ), снижать дозы химиопрепаратов, что увеличивает риск развития рецидива (Бойко Я.Е., Поли-щук Р.С., 1999; Пролесковская И.В., 2002). С другой стороны, само течение ВГВ может у выздоровевшего от ОГЗ ребенка привести к формированию цирроза печени с исходом в гепатоцеллюлярную карциному и отсроченной летальности (Рейзис А.Р., 2002; Учайкин В.Ф. и соавт., 2003). Основным методом профилактики ВГВ у детей с ОГЗ является вакцинация (Таточенко В.К., 1999; Учайкин В.Ф., Чуелов С.Б., 2006; ВаэБ! в. е! а1., 2001). Учитывая вышесказанное, становится очевидной необходимость специфической профилактики ВГВ у детей с ОГЗ на самом раннем этапе заболевания, еще до начала заместительных гемотрансфузий (Учайкин В.Ф. и соавт., 1999; Рейзис А.Р., Нурмухамето-ва Е.А., 2001; Предеина Н.С., 2004; Ьок А.Б., 2000).

У детей с ОГЗ снижен или отсутствует синтез антител на проводимую против ВГВ вакцинацию вследствие глубокой иммуносупрессии, обусловленной полихимиотерапией (ПХТ) и самим заболеванием (Рейзис А.Р., Нурмухамето-ва Е.А., 1996; Костинов М.П., 2002; КеЬисИ Я. е! а1., 1998). В связи с этим ведущие эксперты по вакцинопрофилактике ВГВ у детей с ОГЗ (Учайкин В.Ф., 1997; ВегЬсго§1и Б. й а1., 1995; Ооуа1 8. й а1., 1998) рекомендуют увеличение числа вакцинаций и использование удвоенных доз вакцины у этого контингента детей. Однако, данные разных авторов (Желудкова О.Г. и соавт., 2003; Шамше-ва О.В. и соавт., 2003; Могу1-Вгуакотка А. й а1., 2004) об иммуногенной и защитной эффективности вакцинопрофилактики (ВП) ВГВ у детей с ОГЗ на фоне ПХТ разноречивы.

Возможность и безопасность проведения активной иммунизации данной категории пациентов в условиях гемо- и иммунодепрессии, нарушения функции гепатобилиарной системы (ГБС) вследствие основного заболевания и гепа-тотоксичности ПХТ является проблемой, требующей пристального изучения. Опасения вызывает и возможное ухудшение течения основного заболевания после вакцинации (Костинов М.П. и соавт., 2000; СгаиЬпег и.В. ^ а1., 1999). Несмотря на целую серию имеющихся в отечественной литературе публикаций о результатах иммунизации пациентов с ОГЗ, нам не удалось найти детальных

данных о влиянии ВП ВГВ на течение основного заболевания, на состояние ГБС, о поствакцинальных реакциях на фоне ПХТ. Доступные нам источники литературы также не содержат подробных данных о взаимосвязи результатов вакцинации с глубиной гемодепрессии пациентов с ОГЗ на этапах их активной иммунизации.

Приходится констатировать, что проведение вакцинации против ВГВ у детей с ОГЗ является актуальной проблемой детской онкогематологии и ее решение представляет значительный научный интерес и практическую значимость.

Цель исследования: определение клинико-лабораторных факторов эффективности и оценка безопасности вакцинопрофилактики вирусного гепатита В у ранее не привитых против ВГВ детей с онкогематологическими заболеваниями на фоне программной терапии и в длительном катамнезе.

Задачи исследования:

1. Оценить иммуногенную эффективность ВП ВГВ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами с первых дней поступления в стационар у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ.

2. Оценить защитную эффективность ВП ВГВ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ.

3. Провести сравнительный анализ состояния гепатобилиарной системы в зависимости от проведения ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ в динамике программной терапии и последующего пятилетнего диспансерного наблюдения.

4. Изучить общую пятилетнюю выживаемость ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ в зависимости от последующего проведения ВП ВГВ на фоне химиотерапии.

5. Изучить корреляционные связи между некоторыми показателями гемограммы в динамике вакцинации у ранее не привитых против ВГВ детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и эффективностью ВП ВГВ.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые:

- Проведена комплексная оценка иммуногенной эффективности ВП ВГВ у вакцинированных против ВГВ, ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами в зависимости от принадлежности к нозологической группе, пола, возраста пациента, а также защитной эффективности с учетом нозологических групп.

- Изучен характер течения хронического ВГВ у получивших и не получивших ВПВ ВГВ детей с ОГЗ.

- Выполнена оценка безопасности проведения ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ на фоне ПХТ.

- Установлены корреляционные связи между некоторыми показателями периферической крови и эффективностью ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОЛЛ.

- Разработан алгоритм проведения ВП ВГВ у ранее не привитых детей с ОЛЛ на фоне программной ПХТ.

Практическая значимость работы

Доказанные эффективность и безопасность выполнения ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами на этапах ПХТ основного заболевания и после ее завершения позволяют рекомендовать проведение данной вакцинации с первых дней программного лечения.

Выявлены группы повышенного риска инфицирования ВГВ, несмотря на проводимую ВП ВГВ, в зависимости от нозологической принадлежности и возраста ребенка с ОГЗ.

Выявлены корреляционные взаимосвязи некоторых показателей гемограммы и результатов ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОЛЛ, позволяющие оптимизировать тактику проведения вакцинации против ВГВ у данного контингента детей.

Предложен алгоритм проведения ВП ВГВ у ранее не вакцинированных против ВГВ детей с ОЛЛ на фоне программной ПХТ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ, проводимая по указанной схеме с первых дней ПХТ, характеризуется относительно низкими показателями ИЭ у всех детей с ОГЗ. При этом более высокие показатели ИЭ на некоторых этапах вакцинации отмечаются у детей в возрасте старше 10 лет, по сравнению с детьми младше 10 лет, и у детей с другими гемобластозами и солидными опухолями, по сравнению с детьми, больными острыми лейкозами.

2) ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ, проводимая по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами с первых дней поступления в стационар, обладает достаточно высокой ЗЭ.

3) Проведение ВП ВГВ по указанной схеме у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ безопасно по частоте и тяжести поствакцинальных реакций, патологических изменений ГБС, течению ХВГВ у заболевших им, несмотря на проводимую вакцинацию пациентов, а также по показателям общей пятилетней выживаемости в каждой рассматриваемой нозологической группе.

4) В динамике активной иммунизации характер корреляционных взаимосвязей между эффективностью ВП ВГВ и показателями гематологической токсичности ЫС1С на ее этапах различен в группе детей с ОЛЛ в целом (прямая умеренная корреляция лишь на этапе У5) и в подгруппах больных ОЛЛ без лейко- и гранулоцитопении (прямая умеренная корреляция на всех этапах от VI до У5).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу детского онко-гематологического центра Областной детской больницы г. Ростова-на-Дону.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры детских болезней №1 РостГМУ на практических занятиях по циклу "Гематология" на VI курсе педиатрического факультета; при обучении ординаторов и врачей-интернов на базе онкогематологического центра ОДБ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на: 53-й Итоговой научной конференции РостГМУ (Ростов-на-Дону, 1999); II Съезде детских онколо-

гов и гематологов России (Ростов-на-Дону, 2001); I научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2002); IV Научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004); Межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные проблемы лекарственного лечения злокачественных опухолей" (Смоленск, 2004); Всероссийском совещании главных врачей республиканских, краевых, областных, городских детских больниц (Ростов-на-Дону, 2005); V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России (Ростов-на-Дону, 2005); Дне гематолога Ростовской области (Ростов-на-Дону, 2006); 8-м Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке" "Концепции болезней цивилизации" (Москва, 2007); 4-м съезде детских онкологов России с международным участием "Настоящее и будущее детской онкологии" (Москва, 2008); II Конгрессе врачей ЮФО с международным участием "Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии" (Ростов-на-Дону, 2009); VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (С.-Петербург, 2009).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 38 таблиц и иллюстрирована 43 рисунками. Библиографический указатель включает 297 источников 174 отечественных и 123 зарубежных авторов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 4 публикации в журналах Перечня ВАК МО и науки РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика пациентов, материалы и методы исследования

Данное исследование проведено на базе онкогематологического центра ГУЗ Областная детская больница г. Ростова-на-Дону (до 2003 года главный врач - Заслуженный врач РФ, к.м.н. О.Г. Борзова, с 2003 года - Заслуженный врач РФ, к.м.н. В.Л. Павленко). В анализ были взяты 192 ребенка с ОГЗ, получившие профилактические прививки против ВГВ и 176 детей с ОГЗ, не получавшие их (контрольная группа). Из исследования исключались пациенты, ранее вакцинированные против ВГВ или имеющие положительные серологические маркеры ВГВ при поступлении в стационар. Больные наблюдались в динамике 7 лет: с момента обращения в детский онкогематологический стационар, на этапах интенсивной и поддерживающей ПХТ, а затем в течение 5-летнего диспансерного наблюдения.

Основная и контрольная группы были сопоставимы по нозологическому (табл. 1), половому, возрастному составу.

Таблица 1

Частота нозологических форм ОГЗ у наблюдаемых детей

№ Заболевания Клинические группы

Основная Контрольная

Абс. % Абс. %

1. Острый лимфобластный лейкоз 99 51,6 82 46,6

II. Другие гемобластозы: 44 22,9 52 29,5

Острый миелобластный лейкоз 17 8,8 13 7,4

Неходжкинские лимфомы 14 7,3 21 11,9

Ходжкинская лимфома 12 6,3 15 8,5

Гистиоцитоз 1 0,5 3 1,7

III. Солидные опухоли: 49 25,5 42 23,9

Мягкотканные опухоли 13 6,8 6 3,4

Нефробластома 11 5,7 8 4,5

Нейробластома 8 4,2 14 8,0

Остеосаркома 7 3,6 6 3,4

Саркома Юинга 7 3,6 4 2,3

Герминогенные опухоли 3 1,6 4 2,3

Всего 192 100,0 176 100,0

Все дети получали программную химиотерапию по протоколам: ОЛЛ-БФМ-90М (ОЛЛ), ОМЛ-БФМ-97 (ОМЛ), НХЛ-БФМ-90 (неходжкинские лимфомы), DAL-HD-90 (ходжкинские лимфомы), DAL-HX 90 (гистиоцитоз), CWS-96 (мяг-котканные опухоли), SIOP-GPO №9 (нефробластома), NB-90 (нейробластома), COSS-86 и программа НИИ ДО ОНЦ РАМН для остеогенной саркомы (2001), EICESS-92 (саркома Юинга), циклы MAKKAI для герминогенных опухолей.

Вакцинация проводилась рекомбинантной дрожжевой вакциной "Эндже-рикс-В" производства "Smith Kline Beecham", Великобритания, по схеме 0-1-26-12 месяцев удвоенной дозой (20 мкг HBsAg детям до 10 лет, 40 мкг HBsAg детям старше 10 лет) внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча. Данный календарь вакцинации соответствовал Приказу МЗ и МП РФ от 03.06.1996 № 226/79 "О введении профилактических прививок против гепатита В" для детей, регулярно получающих кровь и ее препараты, а также находящихся на гемодиализе, и опубликованным рекомендациям ведущих экспертов по вакцино-профилактике ВГВ у детей с ОГЗ (Нурмухаметова Е.А., 1996; РейзисА.Р., 1996; Учайкин В.Ф., 1996; Berberoglu S. et al., 1995; Goyal S. et al., 1998). В отличие от всеобщей массовой иммунизации здоровых детей, детям с ОГЗ была проведена ВП ВГВ удвоенными дозами вакцины с бустерным (дополнительно усиливающим постпрививочный иммунный ответ) введением вакцины на 12-й месяц графика ВП. Это было обусловлено длительной иммунокомпромети-рующей ПХТ и риском быстрой утраты поствакцинальных антител на фоне поддерживающей терапии цитостатиками. Исследование было одобрено этическим комитетом РостГМУ, родители всех пациентов подписали протоколы информированного согласия. Введения вакцины в сроки 0-1-2-6-12 месяцев были соответственно вакцинациями VI, V2, V3, V4, V5. Первая доза вакцины вводи-

лась в 1-2 день поступления в стационар. У всех детей с OJIJI VI проводилась в период разгара основного заболевания, V2 - на фоне интенсивной ПХТ в период становления ремиссии, V3 и V4 - на фоне интенсивной ПХТ и ремиссии, V5-на фоне поддерживающей ПХТ и ремиссии OJIJI.

Оценка эффективности ВП ВГВ основывалась на результатах серологического исследования крови на маркеры ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBcorAg IgG, anti-HBcorAg IgM) у всех детей и определением показателей anti-HBs у вакцинированных иммуноферментным методом на приборе Elisa-Processor II фирмы "Behring" с тест-системами производства НПО "Вектор-Бест" (Новосибирск) в иммунологической лаборатории ОДБ (зав. - д.м.н. Зотова В.В.) и в иммунологической лаборатории Центра Госсанэпиднадзора (зав. -Говорухина М.В.). Определение показателей anti-HBs проводилось в оптических единицах с переводом в мМЕ/мл с помощью калибровочной кривой, отражающей зависимость между величиной измеряемой экстинкции и концентрацией антител в растворе. У вакцинированных детей серологическое исследование крови на маркеры ВГВ проводилось при поступлении (до начала ВП и лечения), на 6-м месяце в процессе ВП и лечения и через 15-16 месяцев от момента поступления (т. е. спустя 3-4 месяца после завершения курса ВП ВГВ), у невакцинированных детей - в аналогичные сроки. Внеплановый забор крови для серологического исследования на маркеры ВГВ проводился при появлении у пациента симптомов, не исключающих развитие ВГВ, и при возникновении жизнеугрожающего состояния пациента. У вакцинированных детей показатели anti-HBs определялись перед каждой вакцинацией и через 3-4 месяца после завершения всего курса ВП. Для исключения неправильной трактовки случаев вероятного ложноположительного транзиторного носительства HBsAg у 83 получивших вакцинацию детей было проведено определение DNA вируса гепатита В методом ПЦР в Центре генной диагностики Ростовского научно-исследовательского противочумного института (зав. - д.м.н. Водопьянов С.О.) наборами реагентов "Полигеп-В" фирмы "Литех" (Москва) с полуколичественной оценкой в сроки до начала ВП и через 3-4 месяца после её завершения.

Для оценки эффективности действия вакцины против ВГВ были использованы следующие понятия: сероконверсия и серопротекция - создание у вакцинированных anti-HBs в концентрации соответственно >1 и >10 мМЕ/мл; уровень сероконверсии и серопротекции - процент вакцинированных, продуцирующих anti-HBs в концентрации >1 и >10 мМЕ/мл. Согласно рекомендациям Британской Медицинской Ассоциации (1995), уровень anti-HBs 10 мМЕ/мл был принят как минимально необходимый для иммунной защиты. Иммуногенная эффективность оценивалась по уровню сероконверсии, серопротекции и среднегеометрическому уровню anti-HBs, вырабатываемых вакцинированными после завершения курса вакцинации. Защитная (профилактическая) эффективность - процент лиц, у которых предотвращены путем вакцинации случаи ОГВ, первично-хронического ВГВ, общее число случаев ХВГВ (как исхода ОГВ и первично-хронического ВГВ) и наличие в крови антигенов вируса гепатита В. Показатели иммуногенной эффективности и профилактической эффективности вакцинации рассматривались нами как основные, определяющие

успешность ВП ВГВ в соответствии с работами И.В. Шахгильдяна (1996); С.Д. Подымовой (1998); A.J. Hall (1993); T.L. Treadwell et al. (1993); D.R. Morgan (1995).

Оценка активности, стадии и фазы ХВГВ проводилась согласно классификации, принятой группой международных экспертов в 1994 г. в Лос-Анджелесе (США) (Радченко В. Г. и соавт., 2000; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

При анализе влияния ВП ВГВ на функциональное состояние ГБС детей с ОГЗ рассматривались клинические проявления (увеличение печени и селезенки, желтушный и астеновегетативный синдромы, диспепсические проявления, признаки портальной гипертензии), биохимические показатели крови (уровень общего белка и альбуминов, уровень общего билирубина, активность АЛТ и ACT), данные УЗИ гепатобилиарной системы (увеличение размеров печени, неоднородность и повышение эхогенности ее паренхимы, расширение воротной и нижней полой вен, асцит, увеличение размеров и деформация желчного пузыря). Использовались критерии возрастных биохимических норм согласно A.B. Мазурину, И.М. Воронцову (1985).

Оценка гемодепрессии проводилась по данным гемограммы согласно общим критериям токсичности Национального института рака Канады (Common Toxicity Criteria National Cancer Institute of Canada (NCIC)) (Переводчико-ваН.И., 2005).

Клиническое обследование, гемограмма, биохимическое исследование крови, УЗИ ГБС проводились при поступлении пациентов в стационар, при проведении интенсивной и поддерживающей ПХТ (исключая нозологии, где поддерживающая ПХТ не предусмотрена), 1-2 раза в год в течение пятилетнего диспансерного наблюдения после завершения химиотерапии.

Оценка влияния ВП ВГВ на течение ОГЗ проводилась на основании анализа общей 5-летней выживаемости в изучаемых группах детей.

Статистическая обработка материалов проводилась на персональном компьютере Intel Pentium III с использованием пакета "Статистика" (Stat Soft Statis-tika version 6.0, Inc. (2003). Достоверность различий для параметрических признаков оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, для непараметрических признаков - с использованием точного критерия Фишера. Оценка корреляционных связей проводилась методом Спирмена с оценкой коэффициента корреляции г. Оценка достоверности проводилась по уровню р<0,05. Общая пятилетняя выживаемость оценивалась методом Kaplan-Meier с использованием Logrank теста как основного, а также Gehan's Wilcoxon и Cox's F - тестов, Chi-square критерия для утверждения достоверности отличий. Результаты исследований представлены в международной системе единиц СИ.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе ИЭ на этапах вакцинации у детей с ОГЗ (рис.1) выявлено, что уровни сероконверсии и серопротекции были наиболее низкими после V2 и V3 (32,6% и 24,7%; 26,5% и 19,6% соответственно), увеличивались после V4 и достигали 60,0% и 58,0% после V5.

Рис. 1. Уровни сероконверсии и серопротекции у детей с ОГЗ на этапах вакцинации против ВГВ.

■Уровень сероконверсии

УЗ МЛ

Этапы вакцинации_

'Уровень серопротекции |

Среднегеометрические показатели апй-НВв у детей с ОГЗ на фоне ПХТ были низкими, их динамика на этапах вакцинации соответствовала динамике уровней сероконверсии и серопротекции (рис. 2). Наиболее низкие среднегеометрические показатели ап^-НВБ отмечены на этапах У2 и УЗ.

80л

С Л 9

Рис. 2. Динамика среднегеометрических показателей апИ-НВБ у детей с ОГЗ на этапах вакцинации против ВГВ.

мМЕ/мл

54,3

17,2

12,5

21,9

9,3

V 2 V 3 МЛ Этапы вакцинации

М5

Вместе с этим, в группе вакцинированных против ВГВ, но инфицированных им детей, самые низкие среднегеометрические показатели апй-НВэ (<10 мМЕ/мл) выявлены на этапах У2, УЗ, У4 (6,8±3,1, 0,9±0,5, 4,6±1,5 мМЕ/мл).

При анализе ИЭ проводимой вакцинации в различных нозологических группах обнаружены следующие закономерности. При сравнении уровня серопротекции у детей с ОЛЛ и с другими гемобластозами у последних он был достоверно выше на всех этапах вакцинации (рис. 3).

100 т —Рис. 3. Уровни серопротекции

у детей с ОЛЛ и другими гемобластозами на этапах вакцинации против ВГВ. Примечание: здесь и далее вез-

М2^ уз мл

Этапы вакцинации

де в рисунках р<0,01, *** -р<0,001.

р<0,05,

-олп

■Другие гемобластозы

Среднегеометрические показатели анти-НВв у детей с другими гемобластозами были также выше, чем при ОЛЛ на всех этапах вакцинации (рис. 4), достоверные различия выявлены на этапах У2 и У5.

Рис. 4. Динамика среднегеометрических показателей ап^-НВв у детей с ОЛЛ и другими гемобластозами на этапах вакцинации против ВГВ.

мг мъ мл

Этапы вакцинации

□ ОЛЛ

□ Другие гемобластозы

При сравнении уровней серопротекции при ОЛЛ и солидных опухолях (рис. 5) выявлено, что у пациентов с солидными опухолями они достоверно выше после проведения VI и У2.

Рис. 5. Уровни серопротекции у детей с ОЛЛ и солидными опухолями на этапах вакцинации против ВГВ.

У2 УЗ У4 _Этапы вакцинации

"Солидные опухоли

Среднегеометрический показатель апй-НВв был достоверно выше также у детей с солидными опухолями после проведения У2 и УЗ (рис. 6).

Рис. 6. Динамика среднегеометрических показателей ап-^-НВв у детей с ОЛЛ и солидными опухолями на этапах вакцинации против ВГВ.

Этапы вакцинации

НСолидные опухоли

]

Ни на одном этапе ВП не выявлено достоверных различий уровней серопротекции и среднегеометрических показателей апй-НВв между пациентами с ОЛЛ и с ОМЛ (р>0,05), а также между пациентами с другими гемобластозами и с солидными опухолями (р>0,05).

При изучении влияния возраста на ИЭ ВП ВГВ отмечены более высокие уровни серопротекции на этапах У2, УЗ и У4 и более высокие среднегеометрические показатели апй-НВв на этапах VI, У2 и У4 у детей в возрасте старше 10 лет по сравнению с детьми младше 10 лет (рис. 7 и 8).

80 ■

60 40 20 о

* 59.0 т _ -64.2

42,5 32 * _ 31,9 * ^ "^53,5

20,3 15,3

VI

У2 УЗ У4

Этапы вакцинации

У5

Рис. 7. Уровни серопротекции у детей с ОГЗ в зависимости от возраста в динамике вакцинации против ВГВ.

"До 10 лет

"Старше 10 лет

V2 V3 V4

Этапы вакцинации

Рис. 8. Динамика среднегеометрических показателей ап-й-НВв у детей с ОГЗ в зависимости от возраста на этапах вакцинации против ВГВ.

1До 10 пет

ИСтарше 10 лет

При анализе влияния пола на ИЭ ВП ВГВ ни на одном этапе не выявлено достоверных различий уровней серопротекции и среднегеометрических показателей anti-HBs между мальчиками и девочками (р>0,05).

Таким образом, у детей с ОГЗ, независимо от вида заболевания, пола и возраста, уровни сероконверсии и серопротекции на всех этапах вакцинального процесса были ниже 98-99%, а среднегеометрический уровень anti-HBs на всех этапах вакцинации был ниже 100 мМЕ/мл, выявляемых у здоровых детей (по данным С. Moyes, A. Milne, 1988).

Результаты анализа ЗЭ ВП ВГВ у детей с ОГЗ за 16 месяцев от момента поступления пациентов в стационар представлены в таблице 2.

Таблица 2

Обобщенные результаты защитной эффективности ВП ВГВ у детей с ОГЗ

Количество больных Вакцинированные дети (п=192) Невакциниро-ванные дети (п=176) P

абс. % абс. %

Серопозитивных на HBsAg/HBeAg 47 24,5 70 39,8 0,0012

Серонегативных на HBsAg/HBeAg 145 75,5 106 60,2

Из них:

Перенесших ОГВ 7 3,6 | 11 6,3 0,1802

Не перенесших ОГВ 185 96,4 165 93,7

С выявленным первично-хроническим ВГВ 40 20,8 59 33,5 0,0043

Без первично-хронического ВГВ 152 79,2 117 66,5

С выявленным ХВГВ 46 24,0 68 38,6 0,0017

Без ХВГВ 146 76,0 108 61,4

Примечание: р - достоверность различий между вакцинированными и невакцини-рованными против ВГВ детьми.

Как следует из таблицы 2, отмечалось высокодостоверное снижение числа случаев первично-хронического ВГВ и ХВГВ среди всех вакцинированных детей с ОГЗ. Представлялось важным изучение ЗЭ проводимой против ВГВ вакцинации в каждой изучаемой нозологической группе. Как представлено в таблице 3, достоверное снижение числа позитивных на НВ8А§ и/или HBeAg пациентов среди получивших ВП ВГВ выявлено во всех нозологических группах (ОЛЛ, другие гемобластозы, солидные опухоли).

Таблица 3

Частота выявления IIBsAg н/илп IIBcAg среди вакцинированных и нсвакцшшрованных пациентов при различных ОГЗ

Группы больных Заболевания

ОЛЛ Другие гемобластозы Солидные опухоли

абс. % абс. % абс. %

Всего вакцинировано: 99 100,0 44 100,0 49 100,0

из них позитивных на НВеАд и/или НВеАд 29 29,3 6 13,6 12 24,5

Всего не вакцинировано: 82 100,0 52 100,0 42 100,0

из них позитивных на НВзАд и/или НВеАд 35 42,7 16 30,8 19 45,2

Р 0,043 0,039 0,031

Примечание: р - достоверность различий между вакцинированными и невакцини-рованными против ВГВ детьми.

Таким образом, проведение ВП ВГВ у детей с ОГЗ достоверно снижает частоту возникновения первично-хронического ВГВ, ХВГВ (как исхода ОГВ или первично-хронического ВГВ) и наличия в крови антигенов вируса гепатита В. Следовательно, несмотря на низкую иммуногенную эффективность ВП ВГВ у детей с ОГЗ, проводимая вакцинация обладает достоверно высокой защитной (профилактической) эффективностью (75,5%) для всех пациентов рассматриваемых нозологических групп.

Проведена оценка клинического течения ХВГВ у получивших ВП ВГВ детей с ОГЗ при динамическом наблюдении после завершения ПХТ. Наиболее часто в течение 5 лет диспансерного наблюдения отмечались астеновегетативный и диспепсический синдромы, увеличение печени, частота выявления которых уменьшалась в динамике наблюдения и составила 86,8%, 84,2% и 78,9% на 1-м и 31,3%, 25,0%, 12,5% на 5-м годах. Желтушный синдром выявлялся у 10,5% - 3,0% на 1-3-м годах и не отмечался на 4-5 годах. Частота увеличения селезенки, признаков портальной гипертензии и внепеченочного синдрома практически не менялась в течение 5-ти лет и составила 13,2%, 7,9%, 13,2% на 1-м и 12,5%, 9,4% и 6,3% на 5-м годах соответственно. При установлении диагноза ХВГВ преобладали умеренная (47,8%) и низкая (34,8%) степени активности этого заболевания. На 1, 2 и 3-м годах диспансерного наблюдения преобладающими также были умеренная (44,7%, 39,4%, 36,4%) и низкая (42,1%, 39,4%, 33,3%) степени активности ХВГВ; частота выявления минимальной степени активности ХВГВ увеличивалась (5,3%, 15,2%, 21,2%), а выраженной составила 7,9%, 6,1% и 9,1%. На 4 и 5-м годах диспансерного наблюдения преобладала низкая степень активности (43,8% и 53,1%); следующими по частоте были умеренная (34,4% и 21,9%) и минимальная (21,9% и 25,0%). Выраженная степень активности не отмечалась ни у кого из пациентов. Сонографическое исследование печени при установлении диагноза ХВГВ выявило, что преобладали легкая (50,0%) и умеренная (30,4%) стадии ее фиброза; фиброз печени отсутствовал у 10,9%, резко выраженный фиброз был у 8,7% детей. В дальнейшем на 1-5-м годам диспансерного наблюдения преобладающим был умеренный фиброз печени (42,1%-63,4%), частота выявления выраженного фиброза

увеличивалась в 2 раза (15,8%-34,4%), выявления легкого фиброза снижалась в 3 раза (36,8% - 12,5%). Детей с отсутствием фиброза печени в данной группе не было, начиная с 3-го года диспансерного наблюдения.

Частота указанных клинических проявлений ХВГВ достоверно не различалась в сравниваемых группах вакцинированных и невакцинированных детей в течение пяти лет диспансерного наблюдения после завершения терапии основного заболевания.

Частота зарегистрированных побочных реакций на проводимую вакцинацию составила 0,11-0,33%, что соответствует данным литературы о частоте постпрививочных реакций при ВП ВГВ у здоровых детей (0,0019-5%) (Тато-ченко В.К., Озерецковский H.A., 2003; Шахгильдян И.В. и соавт., 2005; Соннов В.Н., Шамшева О.В., 2006). Постпрививочных осложнений, возможных при проведении вакцинации против ВГВ, у детей с ОГЗ в течение всего 7-летнего периода наблюдения не было зарегистрировано.

ВП ВГВ не влияла также на частоту клинических и УЗИ признаков поражения ГБС на этапах интенсивной и поддерживающей терапии ОГЗ. Вместе с тем, на этапе диспансерного наблюдения детей с OJIJI выявлено достоверно меньшее число вакцинированных с эпизодами пальпаторного увеличения печени на 2, 3 и 4-м годах, астеновегетативного синдрома и диспепсических проявлений на 1-3-м годах, сонографически выявляемого увеличения размеров печени на 1,3 и 4-м, неоднородности и повышения эхогенности ее паренхимы на 1 и 3-м годах по сравнению с группой невакцинированных пациентов (р<0,05). В группе пациентов с другими гемобластозами и с солидными опухолями при пятилетнем диспансерном наблюдении не выявлено достоверных различий количества вакцинированных и невакцинированных против ВГВ больных, имевших признаки поражения ГБС.

Биохимические показатели состояния ГБС в зависимости от ВП ВГВ позволили выявить многочисленные закономерности (табл. 4).

В каждой нозологической группе вакцинированных детей с ОГЗ, как минимум на одном из этапов наблюдения, выявлено достоверно меньше больных с эпизодами гипопротеинемии, гипоальбуминемии, повышения активности АЛТ и ACT по сравнению с невакцинированными. Достоверно более высокие Белтш и Альбт;„, а также более низкие АЛТшах и АСТшах у детей в динамике ВП ВГВ (по сравнению с непривитыми) на некоторых этапах наблюдения, по-видимому, связаны с меньшим количеством заболевших ВГВ в основной группе.

При рассмотрении пигментного обмена не выявлено достоверных различий количества пациентов, имевших эпизоды гипербилирубинемии, а также достоверных различий Билтах между получившими и не получившими ВП ВГВ детьми всех рассматриваемых нозологических групп на этапах интенсивной, поддерживающей ПХТ и 5-летнего диспансерного наблюдения после завершения лечения (р>0,05).

Достоверность различий (р) между основной и контрольной группами больных по некоторым биохимическим

показателям состояния ГБС

№ п/п Показатели Значения р на этапах наблюдения

Интенсивная ПХТ Поддерживающая ПХТ Диспансерное наблюдение

ОЛЛ Другие гемобла-стозы Солидные опухоли ОЛЛ Другие гемоблас-тозы Солидные опухоли ОЛЛ Другие гемобла-стозы Солидные опухоли

1 Частота гипопротеинемии (%) 0,0078 0,035 0,035 0,004

2 Белтщ (г/л) 0,0014 0,009 0,0015 0,019 0,00005 0,0002 0,0075

3 Частота гипоальбуминемии (%) 0,0046 0,035 0,035 0,042 0,012 0,004

4 Апьбгтап (Г/Л) 0,005 0,015 0,035 0,0004 0,0005 0,020

5 Частота повышения активности АЛТ (%) 0,0045 0,022 0,011 0,031 0,030 0,02

6 АЛТтах (МКМОЛЬ Ч/л) 0,011 0,046

7 Частота повышения активности ACT (%) 0,0061 0,011 0,037

8 ACTmax (МКМОЛЬ Ч/л) 0,018 0,045

Примечание: в таблице приводятся только достоверные значения р.

Таким образом, среди вакцинированных против ВГВ детей с ОГЗ не возрастают частота, либо тяжесть патологических изменений ГБС по сравнению с невакцинированными пациентами на всех этапах лечения и диспансерного наблюдения, т. е. в динамике 7 лет наблюдения. Более того, по ряду биохимических показателей среди вакцинированных пациентов имеется достоверное снижение частоты и тяжести патологических сдвигов (табл. 4).

В завершение оценки безопасности ВП ВГВ, рассмотрено возможное влияние иммунизации на общую выживаемость детей с ОГЗ. С одной стороны, показатель выживаемости мог отражать прямое влияние ВП на биологические аспекты опухолевого роста у детей с ОГЗ. Однако, с другой стороны, достигнутое снижение частоты ВГВ среди вакцинированных также могло повлиять на их выживаемость различными путями (улучшение тайминга ПХТ, снижение частоты жизнеугро-жающих осложнений).

В группе вакцинированных против ВГВ детей с ОЛЛ (рис. 9) общая пятилетняя выживаемость составила 77,0%, что на 10,2% выше, чем в группе невакци-нированных - 66,8%. Однако полученные данные не достигают порога достоверности - (Log-Rank Test= -1,48873, р=0,13656; Cox's F-Test F (46, 54)=1,534944, p=0,06514).

1.05 1,00 0,95

I 0.90

0

| 0,85

m 0,80

к

1 0.75

0,70 0,65 0,60

0 10 20 30 40 50 60 70

Месяцы наблюдения

Рис. 9. Результаты общей пятилетней выживаемости вакцинированных и невак-цинированных против ВГВ детей с ОЛЛ (п - число детей в каждой рассматриваемой группе).

В группе других гемобласгозов (рис. 10) также выявлена тенденция к улучшению результатов общей пятилетней выживаемости вакцинированных против ВГВ детей по сравнению с невакцинированными (68,3% и 63,0% соответственно), но эти результаты не достоверны: Z=0,5231101, р=0,60090. Показатели Log-Rank Test = -0,529032, р=0,59678 подтверждают это.

о Умершие + Неполные наблюдения

1.0 * 0.9

X

3 о

| 0.8

0.6 0.5

0 10 20 30 40 50 60 70

Месяцы наблюдения

Рис. 10. Результаты общей пятилетней выживаемости вакцинированных и невак-цинированных против ВГВ детей с другими гемобластозами (п - число детей в каждой рассматриваемой группе).

В группе детей с солидными опухолями (рис. 11) общая пятилетняя выживаемость вакцинированных против ВГВ детей превышает общую пятилетнюю выживаемость невакцинированных (60,5% и 48,2%, Z=l,966976, р=0,04919). И, хотя показатели Log-Rank Test (-1,66939, р=0,09504) не достигают порога достоверности, результаты не менее применяемого в практике теста свидетельствуют в пользу достоверности полученных результатов (Gehan's Wilcoxon Test: 1,966976, р=0,04919).

о Умершие + Неполные наблюдения j

1,0 ..... - .'

; 0,9 ■ '

I I

» 0,8 .............. ................... |

0,5

0.4 ■---'-•-'-1-'--- ::

0 10 20 30 40 50 60 70 (

Месяцы наблюдения >

Рис. 11. Результаты общей пятилетней выживаемости вакцинированных и невакцинированных против ВГВ детей с солидными опухолями (п - число детей в каждой рассматриваемой группе).

Таким образом, ни в одной из рассматриваемых нозологических групп вакцинация не приводит к снижению общей пятилетней выживаемости, а в группе детей с солидными опухолями сопровождается улучшением общей долгосрочной выживаемости.

Полученные данные позволяют говорить о достаточной безопасности проведения вакцинации против ВГВ у детей с ОГЗ по применяемому нами режиму на этапах лечения основного заболевания.

Проведен корреляционный анализ между результатами ВП ВГВ у детей с ОЛЛ, получивших полный график вакцинации (п=83) и степенью их гемодепрес-сии (табл. 5).

о Умершие + Неполные наблюдения

-V(+), п=44 .....V(-), п=52 ;

о • * О...... ' '«U++-+-►................ о-н -н- •++•-+-.......+

Коэффициенты корреляции (КК) между показателями эффективности вакцинации (ИИЭ, ИЗЭ) и абсолютными показателями лейкограммы, тромбоцитов и гемоглобина у детей с ОЛЛ (п=83)

Этапы ВП КК с ИИЭ вакцинации КК с ИЗЭ вакцинации

Лейк Гран. Лф Тром НЬ Лейк Гран. Лф Тром. НЬ

VI 0,05 0,04 0,20 0,01 0,04 0,12 0,13 0,07 0,02 0,01

М2 0,09 0,01 0,29* 0,12 0,07 0,03 0,01 0,22 0,09 0,11

V3 0,28* 0,05 0,42* 0,04 0,04 0,04 0,15 0,07 0,06 0,01

V4 0,38* 0,26* 0,51* 0,33* 0,31* 0,10 0,10 0,10 0,04 0,19

V5 0,36* 0,37* 0,33* 0,32* 0,29* 0,44* 0,48* 0,32* 0,27* 0,18

Примечание: * - достоверность КК; Лейк - лейкоциты, Гран - гранулоциты, Лф - лимфоциты, Тром - тромбоциты, НЬ - гемоглобин.

Выявлено, что КК между показателями лейкоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и обеими видами эффективности вакцинального процесса в группе детей с ОЛЛ имеют тенденцию к увеличению от VI к V5. При этом корреляционные связи между каждым из рассматриваемых показателей гемограммы на этапе VI и эффективностью вакцинации (ИИЭ и ИЗЭ) отсутствуют, на этапах V4-V5 (для ИИЭ) и на этапе V5 (для ИЗЭ) оцениваются как умеренные положительные с достоверными КК.

Учитывая, что лейко- и нейтропения являются наиболее частыми, длительными и тяжелыми осложнениями программного лечения ОЛЛ у детей, нашей целью было выявление возможных различий в характере корреляционных связей между результатами ВП ВГВ и степенью лейко- и нейтропении в группах больных с минимальными и максимальными степенями их выраженности. Проведен корреляционный анализ между показателями лейкоцитов (х109/л), гранулоцитов (х109/л) и эффективностью вакцинального процесса в подгруппах детей с различными степенями лейкопении и гранулоцитопении на этапах вакцинации согласно критериям N010 (табл. 6). Как следует из представленных данных, дети с минимальными степенями лейко- и гранулоцитопении (О - на всех этапах вакцинации, I - на их большинстве), имеют более высокие и достоверные КК с эффективностью вакцинального процесса, чем дети с более глубокими степенями (III и IV) лейко- и гранулоцитопении.

Выявленные особенности корреляционных связей показателей гемограммы на этапах вакцинации и эффективности ВП ВГВ позволяют оптимизировать вакцинальный график с целью достижения более высокой эффективности ВП ВГВ у данного контингента детей. С этой целью разработан алгоритм проведения вакци-нопрофилактики ВГВ у ранее не вакцинированных детей с ОЛЛ на фоне программной терапии.

Корреляционные взаимосвязи между показателями лейкоцитов и гранулоцитов (х109/л) и эффективностью ВП ВГВ в подгруппах детей с ОЛЛ с различными степенями лейко- и гранулоцитопении (п=83)

Эта Степени Число КК(г) КК (г) Степени Число КК (г) КК (г)

пы лейкопе- больных с ИИЭ с ИЗЭ гранулоцито- больных с ИИЭ с ИЗЭ

ВП нии (%) вакцинации вакцинации пении (%) вакцинации вакцинации

0 44,5 0,42* 0,26* 0 6,0 0,29* 0,49*

I 15,7 0,45* 0,38* I 15,7 0,22 0,21

V1 II 16,9 0,05 0,06 И 4,8 0,11 0,03

III 15,7 0,08 0,03 III 25,3 0,03 0,07

IY 7,2 0,03 0,02 IY 48,2 0,02 0,02

0 22,9 0,46* 0,26* 0 14,5 0,52* 0,59*

I 12,0 0,39* 0,15 I 10,8 0,22 0,18

V2 II 29,0 0,13 0,12 II 20,5 0,14 0,13

III 30,1 0,10 0,10 III 27,7 0,05 0,05

IY 6,0 0,03 0,04 IY 26,5 0,10 0,09

0 10,8 0,80* 0,26* 0 6,0 0,52* 0,52*

1 20,5 0,53* 0,15 1 15,7 0,56* 0,59*

V3 II 31,4 0,23 0,07 II 31,3 0,10 0,04

III 32,5 0,06 0,10 III 33,7 0,03 0,05

IY 4,8 0,03 0,03 IY 13,3 0,02 0,01

0 28,9 0,49* 0,27* 0 28,9 0,49* 0,52*

1 19,3 0,30* 0,20 1 18,1 0,43* 0,45*

V4 II 33,7 0,27* 0,08 II 24,1 0,22 0,22

III 14,5 0,14 0,03 III 19,3 0,03 0,03

IY 3,6 р/н р/н IY 9,6 0,02 0,01

0 37,3 0,41* 0,38* 0 39,8 0,54* 0,63*

1 24,1 0,31* 0,32* 1 26,5 0,43* 0,52*

V5 II 24,1 0,26* 0,30* II 19,2 0,14 0,48*

III 14,5 0,19 0,12 III 14,5 0,01 0,19

IY 0,0 р/н р/н IY 0,0 р/н р/н

Примечание: КК — коэффициенты корреляции, * - достоверность КК; р/н - расчет невозможен в связи с малочисленностью группы.

Алгоритм проведения вакцииопрофилактики ВГВ у ранее не вакцинированных детей с ОЛЛ

на фоне программной ПХТ

Рисунок 12

Примечание: «+» - положительный результат теста (хотя бы один из указанных маркеров положителен); «-» - отрицательный результат теста (все указанные маркеры отрицательные), «V-» - вся последующая вакцинопрофилактика отменяется; «У„+» - вакцинация с соответствующим порядковым номером выполняется.

ВЫВОДЫ

1. ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ, проводимая по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами с первых дней ПХТ, обладает относительно низкой иммуногенной (уровень серопротекции - 58%, среднегеометрические показатели ап^-НВв - 54,3 мМЕ/мл), но высокой защитной эффективностью (75,5%), достоверно превышающей процент не инфицированных ВГВ не привитых детей с ОГЗ (60,2 %).

2. ВП ВГВ у ранее не привитых против ВГВ детей с ОГЗ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами достаточно безопасна согласно частоте постпрививочных реакций (0,11-0,33%), состоянию ГБС на всех этапах лечения и диспансерного наблюдения, течению ХВГВ у заболевших, несмотря на проводимую вакцинацию пациентов, а также показателям общей пятилетней выживаемости у вакцинированных.

3. Общие критерии гематологической токсичности N010 (количество лейкоцитов и тромбоцитов, абсолютные значения гранулоцитов и лимфоцитов, уровень гемоглобина) в группе детей с ОЛЛ на ранних этапах вакцинации по указанной схеме не коррелируют с конечной индивидуальной эффективностью ВП ВГВ, но на поздних этапах (У4 и в особенности - У5) достоверно, прямо и умеренно коррелируют с ней.

4. Показатели лейкоцитов и гранулоцитов в подгруппах ранее не привитых против ВГВ детей с ОЛЛ вне лейкопении и гранулоцитопении (О степень по шкале N010) достоверно, прямо и умеренно коррелируют с конечными ИИЭ и с ИЗЭ вакцинального процесса на всех этапах ВП ВГВ.

5. Клинико-лабораторными факторами эффективности ВП ВГВ у детей с ОГЗ, проводимой по указанной схеме, являются: на отдельных ее этапах - возраст пациента старше 10 лет, принадлежность к нозологическим группам других гемо-бластозов (исключая ОЛЛ) и солидных опухолей, у детей с ОЛЛ - минимальные степени общих показателей гематологической токсичности N010; на всех этапах -отсутствие лейкопении и гранулоцитопении (О степень) в день вакцинации детей с ОЛЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Рекомендуется проведение вакцинопрофилактики ВГВ у ранее не вакцинированных против ВГВ детей с ОГЗ по схеме 0-1-2-6-12 месяцев удвоенными дозами (20 мкг НВбА§ - детям до 10 лет, 40 мкг HBsAg - детям старше 10 лет) с первых дней поступления в стационар.

2) Среди всех детей с ОГЗ необходимо выделение пациентов в возрасте до 10 лет и пациентов с О Л в группу повышенного риска инфицирования ВГВ в связи с более низкой иммуногенной эффективностью ВП ВГВ у этого контингента на некоторых этапах вакцинации, по сравнению с детьми в возрасте старше 10 лет, а также по сравнению с больными другими гемобластозами и солидными опухолями.

3) В связи с наиболее низким уровнем поствакцинальных антител и наибольшей частотой выявления ОГВ на этапах У2-У4 применяемой в данном исследова-

нии схемы ВП ВГВ, рекомендуется целенаправленное усиление санитарно-эпидемического комплекса противоинфекционной защиты в данные сроки.

4) При поступлении ранее не привитого ребенка с ОЛЛ, необходима безотлагательная вакцинопрофилактика ВГВ согласно разработанному алгоритму (рис. 12). На поздних этапах ВП ВГВ детей с ОЛЛ на фоне ПХТ, в дни плановых введений V4 и V5 необходим обязательный учет показателей гемограммы в целях достижения большей эффективности проводимой вакцинации. При выявлении лейко- и гранулоцитопении возможна отсрочка дня вакцинации до достижения минимальных (О и I) их степеней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опалева Н.В. Исследование иммунологического статуса у детей с онкоге-матологическими заболеваниями на фоне вакцинации против гепатита В // Сборник аннотаций докладов 53-й итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета. - Ростов н/Д, 1999. - С. 48-49.

2. Высоковская Л.П., Зотова В.В., Борзова О.Г., Бойко Л.А., Ефремова Е.Ф., Опалева Н.В. и др. Опыт вакцинопрофилактики гепатита В детей с онкогематоло-гическими заболеваниями (тр. 2 съезда детских онкологов и гематологов России) //Детская онкология.-2001. - С. 48-49.

3. Борзова О.Г., Бойко Л.А., Полевиченко Е.В., Фисенко Л.Н., Опалева Н.В. и др. Основные неотложные состояния у детей с онкогематологическими заболеваниями // Материалы научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов Юга России "Актуальные проблемы педиатрической анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии". - Ростов-на/Д, 2002. - С. 107-108.

4. Борзова О.Г., Бойко Л.А., Полевиченко Е.В., Опалева Н.В. и др. Неотложная гемокомпонентная терапия у детей с острым миелобластным лейкозом в период постхимиотерапевтической аплазии кроветворения // Там же. - С. 119-120.

5. Опалева Н.В. Влияние вакцинопрофилактики гепатита В у детей с онкоге-матологической патологией на выход в ремиссию // IV научная сессия РостГМУ. -Ростов н/Д, 2004.-С. 189-191.

6. Опалева Н.В., Высоковская Л.П., Фисенко Л.Н., Хаспекян А.Х. и др. Влияние вакцинопрофилактики гепатита В на сердечно-сосудистую систему у детей с онкогематологической патологией // Научно-практическая конференция Южного федерального округа "Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты". - Ростов н/Д, 2004. - Вып.2. - С. 143-144.

7. Опалева Н.В., Высоковская Л.П. Влияние отсутствия наработки anti-HBs Ag при проведении вакцинопрофилактики гепатита В на отдаленные результаты лечения детей с онкогематологическими заболеваниями // Межрегиональная научно-практическая конференция "Актуальные проблемы лекарственного лечения злокачественных опухолей". - Смоленск, 2004. - С. 79-80.

8. Опалева Н.В., Высоковская Л.П. Влияние вакцинопрофилактики гепатита В на долгосрочную выживаемость детей с онкогематологическими заболеваниями //Там же.-С. 81-82.

9. Опалева Н.В., Высоковская Л.П., Полевиченко Е.В., Асланян К .С. и др. Влияние вакцинопрофилактики гепатита В у детей с онкогематологическими заболеваниями на функциональное состояние печени // Сборник докладов Всероссийского совещания главных врачей республиканских, краевых, областных, городских детских больниц. - Ростов н/Д, 2005. - С. 134-135.

10. Опалева Н.В., Высоковская Л.П., Асланян К.С., Васильева Е.В. и др. Влияние возрастно-половых характеристик у детей с онкогематологической патологией на динамику поствакцинального процесса при специфической профилактике гепатита В // Сборник научных работ "Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии". - Ростов н/Д, 2005. - С. 132-134.

11. Опалева Н.В. Сравнительный анализ уровня серопротекции при проведении вакцинопрофилактики гепатита В у детей с гемобластозами и солидными опухолями // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии: материалы V Всерос. конф. молодых учёных в рамках VI съезда онкологов России. - Ростов н/Д, 2005. - С. 225-226.

12. Опалева Н.В., Полевиченко Е.В. Влияние показателей гемограммы на эффективность вакцинопрофилактики вирусного гепатита В у детей с острым лим-фобластным лейкозом II Сборник научных трудов VIII международного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации", Москва. -М., 2007. - С. 468-469.

13. Опалева Н.В., Полевиченко Е.В. Оценка корреляции между критериями эффективности вакцинопрофилактики вирусного гепатита В и некоторыми показателями периферической крови в динамике программной терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия "Медицина". - 2007. - №6. - С. 186-190.

14. Опалева Н.В., Полевиченко Е.В., Асланян К.С., Васильева Е.В. и др. Результаты вакцинопрофилактики вирусного гепатита В в зависимости от фоновой лейко- и гранулоцитопении у детей с острым лимфобластным лейкозом // Детская онкология. -2008. - №2.- С. 28-31.

15. Опалева Н.В., Полевиченко Е.В., Асланян К.С., Васильева Е.В. и др. Сравнительный анализ состояния гепатобилиарной системы у детей с острым лимфобластным лейкозом в динамике ПХТ при использовании вакцинопрофилактики вирусного гепатита В // "Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии". Второй Конгресс врачей ЮФО с международным участием: сб. науч. статей. -Ростов н/Д, 2009. - С. 233-235.

16. Опалева Н.В., Полевиченко Е.В., Асланян К.С., Зотова В.В. и др. Эффективность вакцинопрофилактики вирусного гепатита В в разных нозологических группах детей с онкогематологическими заболеваниями // Аллергология и иммунология.-2009.-Т. 10, №2.-С. 281.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АЛТтах - средние максимальные значения активности АЛТ

Альбтш - средние минимальные значения альбумина

ACT - аспартатаминотрансфераза

АСТтах - средние максимальные значения активности ACT

БеЛтт - средние минимальные значения общего белка

Билтах - средние максимальные значения общего билирубина

ВГВ - вирусный гепатит В

ВП - вакцинопрофилактика

ГБС - гепатобилиарная система

ЗЭ - защитная эффективность

ИЗЭ - индивидуальная защитная эффективность

ИЭ - иммуногенная эффективность

ииэ - индивидуальная иммуногенная эффективность

кк - коэффициент корреляции

ОГВ - острый гепатит В

огз - онкогематологическое заболевание

ол - острый лейкоз

олл - острый лимфобластный лейкоз

омл - острый миелобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ХВГВ - хронический вирусный гепатит В

anti-HBcorAg IgG - иммуноглобулины класса G к ядерному антигену вируса

гепатита В

anti-HBcorAg IgM - иммуноглобулины класса М к ядерному антигену вируса

гепатита В

anti-HBe - суммарные антитела к Е-антигену вируса гепатита В

anti-HBs - суммарные антитела к поверхностному антигену вируса

гепатита В

HBeAg - Е-антиген вируса гепатита В

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV-DNA - дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В

NCIC - Common Toxicity Criteria National Cancer Institute of

Canada - Критерии токсичности Национального институ-

та рака Канады

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1383. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88