Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы

ДИССЕРТАЦИЯ
Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы - тема автореферата по медицине
Бедняков, Александр Николаевич Бишкек 2004 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.14
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы

I

На правах рукописи

Бедняков Александр Николаевич

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность: 14.00.14-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бишкек 2004

Работа выполнена на кафедре Специальных клинических дисциплин № 1 Кыргызско-Российского Славянского университета и Национальном центре онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Камарли З.П.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Кудайбергенова И.О.

Ведущая организация:

доктор медицинских наук Анкудинова С. А.

ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН

Защита состоится «»2004 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 730.001.03 в Кыргызско-Российском Славянском университете: 720040, г. Бишкек, ул. Киевская, 44.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета (г. Бишкек, ул. Киевская, 44).

у?:

Автореферат разослан « 1<Г» ИРХУрХ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор: (7 ' Ахунбаева Н.И.

2004-4 30649

шш

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Применение всего комплекса лечебных мероприятий, существующих в онкологии, позволяет рассчитывать на достижение благоприятных результатов при лечении больных раком предстательной железы (РПЖ) в различных стадиях заболевания, однако, ряд таких нерешенных вопросов, как первичная и вторичная гормонорезистентность, профилактика и уменьшение выраженности побочных действий лучевой, хи-мио- и гормонотерапии доказывает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.

Не последнее место в эффективности проводимого противоопухолевого лечения наряду с такими факторами, как стадия злокачественного процесса, гистологическая дифференцировка опухоли, отводится и состоянию организма пациента, в частности состоянию иммунной системы. Несомненен факт, что иммунная система играет важную роль в возникновении и развитии злокачественных опухолей. Наличие опухолевой ткани, растущей автономно, оказывает непосредственное влияние на все основные функциональные системы организма (систему иммунитета, регуляции агрегатного состояния крови, эндокринную систему и т.д.) (Бескова Т.К. с соавт., 1986; Городилова В.В. с соавт., 1986; Анку-динова С.А. с соавт., 2001). Состояние иммунной системы непосредственно влияет не только на исход заболевания, но и на качество жизни онкологических больных после проведенного лечения. Нарушениям в иммунной системе при РПЖ посвящено достаточно исследований (Савинов В.А., 1987, 1989; Баймахашева А.Н., 1994; Ившина A.B. с соавт., 1995; Жумагазин Ж.Д. с соавт., 1996, 2002; Пантелеева Е.С. с соавт., 1996). Однако, данные об изменениях показателей иммунного статуса у больных РПЖ в указанных работах противоречивы.

Применение комбинированного и комплексного лечения, включающего хирургический, гормональный, химиотерапевтический и лучевой методы лечения, при злокачественных опухолях (и РПЖ в том числе), приводит к усугублению существующих нарушений в системе клеточного и гуморального иммунитета (Смолянков Е.С., 1993; Баймахашева А.Н., 1994; Ившина A.B. с соавт., 1995; Махонова JI.A. с соавт., 1995; Пантелеева Е.С. с соавт., 1996; Жумагазин Ж.Д. с соавт., 1996, 2002). Одним из возможных методов, способных помочь решить проблемы лечения больных РПЖ и повысить его эффективность, может стать включение в программу комплексного лечения иммунотерапии.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА . (¡.Петербург ШЦрх.

Иммунотерапевтические препараты являются средствами, предназначенными не только для специфической противоопухолевой терапии, а так же, как вспомогательные компоненты лечения для улучшения качества жизни онкологических больных и лучшей переносимости хи-мио- и радиотерапии (Мирошник О.А., 2002). Однако недооценивать значение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных было бы неверно. Применение препаратов из группы иммуномодуляторов способствует уменьшению токсичности химиотерапии, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, в результате чего, только на фоне применения иммуномодуляторов возможно выполнение полной программы намеченного лечения. Препараты этой группы могут быть использованы не только для коррекции агрессивных методов лечения, а также для профилактики рецидивов и метастазов (Ившина А.В. с соавт., 1995).

Достаточно впечатляющие результаты были получены при использовании иммунокоррепирующих препаратов из класса цитокинов, в частности интерферона, как при лечении больных РПЖ, так и другими злокачественными опухолями (Yoshimoto J. et al., 1985; Borden E.C. et al., 1988; Sica G. et al., 1989; Kotake T. et al., 1991; Кадагидзе З.Г. с соавт., 1995; Кудряшов А.Г. с соавт., 1996; Stattin Р. et al., 1997 и др.).

На сегодняшний день особый интерес представляют индукторы интерферона, не обладающие рядом побочных эффектов, присущих препаратам экзогенного интерферона. Одним из таких препаратов является циклоферон (ЦФ) - синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона, относящийся к гетероароматическим соединениям. Он отличается хорошей переносимостью больными, низким уровнем токсичности, отсутствием побочных эффектов, безболезненностью инъекций, не обладает пирогенностью и аллергенностью (Афанасьев Г.Г. с соавт., 1989; Ершов Ф.И. с соавт., 1999; Романцов М.Г. с соавт., 1999). Цикло-ферону не присущи мутагенный, тератогенный и канцерогенный эффекты, отсутствует опасность возникновения аутоиммунных процессов. Он обладает иммунокорригирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями, угнетает развитие анафилактического шока, гиперчувствительности замедленного типа и хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами. В последнее время стали появляться сообщения о противоопухолевом и радиомодифицирующем действии индукторов интерферона (Афанасьев Г.Г. с соавт., 1989; Ершов Ф.И. с соавт., 1999; Иванов С.Д. с соавт., 1999 и др.).

Исходя из вышеизложенного, перед нами была поставлена следующая цель.

Цель исследования

Оценить эффективность использования циклоферона в комплексной терапии больных местно-распространенным раком предстательной железы.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние иммунного статуса больных раком предстательной железы до, и после проведения специального лечения и определить изменения основных показателей иммунитета больных раком предстательной железы под влиянием специального лечения.

2. Выявить влияние циклоферона, используемого в комплексном лечении больных раком предстательной железы, на показатели иммунитета.

3. Разработать схему лечения больных раком предстательной железы с применением циклоферона.

4. Определить влияние циклоферона на выживаемость больных раком предстательной железы.

Новизна работы определяется тем, что:

• Проведен анализ состояния иммунологического статуса больных раком предстательной железы и определено влияние на его показатели противоопухолевой терапии.

• Впервые исследовано влияние циклоферона на показатели иммунной системы больных раком предстательной железы и изучена его эффективность в комплексном лечении данной категории онкологических больных.

• Разработана схема применения циклоферона у больных раком предстательной железы.

Практическая значимость полученных результатов

• Проведенный анализ иммунного статуса больных раком предстательной железы доказал имеющиеся в нем нарушения и иммуноде-прессивное действие комбинированного и комплексного противоопухолевого лечения.

• Предложен метод комплексного лечения больных раком предстательной железы с использованием циклоферона, способст-вующий снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и специального лечения и улучшению отдаленных результатов лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных раком предстательной железы имеются нарушения в иммунном статусе, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья.

2. Противоопухолевая комбинированная и комплексная терапия обладает дополнительным иммунодепрессивным действием и приводит к усугублению уже имеющихся нарушений.

3. Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы способствует снижению иммунодепрессив-ного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии и улучшению отдаленных результатов лечения.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения онкоурологии Национального центра онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики (г. Бишкек).

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании урологического общества; межотделенческой конференции кафедры специальных клинических дисциплин № 1 Кыргызско-Российского Славянского университета, кафедры онкологии, лучевой диагностики и лечения Кыргызской государственной медицинской академии, отделения онкоурологии Национального центра онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики; на студенческой конференции, посвященной 10-летию медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4-х глав, включая обзор литературы, материалы и методы исследования, две главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на 104-х страницах компьютерного текста, иллюстрирована 17-ю таблицами и 14-ю рисунками. Библиографический указатель включает 163 источника, из которых 68 русскоязычных авторов и 95 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В процессе выполнения работы было обследовано 64 больных РПЖ, проходивших обследование и лечение в Национальном центре онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики за период с 2001 г. по 2004 г. Исследования иммунного статуса проводились на базе лаборатории иммунологии и гормональных исследований Республиканского диагностического центра, г. Бишкек. Забор крови для исследования иммунного статуса у всех больных осуществлялся до начала проведения специфического лечения и не ранее, чем через 1 месяц после его окончания.

Большая часть больных - 57 (89,1%) были 60-ти лет и старше. Распределение по стадиям было следующим: 7 больных (10,9%) - П стадия; 37 (57,8%) - III стадия; 20 (31,3%) - IV стадия. Из изложенного видно, что большая часть обследованных - 57 (89,1%) больных, имели местно-распространенную и диссеминированную стадии болезни.

Во всех случаях имело место морфологическое подтверждение диагноза. У 58 (90,6%) человек гистологически обнаружена аденокарци-нома различной степени дифференцировки: у 5-ти (8,6%) - высокодиф-ференцированная, у 33-х (56,9%) - умереннодифференцированная и у 20-ти (34,5%) - низкодифференцированная; у 2-х (3,1%) пациентов выявлен низкодифференцированный мелкоацинарный рак и у 4-х (6,3%) -криброзный рак: у 1-го (25,0%) - высокодифференцированный и у 3-х (75,0%) - умереннодифференцированный.

В исследование после проведенного лечения были включены 58 больных РПЖ (7 больных со II стадией, 34 - с П1 стадией и 17 больных с IV стадией), 6 больных исключены из исследования, т.к. трое пациентов отказались от лечения и трое умерло в стационаре от осложнений основного заболевания.

Лечение больных РПЖ включало: радикальную простатэктомию, гормоно- и антиандрогенную терапию, радикальную лучевую терапию на предстательную железу и зоны регионарного метастазирования, полихимиотерапию, лучевую терапию на метастазы в пояснично-крестцовый отдел позвоночника и кости таза. Большая часть больных — 46 (79,3%), получила комбинированное и комплексное лечение.

Помимо вышеуказанного лечения, 18-ти больным местно-распространенным РПЖ в последние 3 недели проводили иммуномоду-лирующую терапию индуктором интерферона - циклофероном, внутримышечно по следующей схеме: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1,2,4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни введения. Учитывая, что большая часть

больных получала в плане комбинированного лечения лучевую терапию и имеющиеся данные о том, что циклоферон наиболее эффективен на ранних этапах после облучения, так как в результате уменьшается объем опухоли, а использование циклоферона на более позднем этапе приводит к некоторому повышению гематологических показателей иммунитета (Иванов С.Д. с соавт, 1999), было решено проводить иммунотерапию именно в последние 3 недели лечения. Так как, наибольшая часть больных имела местно-распространенную стадию РПЖ, мы решили проводить иммуномодулирующую терапию только этим больным, рассчитывая на то, что при эффективности циклоферона у данной группы больных, он будет эффективен и при применении у больных локализованным и диссеминированным РПЖ.

В качестве контрольной группы обследован 41 больной доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) аналогичного возраста, находившийся на обследовании и лечении в отделении урологии городской клинической больницы № 1, г. Бишкек. Таким образом, общий объем исследования составил 105 проспективных наблюдений, включая контрольную группу.

Забор крови для исследования иммунного статуса производился утром натощак; для определения клеточной части иммунного статуса - 3 мл крови в пробирку с 60-ю ед. гепарина; для определения лейкоцитов и общего количества лимфоцитов - капиллярная кровь (1 капилляр Соли) в пробирку с 3% уксусной кислотой; для определения иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - чистая кровь в количестве 5 мл и для подсчета лейкоформулы выполнялся мазок капиллярной крови на предметное стекло. В периферической крови определяли абсолютное количество лейкоцитов и общего пула лимфоцитов по стандартной методике определения лейкоцитов и лейкоформулы. Для определения лимфоцитов (Т- и В-лимфоциты), субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т-супрессоры), интерлейкина-2 (ИЛ-2), естественных киллеров (ЕК) и апаптозных клеток использовались диагно-стикумы, выпускаемые кафедрой аллергологии-иммунологии Витебского медицинского университета и представляющие собой фиксированные частицы - эритроциты, покрытые моноклональными антителами (мАТ) против СБ 3 (Т-лимфоциты), СБ 4 (Т-хелперы), СБ 8 (Т-супрессоры) антигенов, СБ 25 (рецептор к ИЛ-2) антигенов, которые несут активно пролиферируюпше Т-лимфоциты; для определения В-лимфоцитов использовались эритроциты, покрытые антителами против СБ 22 антигенов, специфичных для В-клеток; для ЕК - диагностикум с мАТ против СБ 16 и для апоптозных клеток против СБ 95 антигенов. Концентрацию ^ А, М, в определяли методом радиальной иммунодиф-

фузии по Манчини с использованием моноспецифических диагностических сывороток против А, 1§ М, ^ в человека, выпускаемых фирмой "Биомед" им. Мечникова, Россия. Иммунорегуляторный индекс (ИРИ - индекс хелперы/супрессоры) высчитывали путем деления процента Т-хелперов на процент Т-супрессоров. Содержание ЦИКов определяли методом их осаждения в полиэтиленгликоле. Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) оценивали по процентному содержанию нейтрофилов, поглотивших частицы латекса.

Статистическая обработка полученных данных производилась по Стьюденту с определением среднего арифметического (М), среднего квадратичного (т) и достоверности различий (I). Расчет выживаемости больных производился по методу Каплан-Майера.

Основные результаты исследования и их обсуждение

При анализе иммунного статуса больных локализованным РПЖ до проведения лечения оказалось, что у них, по сравнению с контрольной группой, большее содержание лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, в. По сравнению с больными ДГПЖ у больных РПЖ данной группы увеличено содержание Т-хелперов и снижено содержание супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов, за счет чего, более чем в два раза выше ИРИ. Кроме этого у больных РПЖ отмечается тенденция к увеличению содержания АУТО РОК и уменьшению апоптозных клеток, ЕК, ИЛ-2. Однако, из-за малого количества больных локализованным РПЖ (п = 7), можно говорить лишь о наличии тенденции к различию указанных показателей.

В группе больных местно-распространенным РПЖ (табл. 1) обнаружено достоверное повышение количества лейкоцитов на 25,5% по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05) и изменения в Т-клеточном звене иммунитета в виде повышения Т-лимфоцитов на 22,2% (Р < 0,001). В то же самое время, у данной группы больных достоверно снижено на 50,3% содержание Т-супрессоров (Р < 0,001) и повышен ИРИ более чем в два раза (Р < 0,01), а так же, повышено содержание ЦИКов и АУТО РОК - компонентов аутоиммунного или пролифератив-ного ответа на 24,6% (Р < 0,05) и 48,7% (Р < 0,01) соответственно, снижено содержание ЕК на 24,7% (Р < 0,01) и апоптоза на 27,4% (Р < 0,01).

Известно, что ЕК, наряду с интерферонами и макрофагами, являются компонентом, реализующим надзорные функции иммунной системы и регулирующим процессы пролиферации и удаления из организма измененных клеток, а апоптоз является "противовесом" пролифе-ративным процессам, процессам новообразования (Тайн Ю.М. с соавт., 2001; Акимов А.А. с соавт., 2003).

Исходные иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ (М ±т)

Показатели Контрольная группа (п = 41) Больные РПЖ (п =37)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 6,9±0,4*

Лимфоциты, % 29,2±1,6 29,9±1,8

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 49,6±1,9*

Т-хелперы, % 31,0±2,1 35,3±2,1

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 16,3±1,7*

ИРИ 1,<Ш),1 2,2±0,4 *

В-лимфоциты, % 22,2±1,7 29,8±1,6*

Фагоцитарный индекс 51,7±2,1 55,9±2,0

АУТО РОК 3,9±0,4 5,8±0,5*

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 137,4±8,5*

А, г/л 2,0±0,1 1,9±0,1

М, г/л 1,0±0,1 1,4±0,1 *

в, г/л 7,6±0,5 11,1±0,8 *

ИЛ—2, % 26,1 ±2,0 24,6±1,6

ЕК, % 24,7±1,9 18,6±1,5*

Апоптоз, % 31,4±2,7 22,8±2,1*

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой (Р< 0,05).

Снижение содержания ЕК и апоптоза, в данном случае, может указывать на подавление неспецифической системы резистентности организма.

При анализе показателей гуморального звена иммунитета (табл. 1) у больных местно-распространенным РПЖ было выявлено повышение B-лимфоцитов на 34,2% (Р < 0,001) и иммуноглобулинов М и G на 40,0% (Р < 0,01) и 46,0% (Р < 0,001) соответственно.

Анализируя исходные показатели иммунного статуса больных диссеминированным РПЖ (табл. 2) выявлено, что у данной группы больных имеются почти аналогичные изменения, что и в группе мест-но-распространенного РПЖ: достоверно, по сравнению с больными ДГПЖ, повышено количество лейкоцитов на 40,0% (Р < 0,01), Т- и В-лимфоцитов на 33,0% (Р < 0,001) и 36,9% (Р < 0,001) соответственно, снижено содержание супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов на 53,9% (Р < 0,001). У больных РПЖ IV стадией, также как и у больных II и III стадиями, имеется достоверное повешение содержания Ig G на

39,5% (Р < 0,05) и АУТО РОК более чем в два раза (Р < 0,05), снижение ЕК на 21,9% (Р < 0,05). Со стороны ИЛ-2 и апоптоза в данной группе исследования достоверных изменений не обнаружено, хотя имеется тенденция к их снижению.

Таблица 2

Исходные иммунологические показатели больных диссеминированным РПЖ (М±т)

Показатели Контрольная группа 0> = 41) Больные РПЖ (п = 20)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 7,7±0,7*

Лимфоциты, % 29,2±1,6 31,3±1,8

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 54,0±3,5*

Т-хелперы, % 31,0±2,1 33,4±2,5

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 15,1±2,7*

ИРИ 1,0±0,1 2,6±1,3

В-лимфоциты, % 22,2±1,7 30,4±2,1 *

Фагоцитарный индекс 51,7±2,1 58,2±3,0

АУТО РОК 3,9±0,4 8,1±1,8*

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 108,4±9,8

^ А, г/л 2,0±0,1 2,1 ±0,2

^ М, г/л 1,0±0,1 1,1±0,1

в, г/л 7,6±0,5 10,6±1,1*

ИЛ-2, % 26,1 ±2,0 25,9±1,2

ЕК, % 24,7±1,9 19,3±1,8*

Апоптоз, % 31,4±2,7 29,8±2,5

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05).

При сравнительном анализе исходных показателей иммунного статуса больных РПЖ (табл. 3) обнаружено следующее: у больных диссеминированным РПЖ достоверно ниже содержание ЦИКов на 21,1% по сравнению с группой больных местно-распространенным РПЖ (Р < 0,05). Хотя, в сравнении с группой больных локализованным РПЖ достоверных различий ни в одной, ни в другой группах не выявлено.

У больных РПЖ III стадией, в сравнении с группой больных РПЖ II стадией, отмечено достоверное на 40,0% повышение содержания 1§ М (Р<0,01).

Исходные иммунологические показатели больных локализованным, местно-распространенным и диссеминированным РПЖ (М±т)

Показатели Больные локализованным РПЖ (п = 7) Больные местно-распространенным РПЖ (п = 37) Больные диссеминированным РПЖ (п = 20)

Лейкоциты, тыс/мл 8,2±1,7 6,9±0,4 7,7±0,7

Лимфоциты, % 27,0±2,3 29,9±1,8 31,3±1,8

Т-лимфоциты, % 48,4±4,6 49,6±1,9 54,0±3,5

Т-хелперы, % 35,7±5,1 35,3±2,1 33,4±2,5

Т-супрессоры, % 15,3±4,2 16,3±1,7 15,1±2,7

ИРИ 2,2±0,9 2,2±0,4 2,6±1,3

В-лимфоциты, % 28,6±3,7 29,8±1,6 30,4±2,1

Фагоцитарный индекс 55,3±4,6 55,9±2,0 58,2±3,0

АУТО РОК 5,4±1,2 5,8±0,5 8,1±1,8

ЦИК, Опт. ед. 117,7±26,2 137,4±8,5 108,4±9,8*«

^ А г/л 1,8±0,1 1,9±0,1 2,1±0,2

1й М, г/л 1,0±0,1 1,4±0,1* 1,1±0,1**

1к в, г/л 9,9±0,9 11,1±0,8 10,6±1,1

ИЛ-2, % 23,4±2,8 24,6±1,6 25,9±1,2

ЕК, % 20,1±3,1 18,6±1,5 19,3±1,8

Апоптоз, % 24,1 ±3,5 22,8±2,1 29,8±2,5**

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с группой больных локализованным РПЖ (Р < 0,05).

** Различия достоверны по сравнению с группой больных местно-распространенным РПЖ (Р < 0,05).

Сравнивая же содержание Ig М больных IV стадией со II стадией, достоверных изменений не выявлено, хотя, содержание Ig М в группе с IV стадией было на 21,4% ниже, чем в группе с III стадией (Р < 0,05).

У больных диссеминированным РПЖ достоверно повышен апоп-тоз на 30,7% по сравнению с больными III стадией (Р < 0,05). Сравнивая же показатель апоптоза с группой локализованного РПЖ ни у больных местно-распространенным, ни в группе диссеминированного РПЖ достоверных различий не обнаружено. Со стороны других показателей иммунного статуса больных РПЖ при сравнительном анализе, достоверных отличий мы не обнаружили.

В литературе нам не встретились сообщения о состоянии иммунного статуса больных РПЖ в зависимости от гистологической диффе-ренцировки опухоли, в связи с чем, мы провели данный анализ, получив следующие результаты.

В группе больных РПЖ II стадией с умереннодифференцирован-ной опухолью по сравнению с контрольной группой отмечена тенденция к увеличению содержания лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов, ЦИКов, АУТО РОК, в и ИРИ, к уменьшению содержания, в тоже самое время, общего количества лимфоцитов, Т-супрессоров, ИЛ-2, ЕК и апоптоза. Хотя, различия указанных показателей и нельзя считать достоверными из-за малого количества наблюдений (п = 4).

В иммунном статусе больных этой же стадией с низкодифферен-цированной опухолью отмечена тенденция к большему содержанию лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов, ^ й и АУТО РОК, к снижению содержания Т-супрессоров, апоптоза и 1§ А. Опять же, в связи с малым количеством наблюдений (п = 3), мы указываем лишь на тенденцию к различию показателей.

Между собой показатели иммунного статуса больных локализованным РПЖ с умеренно- и низкодифференцированной опухолью не отличались.

Анализируя и сравнивая с контрольной группой показатели иммунного статуса больных III стадией с различной степенью дифферен-цировки опухоли (табл. 4) обнаружено, что у больных РПЖ с высоко-дифференцированной опухолью имеется тенденция к большему содержанию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, чем в контрольной группе. В то же самое время, в данной группе больных РПЖ отмечена тенденция к уменьшению содержания супрессорной с> бпопуляции Т-лимфоцитов и ЕК, по сравнению с контрольной группой.

У больных с умереннодифференцированной опухолью, по сравнению с контрольной группой, отмечается достоверно большее на 30,9% содержание лейкоцитов (Р < 0,05) и Т-лимфоцитов на 26,8% (Р < 0,01). У данной группы больных РПЖ, так же как и в предыдущей, выявляется на 53,4% меньшее содержание Т-супрессоров (Р < 0,001), за счет этого более чем в два раза повышен ИРИ (Р < 0,01). В сравнении с группой с высокодифференцированной опухолью данные показатели не имеют достоверного отличия, хотя, отмечается тенденция к их увеличению у больных с умереннодифференцированной опухолью.

Исходные иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ в зависимости от дифференцировки опухоли (М ±т)

Показатели Контрольная группа (п = 41) Больные РПЖ с высо-коднфферен-цированной опухолью (п = 6) Больные РПЖ с умеренно-дифференцированной опухолью (И = 23) Больные РПЖ с низ-кодифферен-цированной опухолью (п = 8)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 5,6±0,8 7,2±0,5* 7,1±1,2

Лимфоциты, % 29,2±1,6 30,2±4,3 30,8±2,4 28,0±4,5

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 50,3±1,8 51,5±2,9* 45,2±3,2

Т-хелперы, % 31,0±2,1 38,7±4,9 34,0±3,2 35,9±4,4

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 19,3±5,6 15,3±2,4* 16,6±4,9*

ИРИ 1,0±0,1 1,6±0,6 2,9±0,7* 0,9±0,4***

В-лимфощггы, % 22,2±1,7 34,7±5,9 25,6±2,2 35,9±3,2* ***

Фагоцитарный индекс 51,7±2,1 51,3±3,6 62,9±3,0* ** 44,3±4,9***

АУТОРОК 3,9±0,4 4,7±1,1 5,9±0,6* 5,7±1,3

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 124,2±25,3 139,1±12,4 141,7±21,1

18 А, г/л 2,0±0,1 2,1±0,4 1,9±0,2 2,1±0,3

18 М, г/л 1,0±0,1 1,2±0,1 1,3±0,1* 1,7±0,4

1й в, г/л 7,6±0,5 10,3±2,2 11,2±1,2* 11,6±1,8*

ИЛ-2, % 26,1±2,0 32,8±3,8 20,5±1,8* ** 28,4±2,2***

ЕК, % 24,7±1,9 14,2±3,8 19,5±1,5* 19,6±4,3

Апоптоз, % 31,4±2,7 27,5±9,7 18,8±1,4* 28,5±4,0***

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой^ <0,05).

** Различия достоверны по сравнению с группой больных РПЖ с высо-кодифференцированной опухолью (Р < 0,05).

*** Различия достоверны по сравнению с группой больных РПЖ с уме-реннодифференцированной опухолью (Р < 0,05).

Со стороны гуморального звена отмечено достоверное увеличение содержания М на 30,0% (Р < 0,05) и в на 47,4% (Р < 0,01), по сравнению с контрольной группой. В данной группе, в сравнении с группой контроля, отмечено достоверное снижение содержания ЕК на 21,0% (Р < 0,05), ИЛ-2 на 21,5% (Р < 0,05) и апоптоза на 40,1% (Р < 0,001). Содержание ИЛ-2, по сравнению с группой больных РПЖ с вы-сокодифференцированной опухолью, также снижено на 37,5% (Р < 0,01).

У больных данной группы отмечена достоверно большая ФАН, как по сравнению с контрольной группой на 21,7% (Р < 0,01), так и с группой больных РПЖ с высокодифференцированной опухолью на 22,6% (Р< 0,05).

В иммунном статусе у больных местно-распространенным РПЖ с низкодифференцированной опухолью, по сравнению с контрольной группой отмечено, так же, как и в предыдущих группах, снижение содержания Т-супрессоров на 49,1% (Р < 0,01). При анализе гуморального звена иммунитета у больных данной группы, по сравнению с группой контроля обнаружено достоверное на 61,7% повышение В-лимфоцитов (Р < 0,001) и^б на 52,6% (Р < 0,05). Других достоверных различий иммунного статуса у больных РПЖ с низкодифференцированной опухолью ни по сравнению с контрольной группой, ни по сравнению с группой больных РПЖ с высокодифференцированной опухолью нами не выявлено. Сравнивая же иммунный статус данной группы больных РПЖ с группой с умереннодифференцированной опухолью, мы обнаружили, что содержание В-лимфоцитов было достоверно выше у больных с низкодифференцированной опухолью на 40,2% (Р < 0,01). При сравнении показателей данных двух групп отмечено более высокое содержание в группе с низкодифференцированной опухолью ИЛ-2 на 38,5% (Р < 0,01) и апоптоза на 51,6% (Р < 0,05).

Сравнивая показатели иммунитета больных диссеминированным РПЖ (табл. 5) с умереннодифференцированной опухолью с контрольной группой, отмечено более высокое содержание в группе больных РПЖ лейкоцитов на 41,8% (Р < 0,05) и ^ в на 56,6% (Р < 0,01), а так же, как и в предыдущих группах, значительно меньшее содержание супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов на 56,7% (Р < 0,0001). Кроме этого, у больных РПЖ IV стадией с умереннодифференцированной опухолью, по сравнению с контрольной группой отмечается меньшее содержание ЕК и апоптозных клеток на 25,7% (Р < 0,01) и 33,1% (Р < 0,01) соответственно. Других достоверных отличий нами не обнаружено, хотя имеется тенденция к повышению Т- и В-лимфоцитов, ФАН.

У больных диссеминированным РПЖ с низкодифференцированной опухолью достоверно, по сравнению с группой контроля, повышено на 36,9% количество Т-лимфоцитов (Р < 0,001), на 40,9% В-лимфоцитов (Р < 0,05) и ФАН на 21,3% (Р < 0,01). Что касается супрессорной субпопуляции, то ее содержание на 51,8% ниже, чем в контрольной группе (Р < 0,001). Также понижено содержание апотозных клеток на 34,7% (Р < 0,05). Сравнив показатели иммунного статуса двух групп больных диссеминированным РПЖ, достоверных различий мы не выявили.

Исходные иммунологические показатели больных диссеминированным РПЖ в зависимости от дифференцирован опухоли (М ±т)

Показатели Контрольная Больные РПЖ с Больные РПЖ с

группа умереннодифферен- низкодифференци-

(П = 41) цированной опухо- рованиой опухолью

лью (п = 9) (п = 11)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 7,8±0,8* 7,6±1,1

Лимфоциты, % 29,2±1,6 34,0±3,1 29,0±2,9

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 52,0±6,9 55,6±3,7*

Т-хелперы, % 31,0±2,1 36,1±3,5 31,1±3,7

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 14,1±1,8* 15,8±4,5*

ИРИ 1,0±0,1 5,2±2,5 0,4±0,1*

В-лимфоциты, % 22,2±1,7 29,2±3,4 31,3±3,4*

Фагоцитарный 51,7±2,1 52,7±5,9 62,7±2,8*

индекс

АУТО РОК 3,9±0,4 7,4±3,5 8,5±2,8

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 113,7±16,8 104,0±11,8

А, г/л 2,0±0,1 2,1±0,3 2,0±0,2

М, г/л 1,0±0,1 0,9±0,1 1,1 ±0,2

и в, г/л 7,6±0,5 11,9±1,3* 9,4±1,2

ИЛ-2, % 26,1 ±2,0 26,8±1,9 25,1±1,9

ЕК, % 24,7±1,9 17,9±1,7* 20,4±2,6

Апоптоз, % 31,4±2,7 21,0±2,9* 20,5±3,9*

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05).

Таким образом, анализ полученных нами результатов, позволяет сделать вывод, что возникновение и развитие злокачественного процесса происходит вследствие наличия ряда факторов и условий, одним из которых является дисбаланс в системе иммунитета. С другой стороны, наличие опухолевой ткани оказывает непосредственное влияние на функциональные системы организма, в том числе и на иммунную систему, а глубина изменений параметров иммунитета зависит, как от стадии злокачественного процесса, так и гистологической дифференциров-ки опухоли. По мере прогрессирования имеющихся нарушений в иммунной системе, может отмечаться их влияние на неопластический процесс, уже как стимулирующего фактора. В этой связи становится оче-

видным необходимость проведения неспецифической коррекции указанных нарушений в иммунной системе.

Учитывая агрессивность и тяжесть лечения онкологических заболеваний, и РПЖ в том числе, можно ожидать ухудшения показателей иммунного статуса у данной категории пациентов во время, и после проведения специального лечения.

Глубина изменений иммунного статуса у больных РПЖ, как исходных, так и возникающих под воздействием проводимого лечения, может быть одним из прогностических факторов, влияющих на эффективность и отдаленные результаты лечения. В связи с этим, изучение происходящих под влиянием специального лечения изменений в иммунном статусе больных РПЖ приобретает особое значение и необходимо, в первую очередь, для своевременной коррекции происходящих изменений.

Сравнение показателей иммунного статуса, полученные после проведенного специального лечения, проводили с исходными данными.

При анализе и сравнении показателей иммунного статуса больных РПЖ локализованной стадией после проведенного лечения с исходными данными, существенных изменений не обнаружено, хотя, имеется тенденция к снижению количества лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов и хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов, ИЛ-2 и ЕК, тенденция к повышению процентного содержания лимфоцитов и Т-супрессоров, ФАН, ЦИКов, АУТО РОК и апоптозных клеток. Недостоверность результатов обусловлена, конечно же, малым количеством наблюдений (п = 4).

Сравнивая показатели иммунного статуса больных местно-распространенным РПЖ, полученные после проведенного лечения, с исходными данными (табл. 6), выявлено, что проведенное специальное лечение привело к существенному достоверному повышению супрес-сорной субпопуляции Т-лимфоцитов на 38,7% (Р < 0,05), апоптоза на 30,3% (Р < 0,05) и снижению содержания ИЛ-2 и ЕК на 21,9% (Р < 0,05) и 27,9% (Р <0,01) соответственно, а так же, снижению содержания М на 21,4% (Р< 0,05).

Достоверных изменений со стороны других звеньев иммунного статуса у больных местно-распространенным РПЖ после лечения нами не обнаружено.

Иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ после лечения без циклоферона (М ±т)

Показатели Исходные показатели Показатели больных РПЖ

больных РПЖ после лечения без ЦФ

(И = 37) (п = 16)

Лейкоциты, тыс/мл 6,9±0,4 6,3±0,7

Лимфоциты, % 29,9±1,8 29,0±1,9

Т-лимфоциты, % 49,6±1,9 48,3±3,8

Т-хелперы, % 35,3±2,1 32,0±2,7

Т-супрессоры, % 16,3±1,7 22,6±2,3*

ИРИ 2,2±0,4 1,7±0,4

В-лимфоцигы, % 29,8±1,6 30,8±2,0

Фагоцитарный 55,9±2,0 49,2±3,6

индекс

АУТО РОК 5,8±0,5 7,1±1,0

ЦИК, Опт. ед. 137,4±8,5 133,7±7,5

А, г/л 1,9±0,1 1,8±0,2

М, г/л 1,4±0,1 1,1±0,1*

1еО,г/л 11,1±0,8 11,3±0,7

ИЛ-2, % 24,6±1,6 19,2±1,5*

ЕК, % 18,6±1,5 13,4±1,*1

Апоптоз, % 22,8±2,1 29,7±1,9*

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с исходными данны-

ми (Р< 0,05).

В иммунном статусе больных диссеминированным РПЖ после полученного специального лечения (табл. 7) при сравнении с исходными данными отмечено достоверное снижение количества лейкоцитов на 20,8% (Р < 0,05) и АУТО РОК на 54,3% (Р < 0,05), ФАН на 21,8% (Р < 0,001), ИЛ-2 и ЕК на 30,1% (Р < 0,001) и 30,6% (Р < 0,01) соответственно.

Иммунологические показатели больньис диссеминированным РПЖ после лечения без циклоферона (М±т)

Показатели Исходные показатели Показатели больных РПЖ

больных РПЖ после лечения без ЦФ

(п = 20) (п = 14)

Лейкоциты, тыс/мл 7,7±0,7 6,1±0,4*

Лимфоциты, % 31,3±1,8 31,6±1,6

Т-лимфоциты, % 54,0±3,5 43,7±4,0

Т-хелперы, % 33,4±2,5 33,9±2,9

Т-супрессоры, % 15,1±2,7 18,4±2,6

ИРИ 2,6±1,3 1,8±0,4

В-лимфоциты, % 30,4±2,1 26,7±2,7

Фагоцитарный индекс 58,2±3,0 45,5±2,4*

АУТО РОК 8,1±1,8 3,7±0,5»

ЦИК, Опт. ед. 108,4±9,8 109,4±5,7

А г/л 2,1±0,2 2,3±0,1

1ё М, г/л 1,1±0,1 1,1±0,1

в, г/л 10,6±1,1 8,9±0,6

ИЛ-2, % 25,9±1,2 18,1±1,5*

ЕК, % 19,3±1,8 13,4±1,1*

Апоптоз, % 29,8±2,5 28,2±2,5

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с исходными данными (Р < 0,05).

Со стороны других звеньев достоверных изменений не выявлено, однако, определяется тенденция к снижению содержания Ти В-лимфоцитов, ИРИ, ^ви повышению Т-супрессоров.

Снижение ФАН и ЕК, как в группе с 1П стадией, так и с IV стадией, может указывать на ослабление неспецифической системы резистентности организма под воздействием специального лечения, учитывая, что данные показатели являются отражением активности макрофа-гально-моноцитарной системы. Что касается ИЛ-2, то известно, что помимо участия в дифференцировке и пролиферации Т-лимфоцитов, он принимает непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты - повышает литическую активность ЕК и индуцирует клетки системы лимфакинактивированных киллеров (Соколов Е.И. с соавт., 1998). Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что снижение содержания ИЛ-2 после полученного специального лечения в обеих группах, может указывать на, в какой-то степени, подавление ее-

тественной противоопухолевой защиты организма под влиянием лучевой, химио- и гормонотерапии.

Кроме того, у больных местно-распространенным РПЖ не получавших циклоферон, после лечения достоверно повысился показатель апоптоза, что является подтверждением индукции апоптоза различными химиотерапевтическими агентами, гормонами и в большей степени гамма-излучением (Гаин Ю.М. с соавт., 2001, Акимов A.A. с соавт., 2003), т.к. 85,3% больных III стадией получили в плане комбинированного или комплексного лечения радикальный или паллиативный курсы лучевой терапии.

При сравнении иммунного статуса группы больных местно-распространенным РПЖ, получивших в плане комплексного лечения иммунотерапию циклофероном, с исходными данными (табл. 8), обнаружено достоверное снижение количества лейкоцитов на 17,4% (Р < 0,01), повышение содержания Т-супрессоров на 34,3% (Р < 0,05) и, что является благоприятным положительным моментом, снижение на 20,5% ЦИКов (Р < 0,05). Других изменений иммунный статус не претерпел.

Таблица 8

Иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ после лечения с циклофероном (М ±т)

Показатели Исходные показатели Показатели больных РПЖ

больных РПЖ (п = 37) после лечения с ЦФ (п = 18)

Лейкоциты, тыс/мл 6,9±0,4 5,7±0,4*

Лимфоциты, % 29,9±1,8 30,8±1,5

Т-лимфоциты, % 49,6±1,9 52,8±3,6

Т-хелперы, % 35,3±2,1 34,5±2,7

Т-супрессоры, % 16,3±1,7 21,9±1,9*

ИРИ 2,2±0,4 1,8±0,2

В-лимфоциты, % 29,8±1,6 26,5±2,4

Фагоцитарный индекс 55,9±2,0 55,4±2,3

АУТО РОК 5,8±0,5 5,0±0,7

ЦИК, Опт. ед. 137,4±8,5 109,3±9,0*

^ А, г/л 1,9±0,1 1,9±0,2

^ М, г/л 1,4±0,1 1,3±0,1

^ в, г/л 11,1±0,8 9,9±0,5

ИЛ-2, % 24,6±1,6 28,3±2,1

ЕК, % 18,6±1,5 19,3±1,7

Апоптоз, % 22,8±2,1 27,2±2,2

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с исходными данными^ <0,05).

Сравнив показатели иммунного статуса больных местно-распространенным РПЖ, получивших лечение на фоне циклоферона и без него (табл. 9), выявлено следующее: в группе больных, получивших специальное лечение с циклофероном, достоверно ниже на 22,3% содержание ЦИКов (Р < 0,05) и выше ИЛ-2 на 32,2% (Р < 0,001), и ЕК на 30,6% (Р < 0,01), которым принадлежит существенная роль в противоопухолевой защите.

Давно известно, что ЕК под воздействием интерферона активируют свою фагоцитарную активность (Чекнев С.Б. с соавт., 1990) и полученный нами результат большего содержания ЕК в группе с циклофероном объясняется именно этим.

Со стороны других звеньев иммунного статуса достоверных различий не найдено.

Таблица 9

Иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ после лечения с циклофероном и без циклоферона (М±т)

Показатели Показатели больных РПЖ Показатели больных РПЖ

после лечения с ЦФ после лечения без ЦФ

(п = 18) (п = 16)

Лейкоциты, тыс/мл 5,7±0,4 6,3±0,7

Лимфоциты, % 30,8±1,5 29,0±1,9

Т-лимфоциты, % 52,8±3,6 48,3±3,8

Т-хелперы, % 34,5±2,7 32,0±2,7

'Г-супрессоры, % 21,9±1,9 22,6±2,3

ИРИ 1,8±0,2 1,7±0,4

В-лимфоциты, % 26,5±2,4 30,8±2,0

Фагоцитарный 55,4±2,3 49,2±3,6

индекс

АУТО РОК 5,0±0,7 7,1±1,0

ЦИК, Опт. ед.. 109,3±9,0 133,7±7,5*

А, г/л 1,9±0,2 1,8±0,2

М, г/л 1,3±0,1 1,1±0,1

б, г/л 9,9±0,5 11,3±0,7

ИЛ-2, % 28,3±2,1 19,2±1,5*

ЕК, % 19,3±1,7 13,4±1,1*

Апоптоз, % 27,2±2,2 29,7±1,9

Примечание' * Различия достоверны по сравнению с группой больных РПЖ, получивших лечение на фоне циклоферона (Р < 0,05).

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют, что индуктор интерферона - циклоферон достаточно эффективное средство, способствующее, при применении его в комплексном лечении больных РПЖ, снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии. Исходя из выше изложенного, мы рекомендуем включение курса иммунотерапии 12,5% циклофероном в комплексное лечение больных РПЖ по 2 мл внутримышечно по схеме: 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23 дни введения в последние 3 недели лечения.

Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в лечении РПЖ, отдаленные результаты остаются не достаточно удовлетворительными. В связи с этим мы решили провести анализ трехлетней выживаемости больных РПЖ, получавших комплексное лечение с им-муновоздействием циклофероном, и без него.

Изучение отдаленных результатов лечения больных местно-распространенным РПЖ показало, что на первом году существенных различий в выживаемости между группой больных, получивших лечение с циклофероном, и группой больных, получивших лечение без циклоферона, не отмечено (83,0±9,1% и 89,0±4,1% соответственно, различия не достоверны) (табл. 10).

На втором году выживаемость больных, лечение которых включало иммунотерапию циклофероном, несколько выше, чем в группе без иммунотерапии. Так, после комплексного лечения с иммунотерапией она составила 83,0±9,1%, а после лечения без иммунотерапии -77,0±4,1%, но различия не были достоверны.

Таблица 10

Результаты лечения больных местно-распространенным РПЖ (трехлетняя выживаемость)

Метод лечения Количество больных Выживаемость, %

1 год 2 года 3 года

С циклофероном 18 83,0±9,1 83,0±9,1 83,0±9,1

Без циклоферона 16 89,0±4,1 77,0±4,1 64,0±11,6

На третьем году имевшаяся разница увеличивается, за счет уменьшения оставшихся в живых больных, получивших лечение без применения циклоферона (64,0±11,6% и 83,0±9,1% соответственно),

хотя, различия в трехлетней выживаемости в указанных группах больных также были не достоверны (Р > 0,05).

Таким образом, при анализе выживаемости больных РПЖ, лечение которых включало иммунотерапию циклофероном, выявлено, что при применении циклоферона в комплексном лечении больных РПЖ отмечается тенденция к улучшению трехлетней выживаемости по сравнению с больными, получившими лечение без иммуновоздействия циклофероном. Хотя обнаруженные нами различия в трехлетней выживаемости больных РПЖ и не были достоверны, в связи с имеющейся тенденцией можно предположить, что применение циклоферона в комплексном лечении больных РПЖ, и в последующем у пролеченных больных под контролем, конечно же, показателей иммунного статуса, позволит улучшить отдаленные результаты лечения, и качество жизни данной категории онкологических больных.

ВЫВОДЫ

1. У больных раком предстательной железы имеются изменения в иммунном статусе, свидетельствующие о его ухудшении, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья. Изменения параметров иммунитета зависят не только от стадии злокачественного процесса, но и гистологической дифференцировки опухоли.

2. Проводимое комбинированное и комплексное лечение больных раком предстательной железы приводит к усугублению уже имеющихся нарушений иммунного статуса.

3. Применение в комплексном лечении больных раком предстательной железы индуктора интерферона - циклоферона способствует снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии.

4. Наиболее рациональной схемой применения циклоферона является:

I. начало введения препарата в последние 3 недели лечения;

II. введение препарата строго по следующей схеме: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2,4, 6, 8, 11, 14, 17, 20,23 дни введения.

5. Полученная тенденция к улучшению 3-х летней выживаемости больных РПЖ, получивших лечение с циклефероном (83,0±9,1% при лечении с циклофероном и 64,0± 11,6% при лечении без циклоферона), указывает на то, что применение данного препарата в схеме комплексного лечения больных раком предстательной железы может способствовать улучшению и отдаленных результатов лечения данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клинической практике целесообразно проводить исследования иммунного статуса у всех больных раком предстательной железы перед началом лечения и после его проведения, для своевременной коррекции имеющихся отклонений.

2. Предлагается включить в схему комплексного лечения больных раком предстательной железы индуктор интерферона - циклоферон по следующей схеме:

I. начало введения циклоферона в последние 3 недели лечения;

II. алгоритм введения: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2,4,6, 8,11,14,17,20,23 дни введения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Распространенность онкоурологической патологии у мужчин Кыргызстана. // В Сб.: Актуальные вопросы урологии. - Бишкек, 2001. - С. 12-19. (Соавт.: Василевский М.Г., Токтомушев А.Т.).

2. Онкоурологическая заболеваемость у мужчин в Кыргызстане. // В сб.: Современное состояние научных исследований в Кыргызстане. - Бишкек, 2001. - С. 179-183. (Соавт.: Сулайманов М.Ж., Токтомушев А.Т, Мамбеталиев Б.Ж., Эшалиев Т.К.).

3. Современные взгляды на методы диагностики рака предстательной железы (обзор). // Центрально-Азиатский медицинский журнал. -2003. - Т. 9, Прилож. 4. - С. 114-119. (библ. 42 ист.). (Соавт.: Токтомушев А.Т., Камарли З.П., Сулайманов М.Ж.).

4. Особенности иммунного статуса больных раком предстательной железы. //Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2003. - Т.З, №7. - С. 130-133. (Соавт.: Токтомушев А.Т., Камарли З.П.).

5. Проблемы организации онкологической помощи больным раком предстательной железы. // В сб.: Актуальные проблемы онкологии и радиологии. - Бишкек, 2003. - С. 12-18. (Соавт.: Василевский М.Г., Камарли З.П.).

6. Иммунный статус у больных с впервые выявленным раком предстательной железы. // В сб.: Актуальные проблемы онкологии и радиологии. - Бишкек, 2003. - С. 39-45. (Соавт.: Токтомушев А.Т.).

7. Иммунный гомеостаз больных раком предстательной железы при комплексном лечении с применением циклоферона. // В сб.: Физиология, морфология и патология человека и животных в климато-географических условиях Кыргызстана. - Бишкек, 2004. - С. 249-256. (Соавт.: Сапронова Н.В., Токтомушев А.Т.).

Подписано в печать 13.11.2004. Формат 80^64 '/16 Печать офсетная. Объем 1,5 п.л. Заказ 317. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии КРСУ. 720000, г. Бишкек, ул Шопокова, 68

РНБ Русский фонд

2004-4 30649

i

 
 

Оглавление диссертации Бедняков, Александр Николаевич :: 2004 :: Бишкек

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современное состояние проблемы лечения рака предстательной железы.

1.1.1 Эпидемиология рака предстательной железы.

1.1.2 Современное представление об анатомии предстательной железы.

1.1.3 Классификация рака предстательной железы.

1.1.4 Лечение рака предстательной железы.

1.1.5 Роль иммунотерапии в лечении рака предстательной железы.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Общая характеристика материала исследований.

2.2 Методики проведения лабораторных исследований.

2.3 Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3 Состояние иммунного статуса больных раком предстательной железы до лечения.

ГЛАВА 4 Влияние циклоферона на показатели иммунного статуса больных раком предстательной железы, получивших специальное лечение.

4.1 Динамика показателей иммунного статуса больных раком предстательной железы, не получавших цик-лоферон.

4.2 Динамика показателей иммунного статуса больных раком предстательной железы, получавших циклоферон.

4.3 Влияние циклоферона на результаты лечения больных раком предстательной железы.

 
 

Введение диссертации по теме "Онкология", Бедняков, Александр Николаевич, автореферат

Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из тяжелых и наиболее распространенных форм злокачественных новообразований у мужчин. В настоящее время наблюдается тенденция к выходу РПЖ на ведущее место среди онкологических заболеваний мужского населения мира. В большинстве развитых странах мира РПЖ занимает первое-второе место в структуре заболеваемости и второе-третье место в структуре смертности от онкологических заболеваний мужчин [3, 19, 21, 67, 94]. В настоящее время этот факт является значительной проблемой для здравоохранения экономически развитых стран [102, 107, 126, 148].

В США РПЖ является самой распространенной опухолью у мужчин: заболеваемость составляет 317 ООО новых случаев в год, смертность - 41 400, а среди причин смерти от рака мужчин, РПЖ занимает второе место [137]. В России в 2002 году заболеваемость РПЖ составила 15,67 на 100 000 мужского населения, в структуре же онкологической заболеваемости РПЖ составил 6,1% [40, 67]. В Кыргызстане заболеваемость РПЖ в 2002г. составила 1,4 на 100 000 населения, в структуре же злокачественных новообразований мочеполовой системы у мужчин РПЖ занимает первое место, составляя 33,7% [32].

В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращении имеют регионарные и отдаленные метастазы. Есть данные о том, что 10-ти летняя выживаемость при локализованных формах РПЖ составляет 72%, тогда как при метастатических формах - 19% [129].

Приведенные статистические данные свидетельствуют о необходимости разработки и совершенствования новых подходов в лечении больных с данной патологией. За последние 50 лет учеными всего мира накоплен огромный опыт в отношении различных аспектов проблемы РПЖ, и все же лечение РПЖ до настоящего времени остается сложной проблемой, имеется пока много нерешенных вопросов, касающихся клинического течения, биологических особенностей, тактических подходов к лечению, которые подчас оказываются весьма противоречивы. По мере обогащения информацией по биологии, гистогенезу, морфологическому характеру ответа опухоли на различные терапевтические воздействия и развития современной противоопухолевой терапии, менялись подходы к выбору методов и тактики лечения больных РПЖ. Применение всего комплекса лечебных мероприятий, существующих в онкологии, позволяет рассчитывать на достижение благоприятных результатов при лечении больных РПЖ в различных стадиях заболевания, однако ряд таких нерешенных вопросов, как первичная и вторичная гормонорезистентность, профилактика и уменьшение выраженности побочных действий лучевой (ЛТ), химио- (XT) и гормонотерапии (ГТ) доказывает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.

Не последнее место в эффективности проводимого противоопухолевого лечения наряду с такими факторами, как стадия злокачественного процесса, гистологическая дифференцировка опухоли, отводится и состоянию организма пациента, в частности состоянию иммунной системы. Несомненен факт, что иммунная система играет важную роль в возникновении и развитии злокачественных опухолей. Еще Зильбер Л.А. в 1949 г. высказал предположение об иммунологической регуляции роста злокачественной опухоли. Наличие опухолевой ткани, растущей автономно, оказывает непосредственное влияние на все основные функциональные системы организма (систему иммунитета, регуляции агрегатного состояния крови, эндокринную систему и тд.) [6, 12, 16]. Исходное состояние иммунной системы непосредственно влияет не только на исход заболевания, но и на качество жизни онкологических больных после проведенного лечения. Нарушениям в иммунной системе при РПЖ посвящено достаточно исследований [8, 24-26, 30, 49, 55, 56]. Однако, данные об изменениях показателей иммунного статуса у больных РПЖ в указанных работах противоречивы.

Применение комбинированного и комплексного лечения, включающего хирургический, гормональный, химиотерапевтический и лучевой методы лечения, при злокачественных опухолях (и РПЖ в том числе), приводит к усугублению существующих нарушений в системах клеточного и гуморального иммунитета [8, 24, 26, 30, 45, 49, 60].

Одним из возможных методов, способных помочь решить проблемы лечения РПЖ и повысить его эффективность может стать включение в программу комплексного лечения иммунотерапии (ИТ).

Иммунотерапевтические препараты являются средствами, предназначенными не для специфической противоопухолевой терапии, а как вспомогательные компоненты лечения для улучшения качества жизни онкологических больных и лучшей переносимости XT и радиотерапии [47]. Большая часть иммуно-модуляторов используются для профилактики и коррекции нарушений иммунитета и лейкопении на фоне проведения XT или в послеоперационном периоде. Однако, недооценивать значение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных было бы неверно. Применение препаратов из группы иммуномодуляторов способствует уменьшению токсичности XT, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, в результате чего, только на фоне применения иммуномодуляторов возможно выполнение полной программы намеченного лечения. Препараты этой группы могут быть использованы не только для коррекции агрессивных методов лечения, а также для профилактики рецидивов и метастазов [30].

Достаточно впечатляющие результаты были получены при использовании иммунокоррегирующих препаратов из класса цитокинов, в частности интерферона (ИФН), при лечении как больных РПЖ, так и другими злокачественными опухолями [34, 38, 72, 79, 110, 118, 134, 149, 151, 162].

На сегодняшний день особый интерес представляют индукторы интерферона (ИИФН), не обладающие рядом побочных эффектов, присущих препаратам экзогенного ИФН. Одним из таких препаратов является циклоферон (ЦФ) -синтетический низкомолекулярный ИИФН, относящийся к гетероароматиче-ским соединениям. Он отличается хорошей переносимостью больными, низким уровнем токсичности, отсутствием побочных эффектов, безболезненностью инъекций, не обладает пирогенностью и аллергенностью [7, 22, 54]. Циклофе-рону не присущи мутагенный, тератогенный и канцерогенный эффекты, отсутствует опасность возникновения аутоиммунных процессов. Он обладает имму-нокорригирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями, угнетает развитие анафилактического шока, гиперчувствительности замедленного типа и хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами. В последнее время стали появляться сообщения о противоопухолевом и ра-диомодифицирующем действии ИИФН [7, 22, 29, 50].

Исходя из вышеизложенного, перед нами была поставлена следующая цель.

Цель исследования

Оценить эффективность использования циклоферона в комплексной терапии больных местно-распространенным раком предстательной железы.

Для реализации цели были определены следующие задачи.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние иммунного статуса больных раком предстательной железы до, и после проведения специального лечения и определить изменения основных показателей иммунитета больных раком предстательной железы под влиянием специального лечения.

2. Выявить влияние циклоферона, используемого в комплексном лечении больных раком предстательной железы на показатели иммунитета.

3. Разработать схему лечения больных раком предстательной железы с применением циклоферона.

4. Определить влияние циклоферона на выживаемость больных раком предстательной железы.

Новизна работы определяется тем, что:

1. Проведен анализ состояния иммунологического статуса больных раком предстательной железы и определено влияние на его показатели противоопухолевой терапии.

2. Впервые исследовано влияние циклоферона на показатели иммунной системы больных раком предстательной железы и изучена его эффективность в комплексном лечении данной категории онкологических больных.

3. Разработана схема применения циклоферона у больных раком предстательной железы.

Практическая значимость полученных результатов

• Проведенный анализ иммунного статуса больных раком предстательной железы доказал имеющиеся в нем нарушения и иммунодепрессивное действие комбинированного и комплексного противоопухолевого лечения.

• Предложен метод комплексного лечения больных раком предстательной железы с использованием циклоферона, способствующий снижению им-мунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и специального лечения и улучшению отдаленных результатов лечения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

• У больных раком предстательной железы имеются нарушения в иммунном статусе, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья.

• Противоопухолевая комбинированная и комплексная терапия обладает дополнительным иммунодепрессивным действием и приводит к усугублению уже имеющихся нарушений.

• Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы способствует снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии и улучшению отдаленных результатов лечения.

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании урологического общества; на межотделенческой конференции кафедры специальных клинических дисциплин № 1 Кыргызско-Российского Славянского университета, кафедры онкологии, лучевой диагностики и лечения Кыргызской государственной медицинской академии, отделения онкоурологии Национального центра онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики; на студенческой конференции, посвященной 10-летию медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы"

ВЫВОДЫ

1. У больных раком предстательной железы имеются изменения в иммунном статусе, свидетельствующие о его ухудшении, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья. Изменения параметров иммунитета зависят не только от стадии злокачественного процесса, но и гистологической диф-ференцировки опухоли.

2. Проводимое комбинированное и комплексное лечение больных раком предстательной железы приводит к усугублению уже имеющихся нарушений иммунного статуса.

3. Применение в комплексном лечении больных раком предстательной железы индуктора интерферона — циклоферона способствует снижению иммуноде-прессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии.

4. Наиболее рациональной схемой применения циклоферона является: I. начало введения препарата в последние 3 недели лечения;

II. введение препарата строго по следующей схеме: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни введения.

5. Полученная тенденция к улучшению 3-х летней выживаемости больных РПЖ, получивших лечение с циклофероном (83,0±9,1% при лечении с цик-лофероном и 64,0±11,6% при лечении без циклоферона), указывает на то, что применение данного препарата в схеме комплексного лечения больных РПЖ может способствовать улучшению и отдаленных результатов лечения данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клинической практике целесообразно проводить исследования иммунного статуса у всех больных раком предстательной железы перед началом лечения и после его проведения, для своевременной коррекции имеющихся отклонений.

2. Предлагается включить в схему комплексного лечения больных раком предстательной железы индуктор интерферона - циклоферон по следующей схеме:

I. начало введения циклоферона в последние 3 недели лечения; II. алгоритм введения: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни введения.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Бедняков, Александр Николаевич

1. Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. Генитальный эндометри-оз: новые подходы к терапии. // Рук. для врачей. С. Петербург, 1997. - 28 с.

2. Акимов А.А., Иванов С.Д., Хансон К.П. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований. // Вопросы онкологии. 2003. - Т.49, №3. - С. 261-269.

3. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. Состояние онкоурологической помощи больным в России, 1997. // Клиническая онкология 1999. - Т. 1, №1. - С. 3-5.

4. Алиев Б.М., Ткачев С.И. Методика дистанционной гамма терапии рака предстательной железы // Мед. радиология. - 1983. - №6. - С. 25-29.

5. Алиев Б.М., Матвеев Б.П., Ткачев С.И. Лучевая терапия в комплексном лечении больных раком предстательной железы // Урология и нефрология -1986. №6.-С. 37-41.

6. Анкудинова С.А., Камарли З.П. Коррекция нарушений функциональных систем организма у больных раком желудка. Бишкек.: Изд. КРСУ, 2001. -203 с.

7. Афанасьев Г.Г., Леонидзе Д.Л. Повышение эффективности облучения опухолей индукторами синтеза эндогенного интерферона // Применение индукторов интерферона в радиобиологии и онкологии. Томск, 1989. - С. 7-12.

8. Баллюзек Ф.В. // Рак: иллюзии, реалии, надежды. С. Петербург: Наука, 1992. - 176 с.

9. Ю.Василевский М.Г., Токтомушев А.Т. Распространенность онкоурологической патологии у мужчин Кыргызстана. // Актуальные вопросы урологии. Сборник научных трудов. Бишкек, 2001. - С. 12-19.

10. П.Василевский М.Г., Камарли З.П. Проблемы организации онкологической помощи больным раком предстательной железы. // Актуальные проблемы онкологии и радиологии. Сборник научных статей кафедры СКД №1, посвященный 10-летию КРСУ. Бишкек, 2003. - С. 12-18.

11. Бескова Т.К., Деревнина Н.А., Трубченинова Л.П. Изучение иммунорегуля-торных лимфоцитов и Т-клеточной активности при иммунотерапии у онкологических больных // Всесоюзный съезд онкологов, 4-й: Тез. докл. Л., 1986. - С. 502-503.

12. Воробьев А.В. Скрининг мужского населения, стандартное обследование пациентов, классификация рака предстательной железы. // Практическая онкология. 2001. - № 2(6). - С. 8-16.

13. Гаин Ю.М., Леонович С.И., Завада Н.В. и др. // Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции. Минск: Юнипресс, 2001. -93 с.

14. Гарин A.M. Загадки рака предстательной железы, споры вокруг ведения этих больных. // Российский онкологический конгресс, 7-й: Материалы. М., 2003. - С. 28-32.

15. Городилова В.В., Боева М.Н. Реакция ингибиций миграции лимфоцитов и макрофагов // Иммунология опухолевого роста. М.: Медицина, 1986. - С. 132-140.

16. Гранов A.M., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онко-урологии. С. Петербург: Фолиант, 2002. - 352 с.

17. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. // Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1994 г. -М.: ОНЦРАМН, 1995. 193 с.

18. Денисов Л.Е., Николаев А.П., Виноградова Н.Н., Ушакова Т.И. // Организация ранней диагностики злокачественных новообразований основных локализаций. М., 1997. - С. 122-134.

19. Денисов JI.E., Николаев А.П., Виноградова Н.Н., Подрегульский К.Е. Раннее выявление рака предстательной железы и рака почки в условиях диспансеризации. // Клиническая онкология. 1999. - Т. 1, №1. - С. 8-10.

20. Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко A.JL и др. Циклоферон: итоги и перспективы клинического применения // Аннотированный сборник. .С. Петербург, 1999. - С. 79.

21. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферонов // Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. - С. 222 - 239.

22. Жумагазин Ж.Д. Химиотерапия и иммунотерапия рака предстательной железы: Дис.д-ра мед. наук: 05.09.96. - М., 1996. - 206 с.

23. Жумагазин Ж.Д., Алчинбаев М.К., Арзыкулов Ж.А., Енсенбаев Е.Ж. Рак предстательной железы. Алматы, 2002. - 106 с.

24. Иванов С.Д., Коваленко A.JL, Кованько Е.Г. и др. Применение циклоферона при экспериментальной лучевой терапии опухолей // Вопросы онкологии. -1999. Т. 45, №3. - С. 292-297.

25. Ившина А.В., Жумагазин Ж.Д., Заботина Т.Н. и др. Влияние распространенности процесса и лечения на фенотип лимфоцитов периферической крови больных раком предстательной железы. // Урология и нефрология. 1995. -№6. - С. 36-38.

26. Игнашин Н.С., Виноградов В.Р. Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и семенных пузырьков. // Методическая рекомендация. М., 1989. - 19 с.

27. Иязалиев К.Т. Проблемы ранней диагностики и лечения рака предстательной железы в Кыргызской Республике. // Центрально Азиатский Медицинский журнал. - 2003. - Т. 9, прилож. 4. - С. 104-108.

28. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. Современные возможности использования иммунологических показателей при иммунотерапии онкологических больных. // Вестник ОНЦ им. Н.Н. Блохина. 1998. - №1. - С. 5056.

29. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных новообразований. // Вопросы онкологии. 1995. - Т. 41, №2. - С. 45-46.

30. Карякин О.Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы. // Практическая онкология. 2001. - №2(6). - С. 21-27.

31. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномо-дуляторы. С. Петербург: Гиппократ, 1992. - 256 с.

32. Кетлинский С.А., Калинина Н.М, Иммунология для врача. С. Петербург, 1998. - 156 с.

33. Кудряшов А.Г., Паниев С.Ю., Забудкин А.Ф. Комбинированное лечение рака почки с применением лучевой терапии и реаферона. // Съезд онкологов стран СНГ, 1-й: Материалы. М., 1996. - С. 421-432.

34. Лабри Ф. Последние достижения гормональной терапии рака предстательной железы: важное значение ранней диагностики и лечения. // Симпозиум «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний»: Тез. докл.-М., 1998.-С. 2-4.

35. Матвеев Б.П. Антиандрогены блокируют болезнь. // Медицина для всех. -1997. -№2(3). -С. 30-31.

36. Матвеев Б.П. Лечение диссеминированного рака предстательной железы: опыт онкологического научного центра РАМН. // Симпозиум «Современныеподходы к лечению онкоурологических заболеваний»: Тез. докл. М., 1998. -С. 5-7.

37. Матвеев Б.П. Химиотерапия гормонорезистентных форм рака предстательной железы. // Практическая онкология. 2001. - №2(6). - С. 42-49.

38. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М. - 1999.- 153 с.

39. Матвеев Б.П., Горбунова В.А., Смирнова Н.Б. и др. Циклоплатам в лечении больных распространенным раком предстательной железы // Урология инефрология. 1996.- №3. - С. 34-36.

40. Махонова JI.A., Киселева А.В., Гордина Г.А., Кадагидзе З.Г. Интерферон и Т-активин в программе лечения неходжкинских лимфом у детей в периоде ремиссии. // Сборник ОНЦ им. Н. Н. Блохина. М. - 1995. - С. 84-86.

41. Медицинская статистика. / Методическое пособие под ред. К.Д. Абдулина // Бишкек. 1999. - 133 с.

42. Мирошник О.А. Возможности иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении онкологических больных. // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы: Сб. научных трудов. Омск: Омская медицинская академия, 2002 - С. 21-32.

43. Напалков Н.П. Демографический процесс и злокачественные новообразования. // Съезд онкологов и радиологов СНГ, 3-й: Материалы. Минск, 2004. -Часть 1.-С. 15-30.

44. Пантелеева Е.С., Свиридова Т.В., Неприна Г.С. и др. Иммунный гомеостаз больных раком предстательной железы при гормонохимиотерапии, лучевом лечении и иммуновоздействии. // Урология и нефрология. 1996. - №1. - С. 28-31.

45. Портной А.С. Гистологическая оценка эффективности лучевой терапии рака предстательной железы // Вопросы онкологии. 1987. - №4. - С. 3-9.

46. Пушкарь Д.Ю. // Радикальная простатэктомия. М., 2002. - 168 с.

47. Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Коваленко A.JI. Индукторы интерферона: перспективы применения в клинике. // Врач. 1999. - №2. - С. 36-38.

48. Савинов В.А. // Коррекция иммунитета у больных раком предстательной железы. М.: Медицина, 1989 - 184 с.

49. Савинов В.А. Коррекция иммунитета у больных раком предстательной железы. // Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний под ред. проф. Б. П. Матвеева. М.: ВОНЦ АМН СССР. - 1987. - С. 119-123.

50. Савинов В.А., Емец В.И., Шкурко В.И. Иммунокоррекция в комплексном лечении больных раком предстательной железы и активность системы комплемента // Иммунология. 1984. - №6 - С. 64-67.

51. Смольская Т.Т., Змушко Е.И., Коваленко A.JL, Аспель Ю.В. Интерфероны и их индукторы в терапии ВИЧ-инфекции. // Методические рекомендации для врачей. С. Петербург: Интермедика, 1998. - 53 с.

52. Смолянков Е.С. Роль системы иммунитета в прогнозировании течения рака желудка и эффективность различных методов лечения. // автореф. дисс. докт. мед. наук Томск -1993 - 34 с.

53. Соколов Е.И., Глан П.В., Гришина Т.И. и др. // Клиническая иммунология. -М.: Медицина, 1998. 272 с.

54. TNM: Классификация злокачественных опухолей. 5-е изд. // Под ред. Н.Н. Блинова. С. Петербург: Эскулап, 1998. - С. 145-148.

55. Ткачев С.И. Дистанционная гамма-терапия распространенных форм рака предстательной железы // Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов, 9й: Тез. докл. Таллин, 1984. - С. 622-623.

56. Фрейндлин И.С. Иммунная система и её дефекты. С. Петербург: "Полисан", 1998.- 133 с.

57. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена, 2004. - 256 с.

58. Ярилин А.А. Чувствительность Т-лимфоцитов к теофиллину (биологическая и клиническая интерпретация) // Клеточные факторы регуляции иммуногенеза. Сборник научных работ. Новосибирск: Наука. - 1985. - С. 24-39.

59. Akakura et al. Effect of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors. Apoptosis and serum prostatet-specific antigen. // Cancer (Philad.). -1993.-Vol. 71.-P. 2782.

60. Bayar D.P. VACURG / Studies on prostatic cancer and its treatment. // Urollogi-cal Pathology: The prostate (Tannenbaum M. ed.). Lea and Febiger: New York, 1977. P. 241-267.

61. Borden E.C., Hawkins M.J., Sielaff K.M. et al. Clinical and biological effects of recombinant interferon-beta administered intravenously daily in phase I trial. // J. Interferon Res. 1988 Jun. - Vol. 8(3). - P. 357-366.

62. Bosh P.S, Forbes K.A., Prassvinichai S. et al. Preliminary observations on the resuits of combined temporary 192iridium implantation and external beam irradiation for carcinoma of the prostate. // J. Urol. 1986 Apr. - Vol. 135(4). P. 722725.

63. Bostwick D.G., Grignon D., Amin M.B. et al. Prognostic factors in prostate cancer: College of American Pathologists consensus statement 1999 // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. - Vol. 124. - P. 995-1000.

64. Bruchovsky N. et al. Effects of androgen withdrawal on the cell composition of the Shionogi carcinoma. // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 2275.

65. Bruchovsky N., Klotz L.H., Crook J.M. et al. Intermittent endocrine therapy for prostate cancer. // Renal, bladder and prostate cancer (Ed. Kurth K.H., Mickisch G.H., Schroder F.H.) London, 1998 P. 173-182.

66. Bulbul M.A., Huben R.P., Murhy G.P. Interferon-beta treatment of metastatic prostate cancer. // J. Surg. Oncol. 1986 Dec. - Vol. 33(4). - P. 231-233.

67. Chang A., Yeap В., Davis T. et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstil-bestrol. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 2250-2257.

68. Chang A.Y., Fisher H.A., Spiers A.S. Toxicities of human recombinant interferon-alpha 2 in patients with advanced prostate carcinoma. // J. Interferon Res. 1986 Dec.-Vol. 6(6).-P. 713-715.

69. Charing C.R., Rundle J.S. Flushing: Long term side-effect of orchidectomy in the treatment of carcinoma of the prostate. // J. Urol. 1988. - Vol. 139. - P. 478A.

70. Chisholm G.D. Chemotherapy for prostate cancer. Present concerns and future considerations // Drugs. 1990 Mar. - Vol. 39(3). - P. 331-336.

71. Cooner W. The role of ultrasound in prostate cancer detection in 1994. // Ultrasound in Medicin & Biology. 1994. -Vol. 20(1). - P. 51.

72. Crawford E.D., Eisenberg M.A., McLeod D.G. et al. A controlled trial nof leu-prolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. // N Eng J Med. 1989. -Vol. 321.-P. 418-424.

73. Crawford E.D., De Antoni E.P., Labrie F. et al. Endocrine therapy of prostate cancer: optimal form and appropriate timing. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995.1. Vol. 80.-P. 1062-1078.

74. Dalaere K.P.J., Van Thillo E.L. Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. // Semin. Oncol. 1991. - Vol. 18. - P. 13-18.

75. Damle R., Long P., Caglayan S. et al. Prostate carcinoma response to interferon therapy. // ASCO. 1996. - P. 692.

76. Daneshgari F., Crawford E.D. Endocrine therapy of advanced carcinoma of the prostate. // Cancer. 1993. - Vol. 71. - P. 1089-1097.

77. Deger S., Diges S., Roigas J. et al. Combinet irradiation therapy of prostate cancer with interstitial iridium 192 afterloading. // Abstract from the 13 congres of the EAU, Barselona. 1998. - P. 217.

78. Denis L.J. Controversies in the management of localized and metastatic prostatic cancer. // Eur. J. Cancer. 1991. - Vol. 27(3). - P. 333-341.

79. Denis L.J., Whelan P., Carnerio de Mouva J. L. et al. Goserelin acatate and flutamide versus bilateral orchiectomi: A Phase III EORTC trial (30853). // Urology. 1993.-Vol. 42.-P. 119-130.

80. Eisenberger M., Thompson I., Tolcher A. et al. African american ethnic background is an independent and negative pedicton of survival in metastatic prostate cancer. // J. Urol. (Baltimore). 2000. - Vol. 163. - Suppl. - P. 56. - Abstr. 242.

81. Epstein J.I. Prostate Biopsy Interpretation. Biopsy Interpretation Series - Second Edition. Philadelphia, New York: Lippincott-Raven, 1995. - 272 p.

82. Evans H.S., Moller H. Recent trends in prostate cancer incidence in Southeast England. // Eur. Urol. 2003. - Vol. 43. - P. 337-341.

83. Fruehauf J.P., Myers C.E., Sinha B.K. Synergistic activity of suramin with tumor necrosis factor alpha and doxorubicin on human prostate cancer cell lines. // J. Natl. Cancer Inst. 1990 Jun 18. - Vol. 82(14). - P. 1206-1209.

84. Gleason D.F. Histologic dradig and clinical staging of prostatic carcinoma / In: Tannenbaum M. Urologic Patholody: The Prostate. Philadelphia, Lea and Febiger, 1977. P. 171-197.

85. Gleason D.F., Mellinger G.T., and the Veterans Administration Cooperative Urological Recearch Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. // J. Urol. 1974. - Vol. 111.-P. 58-64.

86. Goldenberg S.L., Bruchovsky N., Gleave M.E. et al. Intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer: a preliminary report. // Urology. -1995.-Vol. 45.-P. 839-845.

87. Griffiths K. Is there a best castration? // Cancer (Philad.) 1993. - Vol. 72. - P. 3807-3809.

88. Guinan P., Ray P., Show M. Immunotherapy of prostate cancer: a review. // Prostate. 1984. - Vol. 5(2). - P. 221-230.

89. Gustafsson O, Norming U., Gustafsson S. et al. Dihydrotestosterone and testosterone levels in men screened for prostate cancer: A study of a randomized population. // British Journal of Urology. 1996. - #77. - Vol.3. - P. 433-440.

90. Huggman M. In Book "Prostate and renal cancer, binign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction and basic research", 2003. P. 262-266.

91. Hautman R.E., Sauter T.W., Wenderouth U.K. Radical retropubic prostatectomy: Morbidity and urinary continence in 418 consecutive cases. // Urology -1994.-Vol. 43.-P. 47-51.

92. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941. - Vol. 1. - P. 293-97.

93. Huggins C., Stevens R.E., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer II. The effectof castration on advanced carcinoma of prostate gland. // Arch. Surg. 1941. -Vol. 43.-P. 209-223.

94. Isra G. Levy, Neill A. Iscoe, Laurence H. Klotz. The descriptive epidemiology in Canada. // CMAJ. 1998. - Vol.159. - P.509-513.

95. Janknegt R.A., Abbou C.C., Bartoletti R. et al. Orchiectomy and nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomized trial. // J. Urol. (Baltimore). 1993. - Vol. 149. - P. 77-83.

96. Janssen J., Ludwig H., Scheithauer W. et al. Phase I study of recombinant human interferon alpha-2C in patients with chemotherapy-refractory malignancies. // Oncology 1985. - Vol. 42, Suppl. 1. - P. 3-6.

97. Johansson J., Holmberg L., Johansson S. et al. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. // JAMA. 1997 Feb 12.-Vol. 277(6).-P. 467-471.

98. Kaisary A.V., Tyrrel C.J., Peeling W.B., Griffiths K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. // Br J Urol. 1991. - Vol. 67. - P. 502-508.

99. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy. // Immunol Cell Biol. 1994 Feb. - Vol. 72 (1). - P. 97-101. Review.

100. Klotz I. H., Herr H. W., Morse M. J. et al. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. // Cancer. 1996. - Vol. 58. - P. 2546-2550.

101. Kotake Т., Miki Т., Akaza H. et al. Effect of recombinant granulocyte colony-stimulating factor (rG-CSF) on chemotherapy-induced neutropenia in patients with urogenital cancer. // Cancer Chemother Pharmacol. 1991. - Vol. 27 (4). -P. 253-257.

102. Kuban D.A., Mahdi A.M., Schellhammer P.F. 125I interstitial implantation for prostate cancer: What have we learned 10 years later? // Cancer (Philad.). 1989. -Vol. 63.-P. 2415-2420.

103. Kuban D.A., Mahdi A.M., Schellhammer P.F. Mortality in prostatic carcinoma. // Urology. 1989 Jan. - Vol. 33(1). - P. 1-5.

104. Labrie F, Dupont A, Giguere M. et al. Advantages of combination therapy in previously untreated and treated patients with advanced prostatic cancer. // J Steroid Biochem. 1986. - Vol. 25(5). - P. 877-883.

105. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. New approaches in the treatment of prostate cancer: complete instead of pertial withdrawal of androgens. // Prostate -1983.-Vol. 4.-P. 579-594.

106. Lawrence N., Parker D.N. Adrenal androgens. In: Saunders: Philadelphia, 1995. -P. 1836-1847.

107. Lee F., Torp-Pedersen S.T., Siders D.B. Use of transrectal, ultrasound in diagnosis, guided biopsy stagig, find screening of prostate cancer. // Suppl.Urology. -1989.-Vol. 33.-P. 7-12.

108. Lerner S.E., Blute M.L., Lieder M.M., Zincke H. Morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy for localized prostate cancer. // Oncology. -1995.-Vol. 9.-P. 379-382.

109. Levy I.G., Gibbons L., Collins J.P et al. Prostate cancer trends in Canada: Rising incidence or increased detection? // CMAJ. 1992. - Vol. 149. - P.617-624.

110. McNeal J.E., Redwine E.A., Freiha F.S., Stamey T.A. Zonal distribution ofprostatic adenocarcinoma; Correlation with histologic pattern and direction of spread // Amer. J. Surg. Pathol. 1988. - Vol. 12, № 12. - P. 897-906.

111. Medenica R., Slack N. Immunomodulatory activity of human leukocyte interferon in cancer patients: results obtained during pulse therapy schedule. // Cancer Drug Deliv. 1985 Spring. - Vol. 2(2). - P. 91-118.

112. Miller B.A., Hayes R.B., Potosky A.L. et al. Prostate. // SEER Cancer Statistics Review 1973-1990. Bethesda: National Cancer Institute. - 1993.

113. Miller G.J. Histological of prostate cancer: Prediction of malignant behavior and correlation with ultrasonography. // Suppl. Urolody. 1989. - Vol. 33. - P. 19.

114. Myers R.P., Larson-Keller J.J., Bergstralh E.J. et al. Hormonal treatment at time of radical retropubic prostatectomy for stage D1 prostate cancer: Results of long term follow-up. // J. Urol. 1992. - Vol. 147. - P.910-915.

115. Myers R.P., Mark R., Royal L. et al. Postoperative radiation therapy after radical prostatectomy for prostate carcinoma. // Cancer. 1992. - Vol. 70. - P. 19601966.

116. Niijima T. Clinical efficacy of recombinant human leukocyte A interferon (rIFN-alpha A) on malignant tumors of the urogenital tract. // Gan To Kagaku Ryoho. // 1985 Apr. Vol. 12(4). - P. 921-927.

117. Parker S.L. et al. Cancer statistics, 1996. // Ca Cancer J Clin. 1996. - Vol. 46. -P. 5-27.

118. Perez C.A. Prostate. // Principaland Practice of Radiation Oncolody, 3d ed.: 1583-1694/ Ed. C. A. Perez and L. W. Brady. Philadelphia, New York: Lippin-cott-Raver, 1998.

119. Petrylak D.P. Docetaxel (Taxotere) in hormone-refactory prostate cancer. // Semin. Oncol. 2000 Apr. - Vol. 27 (2 Suppl. 3). - P. 24-29.

120. Porter A.T., Williams A., Forman J.D. Adjuvant radiation therapy for pathologic T3 prostate cancer . // Canad. J. Urol. 1997. - Vol. 4. - P. 57-60.

121. Prostate // In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Pa, Lippincott-Raven Publishers, 5 th ed., 1997. P. 219224.

122. Rothauge C., Kraushaar J., Gutschank S. et al. Behavior of phosphatases and carcino-embryonal antigens in serum following specific immunotherapy of metastasizing prostatic cancers // Helv. Chir. Acta. 1981 Aug. - Vol. 48(3-4). - P. 453-458. German.

123. Rounsaville H.C., Green J.P., Vaeth J.M. et al. Prostatic carcinoma: limited field irradiation. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987 Jul. - Vol. 13(7). - P. 10131020.

124. Scardino P.T. Early detection of prostate cancer. // Urol. Clin. North. Am. 1989 Nov. - Vol. 16(4). - P. 635-655. Review.

125. Scher H.I., Sarkis A., Reuter V. et al. Changing pattern of expression of the epidermal growth factor receptor in progression of prostatic neoplasms. // Clin. Cancer Rec. 1995. - Vol. 1. - P. 545-550.

126. Seidman H., Silverberg E., Bodden A. Probabilities of eventually developing and of dying of cancer. // CA Cancer J Clin. 1978. - Vol.28. - P.33-46.

127. Sica G., Fabbronni L., Castagnetta L. et al. Antiproliferative effect of interferons on human prostate carcinoma cell lines. // Urol Res. 1989. - Vol. 17(2). - P. 111-115.

128. Small E.J., Srinivas S., Egan B. et al. Doxorubicin and dose-escalated cyclophosphamide with granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of hormone-resistant prostate cancer. // J. Clin. Oncol. 1996 May. - Vol. 14 (5). -P. 1617-1625.

129. Stattin P., Bergh A., Karlberg L. et al. Long-term outcome of conservative therapy in men presenting with voiding symptoms and prostate cancer. // Eur. Urol. -1997. Vol. 32(4). - P. 404-409.

130. Stege R. et al. Parenteral estrogen seems to be a cardiovascular safe therapy of patients with prostatic cancer. // Scand. J. Urol. Nephrol. 1991. - Vol. 135 (Suppl.). - P. 56.

131. Takaku F. Treatment of various malignancies with recombinant IFN-gamma (S-6810). The IFN-gamma Study Group. // Gan To Kagaku Ryoho. 1987 Mar. -Vol. 14(3 Pt 1). - P. 645-652.

132. Tyrell C.J., Kaisary A.V., Iversen P. et al. A randomized comparison of "Casodex" (bicalutamid) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. // Eur. Urol. 1998. - Vol. 33. -P. 447-456.

133. Van der Eertwegh A.J.M., W.J.A. Boersma, and E. Claassen. 1992. Immunological functions and in vivo cell-cell interactions of T-lymphocytes in the spleen. // Crit. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 11. - P. 337-380.

134. Volg S., Ohnuma Т., Perloff M., Holland J.F. Combination chemotherapy withadriamycin and cisdiammnedichloroplatinum in patients with neoplastic diseases. // Cancer. 1976. - Vol. 38(1). - P. 21-26.

135. Whitmore W.F. Consensus Development Conference on the Management of Clinically Localized Prostate Cancer. Overview: historical and contemporary. // Nat. Cancer Inst. Monogr. 1988. - Vol. 7. - P. 7-11. Review.

136. Wolsh P.C., Martin A.W., Epstein J.I. Cancer control and guality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. // J. Urol. -1994.-Vol. 152.-P. 1831.

137. Wolsh P.C. Detectable PSA after surgery for prostate cancer: what I tell my patients. // AUANEWS September / October 1999. - P. 25.

138. Yagoda A., Petrilac D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone resistant prostate cancer. // Cancer (Philad.) 1993. - Vol. 71. - P. 1098-1109.

139. Yoshimoto J., Tsushima Т., Matsumura Y. et al. Phase II study of recombinant human leukocyte A interferon on urogenital cancer patients. // Gan To Kagaku Ryoho. 1985.Mar. - Vol. 12(3 Pt 1). - P. 465-470.

140. Zinke H., Osterlig J.E., Blute M.L. et al. Long-tem (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. // J.Urol. 1994. - Vol. 152. - P. 1850-1857.