Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Применение курантила и аспирина для вторичной профилактики ишемического инсульта

Автореферат отсутствует в библиотеке
АВТОРЕФЕРАТ
Применение курантила и аспирина для вторичной профилактики ишемического инсульта - диссертация, тема по медицине
ДИССЕРТАЦИЯ
Квасова, Ольга Васильевна Москва 2004 г.
Ученая степень
кандидат медицинских наук
ВАК РФ
14.00.13
 
 

Оглавление диссертации Квасова, Ольга Васильевна :: 2004 :: Москва

Введение.3

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Современные представления о первичной профилактике ишемического инсульта.10

1.2. Этиология и патогенетические варианты ишемического инсульта.15

1.3. Антиагрегантные препараты в профилактике ишемического инсульта.22

Глава 2. Общая характеристика больных. Методы исследования

2.1. Общая характеристика больных.31

2.2. Методы исследования.34

2.3. Дизайн исследования.39

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1 .Оценка эффективности антиагрегантной терапии для вторичной профилактики инсульта по конечным точкам.41

3.2.Оценка эффективности терапии по дополнительным показателям.44

3.3. Оценка безопасности лечения антиагрегантами .69

 
 

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Квасова, Ольга Васильевна, автореферат

Актуальность проблемы

В последнее десятилетие среди всех причин смерти населения сосудистые заболевания головного мозга вышли в России на второе место после кардиоваскулярных заболеваний (147), при этом ишемические поражения головного мозга занимают доминирующее положение в структуре цереброваскулярной патологии, составляя 70% всех сосудистых заболеваний (72, 73) .

В экономически развитых странах смертность от цереброваскулярной патологии уступает лишь смертности от заболеваний сердца и опухолей всех локализаций и достигает 11-12 %, а в Японии занимает первое место и составляет около 25% (9,84,90).

Одной из ведущих причин смертности и стойкой утраты трудоспособности являются мозговые инсульты (73, 74, 126,127, 129).

По данным НИИ неврологии АМН частота развития инсульта составляет 3 на 1000 населения, 84,5% больных это лица старше 55 лет (8, 9, 11), в то же время ишемические инсульты у мужчин в возрасте 40-54 лет встречаются в 30%, у женщин в возрасте 40-60 лет - в 46,2% (9,53). Тенденция к "омолаживанию" инсульта в последние годы усиливает социальную значимость проблемы (62).

В России ежегодно регистрируются 400-450 тысяч новых случаев острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), из них 35% больных с ишемическим инсультом умирают в остром периоде заболевания, в течение года - 50%; инвалидами разной степени тяжести становятся 7885%, 10% - остаются глубочайшими инвалидами, полностью лишенными возможности самообслуживания (10,11,73).

Эпидемиологические исследования показали, что около 20% больных с первым в жизни инсультом умирают в течение 1-го месяца, затем уровень ежегодного риска смерти падает до 9% в год в течение последующих нескольких лет. Примерно для 80% инсультных больных, которые выживают в первые 30 дней после инсульта, относительный риск смерти в два раза выше, чем в общей популяции (181,182).

По данным Американской Ассоциации Сердца только в 1998 1,1 миллиона лиц госпитализированы с острым коронарным синдромом, около 30% из них погибли. Около 30 % человек в Северной Америке и Западной Европе погибают от инсульта, причиной которого в 85% является острая ишемия мозга (90). По данным ВОЗ, в 1995 году в мире 7,2 миллиона человек погибло от ишемии миокарда и 4,6 миллиона - от ишемии мозга, что в развитых странах составило 45% от общего числа умерших, в развивающихся - 24%, при чем этот процент продолжает расти (80,147). Экспертами ВОЗ подсчитано, что средняя стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного с инсультом составляет 55000-73000 американских долларов в год (68,75,77).

В последние годы отмечается значительный прогресс в изучении патогенеза сосудистых заболеваний мозга. На основании использования достижений молекулярной биологии, нейрохимии, нейроэндокринологии, расшифрован сложный каскад биохимических реакций, возникающих при церебральной ишемии и гипоксии, изучена фармакология мозгового кровообращения, создано большое количество лекарственных средств, способных воздействовать на кровоток и метаболизм мозга, однако, лечение ОНМК остается недостаточно эффективным. Это объясняется низкой способностью нервной ткани к регенерации и узостью терапевтического окна, во время которого лечебные мероприятия могут привести к положительному эффекту (23,72). Разработка и внедрение все новых и новых методов терапии инсульта уже не могут существенно улучшить показатели выживаемости и восстановления после мозговой катастрофы, в связи с этим наиболее остро встает проблема профилактики цереброваскулярных заболеваний (49, 53,10).

У выживших пациентов вероятность повторного инсульта достигает 30%, что в 9 раз превышает таковой в общей популяции, аналогичному риску подвержены больные, перенесшие ТИА. (94).

Известно, что общий риск повторного нарушения мозгового кровообращения в первые два года после перенесенного ишемического инсульта составляет от 4 до 14% (10), причем он выше в течение первых нескольких недель и месяцев после заболевания. У 2 - 3% выживших после первого инсульта повторный инсульт наступает в течение 30 дней; у 10 -16% - в первый год, затем развиваются около 5% ишемического инсульта ежегодно, что в 15 раз выше, чем в общей популяции того же возраста и пола (56). Отмечено, что частота повторного инсульта в течение первого года различна для различных клинических вариантов инфаркта мозга: тотального в каротидном бассейне - 6%, частичного - 17%, лакунарного - 9%, в вертебробазилярном бассейне - 20% (175, 90). При этом у больных с частичным инфарктом в каротидном бассейне наблюдается высокий риск раннего повторения инсульта, у больных с инфарктом в вертебробазилярном бассейне частота раннего повторения инсульта умеренно высока, но часты сосудистые эпизоды в течение первого года, а у пациентов с лакунарным инфарктом отмечается низкая и довольно постоянная частота повторных эпизодов (95). В связи с этим актуальной является профилактика повторных нарушений мозгового кровообращения.

В основе мероприятий, направленных на предотвращение повторного инсульта, лежит антиагрегантная терапия, эффективность которой доказана в мультицентровых исследованиях (The Antiplatelet Trialists, the Dutch Trial,

CAST, ESPS-1, ESPS-2 и др.). В то же время требуют уточнения принципы выбора антиагрегантного средства и оптимизация доз препаратов.

Цель работы: изучение эффективности применения различных доз ку-рантила и комплекса курантил + аспирин для вторичной профилактики ишемического полушарного инсульта.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1) оценить эффективность применения различных доз курантила и комплекса курантил + аспирин для вторичной профилактики ишемического инсульта;

2) изучить влияние различных доз курантила и комплекса курантил + аспирин на агрегацию тромбоцитов и гемореологические свойства крови;

3) определить частоту и характер побочных действий курантила и аспирина и риск развития осложнений; разработать оптимальные схемы анти-агрегационной терапии для вторичной профилактики инсульта.

Научная новизна работы

Впервые для вторичной профилактики ишемического инсульта были использованы средние и малые дозы курантила и аспирина. Показано, что для вторичной профилактики инсульта эти дозы так же эффективны как и высокие, эффективность которых доказана в ранее проведенных исследованиях. Впервые изучена динамика спонтанной и АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов при длительном применении различных доз курантила и комплекса курантил + аспирин с целью профилактики развития повторных нарушений мозгового кровообращения у больных, перенесших полушарный ишемический инсульт. Показано, что на 15-й день после развития инсульта агрегация тромбоцитов может быть как нормальной, так и измененной (низкой или высокой). Установлено, что курантил обладает не подавляющим, а модулирующим влиянием на агрегацию тромбоцитов: при исходно нормальной агрегацией тромбоцитов - значимо не изменяя ее; при исходно высокой или низкой агрегации тромбоцитов нормализуя ее к 90-му дню.

Практическая значимость

Разработан и внедрен в практическую деятельность метод вторичной профилактики ишемического инсульта препаратами курантил и комплексом курантил + аспирин, основанный на индивидуальном выборе схемы терапии в зависимости от исходного состояния спонтанной и АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов. Показаны эффективность и безопасность предложенного метода вторичной профилактики инсульта, позволяющие использовать его в широкой клинической практике, в том числе и в амбулаторных условиях при отсутствии возможности лабораторного контроля.

Внедрение

Методы вторичной профилактики инсульта средними и низкими дозами курантила и комплекса курантил + аспирин внедрены в практическую работу отделений сосудистой неврологии ГКБ № 20 г. Москвы, амбулаторную практику СВАО г. Москвы.

Материалы диссертации включены в методические рекомендации для практического здравоохранения «Применение курантила для профилактики повторных инфарктов мозга».

Полученные в работе данные используются в учебном процессе - лекциях и практических занятиях на кафедре фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностики Российского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Результаты работы доложены на совместных научных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностики Российского государственного медицинского университета; отделений сосудистой неврологии ГКБ № 20, общебольничных конференциях; VII и VIII Российских национальных конгрессах " Человек и лекарство" (2000, 2001 гг.), конференции "Атеротромбоз: проблема современности" (2000 г.).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Применение малых и средних доз курантила и его сочетание с малыми дозами аспирина также эффективны для вторичной профилактики ишемических инсультов, как и высокие дозы этих препаратов.

2. Курантил оказывает не подавляющее, а модулирующее влияние на функциональную активность тромбоцитов: независимо от исходных показателей скорости агрегации, способствует их нормализации к середине курса лечения с последующей стабилизацией в границах нормы. Это определяет безопасность терапии и позволяет проводить лечение даже при отсутствии возможного мониторного контроля гемореологических показателей.

3. Назначение комплекса курантил + аспирин целесообразно при необходимости более быстрой нормализации гемостаза у пациентов с высоким риском повторного инсульта.

4. Курантил является средством выбора для больных старше 65 лет, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, при наличии противопоказаний к назначению аспирина и при недостаточно контролируемой артериальной гипертензии.

5. Исследованные антиагреганты хорошо переносятся пациентами и у 89,66% не вызывают каких-либо побочных эффектов.

Работа выполнена на кафедре фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и лучевой диагностики Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой, профессор, доктор медицинских наук В.И. Скворцова) на базе ГКБ № 20 (главный врач Л. Л. Тутанцев) в период с 1999 по 2002 год.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение курантила и аспирина для вторичной профилактики ишемического инсульта"

1. С высокой степенью достоверности (р<0,005 по точному критерию Фишера) доказана эффективность профилактического действия монотерапии курантилом в малых, средних и умеренно высоких дозах (75 мг/сут, 225 мг/сут, 375 мг/сут) и комплекса курантил + аспирин (150 мг/сут и 50мг/сут) на развитие повторного ишемического инсульта в течение первых шести месяцев после первого нарушения мозгового кровообращения.

2. Шестимесячное клинико-лабораторное динамическое наблюдение показало, что применение малых доз курантила (75 мг/сут) и комплекса курантил (150 мг/сут) и аспирин (50 мг/сут) не менее эффективно, чем использование средних и больших доз курантила (225 мг/сут, 375 мг/сут), а также характеризуется высокой приверженностью больных к лечению: через 1-3 года продолжают принимать препараты 46,1% пациентов.

3. Профилактическая терапия антитромбоцитарными препаратами достоверно (р<0,05) ускоряет положительную восстановительную динамику неврологического статуса к 90 - 180-му дням наблюдения во всех анализируемых группах. Наиболее быстро (уже к 30-му дню заболевания) регресс неврологических нарушений отмечается в группах пациентов, получавших большие дозы курантила (375 мг/сут) и комплекс курантил (150 мг/сут) + аспирин (50 мг/сут), в то время как более полное восстановление (по всем клиническим шкалам) наблюдается в группах больных, получавших курантил в дозах 75 мг/сут и 375 мг/сут.

4. Курантил оказывает модулирующее влияние на функциональную активность тромбоцитов, независимо от исходных показателей скорости агрегации, вызывая их нормализацию к середине курса лечения (к 90-му дню) с последующей стабилизацией в пределах нормы.

5. Выбор схемы антитромбоцитарной терапии должен основываться на определении агрегации тромбоцитов до начала курса лечения. У пациентов с исходно высокой агрегацией целесообразно применение комплекса курантил + аспирин или умеренно высоких доз курантила (375 мг/сут), с исходно нормальной или низкой агрегационной способностью - малых доз курантила (75 мг/сут).

6. Применение курантила и аспирина в меньших, чем ранее рекомендовалось дозах, заметно снижает и изменяет характер побочных эффектов, не влияя на эффективность терапии в целом. Вероятность развития побочных явлений у пациентов, принимавших комплекс куран-тил+аспирин, расчитанная по критерию Манна - Уитни, составляет 4% (95% доверительный интервал 0< р <0,04). При применении монотерапии курантилом в различных дозах побочных явлений выявлено не было.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно применять монотерапию курантилом в малых, средних и умеренно высоких дозах (75 мг/сут, 225 мг/сут, 375 мг/сут), а также терапию комплексом курантил 150 мг/сут + аспирин 50 мг/сут для предотвращения развития повторных нарушений мозгового кровообращения у больных с ишемическим атеротромботическим каро-тидным инсультом для профилактики повторных инфарктов мозга.

2. Выбор схемы лечения для больных, перенесших ишемический ате-ротромботический полушарный инсульт, должен быть основан на определении агрегации тромбоцитов до начала терапии:

- при исходно нормальной или низкой агрегации тромбоцитов рекомендовано назначение курантила в дозах 75 мг/сут или 225 мг/сут;

- курантил в дозе 375 мг/сут целесообразно назначать пациентам старше 65 лет, имеющим высокую агрегацию тромбоцитов, при противопоказаниях к назначению аспирина и недостаточно контролируемой артериальной гипертензии;

- комплекс курантил 150 мг/сут + аспирин 50 мг/сут рекомендуется пациентам с высоким риском развития раннего повторного ишемического инсульта, при гиперагрегационном синдроме и необходимостью быстрой нормализации системы гемостаза.

3. Все описанные схемы профилактики используются длительно (пожизненно, если не требуется какая-либо коррекция), начиная со 2 -3-й недели от развития инсульта.

4. Учитывая модулирующее воздействие курантила на систему гемостаза, нормализацию агрегации тромбоцитов при исходно различных (низких, средних и высоких) ее показателей, возможно длительное применение препарата при отсутствии частого лабораторного контроля без повышения риска развития геморрагических осложнений.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Квасова, Ольга Васильевна

1. Апрелев В.Е. Распространение сосудистых заболеваний головного мозга и лечебный эффект антиагрегантных препаратов при хроническом нарушении кровообращения в ВБС. Оренбург. Гос. Мед. Академия. Автореферат. 1995. с 27.

2. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция /Сборник статей V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». Москва, 2000, стр. 39-43

3. Балуда В.П. Роль сосудистой стенки в процессе внутрисосудистого тромбообразования. Пат. Физиология. Тезисы съезда. 1980, № 2, с 33-43.

4. Балуда В.П., Дьяков И.И., Балуда М.В. и др. Профилактика тромбозов. Саратов Изд .Сарат. университета, 1992,172 с.

5. Басанжав, Дамчачийн. Сосудистые заболевания в Монголии. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва. 1994.

6. Варакин Ю.Я. Профилактика инсультов / Медицинская газета. Москва,1999, №29

7. Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилактики ишемических инсультов. Рос. АМН НИИ НЕВР. Тезисы докладов. Москва,1994, с 47.

8. Верещагин Н.В., Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Атеротромботическая ангиопатия головного мозга и тромбоз. / Сборник статей «Атеротромбоз проблема современности». Москва, 1999, стр. 23-24

9. Верещагин Н.В. Эпидимиологические аспекты профилактики ишемических инсультов. Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук М., 1994, с 222.

10. Виничук С.М. Профилактика и реабилитация мозговых инсультов. Журнал Медицина. Украина. 1996, №3, с 19-23.

11. Волошин П.В., Гаулин В.И. Лечение сосудистых заболеваний головного мозга. Киев, 1991 408 с.

12. Ворлоу Ч.П. и соавт. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных /Пер. с англ. Борисова А.В. Бульбы JI.B. и др.; под редакцией А.А. Скоромца и В.А. Сорокоумова-С.-Петербург: Политехника, 1998, 629 стр.

13. Гланц С. Медико биологическая статистика. Изд - во «Практика», Москва, 1999,460 стр.

14. Горбунов Ф.Е., Зайцев В.Г., Кочетков А.В. О европейском соглашении по инсульту. Вопросы лечения, реабилитации и вторичной профилактики. Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. Тезисы докладов, 1997, №4, С 48-51.

15. Горин В.В., Арабидзе Г.Г. Современное лечение артериальной гипертонии: желаемое и действительное/Международный медицинский журнал. Москва, 1998, № 2, стр. 107-117.

16. Гуревич К.Г. Биохимическая фармакология дипиридамола (курантила): механизмы действия клиническое применение/ Кардиология, 2000г., том 105, № 2, стр. 8-24

17. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. Лечение острого мозгового инсульта (диагностические и прогностические алгоритмы). Москва, 1997,16 стр.

18. Гусев Е.И. Боголепов Н.Н., Бурд Г.С. Сосудистые заболевания головного мозга. М. Медицина 1974,142 с.

19. Гусев Е.И., Кузин В.М., Колесникова Т.Н. Диссименированное внутрисосудистое свертывание крови при ишемических инсультах. Журнал Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова, 1985, № 1, с 2428.

20. ГУСЕВ Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А.

21. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии. Журнал Неврология и психиатрия 1999г., №2, стр. 19-22.

22. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии. Журнал Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова, 1999г., №2, стр. 10-12.

23. Иванова Н.Е. Проблемы лечения и профилактики церебральной ишемии при множественных стенозирующих процессах магистральных артерий мозга. Тезисы докладов. Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. Иваново,1995, с 100-105.

24. Ильин В.И., Родионов С.В. Диагностика нарушений гемостаза. Минск. Беларусь. 1983- 221 с.

25. Ионова В.Г., Лютова Л.В. и др. Нарушение гемороелогии, гемостазаи фибринолиза у больных острым ишемическим инсультом /Атеросклероз- проблемы современности. Сборник статей. Москва, 1999, стр. 40-41.

26. Калишевская Т.М. Регуляция жидкого состояния крови и ее свертывания. М.; Изд. Моск. Университет, 1982- 310 с.

27. Клушин Д.Ф. Фибринолитическая система крови и сосудистой стенки при физиологическом старении и атеросклерозе в пожилом возрасте. Харьков, 1984- 80 с.

28. Котловер А.Л., Верещагин Н.В., Модковская Л.Г., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения. Медицина, 1975, с 253.

29. Коппи С., Бородин Г.С. Применение церебролизина в терапии ишемического инсульта. Монография. Москва, 29-93.

30. Крыжановская О.В. Разработка систем прогнозирования возможности возникновения инфарктов миокарда и мозговых инсультов. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. Минск. 1990.

31. Баркаган З.С Введение в клиническую гемостазиологию. Издательство «Ньюдиамед АО». Москва, 1998г.

32. Кубатиев А.А. Тромбоцитарный гемостаз: гипотезы, факты, концепции. Актовая речь. Москва, 1995, 19 стр.

33. Лепкова В.А. Состояние электролитного равновесия крови у больных в остром периоде мозгового инсульта. Авторефират дисс. На соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва,1974.

34. Лукьянов С.В., Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология курантила (дипиридамола). АО «Берлин Хеми» группа Менарини. Журнал клиническая фармакология, Москва, 1998,48 стр.

35. Матвеева Л.А., Горбачева Ф.Е. О вторичной профилактике церебральных инфарктов/ Сборник статей «Атеротромбоз проблема современности». Москва, 1999, стр. 79-81.

36. Матвеева Л.А., Горбачева Ф.Е., Натяжкина Т.М. Эффективность антиагрегантной терапии в профилактике инфаркта мозга. Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. Тезисы докладов. Уфа. 1994, с 3839.

37. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. Москва « Медицина» 1987.

38. Мисюк Н.С. Прогнозирование и профилактика ишемических инсультов. Минск, 1987- 234 с.

39. Мисюк Н.С., Амбразевич С.В., Клювер Г.М. Результаты вторичной профилактики мозговых инсультов в условиях поликлиники. Журн. Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова, 1984, №8, с 1133-1136.

40. Мотовкин П.А., Черток В.М. Борьба с нарушениями мозгового кровообращения. М., Тезисы, Знание, 1986-64 с.

41. Назаренко В.Р., Дорогой Р.П. Аспекты совершенствования профилактики мозговых инсультов. Сборник статей. Укр. Вестник психоневрологии, 1995, 3 №2 ,с 81-82.

42. Парфенов В.А., Горбачева Ф.И. Гемодинамика в сонных артериях в период повышения артериального давления. Журн. Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова, 1992, № 1, с 24-27.

43. Преображенский Д.В., Афанасьев А.Я. Аспирин в лечение и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Статья в журнале. ЛИА "Эвтаназия", Москва, 1993,20 стр.

44. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва Волгоград, 1999, стр. 424446.

45. Семенова И.В. Возрастные особенности развития и исходов инсультов. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва. 1996.

46. Смыгин В.Б. Опыт организации профилактики ишемическихинсультов, основанный на прогнозировании на крупном промышленном предприятии. Минск, 1998, с 175.

47. Суркина Й.Д., Кост Н.В., Торопов А.В., Масликов А.Т., Мешавкин В .К., Гуревич К.Г. Активность опиоидной системы в условиях острого психоэмоционального стресса и возможность ее коррекции/ Вестник спортивной медицины России, 1997, № 2 (15), стр. 36-38

48. Фейгин B.JI. Алгоритмы диагностики и лечения больных с ЦВЗ (дифференциально диагностические таблицы и схемы). Методическое пособие для врачей. Новосибирск, 1999,75 стр.

49. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. Перевод с англ.-Лондон 1991.

50. Широков Е.А., Симоненко В.Б., Виленский Б.Р. Профилактика инсульта и концепция гемодинамического резерва. Журнал Клиническая медицина. 1998, 76, №3, с 26-28.

51. Широков Е.А. Ишемический инсульт /диагностическое и профилактическое значение факторов этиологии и патогенеза/. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. Москва. 1995

52. Шмидт Е.В. Сосудистые заболевания мозга (проблемы решенные и нерешенные)/ Клиническая медицина, 1985, № 9 стр. 3-11

53. Шмидт Е.В. Классификация церебро васкулярных заболеваний. Монография. НИИ Неврологии АМН СССР. 1985.

54. Шор Я.Б., Кузьмин Ф.И. Таблицы для анализа и контроля надежности. Монография. Москва, 1968.

55. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. Ann-Neurol. 1997 Dec; 42(6): 857-65.

56. Acheston I., Danta G., Hutchinson E.C. Controlled trial of dipyridamole in cerebral vascular disease/ Br Med J 1996,1:614-616.

57. Adams H.P., Bendixen B. N., Keppelle L.J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke | Stroke, 1993, v. 24, p. 35-41.|

58. Algra A., van Gijn I. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia/J. Neurol Neurosurg Psychiatr 1996, 60:197-19980 .American Heart Association. Heart and stroke facts: 1997 statistical supplement.

59. American Canadian Cooperative Study Group. Persantin aspirin trial in cerebral ischaemia. Part П: endpoint results. Stroke 1985, 16:406-415

60. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment | Br Med J 1988; 296: 320-331.

61. Aronow WS, Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and women 62 years of age. Am J Cardiol 1994, 74,64-65.

62. Asplund K. European white book on Stroke/Stroke 1999,37:418-425.86 .Atrial Fibrillation Investigation. Risk factors for stroke and the efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation/ Arch Intern Med 1994,154:1449-1457.

63. Beard TC, Heller RF. Relevance of the salt hypertension hypothesis to the community control of hypertension/ Med J Aust 1987; 147:29-38

64. Blass KE., Block HU., Forster W., Ponicke K. Dipyridamole: a potent stimulator of prostacyclin (PGI2) biosynthesis./ Br J Pharmacol 1980, Vol. 23(1):7-10

65. Bonita R., Beaglehole R, North JDK. Event, incidence and case fatality rates of cerebrovascular disease in Auckland, New Zealand/. Am J Epidemiology 1984; 120:236- 243

66. Bonita R. Epidemiology and stroke prevention/Cerebrovasc Dis 1994, Vol 4, Suppl. 1:2-10

67. Buller H. When and where we can interfere in atherothrombosis /Atherothrombosis. Highlights. 1999:12-15

68. Bult H., Fret HR., Jordans FH., Herman AG. Dipyridamole potentiates platelet inhibition by nitric oxide/Thromb Haemost 1991; 66(3):343-349

69. Burn J., Dennis M.S., Bamford J., et al. Long term risk of recurrent stroke after a first - ever stroke/The Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 1994; 25: 333-3337

70. CAPRJE: a randomized,blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patiens at risk of ischemic events (CAPRIE)/Lancet 1996; 348:1329-1339

71. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events j CAPRIE|. Lancet 1996, 348, 1329-1339.

72. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischemic stroke/Lancet 1997;349:1641-1649

73. Clarc L.T. Atherogenesis and thrombosis: mechanisms, pathogenesis, and therapeutic implications/American Heart J 1992,123 (4Pt2) 1106-1109

74. Coccheri S, Palareti G, Fortunato G. Antithrombotic drugs in peripheral obliterative arterial disease. Haemostasis 1994,24,118-127.

75. Diener HC, Cunha L., Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A .European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicyclic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996,143,1-13.

76. Diener H.C. Antiplatelet drugs in secondary prevention of stroke/Review/lnt. J. Clinical Practice March 1998 Vol. 52 No.2:92-97

77. Diener HC. Dipyridamole trials in stroke prevention/Neurol 1998; 51(3) Suppl. 3:17- 19

78. Diener H., Cunha L., Forbes et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and aspirin in the secondary prevention of stroke./ J Neurol Sci 1996;143:1-13

79. Diener H.C. Use of acetylsalicylic acid in secondary prevention of stroke/ Intern J Clinical Practice 1998 Suppl. 97:12-16

80. Easton J.D. Antiplatelet agents for stroke prevention/Cerebrovasular Disease Vol. 4 Suppl. 1,1994:26-32

81. ESPS Group. The European Stroke Prevention Study (ESPS): principal end-points/Lancet 1987:1351-1354.

82. Effectiveness of low-dose ASA in prevention of secondary ischemic stroke, the ASA Study Group in Taiwan. Dept. of Int. Med., College of Med., National Taiwan Univ., Republic of China. Thromb-Res. 1997 Jul 15; 87(2): 215-24.

83. Efficacy of antiplatelet treatment in hypertensive patients with TIA or stroke. Department of Neurology, University of Kuopio, Finland. J-Cardiovasc-Pharmacol. 1998 Aug; 32(2): 291-4.

84. I.European Working Group on Critical Leg Ischaemia. Second European consensus document on chronic critical Leg Ischaemia/ Circulation 1991, 84, 1-26.

85. European stroke prevention study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland. Int-J-Clin-Pract. 1997 Jun; 51(4): 205-8.

86. European Stroke Prevention Study (ESPS): antithrombotic therapy is also effective in the elderly. Department of Neurology, University of Kuopio, Finland. Acta-Neurol-Scand. 1993 Feb; 87(2): 111-4.

87. Farinelli S.E., Greene L.A., Friedman WJ. Neuroprotective actions of dipyridamole on cultured CNS neurons/J Neuroscience 1998, Vol 18 (14): 5112-5113

88. Fisher M, Bogousslavsky J. et al. Current review of cerebrovascular disease/Current Medicine 1996:13-27

89. Fisher LD. Active control trials: what about a placebo? A method illustrated with clopidogrel, aspirin and placebo.Poster presented at the American College of Cardiology, Atlanta, Georgia, March, 1998.

90. For basic and clinical research/J Neurol Science 1997, Suppl. To Vol. 151:1-77

91. Forbers C.D. Clinical consequences of recent publications in stroke prevention and treatment/Intern J Clinical Practice,1998 Suppl. 17:16-20

92. Frequency of major complications of aspirin, warfarin, and intravenous heparin for secondary stroke prevention. A population-based study. Mayo Clinic and Mayo Foundation, Rochester, Minnesota 55905, USA. Ann-Intern-Med. 1999 Jan 5; 130(1): 14-22.

93. Fujishige K., Kotera J.JMichibata H. Et al. Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP

94. PDE 10A)/J Biol Chem 99; 274(26): 18438-18445

95. Gent M, Easton JD, Hachinski VC. Et al. And the CATS Group. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke/ Lancet 1989:1215-1220

96. Gregory W, Easton J.D. Ralph L. Et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke/ CHEST 1998,114:683-698

97. Guirand Chaumeil B, Rascol A, David J., Bonen В., Clanet M., Bierme R. Prevention des recidives des accidents vasculaires cerebraux ischemiques par les anti- -agregants plaquettaires. Revue. Neurologique 1982,138:367385.

98. Hankey GJ. Lamrozik KJ, Forbes S, Broadhurst R., Anderson C. Stroke recurrence over five years after first ever stroke in Perth, Western Australia. Cerebrovasc Dis 1997; 7 (Suppl. 4): 75-80.

99. Hankey GJ. One year after CAPRIE, 1ST and ESPS 2.Cerebrovasc Dis 1998; 8 (Suppl. 5): 1-7.

100. Harker LA, Therapeutic inhibition of platelet function in stroke/ Cerebrovasc Dis, 1998; 8 (Suppl.5): 8-18

101. Harker LA, Mann KG: Thrombosis and fibrinolysis, in Verstraete M, Fuster V, Topol EJ | eds|: Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology, ed 2. Philadelphia,Lippincott- Raven, 1998, pp 3-22.

102. Haslam RJ., Rosson GM. Effects of adenosine on levels of adenosine cyclic 3',5'-monophosphate in human blood platelets in relation to adenosine incorporation and platelet aggregation/Mol. Pharmacol 1975; ll(5):528-544

103. Hass WK., Easton JD., Adans HP Jr., et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride in high risk patients/N Engl J Med 1989; 321:501-507

104. Heart and Stroke Statistical Update, Dallas/Review/American Heart Association, 1998

105. Helgason CM, Hoff JA, Kondos GT, Brace LD : Platelet aggregation in patients with atrial fibrillation taking aspirin or Warfarin. Stroke 1993 ,24 ,1458-1461.

106. Hermsmeyer K., Sturek M., Rush NJ. Nifedipine inhibitor of calcium current in rat vascular muscle cells./ J Cardiovasc Pharmacol 1988, Vol 12, Suppl. 5:100-103

107. Hetman JM., Soderling SH., Glavas NA., Beavo JA. Cloning and characterization of PDE7B, a cAMF specific phosphodiesterase./Proc Nat Acad Sci USA 2000,4;97 (l):472-476

108. Jiranic Z., Radulovic S., et al. the mechanism of 8-C1 cAMP action./J Exp Clin Cancer Res 1998, Vol 17(3):1671-1677

109. Kawachi J, Purdie G. The benefits and risks of treating mild to moderate hypertension/NZ Med J 1989; 102: 377-379

110. Lefkovits J., Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein Iib/Ша receptors in cerebrovascular medicine/ N Engl J Med 1995; 332:1553-1559

111. MacMahon S., Peto R., Cutler I. Et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Prolonged diflrences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias/ Lancet 1990;335:765-774

112. MacMahon S., Rodgers A. Antihypertensive agents and stroke prevention/Cerebrovasc Dis, 1994; Suppl. 4:11-15

113. MacMahon SW, Cutler IA, Fuiberg CD et al. The effect of drug treatment for hypertension or morbidity and mortality from cardiovascular disease. A review of randomized controlled trials. Prog. Cardiovasc Dis 1996; 29:99-118.

114. Mariwake H., et al. Functional and anatomic evaluation of carotid atherothrombosis. A combined study of indium -111 platelet scintigraphy and В mode ultrasonography/Atheroscler Thromb Vase Biol 1995; 15 (12):2234-2240

115. Moncada S., Korbut R. Dipyridamole and other phosphodiaesterase inhibitors act as antithrombic agents by potentiating endogenous prostacyclin/Lancet 1978, Vol 1 (8077):1286-1289

116. Muller Т.Н. et al. Dipyridamole alone or combined with low dose acetylsalicylic acid inhibits platelet aggregation in human whole blood ex vivo/Br J Clin Pharmacol 1990; 30:179-186

117. Nitelius E., Melander A., Wahlin Boll E. Pharmacytokinetics interaction of acetylsalicylic acid and dipyridamole/Br J Clin Pharmacol 1985, Vol 19(3):379-383

118. Pedrinelli R. Dipyridamole potentiates the endothelium- dependent and -independent vasomotion in isolated human small arteries/J Cardiovasc Pharmacol Ther 1996;1(3):230-210

119. Peredo HA., Filinger EY. Effect of dipyridamole on prostanoid production in rat isolated atria/ Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999; 60(2): 125-128

120. Picano E., Michelassi C., Chronic oral dipyridamole as a "novel " antianginal drug: the collateral hypothisis/Cardiovasc Res 1997; 33(3): 666670

121. Prevention of stroke : the role of anticoagulants antiplatelet agents and carotid endartereotomy | Nat. health a. med. Research council Clinical Practice Gnidelines|. Canberra ,1997 , с 22,112 p.|

122. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation. Ezekowitz-MD; Levine-JA. Yale Clinical Trials Office, Yale University School of Medicine, New Haven, Conn 06511, USA. JAMA. 1999 May 19; 281(19): 1830-5.

123. Prevention of myocardial infarction and stroke by aspirin: different mechanisms? Different dosage? Department of Medicine and Aging, University of Chieti, G. D'Annunzio School of Medicine, Italy. Thromb-Res. 1998 Sep 15; 92(1 Suppl 1): S7-12.

124. Roth GJ, Calverley DC : Aspirin, platelets, and thrombosis : Theory and practice. Blood 1994, 83, 885-898.

125. Secondary prevention of stroke: does dipyridamole add to aspirin? Acta-Neurol-Belg. 1994; 94(1): 24-34.

126. Succo RL, Shi T, Zamanillo MC, Kargman DE, Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community : the Northern Manhattan Stroke Study. Neurology 1994,44,626-634.

127. Taddei S., Arzilli F., Anighi P., Salvetti A. Dipyridamole decreases circulation renin angiotensin system activity in hypertensive patients/ Am J Hypertens 1992,Vol 5;1:21- 29

128. The Dutch TIA trial study group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke/N Engl J Med, 1991;338:1345-1349

129. The International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (1ST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischemic stroke/Lancet, 1997;349:1569-1581

130. The SALT Collaborative Group. Swidish aspirin low dose trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischemic events/Lancet, 1991; 338:1345-1349

131. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients. Department of Neurology, University of Munster, F.R.G. Thromb-Res. 1993 Sep 1; 71(5): 397-403.

132. UK TIA Study Group. The United Kingdom transient ischemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results/J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991;54:1044-1054

133. Vestraete M. Synthetic inhibitors of platelet glycoprotein Iib/Ша in clinical development/Circulation, 2000; 101(6):76-80

134. Viitanen M, Eriksson S, Asplund K. Risk of recurrent stroke, myocardial infarction and epilepsy during long- team follow-up after stroke. Eur Neurol 1988,227-231.

135. Violi F., Practico D., Iuliano L., Balsano F. Dipyridamole potentiates the inhibition of platelet aggregation by aspirin (in human platelet rich plasma and whole blood)/J Lipid Mediat 1991, Vol 4(l):61-67

136. Wangler NG. Clinical analysis of the combination of dipyridamole plus acetylsalicylic acid versus acetylsalicylic acid alone in the secondary prevention of stroke/Intern J Clinical Practice 1998 Suppl. 97:3-7

137. Wolf P. A., Kannel W. В., Sovlie P., Mc Namara P. Asymptomatic carotid bruit and rish of atroke | JAMA, 1981- v. 245, p. 1442 |

138. Wolf P.A., Kannel WJB. Current Status of risk factors for stroke | Neurologic clinics., Ed Barnett H. J. M., v 1., Sanders Company, 1983- p. 317-343. |

139. World Health Organization. The World Health Report: conquering, suffering, enriching humanity. Geneva: WHO 1997

140. World Health Organization: World Health Statistics Annual 1990. Geneva, WHO 1991

141. World Health Organization: World Health Statistics Annual 1991. Geneva, WH01992

142. Yoshida Y. et al. Antiarrhythmic efficacy of dipyridamole in treatment of reperfusion arrhythmias: evidence for cAMP mediated triggered activity as a mechanism responsible for reperfusion arrhythmias/Circulation 200; 15; 101(6):624-630