Причины неудач в лечении по программе DOTS-PLUS больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью

Фелькер, Ирина Геннадьевна

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Причины неудач в лечении по программе DOTS-PLUS больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Фелькер, Ирина Геннадьевна Новосибирск 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Причины неудач в лечении по программе DOTS-PLUS больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью

На правах рукописи

Фелькер Ирина Геннадьевна

ПРИЧИНЫ НЕУДАЧ В ЛЕЧЕНИИ ПО ПРОГРАММЕ DOTS-PLUS БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ

14.01.16 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 И О Я 2012

Новосиб.'грск - 2012

005055755

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Томск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Филинюк Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Колпакова Татьяна Анатольевна

(Новосибирский государственный медицинский университет, профессор кафедры туберкулеза ФПК и ППВ)

доктор медицинских наук Жукова Елена Михайловна

(Новосибирский Научно-исследовательский институт туберкулеза, ведущий научный сотрудник)

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

заседании диссертационного совета Д 208.062.0, созданного на базе Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского

государственного медицинского университета (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан « * » НЯиА^) 2012 г.

Защита диссертации состоится

часов на

Ученый секретарь диссертационного совета

Н. Г. Патурина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В XXI веке заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации остается на стабильно высоком уровне. Особую тревогу вызывает качественное изменение возбудителя заболевания - появление множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), при которой М. tuberculosis (МБТ) резистентны к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам [Найговзина Н.Б. и др., 2009; WHO, 2010]. Относительно низкий уровень эффективности химиотерапии у пациентов с МЛУ ТБ [Мишин В.Ю., 2008; Маркелов Ю.М., 2011] делает его основной составляющей заболеваемости и смертности от туберкулеза, что создает серьезную угрозу всему человечеству.

В ряде стран мира при поддержке ВОЗ были начаты национальные программы DOTS-PLUS по лечению больных с МЛУ ТБ. К 2010 г. лечение в рамках этой стратегии получили около 46000 человек в более 50 регионах мира [ВОЗ, 2011]. Результаты исследований демонстрируют, что успешная терапия больных МЛУ ТБ связана со степенью устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП) и наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции [Gandhi N.R. et al., 2010]. При отсутствии ВИЧ-инфекции, эффективность терапии МЛУ ТБ достигает 73,4 % - 89,0 % среди впервые выявленных пациентов, а неудача в лечении - у 10,1 % [Eker В. et al., 2008; Fan H. et al., 2010]. При этом y трети больных с отрицательными результатами терапии регистрируется устойчивость МБТ к 5 и более ПТП, а резистентность к препаратам фторхинолонового ряда в 40 % случаев. Аналогичные высокие показатели успешного лечения наблюдаются в Китае и Перу (71,4 % - 88,5 % у вновь выявленных случаев и 73,4 % у повторно леченных больных) [Bonilla С.А. et al., 2008; Fan H. et al., 2010]. В целом успешное лечение регистрируется у 75 % больных МЛУ ТБ, что приближено к ориентирам, которые установила ВОЗ [LeimaneV. et al., 2005; Mitnick C.D. et al., 2008]. Таким образом, результаты, полученные в ходе реализации национальных программ DOTS-PLUS, свидетельствуют о высокой ее эффективности.

В Томской области на грантовой основе при поддержке Глобального фонда по борьбе с туберкулезом, малярией, СПИДом совместно с

международной организацией «Партнеры во имя здоровья» проект осуществляется более 12 лет. По данным ретроспективного изучения эффективности лечения по программе DOTS-PLUS первой когорты больных МЛУ ТБ, пролеченных за период с 10.09.2000 по 10.09.2002 гг., излечение произошло у 77 % больных [Стрелис А.К., Стрелис A.A., 2007]. С сентября 2000 г. по сентябрь 2008 г. по программе DOTS-PLUS в Томской области было пролечено 870 больных МЛУ ТБ. Из них у 166 были зарегистрированы неудачи в лечении (отсутствие клинического выздоровления), смерть, как от туберкулеза, так и от других причин. Закономерно возникает вопрос о причинах, по которым, несмотря на дорогостоящее лечение, усилия медицинского персонала и современные схемы химиотерапии, включающие как этиотропную, так и патогенетическую терапию, количество пациентов, неизлеченных и умерших во время программы, остается столь высоким. В связи с этим возникает необходимость полного анализа и исследования причинно-следственных связей, ведущих к отрицательному исходу противотуберкулезной терапии больных, пролеченных по программе DOTS-PLUS.

Цель исследования. Выявить приоритетные причины, ведущие к неудаче в лечении больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS.

Задачи исследования

1. Установить медико-социальные факторы риска больных МЛУ ТБ, ассоциированные с неэффективной противотуберкулезной терапией по программе DOTS-PLUS.

2. Оценить клинические, лабораторные и рентгенологические показатели больных МЛУ ТБ при неудавшемся лечении в сравнении с эффективно пролеченными пациентами по программе DOTS-PLUS.

3. Определить риск развития неблагоприятного исхода противотуберкулезной терапии в зависимости от массивности бактериовыделения и спектра лекарственной устойчивости МБТ у больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS.

4. Проанализировать приверженность лечению и частоту развития побочных реакций на прием ПТП у пациентов МЛУ ТБ и установить их роль в

формировании неудачи в лечении по программе DOTS-PLUS.

Научная новизна. Впервые выявлены факторы риска больных МЛУ ТБ (социальные, клинические, лабораторные, рентгенологические), ассоциированные с неудачей в лечении по программе DOTS-PLUS.

Показана зависимость между спектром лекарственной устойчивости МБТ к ПТП и результатами комплексного лечения пациентов с МЛУ ТБ в рамках программы DOTS-PLUS. Установлены приоритетные комбинации устойчивости МБТ к ПТП, ведущие к неблагоприятному исходу противотуберкулезной терапии. Впервые определено влияние темпов формирования вторичной ЛУ МБТ при применении стандартных режимов лечения туберкулеза на показатели эффективности химиотерапии у пациентов с МЛУ ТБ.

Доказана сопряженность длительности применения стандартной химиотерапии до включения больного в программу DOTS-PLUS, приверженности пациентов лечению и развитием нейротоксических и аллергических побочных реакций с неэффективным лечением.

Практическое и теоретическое значение работы. В результате проведенного исследования выделены основные социальные, клинические, рентгенологические и лабораторные предикторы формирования неудачи в лечении больных МЛУ ТБ, позволяющие уже на начальном этапе противотуберкулезной терапии прогнозировать неблагоприятный исход и применять меры коррекции лечебного воздействия по его предотвращению. Высокий темп формирования вторичной ЛУ МБТ у пациентов с негативным результатом химиотерапии при применении стандартной противотуберкулезной терапии обуславливает необходимость ускоренного определения лекарственной чувствительности МБТ к ПТП с применением автоматизированных биологических и молекулярно-генетических диагностических тестов.

Положения, выносимые на защиту

1. К медико-социальным факторам риска формирования неудачи в лечении больных МЛУ ТБ относятся: пребывание в местах лишения свободы, алкогольная зависимость, фиброзно-кавернозный туберкулез легких, развитие

дыхательной недостаточности (средней степени тяжести), кровохарканье и наличие хронического необструктивного бронхита, патологии мочевыводящей системы или желудочно-кишечного тракта.

2. Клиническая картина при неудавшемся лечении больных МЛУ ТБ в сравнении с эффективно пролеченными пациентами на начальном этапе характеризовалась массивным бактериовыделением, фебрильной температурой тела (38,1 °С - 40,0 °С) продолжительностью менее 2 недель, значительным дефицитом массы тела (ИМТ менее 15,99), кашлем с гнойной мокротой и наличием сухих или влажных хрипов. Рентгенологическими предикторами негативного исхода химиотерапии больных МЛУ ТБ являются площадь туберкулезного поражения в легких более доли, наличие множественных сформированных каверн размером более 4,1 см в диаметре с многочисленными очагами засева.

3. Одной из главных причин отрицательных исходов лечения больных МЛУ ТБ по программе DOTS-PLUS являются высокий темп формирования приобретенной ЛУ МБТ к ПТП в период использования стандартных режимов противотуберкулезной терапии и резистентность МБТ к пяти и более ПТП в комбинации с препаратами первого ряда в сочетании с этионамидом, капреомицином и широкий спектр лекарственной устойчивости возбудителя заболевания.

4. Неблагоприятный исход терапии по DOTS-PLUS при МЛУ ТБ сопряжен с низкой приверженностью пациента лечению, сроком применения стандартной химиотерапии до включения больного в программу DOTS-PLUS и наличием нейротоксических или аллергических побочных реакций на ПТП.

Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на межрегиональной конференции, посвященной 40-летию кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии Омской государственной медицинской академии (Омск, 2009), на 41 и 42 Всемирной конференции Союза по проблемам борьбы с туберкулезом и заболеваниями лёгких (World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Берлин, 2010; Лилль, 2011), на IX российско-немецкой научно-практической конференции Форума им. Р. Коха и И.И. Мечникова «Новые

горизонты: инновации и сотрудничество в медицине и здравоохранении» (Новосибирск, 2010), на XII Российском конгрессе молодых ученых и специалистов с международным участием (Томск, 2011), на 3 конференции Азиатско-Тихоокеанского региона Союза по проблемам борьбы с туберкулезом и заболеваниями лёгких (3rd Asia-Pacific Region Conference of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Гонконг, 2011), на Ежегодном европейском респираторном конгрессе (European Respiratory Society Annual Congress, Вена, 2012), на научных семинарах кафедры фтизиатрии и пульмонологии Сибирского государственного медицинского университета.

Внедрение. Результаты исследований внедрены в практику Томской областной клинической туберкулезной больницы, в учебный процесс кафедры фтизиатрии и пульмонологии Сибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 26 работ (основные результаты отражены в 16 публикациях), из них 7 статей - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России. По материалам диссертационной работы в соавторстве опубликована монография «Множественно лекарственно-устойчивый туберкулез: факторы риска, причины неудач в лечении».

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель включает 219 источника, из них 116 отечественных и 103 зарубежных авторов.

Личное участие автора. Весь материал собран, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Сибирского государственного медицинского университета. Работа выполнена на кафедре фтизиатрии и пульмонологии Сибирского государственного медицинского университета (клиническая база - Томская областная клиническая туберкулезная больница, г. Томск).

Дизайн исследования. Ретроспективное, когортное исследование, с использованием метода «случай-контроль». Пациенты выбирались таким образом, чтобы год рождения у «случая» и «контроля» отличался не более чем на 5 лет с совпадением половой принадлежности. При этом количество пациентов с впервые выявленным туберкулезом и рецидивом заболевания в группах существенно не различалось.

Для расчета необходимого объема выборки принимали во внимание, что частота неудач в терапии больных МЛУ ТБ по программе DOTS-PLUS в Томской области за период с сентября 2000 г. по сентябрь 2002 г. составил 5 % [Стрелис А.К., Стрелис A.A., 2007]. Именно эту частоту использовали для расчета обеспечения репрезентативности данных и достоверности выводов, полученных в ходе исследования, используя формулу:

N = t2 • р • (100 — р) / А2, где t — нормированное отклонение, соответствующее заданному уровню значимости (в нашем случае: t=l,96 при р = 0,05), р - частота регистрации МЛУ в популяции, А - ошибка репрезентативности, предельная величина ошибки выборочных показателей [Лакин Г.Ф., 1980]. Была запланирована ошибка репрезентативности, не превышающая 5 %, при этом минимальный объем выборки в каждой группе должен был составлять не менее 100 обследованных больных. Для реализации цели исследования и решения поставленных задач были сформированы две группы пациентов (табл. 1).

Таблица 1

Распределение пациентов по группам согласно исходу курса _химиотерапии по программе DOTS-PLUS_

Группы Характеристика пациентов

Первая (основная) группа Пациенты с МЛУ ТБ, пролеченные по программе DOTS-PLUS, с исходом - неудача в лечении (п = 100)

Вторая (контрольная) группа Пациенты с МЛУ ТБ, пролеченные по программе DOTS-PLUS, эффективно завершившие курс терапии (п = 100)

У всех пациентов ЛУ была подтверждена тестированием чувствительности МБТ к ПТП 1-го и 2-го ряда, исследуемые получали химиотерапию по программе DOTS-PLUS согласно установленной МЛУ МБТ. В комплекс лечебных мероприятий входило соблюдение гигиено-диетического

режима, применение комбинированной химиотерапии, патогенетического, симптоматического лечения, коллапсотерапии (пневмоперитонеум) и хирургического лечения. Результат «неудача в лечении» или «излечен» определялся коллегиально согласно принципам, определенным в руководствах ВОЗ [Laserson K.F., 2005; ВОЗ, 2007].

Нами использовались данные о пациентах, полученные при их обследовании в трех контрольных точках: «0» - результаты обследований, полученные при выявлении активного туберкулеза легких, «1» - при регистрации у пациентов резистентности МБТ к ПТП минимум к рифампицину и изониазиду и включении их в программу DOTS-PLUS и «2» - при завершении лечения по программе DOTS-PLUS.

Критерии включения: возраст от 16 до 70 лет; пол - оба пола; клинически, рентгенологически и бактериологически подтвержденный МЛУ ТБ; завершенный курс терапии по программе DOTS-PLUS за период с сентября 2000 г по сентябрь 2008 г с результатом «неудача в лечении» (для больных основной группы) или «излечен» (для пациентов контрольной группы).

Критерии исключения: возраст младше 16 и старше 70 лет; смерть не от туберкулеза легких во время лечения по программе DOTS-PLUS.

Методы оценки течения заболевания у пациентов с МЛУ ТБ включали: клинические (жалобы, анамнестические данные, осмотр пациента с выявлением клинических симптомов и расчетом индекса массы тела (ИМТ = рост (м2)/масса тела (кг), лабораторные (микроскопическая и культуральная диагностика мокроты на выявление МБТ с определением чувствительности к ПТП методом абсолютных концентраций) и инструментальные (рентгенологическое исследование легких, фибробронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, исследование функции внешнего дыхания). Учитывались сроки начала лечения по программе DOTS-PLUS и его продолжительность. Оценивалась приверженность пациентов лечению, а также побочные реакции на прием ПТП.

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программного продукта STATISTICA 6.0 for Windows (StatSoft Inc.). Использовались критерии Манна-Уитни и Уилкоксона, достоверность различий качественных показателей проверялась при помощи критерия хи-квадрат и

точного теста Фишера. Заключение о законе распределения количественных показателей принимали на основании критерия Колмогорова-Смирнова, также Производился расчет непараметрического коэффициента корреляции рангов R Спирмена, коэффициента тетрахорической или полихорической корреляции. Определяли относительный риск неэффективности лечения с использованием вычисления отношения шансов (ОШ) и его 95 % доверительного интервала (ДИ). Изучалась ассоциация времени лечения до программы, суммарных перерывов в лечении и вероятности неэффективного лечения с использованием нелинейной модели логит-регрессии [Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997; Harris М„ Taylor G., 2004].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Средний возраст пациентов в основной группе составлял 36,7 ± 4,7 лет, во второй - 36,3 ± 4,5 лет и значимо не различался. В обеих группах мужчин было втрое больше, чем женщин (74 % и 26 % соответственно). Пациенты с «неудачей в лечении» на начальном этапе и в течение курса химиотерапии отличались от пациентов, эффективно завершивших курс лечения, по ряду показателей. Так 43 % пациентов первой группы когда-либо ранее бывали в местах заключения (р = 0,038). При этом средний срок заключения у исследуемых основной группы составлял 68,4 ± 10,1 месяцев, а у пациентов группы контроля 62,5 ±10,1 месяцев (р = 0,028).

Несмотря на то что количество пациентов с впервые выявленным туберкулезом и с рецидивом в группах статистически не различались, среди больных с «неудачей в лечении» уже на начальном этапе достоверно чаще диагностировался фиброзно-кавернозный туберкулез легких (р < 0,001). В то время как в контрольной группе чаще выставлялся диагноз очагового туберкулеза (р - 0,003), что, несомненно, отражает и предопределяет более тяжелое и неблагоприятное течение инфекции у пациентов основной группы

У пациентов с негативным исходом химиотерапии статистически чаще регистрировались такие осложнения как дыхательная недостаточность (преимущественно средней степени тяжести) (р = 0,006) и кровохарканье (р = 0,032). Помимо этого у основной группы больных значимо чаще диагностировались сопутствующие заболевания, такие как синдром

алкогольной зависимости (р < 0,001), хронический необструктивный бронхит (р = 0,017), патология мочеполовой системы (р - 0,002) и желудочно-кишечного тракта (р = 0,042). Путем расчета отношения шансов (ОШ) и его 95 % доверительный интервал (ДИ) удалось подтвердить предикторное значение большинства критериев, перечисленных выше (рис. 1).

При выявлении клинических различий в зависимости от исходов лечения у больных МЛУ ТБ было определено, что у исследуемых первой группы уже на начальном этапе регистрировалось более острое течение инфекционного процесса, с выраженными температурными реакциями, в то время как для пациентов, эффективно завершивших курс химиотерапии, было характерно подострое течение с длительной, субфебрильной лихорадкой. При первичном клиническом осмотре больных МЛУ ТБ предикторную роль в развитии неблагоприятного исхода терапии определяют: повышенная температура тела 38,1-40,0° С (ОШ 5,34; 95 % ДИ 2,08-13,70) с длительностью лихорадочного периода не более 2 недель (ОШ 5,98; 95 % ДИ 2,35-15,21), кровохарканье (ОШ 3,80; 95% ДИ 1,32-10,93), кашель с отхождением гнойной мокроты (ОШ 2,74; 95 % ДИ 1,02-7,36), наличие при аускультации сухих (ОШ 3,27; 95 % ДИ 1,73-6,17) и влажных хрипов (ОШ 3,42; 95 % ДИ 1,46-7,98), а также выраженный дефицит массы тела (ИМТ менее 15,99 (ОШ 7,15; 95 % ДИ 2,1124,25) и одышка (ЧДД в покое более 19/мин), р < 0,001.

Пребывание в местах заключения Патология желудочно-кишечного тракта Хронический необструктивный бронхит -Дыхательная недостаточность 2 ст. -Синдром алкогольной зависимости -

Фиброзно-кавернозный туберкулез легких - --■-

Патология мочевыводящей системы - : •-•-

0 1 5 10

ОШ

Рис. 1. Анализ медико-социальных факторов риска неудачи в лечении больных МЛУ ТБ на начальном этапе

ОШ 95% Д И

1,94 1,08-3,50

2,32 1,09-4,94

2,43 1,21-4,87

3,25 1,59-6,66

3,52 1,93-6,41

3,80 1,32-10,93

5,69 2,56-12,62

6,62 1,87-23,39

По данным рентгенологического обследования легких, у пациентов основной группы чаще имела место двусторонняя локализация процесса с площадью поражения более одной доли (ОШ 12,76; 95 % ДИ 5,39-30,24), с наличием сформированных каверн (ОШ 4,55; 95 % ДИ 1,59-13,06) порой множественных (ОШ 3,38; 95 % ДИ 1,59-7,17) и многочисленных полиморфных очагов отсева в другие отделы легочной ткани (ОШ 4,13; 95 % ДИ 1,99-8,55) (рис. 2). В процессе терапии не удавалось достичь закрытия полостей распада и рассасывания инфильтративных изменений, в большинстве случаев отмечалась отрицательная динамика.

Бактериовыделение у исследуемых первой группы отличалось большей массивностью на всех этапах лечения (р < 0,001), при этом в процессе терапии отмечалась некоторая тенденция к уменьшению количества МВТ в мокроте, но достигнуть негативации мокроты у больных так и не удавалось. С ростом массивности бактериовыделения по микроскопии мазка мокроты возрастала и вероятность негативного исхода (ОШ 17,33; 95 % ДИ 3,87-77,72).

Участок деструкции 1,1-4 см Количество каверн 4 и более Деструкция без четких контуров Многочисленные очаги отсева Каверна

Участок деструкции 4,1-6 см Площадь поражения более 1 доли

ОШ 95%ДИ

3.37 1,71-6,63

3.38 1,59-7,17 3,48 1,14-10,64 4,13 1,99-8,55 4,55 1,59-13,06 6,66 2,04-21,73 12,76 5,39-30,24

0 1

10 ОШ

Рис. 2. Анализ риска неудачи в лечении больных МЛУ ТБ (по данным рентгенологического исследования легких)

Пациенты основной группы в сравнении с контрольной уже на начальном этапе лечения характеризовались высокой степенью лекарственной устойчивости МБТ к ПТП. Так у неэффективно пролеченных больных чаще встречалась первичная ЛУ устойчивость МБТ к К (65 % и 43 % соответственно, р = 0,003) и Е (54 % и 31% соответственно, р = 0,002). За время применения стандартных режимов химиотерапии происходило нарастание резистентности

МБТ к ПТП: к Сар в 2,1 раза (р = 0,005), к Eth - в 3,6 раза (р < 0,001), к Ofl - в 3,33 раза (р = 0,003), к Z - в 4,7 раза (р = 0,005) и к Pas - в 2,6 раза (р = 0,037). В контрольной группе подобная динамика прослеживалась только в отношении Ofl. При этом сравнительно чаще регистрировалась резистентность МБТ к большинству ПТП: к Z (14 % и 2 % соответственно,/» = 0,003), Oil (20 % и 6 % соответственно, р = 0,005), Eth (40 % и 7 % соответственно, р < 0,001), Е (56 % и 35 % соответственно,/; = 0,004) и К (70 % и 43 % соответственно,/? < 0,001).

При завершении программы и регистрации исходов терапии у больных основной группы отрицательная динамика в виде регистрации вторичной резистентности МБТ нарастала: к Ofl, Е и Pas в 2,6 (р < 0,001), в 1,4 (р = 0,001) и в 2,0 раза (р = 0,004) соответственно. При этом устойчивость МБТ к Сус и Am вообще была только у пациентов основной группы (66 % и 0 %, р < 0,001; 7 % и 0 %,р = 0,014, соответственно). Аналогично в первой группе увеличивалось и количество ПТП в спектре ЛУ МБТ. За время применения стандартных режимов химиотерапии резистентность возбудителя к 5 и более препаратам была зафиксирована у подавляющей части больных с неудачей в лечении {р <0,001). В процессе DOTS-PLUS уже у 60% больных с неэффективным исходом регистрировалась резистентность МБТ к 7 и более ПТП (р < 0,001).

При анализе различных сочетаний ЛУ МБТ и их влияния на эффективность лечения все пациенты были сгруппированы в шесть подгрупп по наличию резистентности возбудителя к тем или иным ПТП. Прогностическое значение для негативного исхода терапии по программе DOTS-PLUS имела устойчивость МБТ к комбинациям ПТП первого ряда в сочетании с канамицином и этионамидом (ОШ 4,2; 95 % ДИ 1,71-10,27), при ШЛУ МБТ (ОШ 3,92; 95 % ДИ 1,50-10,23) и при регистрации устойчивости к препаратам первого и второго ряда, с обязательной резистентностью к капремицину, исключая антибиотики фторхинолонового ряда (ОШ 3,92; 95 % ДИ 1,50-10,23) (рис. 3).

Спектр устойчивости 6 Спектр устойчивости 5 Спектр устойчивости 4 Спектр устойчивости 3 Спектр устойчивости 2 Спектр устойчивости 1

ОШ 95%ДИ

3.92 1.50-10,23

2.10 1.05-4.44

4.20 1,71-10.27

1,11 0,45-2,75

0,19 0,09-0,3

4 6 8 10

ОШ

Рис. 3. Риск развития неудачи в лечении больных МЛУ ТБ в зависимости от спектра лекарственной устойчивости МБТ: 1 - ЛУ МБТ к HR, HRS; 2 - ЛУ МБТ к HRSE, HRSEZ; 3 - ЛУ МБТ к HRSK, HRSEK, HRSKPas, HRSEZK, 4 - ЛУ МБТ HRSEth, HRSEKEth, HRSEZKEth, HRSEZEth; 5 - ЛУ МБТ к HRSKCapPas, HRSEKCap, HRSKCap; 6 - ЛУ МБТ к HRSEKCapOflPas, HRSKEthCapOfl, HRSKOflPas, HRSEKEthCaOfl

С целью выявления ассоциаций между неудачей в лечении и приверженностью больных МЛУ ТБ, а также сроком применения стандартных режимов до включения пациента в программу DOTS-PLUS, нами были применены логит-регрессионные модели (рис. 4, 5), которые подтвердили данную сопряженность в обоих случаях. Было установлено, что пациенты основной группы до включения в программу в среднем были пролечены 6,9 ± 1,0 месяцев, а исследуемые группы контроля 3,6 ± 0,7 (р = 0,004). Вероятность неэффективного лечения возрастала при увеличении времени применения стандартной химиотерапии до включения в программу (р = 0,006 при х2 = 7,6). Полученная модель имеет низкую чувствительность Se = 40 % при средней специфичности Sp = 82 %, однако, рассчитанный показатель отношения шансов 3,04 % и его 95 % доверительный интервал 1,59-5,81 не позволяет пренебречь установленной ассоциацией (рис. 4).

Для объективизации приверженности пациентов лечению нами был произведен подсчет пропусков приема ПТП в процентном отношении от общего количества доз препаратов. Оказалось, что больные первой группы в среднем пропустили 12,3 % ± 1,0 % доз, в то время как во второй группе этот показатель составил только 8,8 % ± 0,7 % доз (р = 0,002).

Model: Logistic regression (logit) y=exp(-.33652+(.047492)*x)/(1 +exp(-.33652+(.047492)*x))

Время лечения до программы, мес

Рис. 4. Ассоциация развития исхода «неудача в лечении» и продолжительности стандартной химиотерапии до включения больного в программу DOTS-PLUS

Модель логит-регрессии, иллюстрирующая ассоциацию приверженности лечению и результата химиотерапии, имела достаточно высокий уровень значимости, однако чувствительность и специфичность полученной модели не позволяет считать ее облигатным предиктором неэффективного лечения (рис. 5). Вместе с тем расчет ОШ и 95 % ДИ показал, что рост суммарных перерывов влияет на то, что лечение окажется неэффективным ОШ=2,87 (95 % ДИ 1,60-5,15).

Model: Logistic regression (logit) y=exp(-,58733+{,056768)*x)/(1+exp(-.58733+(,056768)'x))

Суммарные перерывы

Рис. 5. Ассоциация развития исхода «неудача в лечении» и продолжительности суммарных перерывов в лечении

Подавляющее большинство зарегистрированных побочных реакций у больных МЛУ ТБ носили устранимый характер и не требовали полной отмены ПТП, вызвавших их: в 85,9 % случаев в основной группе и в 92,1 % - в группе контроля. Назначение симптоматического лечения и временная отмена ПТП позволяли в дальнейшем вернуться к первоначальной схеме терапии. Анализ частоты возникновения нежелательных реакций на каждый из ПТП показал, что нейротоксические проявления у пациентов основной группы на этамбутол (р = 0,043) и на циклосерин (р = 0,038) регистрировались достоверно чаще, чем у больных группы контроля. В то же время у пациентов первой группы при наличии патологии ЖКТ побочные реакции в виде медикаментозного гастрита, гепатотоксии и лекарственного энтероколита регистрировались в 1,5 раза чаще, чем у исследуемых второй группы (р = 0,031). У больных, неэффективно завершившие курс химиотерапии, страдающих от патологии центральной и периферической нервной системы, нейротоксические реакции на прием ПТП отмечались в 2 раза чаще, чем у пациентов со сходной сопутствующей патологией в контрольной группе (р = 0,046). При этом у пациентов с положительным результатом противотуберкулезной терапии, страдающих от патологий сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервных систем, развитие гипокалиемии регистрировалось в 3 раза чаще {р = 0,004, р = 0,05), чем у больных с неудачей в лечении.

Чтобы определить прогностическое значение в развитии неудачи в лечении при наличии у пациентов тех или иных побочных реакций на прием ПТП, мы оценивали коэффициенты тетрахорической корреляции и рассчитали отношения шансов, отражающие наличие ассоциаций между отдельной группой побочных реакций и неэффективным лечением. Было обнаружено, что риск неблагоприятного исхода терапии по программе DOTS-PLUS возрастал более чем в 2,5 раза, если у пациента регистрировались нейротоксические побочные реакции (ОШ 2,53; ДИ 1,09-5,87) и отмечались аллергические проявления (ОШ 3,86; ДИ 1,77-8,42).

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска, имеющими предикторное значение в неэффективности противотуберкулезной терапии по программе DOTS-PLUS

являются наличие у больного МЛУ ТБ фиброзно-кавернозного туберкулеза легких (ОШ 5,69), дыхательной недостаточности средней степени тяжести (ОШ 3,25), кровохарканья (ОШ 3,80), хронического необструктивного бронхита (ОШ 2,43), заболеваний мочевыводящей системы (ОШ 6,62), желудочно-кишечного тракта (ОШ 2,32) и алкоголизма (ОШ 3,52). Среди социальных факторов риска, сопряженных с неудачей в лечении, имеет значение пребывание пациентов в местах лишения свободы (ОШ 1,94).

2. Рентгенологические прогностические признаки неэффективности лечения по программе DOTS-PLUS у больных с МЛУ ТБ включают в себя: площадь туберкулезного поражения в легочной ткани более доли (ОШ 12,76), наличие множественных (ОШ 3,38) сформированных каверн (ОШ 4,55) размером более 4,1 см в диаметре (ОШ 6,66) с многочисленными очагами засева (ОШ 4,13).

3. Массивное бактериовыделение, фебрильная температура тела (38,1— 40,0 °С) продолжительностью менее 2 недель, значительный дефицит массы тела, кашель с гнойной мокротой и наличие сухих или влажных хрипов характеризовали клиническую картину на начальном этапе у пациентов с неудачей в лечении по программе DOTS-PLUS.

4. Максимально ассоциированными с отрицательным исходом терапии больных МЛУ ТБ являются массивное бактериовыделение (ОШ 17,33), высокий темп формирования вторичной резистентности МБТ во время применения стандартных режимов химиотерапии и лекарственная устойчивость МБТ к пяти и более ПТП. Риск отсутствия эффекта на противотуберкулезную терапию по программе DOTS-PLUS увеличивается, если у больного в начале лечения регистрируются резистентность МБТ в комбинациях с препаратами первого ряда в сочетании с капреомицином (ОШ2Д6), этионамидом (ОШ 4,2) и широкий спектр лекарственной устойчивости возбудителя заболевания (ОШ 3,92).

5. При диагностике нейротоксических и аллергических побочных реакций неблагоприятный исход лечения больных по программе DOTS-PLUS возрастает более чем в 2,5 (ОШ 2,53) и 3,5 (ОШ 3,86) раза соответственно.

6. На отрицательный исход противотуберкулезной терапии больных

МЛУ ТБ влияют срок включения пациента в программу после выявления заболевания (более (6,9 ± 1,0) мес) (ОШ 3,04) и приверженность пациентов лечению (суммарный пропуск более (12,3 ± 1,0) % доз) (ОШ 2,87).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения эффективности лечения и предупреждения распространения МЛУ МБТ у больных следует учитывать факторы риска негативного исхода химиотерапии:

- пребывание в местах лишения свободы;

— фиброзно-кавернозный туберкулез легких, осложненный дыхательной недостаточности средней степени тяжести, кровохарканья, на фоне хронического течения необструктивного бронхита, заболеваний мочевыводящей системы или желудочно-кишечного тракта.

2. Необходимо проводить ранние консультации при выявлении на начальном этапе площади поражения в легких более доли, сопровождающегося формированием множественных крупных каверн с многочисленными очагами отсева, а также резистентностью МБТ к пяти и более ПТП, особенно у пациентов с МЛУ ТБ из маргинальных групп.

3. С целью назначения адекватной химиотерапии, предотвращения амплификации ЛУ МБТ и негативного исхода противотуберкулезного лечения в алгоритме обследования больных, выделяющих возбудителя заболевания, целесообразно широко использовать автоматизированные биологические и молекулярно-генетические диагностические тесты.

4. Отрицательно ассоциированная с результатами противотуберкулезной терапии алкогольная зависимость, ведущая к малой приверженности лечению больных МЛУ ТБ, определяет необходимость пристального внимания врача-нарколога к данной категории пациентов, тщательной и своевременной коррекции наркологических нарушений.

5. У больных МЛУ ТБ сопряженность неэффективности химиотерапии по программе DOTS-PLUS с развитием побочных реакций на ПТП нейротоксического и аллергического генеза обуславливает их раннюю диагностику и требует своевременного проведения консультаций невролога, аллерголога с назначением как нейропротективной, так и

десенсибилизирующей терапии.

6. При включении пациента в программу DOTS-PLUS представляется целесообразным повсеместное применение дополнительных методов обследования (ФГДС, ФБС) с целью ранней диагностики сопутствующих заболеваний со своевременной и полноценной их коррекцией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Филинюк О.В., Фелькер И.Г., Уразова О.И., Янова Г.В., Мишустин С.П. Множественно лекарственно-устойчивый туберкулез: факторы риска, причины неудач в лечении : монография // Томск : «Печатная мануфактура», 2012. 124 е., автора - 3,1 п.л.

2. Янов С.А., Бохан H.A., Мэтью Т., Шин С., Гринфилд Ш., Шилдс А., Янова Г.В., Степанова Е.П., Филинюк О.В., Некрасов Е. В., Щегерцов Д.Ю., Фелькер И.Г., Анастасов О.В., Фицморис Г., Коннер X. Чувствительность и специфичность скрининг-теста «AUDIT» при выявлении расстройств в результате употребления алкоголя среди больных туберкулезом легких // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2009. №4 (55). С. 34-36, автора - 0,025 п.л.

3. Уразова О.И., Филинюк О.В., Янова Г.В., Краснов В.А., Фелькер И.Г. Влияние медико-социальных факторов туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью на конверсию мокроты в процессе лечения // Туберкулез и болезни легких. 2011. №5. С. 195, автора -0,025 п.л.

4. Щегерцов Д.Ю., Некрасов Е.В., Янова Г.В., Филинюк О.В., БуйноваЛ.Н., Анастасов О.В., Степанова Е.П., Фелькер И.Г. Влияние побочных эффектов противотуберкулезных препаратов на исходы лечения пациентов с множественно лекарственно-устойчивым тубекулезом легких, пролеченных по схемам программы DOTS-PLUS // Бюллетень сибирской медицины. 2011. № 1. С. 132-136, автора-0,075 п.л.

5. Буйнова Л.Н., Фелькер И.Г, Щегерцов Д.Ю. Особенности течения и эффективность лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к противотуберкулезным препаратам // Туберкулез и болезни легких. 2011. №4. С. 73-74, ангора-0,08 пл.

6. Фелькер И.Г., Филинюк О.В., Янова Г.В., Некрасов Е.В. Сравнительный анализ данных бактериологического метода обследования у пациентов с множественно-лекарственно устойчивым туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. 2011. №5. С. 199-200, автора - 0,06 п.л.

7. Фелькер И.Г., Филинюк О.В., Янова Г.В., Щегерцов Д.Ю. Предикторы неудачи в лечении по программе DOTS-PLUS у пациентов, страдающих множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом // Бюллетень Сибирской медицин. 2012. №4. С. 171-172, автора - 0,06 п.л.

8. Филинюк О.В., Уразова О.И., Некрасов Е.В., Буйнова JI.H., Колоколова О.В., Фелькер И.Г., Христенко О.Ю. Социальные аспекты множественно лекарственно-устойчивого туберкулеза // Бюллетень Сибирской медицины. 2012. № 4. С. 167-170, автора - 0,07 п.л.

9. Фелькер И.Г., Филинюк О.В., Янова Г.В., Некрасов Е.В., Буйнова JI.H., Анастасов О.В., Щегерцов Д.Ю. Медико-социальные особенности пациентов, пролеченных по программе DOTS-PLUS с исходом неудача в лечении // Материалы VIII российско-германской научно-практической конференции. Форум имени Коха-Мечникова / под ред. О.В. Кравченко, Г. Хана. Новосибирск. 2009. С. 222-225, автора - 0,075 п.л.

10. Фелькер И.Г., Филинюк О.В., Янова Г.В., Некрасов Е.В. Анализ спектра лекарственной устойчивости у пациентов с неудачей в лечении по программе DOTS-PLUS // Материалы IX российско-германской научно-практической конференции. Форум имени Коха-Мечникова / под ред. О.В. Кравченко, Г. Хана. Новосибирск. 2010. С. 259-261, автора-0,09 п.л.

11. Фелькер И.Г., Филинюк О.В., Янова Г.В. Предикторы неудачи в лечении пациентов, страдающих от туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // Науки о человек : Сборник статей по материалам XII Российского конгресса молодых ученых с международным участием. Томск, 2011. С. 11-12, автора - 0,08 п.л.

12. Фелькер И.Г., Филинюк О.В., Янова Г.В., Буйнова Л.Н., Анастасов О. В. Сравнительный анализ данных рентгенологической картины и спектра лекарственной устойчивости у больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ // Мониторинг туберкулеза

и сопутствующие заболевания : материалы научно-практической конференции с международным участием, 30июня-1 июля 2011 г. Иркутск II Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. № 2 (78). С. 108-111, автора -0,1 п.л.

13. ЩегерцовД.Ю., Буйнова JI.H., Филинюк О.В., Некрасов Е.В., Фелькер И.Г. Влияние сопутствующей патологии на купирование побочных реакций противотуберкулезных препаратов у пациентов с множественно-лекарственно устойчивым туберкулезом легких, пролеченных по схемам программы DOTS-PLUS // Материалы межрегиональной конференции к 40-летию кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии. Омск, 2009 // Омский научный вестник. № 1 (84). С. 141-144, автора-0,1 п.л.

14. Felker I.G., Filinuk O.V., Janova G.V., Nekrasov E.V., Anastasov O.V., Schegertsov D.U. Medico-social features of patients treated under DOTS-PLUS programme with outcome failure // Abstract book 41st World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease / J. Tuder. Lung Dis. 2010. Vol. 14 (11). S. 329, автора-0,025 п.л.

15. Felker I.G., Filinuk O.V., Yanova G.V. Comparative analysis data of X-ray examination of patients suffering from MDR-TB // Abstract book 42st World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease//J. Tuder. Lung Dis. 2011. Vol. 15 (11). S. 125-126, автора-0,08пл.

16. Felker I.G., Filinuk O.V., Yanova G.V. The analysis of spectrum drug resistance of patients treated according program DOTS-PLUS with outcome "failure in treatment" // 3rd Conference of the Union Asia-Pacific Region / Hong Kong. -2011. C. 45, автора - 0,037 п.л.

ДИ ИМТ

ВИЧ

ЛУ

ВОЗ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

вирус иммунодефицита человека всемирная организация здравоохранения доверительный интервал индекс массы тела лекарственная устойчивость микобактерии туберкулёза

МЛУ МЛУ ТБ

ош птп

ШЛУ ШЛУ ТБ

DOTS-PLUS (directly observed therapy short course)

множественная лекарственная устойчивость множественно лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких отношение шансов противотуберкулезные препараты:

амоксициллин/клавулановая кислота (Amx-Clv), изониазид (Н), канамицин (К), капреомицин (Сар), кларитромицин (Civ), левофлоксацин (Lev), моксифлоксацин (Мох), офлоксацин (Ofl), ПАСК (Pas), пиразинамид (Z), рифампицин (R), стрептомицин (S), циклосерин (Сус), этамбутол (Е), этионамин (Eth) широкий спектр лекарственной устойчивости туберкулез легких с широким спектром лекарственной устойчивости

короткие курсы химиотерапии под непосредственным наблюдением медицинского персонала

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного Технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, тел./факс: (383) 346-08-57 формат 60x84 1\16, объем 1.0 пл., тираж 100 экз. заказ № 736 подписано в печать 06.11.12 г.

Оглавление диссертации Фелькер, Ирина Геннадьевна :: 2012 :: Новосибирск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология множественно лекарственно-устойчивого туберкулеза.

1.2. Программа DOTS-PLUS.

1.3. Факторы, влияющие на эффективность лечения больных МЛУ ТБ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация исследования.

2.2. Объект и материал исследования.

2.3. Методы обследования.

2.4. Методы лечения.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Социально-эпидемиологические особенности больных МЛУ ТБ.

3.2. Клинические формы, осложнения и сопутствующая патология у больных МЛУ ТБ при выявлении заболевания.

3.3. Анализ динамики клинической симптоматики больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS.

3.4. Динамический анализ данных рентгенологического исследования легких больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS

3.5. Динамический анализ лабораторных показателей больных МЛУ

ТБ, пролеченных по программе DOTS PLUS.

3.6. Побочные эффекты на терапию по программе DOTS-PLUS и приверженность пациентов лечению.

3.7. Предикторы неудачи в лечении больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Фелькер, Ирина Геннадьевна, автореферат

В XXI в. заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации остается на стабильно высоком уровне. Несмотря на то, что показатель заболеваемости населения в России в среднем снизился на 9,2%, а показатель смертности по сравнению с 2000 г. - в 1,5 раза, составив 16,5 случаев на 100 тыс. населения [Богородская Е.М. и др., 2011], в целом заболеваемость туберкулезом продолжает оставаться на угрожающе высоком уровне [Сон И.М. и др., 2011]. Как и в доантибактериальный период, туберкулез является одной из наиболее распространенных инфекций в мире и наиболее частой причиной смерти больных среди всех инфекционных заболеваний. Особую тревогу вызывает качественное изменение возбудителя заболевания: появление множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), при которой М. tuberculosis (МБТ) резистентны одновременно минимум к изониазиду (Н) и рифампицину (R) -наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (ПТП) [Найговзина Н.Б. и др., 2009; WHO, 2010]. При этом возрастает число больных как с первичной (18-30%), вторичной (40-60%) МЛУ МБТ [Левченко В.И., Чумакова Е.С., 2011; Ревякина О.В., 2012], так и с широким спектром лекарственной устойчивости (ШЛУ) [Migliori G.B. et al., 2007]. МЛУ МБТ обусловливают низкую эффективность химиотерапии [Вишневский Б.И., Стеклова Л.Н., 2008; Мишин В.Ю., 2008; Богородская Е.М. и др., 2011]. Достигнуть клинического излечения у больных с МЛУ ТБ удается в 3 раза реже, чем у пациентов с сохраненной чувствительностью МБТ: частота прекращения бактериовы-деления при лекарственно-чувствительном туберкулезе достигает 92,5%, а у больных, выделяющих устойчивые популяции возбудителя заболевания, - только 58,1% [Мишин В.Ю., 2008; Маркелов Ю.М., 2011]. В связи с этим МЛУ становится основной составляющей заболеваемости и смертности от туберкулеза, что создает серьезную угрозу всему человечеству.

В ряде стран мира при поддержке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) были начаты национальные программы DOTS-PLUS 6 по лечению больных с МЛУ ТБ. К 2010 г. лечение в рамках этой стратегии получили около 46 тыс. человек в более чем 50 регионах мира [ВОЗ, 2011]. Результаты исследований демонстрируют, что успешное лечение больных МЛУ ТБ связано со степенью устойчивости МБТ к ПТП и наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции [Gandhi N.R. et al., 2010]. При отсутствии ВИЧ-инфекции эффективное лечение МЛУ ТБ достигалось у 73,4-89,0% впервые выявленных пациентов, неудача в лечении имела место у 10,1%, смерть от туберкулеза - у 3,8% и отрыв от лечения - у 11,4% больных [Tupasi Т.Е. et al., 2003; EkerB. et al., 2008; Fan H. et al., 2010]. При этом y трети больных с отрицательными результатами терапии регистрируется устойчивость МБТ к пяти и более Ш11, а резистентность к препаратам фторхинолонового ряда в 40% случаев. Аналогичные высокие показатели успешного лечения наблюдаются в Китае, Перу (71,4-88,5% у вновь выявленных больных и 73,4% - у повторно леченых пациентов) [Bonilla С.А. et al., 2008; Fan H. et al., 2010]. Относительно хуже результаты DOTS-PLUS регистрируются в Эстонии (60,4% для больных МЛУ ТБ и 42,6% для ШЛУ ТБ) [KliimanK, AltrajaA, 2009] и в Южно-Африканской Республике (49%) [SheanK.P. et al., 2008]. Таким образом, результаты, полученные в ходе реализации национальных программ DOTS-PLUS, свидетельствуют о высокой их эффективности. Успешное лечение в целом регистриуется у 75% больных МЛУ ТБ, что приближено к ориентирам, установленным ВОЗ [MitnickC.D. et al., 2003; Chan E.D. et al., 2004; Leimane V. et al., 2005; Mitnick C.D. et al., 2008].

В Томской области на грантовой основе при поддержке «Глобального фонда по борьбе с туберкулезом, малярией, СПИДом» совместно с международной организацией «Партнеры во имя здоровья» данный проект осуществляется более 12 лет. По данным ретроспективного изучения эффективности лечения по программе DOTS-PLUS первой когорты больных МЛУ ТБ (244), пролеченных за период с 10.09.2000 по 10.09.2002 г., излечение произошло у 77% больных, умерли 5%, неудачи и отрывы в лечении были зарегистрированы у 7 и 12% пациентов соответственно [Стрелис А.К.,

Стрелис A.A., 2007]. С сентября 2000 г. по сентябрь 2008 г. по программе DOTS-PLUS в Томской области было пролечено 870 больных МЛУ ТБ. Из них у 166 были зарегистрированы неудачи в лечении (отсутствие клинического выздоровления), смерть, как от туберкулеза, так и от других причин. Закономерно возникает вопрос о причинах, по которым, несмотря на дорогостоящее лечение, усилия медицинского персонала и современные схемы химиотерапии, включающие как этиотропную, так и патогенетическую терапию, количество неизлеченных и умерших во время программы DOTS-PLUS пациентов остается столь высоким. Проводившиеся в этом направлении исследования до сих пор носили фрагментарный характер. В связи с этим возникает необходимость полного анализа и исследования причинно-следственных связей, ведущих к отрицательному исходу противотуберкулезной терапии больных, пролеченных по программе DOTS-PLUS.

Цель работы. Выявить приоритетные причины, ведущие к неудаче в лечении больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS.

Задачи исследования:

1. Установить медико-социальные факторы риска у больных МЛУ ТБ, ассоциированные с неэффективной противотуберкулезной терапией по программе DOTS-PLUS.

4. Проанализировать приверженность лечению и частоту развития побочных реакций на прием ПТП у пациентов с МЛУ ТБ и установить их роль в формировании неудачи в лечении по программе DOTS-PLUS.

Научная новизна. Впервые выявлены факторы риска у больных МЛУ ТБ (социальные, клинические, лабораторные, рентгенологические), ассоциированные с неудачей в лечении по программе DOTS-PLUS.

Практическое и теоретическое значение работы. В результате проведенного исследования выделены основные социальные, клинические, рентгенологические и лабораторные предикторы формирования неудачи в лечении больных МЛУ ТБ, позволяющие уже на начальном этапе противотуберкулезной терапии прогнозировать неблагоприятный исход и применять меры коррекции лечебного воздействия по его предотвращению. Высокий темп формирования вторичной ЛУ МБТ у пациентов с негативным результатом химиотерапии при применении стандартной противоту-беркулезной терапии обуславливает необходимость ускоренного определения лекарственной чувствительности МБТ к ПТП с применением автоматизированных биологических и молекулярно-генетических диагностических тестов.

Положения, выносимые на защиту:

1. К медико-социальным факторам риска формирования неудачи в лечении больных МЛУ ТБ, относятся: пребывание в местах лишения свободы, алкогольная зависимость, фиброзно-кавернозный туберкулез легких, развитие дыхательной недостаточности (средней степени тяжести), кровохарканье и наличие хронического необструктивного бронхита, патологии мочевыводящей системы или желудочно-кишечного тракта.

2. Клиническая картина при неудавшемся лечении больных МЛУ ТБ в сравнении с эффективно пролеченными пациентами на начальном этапе характеризовалась массивным бактериовыделением, фебрильной температурой тела (38,1-40,0 °С) продолжительностью менее 2 недель, значительным дефицитом массы тела (ИМТ менее 15,99), кашлем с гнойной мокротой и наличием сухих или влажных хрипов. Рентгенологическими предикторами негативного исхода химиотерапии больных МЛУ ТБ являются площадь туберкулезного поражения в легких более доли, наличие множественных сформированных каверн диаметром более 4,1 см с многочисленными очагами засева.

3. Одной из главных причин отрицательных исходов лечения больных МЛУ ТБ по программе DOTS-PLUS являются высокий темп формирования приобретенной ЛУ МБТ к ПТП в период использования стандартных режимов противотуберкулезной терапии и резистентность МБТ к пяти и более ПТП в комбинации с препаратами первого ряда в сочетании с этионамидом, капреомицином (Сар) и широкий спектр лекарственной устойчивости возбудителя заболевания.

4. Неблагоприятный исход терапии по программе DOTS-PLUS при МЛУ ТБ сопряжен с низкой приверженностью пациента лечению, сроком применения стандартной химиотерапии до включения больного в программу DOTS-PLUS и наличием нейротоксических или аллергических побочных реакций на ПТП.

Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций» (Санкт-Петербург, 2008), Межрегиональной конференции, посвященной 40-летию кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии Омской государственной медицинской академии (Омск, 2009), VIII Российско-германской научно-практической конференции «Инновации в медицине. Социально значимые инфекции» (Новосибирск, 2009), 41-й и 42-й Всемирной конференции Союза по проблемам борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) (Берлин, 2010; Лилль, 2011), IX Российско-немецкой научно-практической конференции Форума им. Р. Коха и И.И. Мечникова «Новые горизонты: инновации и сотрудничество в медицине и здравоохранении» (Новосибирск, 2010), XII Российском конгрессе молодых ученых и специалистов с международным участием (Томск, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Мониторинг туберкулеза и сопутствующих заболеваний» (Иркутск, 2011), IX съезде фтизиатров России (Москва, 2011), 3-й конференции Азиатско-Тихоокеанского региона Союза по проблемам борьбы с туберкулезом и заболеваниями лёгких (3rd Asia-Pacific Region Conference of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) (Гонконг, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2011), Ежегодном европейском респираторном конгрессе (European Respiratory Society Annual Congress) (Вена, 2012), научных семинарах кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России. Работа, основанная на материалах диссертации, удостоена диплома 3-й степени на XII Российском конгрессе молодых ученых и специалистов с международным участием (Томск, 2011).

Диссертация выполнена на базе кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, ОГБУЗ «Томская областная туберкулезная больница».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 26 работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

По материалам диссертационной работы в соавторстве опубликована монография «Множественно лекарственно-устойчивый туберкулез. Факторы риска, причины неудач в лечении».

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель включает 219 источников, из них 116 - отечественных и 103 -зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Причины неудач в лечении по программе DOTS-PLUS больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью"

выводы

1. Факторами риска, имеющими предикторное значение в неэффективности противотуберкулезной терапии по программе DOTS-PLUS, являются: наличие у больного фиброзно-кавернозного туберкулеза легких (ОШ 5,69), дыхательной недостаточности средней степени тяжести (ОШ 3,25), кровохарканья (ОШ 3,80), хронического необструктивного бронхита (ОШ 2,43), заболеваний мочевыводящей системы (ОШ 6,62), желудочно-кишечного тракта (ОШ 2,32) и алкоголизма (ОШ 3,52). Среди социальных факторов риска, сопряженных с неудачей в лечении, имеет значение пребывание пациентов в местах лишения свободы (ОШ 1,94).

3. Массивное бактериовыделение, фебрильная температура тела (38,140,0 °С) продолжительностью менее 2 нед, значительный дефицит массы тела, кашель с гнойной мокротой и наличие сухих или влажных хрипов характеризовали клиническую картину на начальном этапе у пациентов с неудачей в лечении по программе DOTS-PLUS.

ОШ 2,16), этионамидом (ОШ 4,2) и широкий спектр лекарственной устойчивости возбудителя заболевания (ОШ 3,92).

6. На отрицательный исход противотуберкулезной терапии больных МЛУ ТБ влияют срок включения пациента в программу после выявления заболевания (более (6,9 ± 1,0) мес) (ОШ 3,04) и приверженность пациентов лечению (суммарный пропуск более (12,3 ± 1,0) % доз) (ОШ 2,87).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- пребывание в местах лишения свободы;

- фиброзно-кавернозный туберкулез легких, осложненный дыхательной недостаточностью средней степени тяжести, кровохарканьем, на фоне хронического течения необструктивного бронхита, заболеваний мочевыводящей системы или желудочно-кишечного тракта.

2. Необходимо проводить ранние консультации фтизиохирурга при выявлении на начальном этапе площади поражения в легких более доли, сопровождающегося формированием множественных крупных каверн с многочисленными очагами отсева, а также резистентностью МБТ к пяти и более ПТП, особенно у пациентов с МЛУ ТБ из маргинальных групп.

4. Отрицательно ассоциированная с результатами противотуберкулезной терапии алкогольная зависимость, ведущая к малой приверженности лечению больных МЛУ ТБ, определяет необходимость пристального внимания врача-нарколога к данной категории пациентов, своевременной коррекции наркологических нарушений.

5. У больных МЛУ ТБ сопряженность неэффективности химиотерапии по программе DOTS-PLUS с развитием побочных реакций на ПТП нейротоксического и аллергического генеза обуславливает необходимость их ранней диагностики и требует своевременного проведения консультаций невролога, аллерголога с назначением как нейропротективной, так и десенсибилизирующей терапии.

6. При включении пациента в программу DOTS-PLUS целесообразно повсеместное применение дополнительных методов обследования (ФГДС, ФБС) с целью ранней диагностики сопутствующих заболеваний со своевременной и полноценной их коррекцией.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Фелькер, Ирина Геннадьевна

1. Аксенова В.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу у детей и подростков в России // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №4. - С. 22.

2. Аксенова В.А., ЛугиноваЕ.Ф. Лекарственно-резистентный туберкулез у детей и подростков // Проблемы туберкулеза и болезни легких. -2003. №1. - С. 25-28.

3. Алексеева Г.И., Кравченко А.Ф. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий в республике Саха (Якутия) // Проблемы туберкулеза и болезни легких. 2007. - №7. - С. 30-33.

4. Анализ мутаций мультирезистентных штаммов М. tuberculosis у больных туберкулезом в Кыргызской Республике / Ж.Т. Исаков, З.К. Гончарова, Э.У. Юсупова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №4. - С. 17-19.

5. Анализ устойчивости клинических штаммов М. tuberculosis к лекарственным препаратам первого и второго ряда / A.B. Низова, В.Н. Степашин, Н.В. Майская и др. / Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - №4. - С. 7-11.

6. Богородская Е.М., Смердин C.B., Стерликов С.А. Организационные аспекты лечения больных туберкулезом в современных социально-экономических условиях. М.: Нью-Терра, 2011. - 216 с.

7. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. M.: Филин, 1997. - 608 с.

8. Васильева И.А. Лечение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью // Кубанский научный медицинский вестник. 2001. - №4. - С. 26-27.

9. Винокурова М.К., Лукина A.M., Бурнашова А.У. Впервые выявленный деструктивный туберкулез легких, его характеристика и исход //15.й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -Пульмонология: Сборник тезисов. М., 2005. - С. 16.

10. Вишневский Б.И. Фтизиобактериология сегодня и завтра // БЦЖ. 1999. -№3. - С. 14-15.

11. Воронкова О.В. УразоваО.И., Новицкий В.В., Стрелис А.К. Иммунопатология туберкулеза легких // Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. 194 с.

12. Гнедько Н.И., УдаловаЕ.А., Волков B.C. Патология органов пищеварения у больных туберкулезом // Воен.-мед. журн. 2002. -Т. 323, №5.-С. 45-48.

13. Григорьева Е.А. Инфильтративный туберкулез легких в условиях крупного промышленного центра Сибири // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №6. - С. 17-19.

14. Диагностика, химиотерапия, хирургия лекарственно-устойчивого туберкулеза органов дыхания: практическое руководство / под ред. А.К. Стрелиса, A.A. Стрелиса. Томск: Красное Знамя, 2007. - 256 с.

15. Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственно-устойчивого возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. // Проблемы туберкулеза и болезни легких. 2000. - №5. - С. 19-22.

16. Емельянова Л.Г., ФольцИ.В., КиняйкинГ.Ф. Причины возникновения рецидивов туберкулеза легких // Борьба с туберкулезом на Крайнем Севере: сб. научных трудов. Якутск, 2000. - С. 118-120.

17. Жук H.A. Причины неэффективности лечения больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - №4. - С. 34-39.

18. Зиновьев И.П., Эсаулова H.A., Новков В.Г., Коковихина H.A. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №4. - С. 37-39.

19. Зюзя Ю.Р. К вопросу о морфологической диагностике лекарственно-устойчивого туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №10. - С. 56-60.

20. Иванова Д.А. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №6. - С. 60-67.

21. Кариев Т.М., Сабиров Ш.Ю., Иргашев A.A. Эффективность хирургического лечения фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №4. - С. 182.

22. Кишкун A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики: Руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 31-67.

23. Клинико-морфологические особенности течения туберкулеза при ВИЧ-инфекции / З.Х. Корнилова, Ю.Р. Зюзя, Л.П. Алексеева и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №10. - С. 13-20.

24. Колпакова Т.А., ВавилинВ.А. Персонификация лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями // Материалы Всерос. науч.-практ. конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». СПб, 2011. - С. 194-195.

25. Коморбидность туберкулеза, алкоголизма и наркомании / З.М. Загдын, H.A. Браженко, О.Н. Браженко и др. // Пульмонология. 2007. №2. С. 40-43.

26. Корецкая Н.М., ЯрыгинаИ.В. Сравнительная характеристика диссеми-нированного туберкулеза легких у больных, выделяющих микобактерии туберкулеза с высокой и низкой жизнеспособностью // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №2. - С. 17-20.

27. Король О.И. Туберкулез детей и подростков. Руководство / Под ред. О.И. Король, М.Э. Лозовской. СПб: «Питер», 2005. - 432 с.

28. Кузьмина Н.В., Мусатова Н.В., Мельников Е.В. Течение и эффективность лечения диссеминированного туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №2. - С. 38-42.

29. КуклинаГ.М., Якимова М.А., ПунгаВ.В., Шмелев Е.И. Неспецифические заболевания легких у больных туберкулезом легких (вопросы их распространенности, диагностики и лечения) // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №2. - С. 17-22.

30. К вопросу о патологии иммунитета при туберкулезе легких / В.В. Новицкий, О.В. Воронкова, О.И. Уразова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2008. - №1. - С. 15-18.

31. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биологич. спец. вузов М.: Высш. школа, 1980. - 293 с.

32. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Т.А. Худушина, Е.П. Волошина, Н.В. Адамович и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №12. - С. 37-39.

33. Логическое правило для интерпретации параметров функции внешнего дыхания и его реализация на микроЭВМ / A.A. Визель, Е.М. Белиловский, Н.Г. Соколов и др. // Методическое письмо. Казань, 1990. - С. 10.

34. Маркелов Ю.М., Дородная И.А. Лекарственно-устойчивый туберкулез в республике Карелия (2000-2005 гг.) // Проблемы туберкулеза. 2007. -№8.-С. 8-10.

35. Маркелов Ю.М. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий ипричины его распространения в Карелии // Туберкулез и болезни легких.-2011.-№8.-С. 11-17.

36. Методики клинических лабораторных исследований: Справочное пособие: В 3 т. / Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М.: Набора, 2009. -Т. 1.-448 с.

37. Мишин, В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: диагностика и лечение / В.Ю. Мишин // Пульмонология. 2001. - №4. - С. 40-46.

38. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Вылегжанин С.В. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением // Проблемы туберкулеза. 2001. -№7. - С. 13-18.

39. Мишин, В.Ю. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью /

40. B.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - №12. - С. 18-22.

41. Мишин, В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: клиника, диагностика и лечение // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, №12.1. C. 645-650.

42. Мишин В. Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: Учебное пособие для врачей. М.: МГМСУ, 2005. 35 с.

43. Мишин, В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины / В.Ю. Мишин // Consilium medicum. 2008. - №3. - С. 20-26.

44. Мишин В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 201 с.

45. Мишин, В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких / В.Ю. Мишин // Пульмонология. 2008. - №3. - С. 5-14.

46. Молекулярные механизмы устойчивости к рифампицину и изониазиду клинических штаммов М. tuberculosis / В.Н. Степаншина, Е.А. Панферцев, Т.Н. Митрофанова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. - №1. - С. 32-36.

47. Молекулярно-генетические методы выявления рифампицин-резистентных штаммов М. tuberculosis / О.И. Скотникова, А.Ю. Соболев, В.М. Михайлович и др. // Вестн. РАМН. 2002. - №2. - С. 36-39.

48. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов М. tuberculosis, выделенных в Новосибирске / О.В. Норкина, M.JI. Филиппенко, A.A. Никонова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - №12. - С. 22-25.

49. МолоновА.Д., ДамбаеваС.Д. Сопутствующие заболевания у больных туберкулезом как один из факторов, оказывающих негативное влияние на эффективность стационарного этапа лечения // Рус. мед. журн. 2004. -Т. 9, №7.-С. 221-213.

50. Морозова В.Т., Миронова И.И., Марцишевская P.JI. Исследование мочи: Учебное пособие. М.: РМАПО, 1996. - 84 с.

51. Мусатова Н.В., Кузьмина Н.В. Особенности клинической картины и иммунологического статуса у ВИЧ-инфицированных больных диссеминированным туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. -2011.-№5.-С. 62.

52. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю. Сравнительная характеристика течения лекарственно-устойчивого и лекарственно-чувствительного туберкулеза легких у впервые выявленных больных молодого возраста // Пульмонология. 2009. - №3. - С. 96-100.

53. Найговзина Н.Б., Филатов В.Б., Ерохин В.В., ПунгаВ.В. Туберкулез в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2009.-№3.-С. 4-11.

54. Нарышкина C.JI., Хромова Л.В., Кадышев С.А. Приверженность лечению больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ и туберкулез) // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 70.

55. Нежелательные реакции при лечении туберкулеза / A.B. Асмоловский, М.А. Гуденков, Л.И. Макеенкова и др. // Тезисы докладов VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 15.

56. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И., Фомина Н.И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Свердловской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - №9. - С. 8-11.

57. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - №9. - С. 6-9.

58. Нефедов В.Б., Шергина Е.А., Попова Л.А. Функция легких у больных диссеминированным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №9. - С. 27-29.

59. Николаева О.Д. Эффективность лечения пациентов с туберкулезом легких в сочетании с заболеваниями органов пищеварения // Укр. мед. журн. 2005. - №3. - С. 19-21.

60. Новикова Т.И., Соколова Э.В., Моисеева Н.В. Туберкулез и ХОБЛ // Пульмонология. 2007. - №2. - С. 4-5.

61. Основные показатели противотуберкулезной деятельности в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах / О.В. Ревякина, Т.В. Алексеева, Г.С. Мурашкина и др. // Новосибирск: ФГБУ «ННИИТ» Миниздравсоцразвития РФ, 2012. 87 с.

62. Особенности табакокурения работающего контингента индустриального центра / Е.А. Вострикова, А.Г. Осипов, М.В. Завразина и др. // Медицина в Кузбассе. 2006. - №6. - С. 16-20.

63. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2009-2010 гг. / И.М. Сон, О.Б. Нечаева, С.А. Стерликов и др. // Статистические материалы. 2011. - 91 с.

64. Пантелеев A.M. Рецидивы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 97-98.

65. Пантелеева Л.Г., АсановБ.М., МолофеевА.Н. Туберкулез органов дыхания и ВИЧ-инфекция в Ульяновской области // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 98-99.

66. Паролина Л.Е., Докторова Н.П. Лечение туберкулеза легких у больных с сопутствующей патологией // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М.: Идея, 2007. - С. 411-412.

67. Паролина Л.Е., Баринбойм О.Н., Докторова Н.П. Приверженность лечению впервые выявленных больных лекарственно-устойчивым туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 100-101.

68. Парпиева H.H., Белоцерковец В.Г., Тилляшайхов М.Н., Тураев Л.Т. Характеристика лекартсвенной устойчивости микобактерий у ВИЧ-инфицированных // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 101-102.

69. Пасечников А.Д., Малиновская Т.З., Косторной О.С. Побочные эффекты при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью М.tuberculosis II Тезисы докладов VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 35.

70. Побочные реакции при химиотерапии препаратами резерва у больных туберкулезом легких / И.С. Гельберг, С.Б. Вольф, E.H. Алексо и др. // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №4. - С. 101.

71. Побочные эффекты при лечении больных с множественной лекарственной устойчивостью М. tuberculosis / Стрелис А.К.,

72. Щегерцов Д.Ю., Буйнова JI.H. и др. // Тезисы докладов VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 41.

73. ПриймакА.А. Размышления о туберкулезе // Пульмонология. 2005. -№5.-С. 35.

74. Преобладание штаммов М. tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области. / Балабанова Я.М., Николаевский В.В., Ради М. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №2. - С. 31-37.

75. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации №109 от 21 марта 2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М., 2003.

76. Причины неэффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у лиц с единичными деструкциями / Паролина Л.Е., Морозова Т.И., Баринбойм О.Н. и др. / Сиб. медицинский журнал. -2008.-№1.-С. 71-75.

77. Прохоров Е.П., Ходашова М.Л., БалтаЮ.Е. Отдаленные результаты лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.: БИНОМ, 2003.-С. 261.

78. ПунгаВ.В., СкачковаЕ.И. Динамика возрастно-половой структуры туберкулеза за 10 лет в территориях РФ, курируемых ГУ ЦНИИТ РАМН // Здравоохранение Российской Федерации. 2006. - №2. - С. 16-20.

79. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в регионах Российской Федерации в 2007 г. / Ладная H.H., Соколова Е.В., Юрин О.Г. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни 2008. - №3. - С. 7-12.

80. Распространенность туберкулеза с лекарственной устойчивостью / ПунгаВ.В., Русакова JI.И., Пузанов В.А. и др. // Туберкулез и болезни легких.-2011.-№10.-С. 6-15.

81. Рашидов З.Р., Хакимов М.А. Эхография гепатобиллиарной системы у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Туберкулез и болезни легких. -2011. №5. - С. 133-134.

82. Резистентность микобактерии туберкулеза к антибактериальным препаратам / Литвинов В.И., Медников Б.Л., ЛовачеваО.В. и др. // Химиотерапия туберкулеза М., 2000. - С. 49-50.

83. Результаты хирургических вмешательств у больных с множественно-лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, пролеченных по программе DOTS-PLUS / Анастасов О.В., Некрасов Е.В., Филинюк О.В. и др. // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №4. - С. 34.

84. Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Бостон.: Партнеры во имя здоровья, 2003. - 173 с.

85. Руководство по организации пилотных проектов, направленных на лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. -М.: Всемирная организация здравоохранения, 2000. 95 с.

86. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. М.: Всемирная организация здравоохранения, 2007. - 208 с.

87. Саенко Г.И. Показатель заболеваемости населения туберкулезом в Ростовской области в период ухудшения эпидемической ситуации // Проблемы туберкулеза. 2005. - №4. - С. 14-18.

88. Самойлова А.Г., Васильева И.А., Багдасарян Т.Р. Факторы риска развития широкой лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 148.

89. Скачкова Е.И., Шестаков М.Г., Темирджанова С.Ю. Динамика и социально-демографическая структура туберкулеза в Российской Федерации, его зависимость от уровня жизни // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №7. - С. 4-8.

90. Скотникова О.И. Молекулярно-биологические методы во фтизиатрии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №8. - С. 13-15.

91. Соколова Г.Б. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №12. - С. 16-20.

92. Фтизиатрия: Национальное руководство / Под ред. М.И. Перельмана. -М., ГЭОТАР-Медиа, 2007. 506 с.

93. Хауадамова Г.Т., Арбузова Е.В., Бесстрашнова Я.В., Мясникова Г.А. Эффективность лечения больных туберкулезом легких в сочетании с сахарным диабетом // Туберкулез и болезни легких. -2011.- №5. С. 211-212.

94. Хирургическое лечение больных туберкулезом легких с XDR МБТ / Такаев К.В., Гиллер Д.Б., Огай И.В. и др. // Туберкулез и болезни легких.-2011.-№5.-С. 190-191.

95. Хорошева Т.М., Казенный Б.Я., Кирьянов Е.В. Эффективность лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Орловской области // Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 214-215.

96. ЧукановВ.И., Готовцева А.И. Течение фиброзно-кавернозного туберкулёза легких // 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. Прил. к журналу «Пульмонология».- 2003. С. 295.

97. Шакирова Д.Х., Сафиуллин Р.С., ВалиевР.Ш. Фармакоэкономический анализ химиотерапии больных туберкулезом // Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85.-№2.-С. 149-151.

98. Шилова М.В., ХрулеваТ.С. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе // Проблемы туберкулеза. 2005. -№3. - С. 3-12.

99. ШиловаМ.В., ХрулеваТ.С., ЦыбиковаЭ.Б. Состояние хирургической помощи больным туберкулезом органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 2005. - №5. - С. 31-36.

100. Шилова М.В. Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в 2003 г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005,-№6.-С. 3-10.

101. Шмелев Е.И., Чуканов В.И. Применение фторхинолонов при туберкулезе // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, №10. - С. 429-432.

102. Шомахов А.О., Кибишев В.М., Тхабисимова И.К, ТиловаЛ.А. Медико-социальные особенности впервые выявленных больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №4. - С. 14-16.

103. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах / Мурашкина Г. С., Алексеева Т.В., Новикова Н.М. и др. // Туберкулез и болезни легких. -2011.-№5.-С. 61.

104. Эффективность химиотерапии и искусственного пневмоторакса при лечении деструктивных форм лекарственно-устойчивого туберкулеза легких / Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Сигаев А.Т. и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2001. - №4(58). - С. 28-29.

105. AbatG. Drug-resistant tuberculosis in Ethiopia: Problem scenarios and recommendation // Ethiopian Med. J. 2002. - Vol. 40. - № 1. - P. 79-86.

106. A case-control study for multidrug-resistant tuberculosis: risk factors in four European countries / M. Casal, M. Vaquero, H. Rinder, et al // Microb. Drug. Resist. 2005. - Vol. 159. - P. 143-148.

107. A national study of clinical and laboratory factors affecting the survival of patients with multiple drug resistant tuberculosis in the UK / F. Drobniewski, I. Eltringham, C. Graham et al. // Thorax. 2002. Vol. 57. - P. 810-811.

108. Analysis for a Limited Number of Gene Codons Can Predict Drug Resistance of Mycobacterium tuberculosis in a High-Incidence Community / Van Rie A., Warren R., Mshangal. et al. // Journal of Clinical Microbiology. 2001. -Vol. 39.-P. 636-641.

109. Averting epidemics of extensively drug-resistant tuberculosis / Basu S., Friedland G.H., Medlock J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. -Vol. 106. P. 7672-7677.

110. Babor T.F., Higgins-Biddle J.C., Saunders J.B., Monteiro M.G. AUDIT. The alcohol use disorders identification test. Guidelines for use in Primary Care. -WHO., 2001.-41 p.

111. Babor T.F., Higgins-Biddle J.C. Brief intervention for hazardous and harmful drinking. A manual for use in Primary Care. WHO, 2001. - 53 p.

112. Bastian L., Colebunders R. Treatment and prevention of multidrug-resistant tuberculosis // Drugs. 1999. - Vol. 58. -№4. - P. 633-661.

113. Bastian L., Portaels F., Multidrug-resistant tuberculosis // Kluwert Academia Publishers. London. - 2000. - P. 50-51.

114. Bhargava A., Jain Y. The revised national tuberculosis control programme in India: Time for revision of treatment regimens and rapid up scaling of DOTS-Plus initiative //Natl. Med. J. Ind. 2008. - №21. - P. 27-31.

115. Blower S.M., Chou T. Modeling the emergence of the "hot zones": tuberculosis and amplification dynamics of drug resistance // Nat. Med. -2004.-Vol. 10.-P. 1111-1116.

116. Caminero J.A. Multidrug-resistant tuberculosis: epidemiology, risk factors and case finding // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2010. - Vol. 14 (4). - P. 382-390.

117. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs -Worldwide, 2000-2004 / CDC // Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2006. -Vol. 55.-P. 301-305.

118. Chan E.D. Current medical treatment for tuberculosis // BMJ. 2002. -Vol. 325.-P. 1282-1286.

119. Chauhan L.S. Drug resistant TB-RNTCP response // Ind. J. Tuberc. 2008. -Vol. 55.-P. 5-8.

120. Clinical and operational value of the extensively drug-resistant tuberculosis definition / Migliory G.B., Besozzi G, Girardi E. et al. // Eur. Respir J. -2007. Vol. 30. - №4. - P. 623-626.

121. Clinical outcome of individualized treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study / Leimane V., Riekstina V., Holtz T. et al. // Lancet. 2005. - Vol. 365. - №9456. - P. 318-326.

122. Cohen T. Modeling epidemics of multidrug-resistant M. tuberculosis of heterogeneous fitness // Nat. Med. 2004. - Vol. 10. - P. 117-121.

123. Cole S.T. Drug resistance in Mycobacterium tuberculosis II Eur. Respir. J. -1995.-Vol. 20.-P. 701-713.

124. Comprehensive treatment of extensively drug-resistant tuberculosis / Mitnick C.D., Shin S.S., Seung KJ. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. -Vol. 359(6).-P. 563-574.

125. Community-based therapy for multidgug-resistant tuberculosis in Lima, Peru / Mitnick C.D., Bayona J., Palacios E. et al. // New Eng. J. of Medicine. -2003. Vol. 348. - P. 1219-1228.

126. Connell D.W., Berry M., Cooke G., Kon O.M. Update on tuberculosis: TB in the 21st century // Eur. Respir. Rev. 2011. - Vol. 20 (120). - P. 71-84.

127. DOTS-Plus for multidrug-resistant tuberculosis in the Philippines: global assistance urgently needed / Tupasi T.E., Quelapio M.I., Orillaza R.B. et al. // Tuberculosis. 2003. - Vol. 83(1-3). - P. 52-58.

128. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis or totally drug-resistant strains in Iran / Velayati A.A., Masjedi M.R., Farnia P. et al. // Chest. 2009. - Vol. 136(2). -P. 420-425.

129. Expert Committee on Addiction-producing Drugs: Seventh Report / WHO Technical Report Series. Geneva, Switzerland. 1957. - 116 p.

130. Extensively drug-resistant tuberculosis: 2 years of surveillance in Iran / Masjedi M.R., Farnia P., Sorooch S. et al. // Clin. Infect. Dis. 2006. -Vol. 43(7).-P. 841-847.

131. Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in the United States 1993-2007 / Shah N.S., Pratt R., Armstrong L. et al. // JAMA- 2008. - Vol. 300(18). -P. 2153-2160.

132. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa / N.R. Gandhi, A. Moll, A.W. et al. // Lancet. 2006. - Vol. 368. - P. 1575-1580.

133. Exogenous reinfection as a cause of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in rural South Africa / Andrews J.R., Gandhi N.R., Moodley P. et al. // J. Infect. Dis. 2008.-Vol. 198 (11).-P. 1582-1589.

134. Emergence of Extensive Drug Resistance during Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis / Cox H.S., Sibilia C., Feuerriegel S. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359(22). - P. 2398-2400.

135. Epidemiology of antituberculosis drug resistance (the Global Project on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance): an updated analysis / Aziz M.A., Wright A., Laszlo A. et. al. // Lancet. 2006. - Vol. 368. - P. 2142-2154.

136. El-Sadr W.M., Tsiouris S.J. HIV-associated tuberculosis: diagnostic and treatment challenges // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. -2008. Vol. 29 (5). - P. 525-531.

137. Epidemiology of antituberculosis drug resistance 2002-2007: an updated analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance178

138. Surveillance / Wright A., Zignol M., Van Deun A. et al. // Lancet 2009. -Vol. 373.-P. 1861-1873.

139. Faustini A., Hall A.J., Perucci C.A. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: a systematic review // Thorax. 2006. - Vol. 61 (2). -P. 158-163.

140. Follow-Up of Patients with Multidrug Resistant Tuberculosis Four Years after Standardized First-Line Drug Treatment / Fan H., Yan X.L., Li F.B. et al. // Plos ONE 2010. 6(4): el9399.

141. Follow-Up of Patients with Multidrug Resistant Tuberculosis Four Years after Standardized First-Line Drug Treatment / Yan X.L., Li F.B., Zhang X.Z. et al. //PLoS One.-2010.-5(5): el0799.

142. From multidrug-resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: making the most of a paradigm shift / Kim J.Y., Mukherju J.S., Rich M.L. et al. // Tuberculosis. 2003. - Vol. 83. - P. 59-65.

143. Gajalakshmi V., Peto R. Smoking, drinking and incident tuberculosis in rural India: population-based case-control study // Int J Epidemiol. 2009. -Vol. 38 (4).-P. 1018-1025.

144. Global Plan to Stop TB 2006-2015. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 2006 (WHO/HTM/STB/2006.35).

145. Global tuberculosis control 2011 Geneva: World Health Organization; 2011 (WHO/HTM/TB/2011.16).

146. Gheorghe M., Rodica M. Evaluation of a multidrug resistant TB in children with HIV infection // Europ.Resp.J. 2004. - Suppl. 48., Vol. 28. - P. 2712.

147. Harris M., Taylor G. Medical statistics made easy. London: Taylor and Francis, 2006.- 114 p.

148. HIV Coinfection in Multidrug- and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis Results in High Early Mortality / Gandhi N.R., Shah N.S., Andrews J.R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. - Vol. 181. - P. 80-86.

149. High prevalence of hepatitis С virus but not HIV co-infection among patients with tuberculosis in Georgia / Richards D.C., Mikiashvili Т., Parris J.J. et al. // Int J Tuberc легких. 2006. - Vol. 10. - P. 396-401.

150. Improved early results for patients with extensively drug-resistant tuberculosis and HIV in South Africa / O'Donnell M.R., Padayatchi N., Master I. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009. - Vol. 13(7). - P. 855-861.

151. Increasing transparency in partnerships for health-introducing the Green Light Committee / Cupta R., Cegielski J.P., Espinal M.A. et al. // Trop. Med. Int. Health. 2002. - Vol. 11. - P. 970-976.

152. Iseman M.D. MDR-TB and the developing world a problem no longer to be ignored: the WHO announces "DOTS PLUS" strategy // Int J. Tuberc. Lung. Dis.- 1998.-Vol. 2.-P. 867.

153. Iseman M.D. Management of multidrug-resistant tuberculosis // Chemotherapy. 1999. - Vol. 45. - P. 3-11.

154. Is HIV infection a risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? A systematic review / Suchindran S., Brouwer E.S., Van Rie A. et al. // PLoS One. 2009. - Vol. 4 (5).

155. Jain A., Mondal R. Extensively drug-resistant tuberculosis: current challenges and threats // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. Vol. 53(2).-P. 145-150.

156. Kam K.M., Yip C.W. Surveillance of M. tuberculosis susceptibility to second-line drugs in Hong Kong, 1995-2002, after the implementation of DOTS-plus // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol. 8(6). - P. 760-766.

157. Kliiman K., AltrajaA. Predictors of poor treatment outcome in multi- and extensively drug-resistant pulmonary ТВ // Eur. Respir. J. 2009. - Vol. 33. -P. 1085-1094.

158. KliimanK., AltrajaA. Predictors of poor treatment outcome in multi- and extensively drug-resistant pulmonary ТВ // Eur Respir J. 2009. - Vol. 33-P. 1085-1094.

159. Kliiman K., AltrajaA. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2010. - Vol. 14 (4). - P. 454-463.

160. Lalloo U.G., Pillay S. Managing tuberculosis and HIV in sub-Sahara Africa // Curr. HIV/AIDS Rep. 2008. - Vol. 5(3). - P. 132-139.

161. Lawn S.D., Wilkinson R. Extensively drug resistant tuberculosis // BMJ. -2006. Vol. 333. - P. 559-560.

162. Lee S.W., JeonK., KimK.H., HoonK. Multidrug-resistant Pulmonary Tuberculosis Among Young Korean // The Korean Academy Copyright. -2009. Vol. 24. - P. 592-595.

163. Long R. Drug-resistant tuberculosis // Canadian Med. Association J. 2000. -Vol. 163. - №4. - P. 425-428.

164. Lonnroth K., Williams B.G., Stadlin S., Jaramillo E. Alcohol use as a risk factor for tuberculosis a systematic review // BMC Public Health. - 2008. -Vol. 8.-P. 289-295.

165. Management of extensively drug-resistant tuberculosis in Peru: Cure is possible / Bonilla C.A., Crossa A., Jave H.O. et al. // PLoS ONE 3(8): e2957. doi: 10.1371/journal.pone.0002957. 2008.

166. Migliori G.B., Loddenkemper R., Blasi F., Raviglione M.C. 125 years after Robert Koch's discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is "science" enough to tackle the epidemic? // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29, №3. - P. 423-427.

167. Mirsaeidi S.M., Tabarsi P., FarniaP. Primary drug resistant Mycobacterium tuberculosis in a tertiary TB center in Iran // Europ.Resp.J. 2005. - Suppl.40., Vol. 26. - P. 4124.

168. Multidrug resistant tuberculosis in Romania in the last years (2004-2007) an extremely important social phenomenon / Marica C., Didilescu C., Chiotan D. et al. // Pneumologia. 2008. - Vol. 57(4). - P. 195-200.

169. Multi drug-resistant tuberculosis in Mumbai: it's only getting worse / Rodrigues C., Shenai S., Sadani M. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2006.-Vol. 10.-P. 1421-1422.

170. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis: epidemiology and control / Matteelli A., Migliori G.B., Cirillo D. et al. // Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 2007. - Vol. 5. - P. 857-871.

171. Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis in Germany / EkerB., Ortmann J., Migliori G.B. et al. // Emerg. Infect. Dis. 2008. -14. - P. 17001706.

172. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis / Gandhi N.R., Nunn P., Dheda K. et al. // Lancet. 2010. Vol. 375. - P. 1830-1843.

173. Musser JM. Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genetics insights // Clin Microbiol Rev. 1995. -Vol. 8 (4). - P. 496-514.

174. Narayan S., Agarwal K., Shampa A. Pre-chemorathy drug sensitivity test for antitubercular drugs in India is it essential? // Europ. Resp J. -2005. - Suppl. 40., Vol. 26. - P. 4113.

175. Ormerod P.L. Role of surgery in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis // Thorax. 2007. - Vol. 62. - P. 377.

176. Outcome of multi-drug-resistant tuberculosis in France: a nationwide case-control study / Flament-Saillour M., Robert J., Jarlier V., Grosset J. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1999. -Vol. 160.-P. 587-593.

177. Outcome of pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: a 6-years follow-up study / Chiang C.-Y., Enarson D. A., Yu M-C. et al. // Eur. Respir .J. 2006. -Vol. 23.-P. 980-985.

178. Primary and acquired drug resistance in childhoodtuberculosis / Khalizadeh S., BloorsazM., BaghaieN. et al. // Europ.Resp. J. 2005. -Suppl. 40.-Vol. 26.-P. 4135.

179. Rates of drug resistance and risk factor analysis in civilian and prison patients with tuberculosis in Samara Region, Russia / Ruddy M., Balabanova Y., Graham C. et al. // Thorax. 2005. - Vol. 60. - P. 130-135.

180. Raviglione M.C., Smith I.M. XDR tuberculosis Implications for global public health // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 656-659.

181. Resistance to second-line injectables and treatment outcomes in multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis cases / Migliori G.B., Lange C., Centis R. et al. // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31(6). - P. 11551159.

182. Risk factors and algorithms to identify hepatitis C, hepatitis B, and HIV among Georgian tuberculosis patients / Kuniholma M.H., MarkaJ., Aladashvilib M. et al. // Int J Infect Dis. 2008. - V. 12. - P. 51-56.

183. Risk factors for acquired multidrug-resistant tuberculosis / Clara E., Mota R.M.S., Santos R.O. et al. // J. Pneumologia. 2003. - Vol. 29 (2). -P. 89-97.

184. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries / Espinal M.A., Kim S.J., Suarez P.G. et al. // JAMA. 2000. - Vol. 283. -№19. - P. 2537-2545.

185. Seven-year DOTS-Plus pilot experience in India: results, constraints and issues / Singla R., Sarin R., Khalid U.K. et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2009. - №13. - P. 976-981.

186. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multidrug-resistant tuberculosis / Laserson K.F., Thorpe L.E., Leimane V. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2005. - Vol. 9(6). - P. 640-645.

187. Substandard tuberculosis drugson the global market and their simple detection / Laserson K.F., Kenyon A.S., Kenyon T.A. et al. //Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2001.-Vol. 5. -№ 5. P. 448-454.

188. Stoica I. Diagnosis and treatments management of the MDR tuberculosis in a chronic pulmonary diseases department // Europ.Resp.J. 2005. -Vol. 26. - Suppl. 40. - P. 4125.

189. Srivastava G., Agarawal S. Impact of HIV infection on drug resistance pattern of antituberculosis drugs in PTB cases in Eastern Uttar Pradesh (India) // Europ. Resp. J. 2004. - Suppl. 48., Vol. 28. - P. 2706.

190. TBC India. TB India 2007: RNTCP Status report. New Delhi. Central TB division, Directorate General of Health Services, Ministry of Health and Family welfare; Government of India.

191. The association between alcohol use, alcohol use disorders and tuberculosis (TB). A systematic review / Rehm J., Samokhvalov A.V., Neuman M.G. // BMC Public Health. 2009. - Vol. 9. - P. 450.

192. The Paddington alcohol test: a short report / Patton R., Hiltonl C., Crawford 1 R., Touquet M.J. // Alcohol & Alcoholism. 2004. - Vol. 39. №3. -P. 266-268.

193. The treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Turkey / TahaogluK., TorunT., SevimT. etal.//N. Engl. J. Med.-2001.-№345.-P. 170-174.

194. Treatment outcomes and Long-term Survival in Patients with Extensively Drug-resistant Tuberculosis / Kim D.H., Kim H.J., Park S.-K. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - Vol. 178(10). - P. 1075-1082.

195. Treatment outcome and follow-up of multidrug-resistant tuberculosis patients, West Coast/Winelands, South Africa, 1992-2002 / SheanK.P., WillcoxP.A., Siwendu S.N. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2008. - Vol. 12. - P. 1182— 1189.

196. Transmission of MDR and XDR tuberculosis in Shanghai, China / Zhao M., Li X., Xu P. et al. // PLoS ONE. 2009. - 4: e4370.

197. Tuberculosis treatment adherence and fatality in Spain / Cayla J.A., Rodrigo T., Ruiz-Manzano J. // Respiratory Research. 2009. - Vol. 10. - P. 121.

198. World Health Organization. The feasibility and efficiency of controlling MDR-TB using the DOTS-Plus strategy in the Russian Federation / WHO. -Geneva, 2005.

199. World Health Organisation. XDR-TB: extensively drug-resistant tuberculosis / WHO. Geneva, 2007.

200. World Health Organisation. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB). 2010 global report on surveillance and resistance / WHO. Geneva, 2010.

201. Yew W.W., Leung C.C. Management of multidrug-resistant tuberculosis : update 2007 // Respirology. 2008. - Vol.13. - №1. - P.21-46.

202. Zager M.E., McNerney R. Multidrug-resistant tuberculosis // BMC Infect. Dis.-2008.-Vol.8.-P.10.

Автореферат диссертации по медицине на тему Причины неудач в лечении по программе DOTS-PLUS больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью

Оглавление диссертации Фелькер, Ирина Геннадьевна :: 2012 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Фелькер, Ирина Геннадьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Фелькер, Ирина Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций