Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Половые различия типовых изменений репродуктивных гормонов в плазме при тяжелой сочетанной травме

На правах рукописи

ЕЖОВА Ксения Николаевна

ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ ТИПОВЫХ ИЗМЕНЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНЫХ ГОРМОНОВ В ПЛАЗМЕ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

1 и и'0'1 $$ Москва-2009 1

003473280

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте общей реаниматологии Российской академии медицинских наук на базе 18 отделения общей реанимации Городской клинической больницы имени С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки России МОРОЗ Виктор Васильевич Доктор медицинских наук, профессор, ВОЛКОВ Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, ЗАМЯТИН Михаил Николаевич Доктор медицинских наук КАРПУН Николай Александрович

Ведущая организация:

3 Центральный Военный Клинический Госпиталь им. А.А.Вишневского МО РФ

Защита диссертации состоится «с?чЗ» УЮМА, 2009 г. в 77 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.051.01 при ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН по адресу: 107031 г. Москва, ул. Петровка д.25, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН; с авторефератом в Интернете на сайте: «www.niiorramn.ru»

Автореферат разослан «с?«?» иЩ?Л 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН Доктор медицинских наук, профессор

Решетняк В.И.

Актуальность проблемы

Фундаментальные исследования патогенеза критических, терминальных и пострсанимационных состояний, механизмов умирания и восстановления жизни являются одной из важнейших проблем современной реаниматологии (Мороз В.В., 2005). В настоящее время травмы наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями являются одной из трех основных причин смертности населения Российской Федерации. В России в возрасте до 35 лет у женщин и до 45 лет у мужчин травматические повреждения являются главной причиной смерти. Большой вклад в эту статистику вносят тяжелые сочетанные травмы (ТСТ). Пациенты с такими травмами составляют 8 - 14% всех стационарных больных и дают более 60% всех летальных исходов (Гуманенко Е.К., 1997; Журавлев С.М., 1997).

Известно, что не только адаптационные возможности, но и многие жизненно важные процессы человека обусловлены деятельностью нейроиммуноэндокринной функциональной системы организма (Волков А.В., 1985). Среди реакций эндокринной системы при критических состояниях особый интерес вызывают изменения половых гормонов, занимающих по ряду обстоятельств ведущее положение в иерархии эндокринных систем (Волков А.В. и соавт., 2006). Представление о том, что при критических состояниях формируется гипогонадотропный гипогонадизм и угнетение репродуктивной функции подтверждено в ряде исследований (Волков А.В. и соавт., 2001; Remmers D.E. et al., 1998). Вместе с тем концентрация многих репродуктивных гормонов в крови может увеличиваться или оставаться в пределах нормальных значений, что указывает на их участие в адаптивно-компенсаторных и патологических реакциях организма (Волков А.В. и соавт., 1997).

Индивидуальные реакции организма в критических состояниях изучены мало. Клинические исследования срыва индивидуальных реакций адаптации в условиях дистресса с учетом пола крайне малочисленны. Недостатком большинства таких работ является выявление половых различий у больных с различными по этиологии критическими состояниями, исследование двух-трех половых гормонов, не отражающее целостной картины их изменений. При этом практически все исследования половых гормонов проводились у мужчин, но не у женщин. Было показано, что уровень эстрадиола (Э2) у мужчин после обширных оперативных вмешательств ассоциирован с тяжестью состояния (May А.К. et al., 2008). При исследовании содержания дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-С) у мужчин с септическим шоком (Beishuizen А. et al., 2002) крайне низкие значения гормона отмечались у умерших больных.

В целом в имеющихся клинических работах женский пол рассматривается, как имеющий преимущество в выживании после травмы (Mostafa G. et al., 2001; Frink M. et al., 2007). Причины этого полового диморфизма до конца не ясны. Однако как считает большинство исследователей, значительную роль могут играть женские половые гормоны - эстрогены, улучшающие иммунные, сердечно-сосудистые и другие функции организма (Jarrar D. et al., 2000; Díodato M.D. et al., 2001). Возрастающий интерес к данной проблеме подтверждается

экспериментальными данными о влиянии экзогенных половых стероидов на постреанимационное восстановление. Выяснение, связанных с полом закономерностей и механизмов адаптивных и патологических процессов позволит разработать новые технологии гормональной защиты и терапии постреанимационных состояний в зависимости от пола и с использованием репродуктивных гормонов как адаптогенов.

Цель работы

Установить половые различия типовых изменений репродуктивных гормонов и их функциональное значение у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

Задачи исследования

1. Выявить типовые изменения репродуктивных гормонов в плазме у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

2. Изучить изменения содержания стероидных гормонов и их связь с полом и тяжестью состояния в раннем посттравматическом периоде.

3. Изучить половые различия изменений содержания половых гормонов, их эндо- и экзогенное влияние на постреанимационный период в эксперименте.

4. Провести клинико-экспериментальный анализ значения половых гормонов в патогенезе и исходе тяжелой сочетанной травмы.

Научная новизна

Впервые у пострадавших обоего пола с тяжелой сочетанной травмой проведено комплексное исследование 11 -ти половых гормонов плазмы. Выявлена общая закономерность изменений профиля репродуктивных гормонов у больных с травмой. Установлено, что изменения репродуктивных гормонов носят типовой характер и являются особым адаптивным гормональным статусом. Обнаружена взаимосвязь между выраженностью изменений уровней гормонов и тяжестью состояния пострадавших. Экспериментально доказана возможность гормонального управления защитно-компенсаторными процессами при критических состояниях.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования показали влияние половых гормонов на защитно-компенсаторные процессы при тяжелой сочетанной травме. Выявленные изменения профиля половых гормонов дополняют современные представления о механизмах формирования общепатологических неспецифических реакций организма при критических, терминальных и постреанимационных состояниях и вносят существенный вклад в развитие концепции ответа организма на агрессию. Экспериментальное исследование показало возможность управления адаптационными процессами, протекающими в постреанимационном периоде. Это служит основой для

разработки новых технологий защиты и гормонального управления нейроиммуноэндокринными реакциями организма с использованием половых гормонов как адаптогенов.

Апробация работы

Результаты исследования по материалам диссертации доложены на:

V Конференции молодых ученых России с международным участием, к 250-летию Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, 19 - 22 мая 2008 года, Москва;

Научно-практической конференции молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения в экспериментальной и клинической реаниматологии», 2 декабря 2008 года, Москва;

Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов с мевдународным участием, посвященному 100-летию академика РАМН В.А. Неговского, 18-20 марта 2009 года, Москва.

Внедрение результатов исследования в практику

Новые данные о патогенезе общспатологических и защитно-компенсаторных реакциях организма у больных с тяжелой сочетанной травмой в раннем посттравматическом периоде используются в учебном процессе в Государственном учреждении Научно-исследовательском Институте общей реаниматологии РАМН и учитываются при ведении пострадавших в отделении общей реанимации городской клинической больницы имени С.П. Боткина.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы. Основные положения, выносимые на защиту

1. У пострадавших обоего пола с тяжелой сочетанной травмой наблюдаются фазовые изменения половых гормонов, имеющие типовой характер.

2. Имеются половые различия в динамике изменений репродуктивных стероидов у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Выраженность изменений находится в тесной взаимосвязи с тяжестью состояния и отличается у выживших и умерших больных.

3. Половые различия постреанимационного восстановления в эксперименте сопряжены с особенностями профиля репродуктивных стероидов в плазме в норме и постреанимационном периоде.

4. Воздействие на гормональный профиль в эксперименте путем введения эстрадиола с дегидроэпиандростероном специфически улучшает результаты постреанимационного восстановления у самцов и самок.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 109 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания

использованных методов и материала исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 175 источников, из которых 49 отечественных и 126 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинико-экспериментальных наблюдений и методов

исследования

Характеристика экспериментальных наблюдений и методов исследования Экспериментальная часть работы выполнена в зимний период на 66 взрослых белых нелинейных крысах обоего пола массой 200 - 250 г. Распределение животных по группам представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Группы Этапы опыта Число животных

Самцы Самки

Норма(п=18) - 9 9

Контрольная группа(п=31) 1-е сутки 7 6

14-е сутки 9 9

Основная группа (п=17) 14-е сутки 8 9

Все эксперименты проведены под общим эфирным наркозом. После удаления лоскута кожи, обнажения и прокола грудины, внутриторакального пережатия сосудистого пучка сердца металлическим Г-образным крючком осуществляли остановку кровообращения длительностью 10 минут (Корпачев В.Г. и соавт., 1982). Комплекс реанимационных мероприятий включал в себя наружный массаж сердца в сочетании с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) воздухом и интратрахеальным введением адреналина в дозе до 0,1 мг/кг.

На 30-й минуте после оживления животным основной группы вводили масляный раствор Э2 и ДГЭА в дозе 0,1 мг и 5 мг/100 г соответственно. Для лечения использовали препарат гинодиан депо фирмы «Шеринг» (Германия), применяемый в клинике для длительной гормональной коррекции посткастрационного синдрома у женщин. Контрольной группе на 30-й минуте после оживления вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Самки животных находились в стадии проэструса эстрального цикла.

В ходе оживления регистрировали время восстановления сердечной деятельности, самостоятельного дыхания, роговичных рефлексов. В течение двух недель после перенесенной остановки кровообращения ежедневно оценивали суммарный неврологический дефицит (НД) с использованием шкалы балльной оценки (Лысенков С.П. и соавт, 1982), включающей 19 показателей (характер дыхания, реакция на боль, тонус мускулатуры и т.д.), скорость его исчезновения и окончательные результаты реанимации. Для исследования содержания прогестерона (П,) 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-П), ДГЭА-С, андростендиона (А), тестостерона (Т), дигидротестостерона (ДГТ), эстрона (Э1), Э2 и свободного эстриола (ЭЗ) в плазме использовался метод

иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-наборов фирмы BSL (США) на иммуноферментном анализаторе StatFax 2100 фирмы Awareness Technology Inc. (США).

Характеристика клинических наблюдений и методов исследования В исследование включены 75 человек, 59 мужчин и 16 женщин, в возрасте 32,0±1,2 (18 - 49) лет с ТСТ и кровопотерей 28,4±3,8 мл/кг (14-57 мл/кг) (табл.2). Таблица 2

Структура тяжелой сочетанной травмы

Характер травмы Число больных, п (мужчин/женщин) % от общего числа больных

Скелетная 17 (14/3) 22,6%

3 X Скелетная+торакальная 12(8/4) 16%

X S Скелетная+абдоминальная 17(11/6) 22,6%

с № Скелетная+торакальная+абдоминальная 15 (13/2) 20%

о О Торакальная+абдоминальная 14(13/1) 18,8%

Всего 75 (59/16) 100%

Из исследования были исключены больные нежелающие участвовать в исследовании, больные с тяжелой черепно-мозговой травмой, больные старше 50 лет, а также больные с хроническими соматическими и эндокринными заболеваниями. Женщины, включенные в исследование, не использовали гормонатыше средства контрацепции как минимум в течение 2 месяцев до получения травмы. Всех больных в зависимости от пола разделили на 2 группы - 1 группа - мужчины и 2 группа - женщины. Каждую группу ретроспективно разделили на 2 подгруппы в зависимости от исхода заболевания: А - выжившие больные, Б - умершие (табл.3).

Таблица 3

Клиническая характеристика больных по группам (М±80)

Показатели Значения показателей в группах больных

1 А 1 Б 2А 2Б Все больные

Число больных, п 52 7 11 5 75

Возраст, годы 32Д±1,5 25,5±2,5 31,5±3,0 30,4±3,8 32,0±1,2

Объем кровопотери, мл/кг 26,0±1,2 31,5±4,8*' 33,1±3,5 38,7±7,8" 28,4±3,8

Тяжесть состояния по APACHE II при поступлении, баллы 14,7i0,4 18,2±2,1* 15,6±0,4 20,2±1,8* 14,5±3,4

АД ср.при поступлении, мм рт.сг 68,3±4,2 57,1±2,0* 65,8±3,6 53,4±8,4" 63,1±5,7

Длительность периода гипотснзии, часы 1,0±0,4 1,4±0,3 1,6±0,3* 1,8±0,3 1,4±0,5

Продолжительность ИВЛ, сутки 14,6±2,8 7,2±1,2" 8,3±0,6* 3,Ш,4* 11,8±3,7

Примечание. * - достоверное отличие от данных группы 1 А (р<0,05);# - достоверное отличие от данных группы 1 Б (р<0,05);" - достоверное отличие от выживших больных той же группы (р<0,05).

Тяжесть состояния оценивали в баллах с помощью интегральной шкалы APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, Knaus et al., 1985).

Средняя величина тяжести состояния больных обоего пола по этой шкале при поступлении составила 16,4±3,4 баллов (от 10 до 24 баллов).

В 1 группу были включены 59 мужчин в возрасте 31,2±1,4 (18 - 49) лет с объемом кровопотери 26,6±1,2 мл/кг, длительностью периода гипотензии -1,2±0,5. Тяжесть состояния по шкале APACHE II на момент поступления составила 15,1±0,4 балла. Летальные исходы в 1 группе составили 11,8% (7 мужчин). Во 2 группу были включены 16 женщин в возрасте 30,8±2,3 (18-45) лет с объемом кровопотери 34,9±3,4 мл/кг, длительностью периода гипотензии 1,7±0,3 ч. Летальные исходы во 2 группе составили 31,2%, причем четверо из пяти женщин умерли на 1-е (одна женщина), 2-е сутки (две женщины) и 3-й сутки (1 женщина) с момента поступления в отделение.

Полиорганная недостаточность была диагностирована у 17 человек (22,6%). Недостаточность двух систем органов зафиксирована у 30 (34,6%), трех - у 3 (4%), четырех - у двух больных (2,6%).

Группу сравнения составили 12 здоровых мужчин-доноров в возрасте 19 -36 лет (в среднем 26 лет), у которых определяли содержание 8-ми половых стероидов. Для сравнительного анализа уровней гипофизарных гормонов (лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина) и альдостерона у мужчин использованы нормы методики. Группы не имели достоверных отличий по возрасту пациентов и антропометрическим данным. У женщин сравнительный анализ всех гормонов (гонадотропинов, альдостерона, половых стероидов) проводился с использованием нормы методики. Всем больным с ТСТ после оценки тяжести состояния и функций жизнеобеспечения проводили стандартизированный комплекс интенсивной помощи согласно основным принципам лечения острой кровопотери и травматического шока (Мороз В.В., 2003).

Методы исследований

Исследование концентрации половых гормонов в плазме осуществляли при поступлении пострадавших в реанимационное отделение, на 3-й, 7-е, 10-е и 15-е сутки. Определяли пролактин, ЛГ, ФСГ, П, 17-ОН-П, ДГЭА-С, А, Т, ДГТ, Э1, Э2, альдостерон. Забор 20 мл венозной крови проводили из центральной вены во время нахождения больных в реанимационном отделении или из локтевой вены при обследовании пострадавших в поздние после травмы сроки. 20 мл крови помещали в пробирку с 0,1 мл гепарина с последующим центрифугированием в течение 20 минут при скорости 3000 g. Плазма отбиралась и разливалась по 18 мл в пробирки Эппендорфа отдельно для каждого гормона и на 25-й минуте от забора крови помещалась в холодильник, где хранилась до проведения анализа при температуре минус 20° С. Для исследования использовался метод ИФА. Изучение гормонального профиля проведено с помощью тест-наборов фирмы BSL (США) на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2100 фирмы Awareness Technology Inc. (США).

Статистический анализ. Весь материал обработан статистически с использованием сред Windows ХР, Mac OS X и пакетов компьютерных

программ Excel 2007 (Microsoft Corp., США), раздел программы «Анализ данных», Graphpad Prism, 5.01. (GraphPad Software Inc., США) и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). При обработке экспериментальной части исследования использовали характеристики выборочных распределений (среднее арифметическое (М), ошибка средней (m)). Для оценки достоверности различий использовали U-тест Манна-Уитни. В клинической части исследования мерой центральной тенденции данных послужила медиана (Me), мерой рассеяния -нижний и верхний квартили (LQ и UQ соответственно). Значимость межгрупповых различий оценивали с помощью непараметрических критериев (критерий Краскела-Уоллиса, U-критерий Манна-Уитни), сравнение с нормой методики проводили с использованием точного метода Фишера. Для характеристики зависимостей между отдельными параметрами определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Статистически значимыми считали показатели при вероятности ошибки р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты экспериментального исследования и их обсуждение Процессы умирания и сердечно-легочной реанимации достоверно не различались у самцов и самок крыс. Прекращение дыхательных движений после остановки сердца происходило у самцов через 1,7±0,1мин, а у самок через 1,9±0,1мин. Возобновление эффективной сердечной деятельности, самостоятельного дыхания и роговичных рефлексов при оживлении наблюдалось у самцов через 1,3±0,1мин, 5,2±0,2 мин и 30,2±1,0 мин, а у самок -через 1,1±0,1мин, 5,1±0,2 мин и 28,6±1,3 мин соответственно. В контрольных опытах у самцов потеря массы тела отмечалась в течение 2-х суток после оживления на 15,6±2,1г и 14,6±3,5г (р<0,05), тогда как у самок - только на 1-е сутки после реанимации на 5,7±1,5г (р<0,05). В дальнейшем у контрольных самок по сравнению с самцами наблюдалась меньшая величина суммарного неврологического дефицита, более высокая скорость его убыли и лучшая структура результатов восстановления (табл.4).

Таблица 4

Результаты реанимации самцов и самок белых крыс после остановки

Группы опытов Суммарный нд Убыль НД в сутки % животных с восстановлением неврологического статуса после оживления

(И) 2-е сутки 3-й сутки 4-е сутки 5-е сутки

2 К (9) 28,7±1,8 0,41±0,01 0 0 44,4 55,6

ез и Л (8) 22,5±2,0* 0,50±0,03* 0 37,5 62,5 0*

i К (9) 14,7±2,2* 0,52±0,03* 11,2 44,4 44,4 0*

и Л (9) 8,2±1,3** 0,60ь0,02*' 44,4* 55,6 0 0

Примечание. Р< 0,05 -* - в подгруппах одного пола;' пола

- в одинаковых подгруппах разного

Содержание гормонов в плазме (М±т) у белых крыс самцов и самок на этапах о>

Гормон Этап после оживле

Пол Норма 14-е сутки

Чувствительность метода определения 2-е сутки

п-9/9 п- 7/6 п-9/9

Прогестерон самцы 7,2±1,2 16,1±2,8 + 12,0±2,9

0,13 нг/мл самки 62,3±7,9" 108,6±11,7+* 54,3±8,6*'

170Н-прогестерон самцы 0,50±0,10 0,48±0,07 0,58±0,10

0,035 нг/мл самки 8,31± 1,72* 15,75±2,74+* 4,88±0,62**

Андростендион самцы 1,08±0,17 0,22±0,09+ 0,72±0,18*

0,03 нг/мл самки 0,34±0,11* 1,48±0,56+* 0,54±0,12*

ДГЭА-С самцы не определялся (НО) НО НО (8) 22,2 (1)

9,0 нг/мл самки 19,8±4,4 (6) НО (3)' 142,0±29,9+* 18,4±2,9 (5) НО (4)*

Тестостерон самцы 2,№0,21 0,66±0,23+ 1,33±0,21*+

0,04 нг/мл самки НО (7) 0,10 (2)' 0,43±0,26 (5) НО (1)+ 0,06±0,01 (8) НО (1)'

Дигидротестосгерон самцы 0,51±0,09 0,22±0,03 + 0,57±0,17

0,006 нг/мл самки 0,15±0,02 ' 0,34±0,04 +' 0,18±0,01 **

Эстрадиол самцы 49,5±2,7 58,5±2,7+ 58,2±0,10+

16 пг/мл самки 53,3±4,0 52,3±6,6 59,8±3,9

■Эсгрон самцы 34,8±8,2 41,3±15,3 46,0±6,7

10 пг/мл самки 38,0±2,6 136,3±26,5 +' 57,2±12,9 *

Эстриол самцы 0,19±0,01 0,22±0,01+ 0,16±0,01*+

0,04 нг/мл самки 0,18±0,02 0,17±0,02* 0,20±0,01*

Примечание. Р < 0,05 - * с предыдущим этапом опыта; + с нормой; *- между самцами и самками на одном этапе опыт

Определяемые полом особенности гормонального профиля плазмы на этапах опыта представлены в таблице 5. В норме у самок по сравнению с самцами содержание в плазме П, 17-ОН-П и ДГЭА-С было выше, содержание А, Т и ДГТ - ниже, а содержание Э1, Э2 и ЭЗ - одинаково. У самцов уровень ДГЭА-С в плазме в норме и после оживления в контроле был существенно ниже чувствительности используемого метода определения. Аналогичная картина наблюдалась в отношении Т у части самок крыс.

В контрольных опытах на 1-е сутки после оживления у самцов отмечено транзиторное увеличение уровня П, Э2, ЭЗ и уменьшение уровня Л, Т, ДГТ, тогда как уровни 17-ОН-П и ДГЭА-С не изменялись. В это же время у самок имело место увеличение уровня П, 17-ОН-П, А, ДГЭА-С, Т, ДГТ и Э1, тогда как уровни Э2 и ЭЗ не изменялись. К 14-м суткам после реанимации у самок содержание исследованных гормонов нормализовалось, а у самцов уровни Т и эстриола были понижены, а уровень Э2 — повышен по сравнению с нормой.

Особый интерес вызывает увеличение концентрации П, 17-ОН-П, А, ДГЭА-С, Т и Э1 в плазме у самок, а у самцов - очень низкие (неопределяемые) уровни ДГЭА-С, существенное уменьшение концентрации А и Т при небольшом увеличении концентрации П, Э2 и ЭЗ в плазме на 1-е сутки после оживления, что свидетельствует о специфическом, зависимом от пола изменении соотношения прогестинов, андрогенов и эстрогенов в организме на ранних этапах после реанимации.

Лечение Э2 с ДГЭА ускоряло неврологическое восстановление животных обоего пола после перенесенной остановки системного кровообращения при сохранении половых различий (табл. 5). При этом показатели восстановления неврологического статуса у самцов становились такими же, как у нелеченых самок. Гормональный профиль плазмы на 14-е сутки после оживления при лечении характеризовался повышенными уровнями Э2 и ДГЭА-С и у самцов, и у самок. Одновременно у самцов по сравнению с нормой отмечалось увеличение уровня П, 17-ОН-П и уменьшение уровня Т и ДГТ в плазме, а у самок - увеличение уровня П, А, Т, ДГТ и Э1. Половые различия при лечении проявлялись в более высоком уровне П, 17-ОН-П у самок по сравнению с самцами. Увеличение уровня П имеет, по-видимому, адаптивное значение. Показано, что П играет важнейшую роль в адаптации иммунной системы при критических состояниях, снижая количество провоспалительных цитокинов, интерлейкина (ИЛ)-6 и фактора некроза опухоли (ФНО)-а (Grossman C.J., 1984). Для П выявлено дозозависимое действие, что свидетельствует о значении меры регуляторной реакции в реализации эффекта гормона (Волков A.B. и соавт., 2001).

Таким образом, различия постреанимационного неврологического восстановления у самцов и самок крыс сопряжены с половыми особенностями профиля репродуктивных стероидов в плазме в норме и раннем постреанимационном периоде после остановки кровообращения. Воздействие на гормональный профиль путем введения Э2 с ДГЭА специфически улучшает результаты постреанимационного восстановления.

Результаты клинического исследования и их обсуждение Изменения содержания половых гормонов у мужчин с тяжелой сочетанной

травмой

Гормональный профиль плазмы у мужчин с ТСТ характеризовался повышенным уровнем пролактина в 1-е, 7-е и 15-е сутки (р<0,05) (табл. 6). Однако на 3-й, и 10-е сутки концентрация гормона достоверно не отличалась от нормальных значений. Изменения содержания пролактина могут быть связаны с изменением иммунной функции в течении тяжелой травмы. Доказательством этому служит наличие рецепторов пролактина на Т- и В-лимфоцитах. Пролактин был одним из первых гормонов, концентрации которого, как показали, увеличиваются в ответ на эмоциональный или физиологический стресс. Это может быть опосредовано вазоактивным интестинальным полипептидом, окситоцином, серотонином, гистамином, ангиотензином и/или другими пока еще неизвестными факторами (Йен С.С.К., 1998). Увеличение пролактина может быть вызвано повышением уровня эстрогенов, поскольку последние усиливают как синтез, так и секрецию пролактина. Это действие обусловлено прямым стимулирующим эффектом эстрогенов на лактотрофы гипофиза.

Таблица б

Содержание гнпофнзарных гормонов (пролактина, ЛГ, ФСГ) и альдостерона в плазме (Ме, 1,(2 - иО) у мужчин с ТСТ на этапах _исследования_

Гормон, единицы измерения Диапазон нормы методики Значения показателей на этапах исследования

1 сутки 3 сутки 7 сутки 10 сутки 15 сутки

Пролактин, нг/мл 1,8-17,0 22,79' 10,51* 18,01'* 13,74 22,69'*

17,58-40,02 8,83-15,43 15,51-31,51 11,89-19,36 13,52 - 59,75

п=18 п=9 п=22 л=8 п=11

JIT, мМЕ/мл 0,7-7,4 2,45 1,87 1,81 4,2 2,49

1,63-5,17 1,03-2,28 0,8-5,03 0,8-7,29 1,13-5,78

п=19 п=10 п=22 п=7 п=11

ФСГ, мМЕ/мл 1-14 2,56 1,74 1,15* 0,8' 2,38

1,81-4,27 1,15-1,89 0,8-1,71 0,8-2,22 0,8-4,08

п=19 п=10 п=22 п=7 п=11

Альдо-стерон, пг/мл 25-315 277,7 225,3* 272,3* 283,9 219,45

243,7-458,0 212,0-289,1 230,1-287,4 262,1-289,0 174,7 - 259,2

п=30 п=17 п=25 п=7 п=4

Примечание. * - ртмф < 0,05 по сравнению с нормой, * - р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом исследования

Ряд экспериментальных работ (Zellweger R. et al., 1996; Wichmann M.W. et al., 1996) свидетельствует о том, что пролактин стимулирует иммунные функции и способствует лучшему выживанию самцов животных после травмы и кровопотери. По-видимому, увеличение пролактина у мужчин с ТСТ имеет адаптивное значение, и данное изменение следует рассматривать как один из механизмов жизненно важной активации иммунной системы.

В раннем посттравматическом периоде уровень ЛГ оставался в пределах нижнего диапазона границ нормы, постепенно снижаясь к 7-м суткам, и достигал нормальных значений на 10-е сутки. Концентрация ФСГ в плазме больных постепенно снижалась, и на 7-е и 10-е сутки более чем у половины больных (57,2%) была ниже нижней границы нормы. К 15-м суткам доля таких больных уменьшалась до 36,4%, а у 63,6% больных показатели колебались в пределах нормы. В целом уровни гонадотропинов приближались к нижней границе нормы и претерпевали существенные колебания. При этом снижение концентрации ФСГ было более выражено, чем ЛГ.

Тенденция к снижению уровней гонадотропинов согласуется с данными других исследователей (Волков A.B., 1997; Angele M.K. et al., 2006). Одной из причин снижения ЛГ и ФСГ может быть увеличение пролактина, поскольку последний ингибирует их секрецию. Кроме того, известно, что высвобождение ЛГ и ФСГ стимулируется гипоталамическим пептидом, известным как гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРГ), или гонадолиберин (Иен С.С.К., 1998). Секреция последнего значительно угнетается кортикотропин-рилизинг гормоном, что также приводит к снижению продукции гонадотропинов. В-третьих, снижению ЛГ и ФСГ способствует увеличение уровней цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-а (Warren D.W. et al., 1990). Более сложные фазовые изменения наблюдались в отношении половых стероидов (табл.7). Концентрация П в плазме больных на всех этапах исследования была достоверно выше показателей у здоровых мужчин. При этом на 3-й и 10-е сутки уровень гормона снижался по сравнению с предыдущим этапом исследования, но затем снова увеличивался. Значения 17-ОН-П у больных с 3-х по 15-е сутки были понижены по сравнению с нормой. Увеличение концентрации П, по-видимому, можно рассматривать как адаптивную реакцию, поскольку эксперименты доказывают его защитное влияние на сердечнососудистую систему, печеночно-клеточные и иммунные функции при геморрагическом шоке вследствие тяжелой травмы (Alkayed N.J. et al., 2000; Van den Berghe G., 2002). Повышение П в плазме у мужчин с ТСТ также может быть обусловлено влиянием цитокинов. В экспериментах было показано, что ФНО-а специфически блокирует синтез кортизола, что, в свою очередь, может приводить к увеличению концентрации его предшественника -П (Jaattela М. et al., 1991). Что касается 17-ОН-П, то снижение его уровня объяснить сложнее. Для 17-ОН-П пока не установлен физиологический эффект - кроме того, что он является предшественником других половых стероидов. В целом уровни исследованных андрогенов после травмы в разной степени были понижены по сравнению с нормой.

Содержание гормонов в плазме (Ме, —110) у мужчин с ТСТ на этапах исслед

Гормон, единицы измерения Группа сравнения (здоровые мужчины, п=12) Значения показателей на этапах исследования (п)

1 сутки 3 сутки 7 сутки 10 сутки 15 с>

П, нмоль/л 0,28 (0,14-0,46) 1,62""" (0,66-6,23) п=19 0,57""* (0,41-0,98) п=11 0,96*" (0,54-1,56) п=14 0,44** (0,41-0,52) п=8 0,60" (0,41-0 п=11

17-ОН-П, нмоль/л 5,48 (4,71-6,69) 3,72 (1,78 -17,6) п=51 3,46""** (1,93-3,9) п=26 2,51" (1,10-3,5) п=33 2,69*"" (2,17-3,4) п=14 2,40" (1,62-2 п=17

А, нмоль/л 33,1 (24,2-35,3) 24,98 (9,59-34,5) п=42 9,27 (4,97-27,8) п=23 17,52* (7,10-31,5) п=26 23,6 (10,07-28,2) п=14 14, И (9,87-2 п=14

ДГЭА-С, мкмоль/л 8,89 (7,99-11,1) 10,16 (5,53 -17,6) п=46 9,10* (4,23 -10,9) п=25 5,19"" (3,54-8,81) п=29 6,20 (3,49-10,2) п=14 3,12" (1,76-5 п=14

Т, нмоль/л 19,8 (16,8-27,7) 8,91"* (3,24-16,5) п=49 621"""*** (3,66-10,2) п=27 4,95" (1,15-7,4) п=34 6,48"" (2,53 -12,7) п=14 3,94" (2,16-< п=19

ДГТ, нмоль/л 5,92 (4,85-6,68) 1 57*'" (1,38-2,91) п=40 1 39"»» »* (1,06-1,88) п=25 1,55""* (1,14-1,98) п=34 1,41"" (1,17-3,86) п=12 1,47" (1,01-2 п=23

Эстрон, нмоль/л 0,37 (0,31-0,52) 0,69""" (0,55 -1,20) п=42 0,49* (0,32-1,19) п=24 0,64" (0,53-1,43) п=28 153""* ** (0,72 - 2,73) п=13 0,80" (0,51-1 п=

Эстрадиол, нмоль/л 0,038 (0,035 - 0,064) 0,35"*" (0,19-0,57) п=52 0,60"*"* (0,28-0,65) п=26 0,42""* (0,20-0,71) п-36 0,33"" (0,16-0,61) п=14 0,29" (0,13-0 п=19

Примечание. * - достоверное отличие от предыдущего этапа исследования (р<0,05); * * - то же (р<0,01 );***- то > достоверное отличие от группы здоровых мужчин (р<0,05), **-то же (р<0,01), ** - то же (р<0,001).

Гипоандрогенемия у мужчин с ТСТ может быть обусловлена рядом причин. Одной из них, по-видимому, является снижение концентрации гонадотропинов, наблюдаемое у больных 1 группы. Известно, что секреция Т регулируется гипофизарным ЛГ. На секрецию Т также влияет ФСГ, который стимулирует созревание клеток Лейдига. Снижение концентрации ДГТ может быть обусловлено увеличением уровня пролактина. Последний снижает активность фермента 5а-редуктазы, которая осуществляет превращение Т в ДГТ в периферических тканях (Йен С.С.К., 1998). Но достоверной взаимосвязи между уровнем пролактина и ДГТ выявлено не было. Корреляционный анализ выявил достоверную взаимосвязь между концентраций ДГТ и уровнем эритроцитов в крови у мужчин с ТСТ (табл.8)

Таблица 8

Корреляция между концентрацией ДГТ в плазме крови и содержанием

эритроцитов у мужчин с ТСТ

Коэффициенты корреляции (г5) на этапах исследования, (п)

1 сутки 3 сутки 7 сутки 10 сутки 15 сутки

-Ю,52* +0,78«* +0,61* +0,54 +0,12

(п=40) (п=23) (п=33) (п=12) (п=23)

Примечание. •* - р<0,05; р<0,01.

Наличие такой связи можно объяснить особенностями метаболизма Т. Как известно, существует 3 пути метаболизма Т. Один из них - модификация Т 5р-редуктазой, превращающей его в 5Р-ДГТ и другие 5р-редуцированные стероиды, такие как этиохолонолон. Последние не обладают андрогенным действием, но стимулируют образование эритроцитов в красном костном мозге (Оиз1аГ50п А.В. е1 а1., 1980). Кровопотеря и гипоксия, являющиеся доминирующими факторами развития декомпенсации систем жизнеобеспечения организма при ТСТ, стимулируют этот путь метаболизма Т. Данное обстоятельство, скорее всего, имеет защитно-приспособительный характер.

Концентрация эстрогенов в плазме на протяжении всех этапов исследования у больных была значительно выше, чем у здоровых мужчин и претерпевала фазовые изменения. На 3-й сутки после травмы уровень Э1 понижался, а Э2 резко увеличивался по сравнению с первыми сутками. Увеличение концентраций Э1 и Э2 обусловлено усилением периферической конверсии андрогенов в эстрогены, путем ароматизации (ЗргаМ БЛ. й а!., ). Гиперкортизолемия и увеличение цитокинов в крови способствуют повышению активности ароматазы, фермента осуществляющего превращение андрогенов в эстрогены, ТвЭ2иАвЭ1. Цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-10, увеличение которых наблюдается при критических состояниях и в том числе при ТСТ, увеличивают активность этого фермента. Известно, что эстрогены оказывают благоприятное действие на иммунную, сердечно-сосудистую системы, печеночноклеточные функции и метаболизм. Напротив, Т и ДГТ угнетают функцию миокарда, подавляют иммунные функции. Поэтому, повышение концентрации эстрогенов у мужчин с тяжелой травмой, по-видимому, имеет адаптивное значение. Что касается концентрации альдостерона, то она колебалась в пределах верхней границы нормы на всех этапах исследования.

В таблице 9 представлено содержание гипофизарных гормонов и альдостерона у выживших и умерших больных.

Таблица 9

Содержание гипофизарных гормонов в плазме у выживших и умерших мужчин с ТСТ на 1-е сутки и на 3-10-е сутки суммарно (Ме, - Ц<3) _

Гормон, единицы измерения Норма методики Подгруппа Значения показателей на этапах исследования, (п)

1 сутки 3 — 10 сутки

Пролакгин, нг/мл 1,8-17,0 А 26,8* (10,9-43,8) п=12 18,8* (9,4 -35,4) п=32

Б 19,6 (10,6-38,9) п=6 23, Iя (7,9 -33,3) п=8

ЛГ, мМЕ/мл 0,7-7,4 А 2,45 (1,63-5,17) п=12 4,57* (2,18-4,46) п=34

Б 1,33 (1,20-3,50) п=7 2,01 (1,30 -6,20) п=9

ФСГ, мМЕ/мл 1-14 А 2,18(1,05-3,73) п=12 1,21(0,8-3,08) п=30

Б 1,96(1,12 - 3,06) п=7 0,8** (0,8 —1,42) п=9

Альдосгерон, пг/мл 25-315 А 278,1 (243,7 - 293,7) п=27 237,4 (214,0 - 291,0) п-35

Б 249,5(201,7-282,4) п=3 257,0(212,1-285,1) п=14

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом исследования, # - с нормой, * -между группами на одном этапе исследования

Увеличение концентрации пролактина в плазме наблюдалось у мужчин обеих подгрупп как на 1-е, так и на 3-10-е сутки. Достоверных отличий между подгруппами обнаружено не было. Содержание ЛГ в плазме мужчин на 1-е сутки колебалось в пределах нижней границы нормы. На 3-10-е сутки у выживших мужчин медиана концентрации гормона была почти в 2 раза выше по сравнению с показателем на 1-е сутки (р<0,05). Тогда как у умерших мужчин уровень ЛГ на 3-10-е сутки не изменялся. Показатели содержания ЛГ на 1-е и на 3-10-е сутки достоверно между подгруппами не различались. Уровень ФСГ в плазме мужчин с ТСТ также находился в пределах нижней границы нормы и достоверно между подгруппами не различался. У умерших мужчин медиана концентрации ФСГ на 310-е сутки была в 2,5 раза меньше по сравнению с 1-ми (р<0,05). При этом у выживших мужчин достоверного снижения уровня гормона не наблюдалось.

В таблице 10 представлено содержание гормонов у выживших и умерших больных. В первые сутки отличий в концентрации гормонов между подгруппами больных обнаружено не было, хотя медианы концентраций ДГЭА-С, Т и Э2 были выше, а ДГТ — ниже у выживших больных. Умерших больных суммарно на 3-10-е сутки отличали существенно более высокие концентрации А, ДГЭА-С, Э1 и Э2.

Таблица 10

Содержание половых стероидов в плазме у выживших и умерших мужчин с ТСТ на 1-е сутки и на 3-10-е сутки суммарно (Ме, Ь<} - и<3)

Гормон, единицы измерения Норма методики Подгруппа Значения показателей на этапах исследования,(п)

1 сутки 3- 10 сутки

П, нмоль/л 0,28 (0,14-0,46) А 1,46* (0,66 - 3,27) п=32 0,57* (0,41 - 0,76) п=62

Б 3,25* (0,72 - 7,02) п=6 3,18* (0,86 - 5,74) п=7

17-ОН-П, нмоль/л 5,48 (4,71-6,69) А 3,86* (1,77 - 17,7) 2,50* (1,51 - 3,72) п=85

Б 3,64 (3,18 - 15,9) п=7 3,65 (3,24 - 14,4) п=6

А, нмоль/л 33,1 (24,2-35,3) А 25,0 (9,76 - 34,5) п=37 13,2** (8,1 - 27,8) п=73

Б 24,9 (4,08 - 32,0) п=5 29,4*' (15,4 - 53,2) п=4

ДГЭА-С, мкмоль/л 8,89 (7,99-11,1) А 10,3 (6,56 - 18,7) п=40 5,35* (3,23 - 9,80) п=77

Б 5,43 (2,34 - 17,0) п=6 10,5* (10,3 - 10,7) п=5

Т, нмоль/л 19,8 (16,8-27,7) А 9,25* (3,22 - 18,5) п=42 5,67** (2,10 - 9,53) п=87

Б 7,27* (4,12 - 8,41) п=7 5,9* (5,37-8,08) п=7

ДГТ, нмоль/л 5,92 (4,85-6,68) А 1,55* (1,32 - 2,48) п=35 1,41* (1,06 - 2,47) п=87

Б 2,89* (2,30 - 2,93) п=5 1,65* (1,51 - 2,42) п=7

Э1, нмоль/л 0,37 (0,31-0,52) А 0,69* (0,55 - 1,25) п=36 0,63* (0,43 - 1,78) п=75

Б 0,73* (0,55 - 0,81) п=6 3,10*' (1,07 - 6,67) п=4

Э2, нмоль/л 0,038 (0,035 - 0,064) А 0,40* (0,23 - 0,56) п=45 0,35* (0,22 - 0,62) п=90

Б 0,21* (0,10 - 0,59) п=7 0,70" (0,52 - 0,85) п=5

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом исследования, # - с нормой, * - между группами на одном этапе исследования

Концентрация А на 3-10 сутки у выживших мужчин была выше как по сравнению с группой здоровых мужчин, так и с предыдущим этапом исследования. Напротив, уровень А у умерших мужчин увеличивался по сравнению с первыми сутками и не отличался от группы здоровых мужчин. Одной из возможных причин повышенной концентрации А в подгруппе умерших мужчин может быть повышение активности фермента 3ß- гидроксистероид-дегидрогеназы. Такая интерпретация характера изменений предлагается и в одном клиническом исследовании (Spratt D.I. et al., 1993). Такое объяснение возможно, поскольку повышенный уровень А

сопряжен с увеличенным уровнем у этих больных ДГЭА-С, который является предшественником А. Содержание эстрогенов в подгруппах 1А и 1Б не имело достоверных отличий на 1-е сутки. Однако на последующих этапах исследования концентрация Э1 в группе умерших'больных была выше в 5 раз по сравнению с показателями 1А подгруппы.

Медиана значений концентрации Э2 на 1-е сутки в подгруппе 1А была выше в 10,5 раз, а в подгруппе 1Б - в 5,5 раз, по сравнению с показателями у здоровых мужчин. Однако достоверных различий между подгруппами на этом этапе обнаружено не было. Увеличение уровня Э2 в 3,3 раза по сравнению с 1-ми сутками и приблизительно в 18,5 раз по сравнению с нормой отмечалось у умерших мужчин на остальных этапах исследования. При этом концентрация Э2 у умерших мужчин существенно не изменилась по сравнению с 1-ми сутками.

Корреляционный анализ выявил прямую положительную взаимосвязь между тяжестью состояния, оцененной в баллах по шкале APACHE И, и уровнем Э2 в плазме крови на 1-е, 3-й, 7-е и 10-е сутки (табл.11).

Таблица 11

Корреляция между тяжестью состояния (APACHE II) и концентрацией Э2

в плазме крови у мужчин с ТСТ на этапах исследования

Коэффициенты корреляции (г,) на этапах исследования, (п)

1 сутки 3 сутки 7 сутки 10 сутки 15 сутки

+0,64* +0,76* +0,44* +0,54* +0,40

(п=52) (п=26) (п=36) (п=14) (п=19)

Примечание. * - р<0,05.

Corral ation: г = +0,76299

Рис.1. Корреляция между концентрацией Э2 в плазме и тяжестью состояния, оцененной по шкале APACHE II в баллах у мужчин с ТСТ на 3-й сутки.

При проведении корреляционного анализа между гормонами у здоровых мужчин выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем 17-ОН-П и эстроном (r¡¡=+0,68; р<0,05), обратная - между П и ДГЭА-С и сильная прямая связь между Т и ДГТ. При этом у мужчин с ТСТ наблюдалась положительная корреляционная связь 17-ОН-П с А на 1-е (г,=+0,40; р<0,01), 3-й (rs=+0,51; р<0,05),

7-е сутки (rs=+0,56; р<0,05) и с Э2 на 1-е (rs=+0,32; р<0,05) и 3-й сутки (rs=+0,39; р<0,05). Также выявлена корреляция между А и Э1 в 1-е (rs=+0,59; р<0,001) и 3-й (rs=+0,58; р<0,01) сутки после травмы. Появление новых по сравнению с нормой взаимосвязей между гормонами у пострадавших с ТСТ обусловлено изменением путей стероидогенеза, что связано с изменением в периферических тканях активности ферментов, участвующих в биосинтезе и метаболизме стероидов. Наблюдаемые эндокринные реакции можно расценить как особый типовой гормональный статус у мужчин, позволяющий преодолеть критическое состояние и выжить. При этом более выраженное увеличение концентрации 4-х гормонов (А, ДГЭА-С, Э1 и Э2) у умерших мужчин можно расценить как результат нарушения чувствительности эффекторных тканей и систем к данным гормонам, несостоятельностью приспособительных реакций, наличием осложнений, которые не преодолеваются увеличением концентрации гормонов.

Изменения содержания половых гормонов у женщин с тяжелой сочетанной

травмой

В отличии от мужчин, у здоровых женщин имеются характерные профили изменений уровня половых гормонов в плазме в течение нормального менструального цикла. В данном исследовании при анализе концентраций гормонов на 10-е и 15-е сутки у 9 из 11 женщин было отмечено увеличение уровней гонадотропинов и соответствующие разнонаправленные изменения половых стероидов. Эти изменения, по-видимому, связаны с восстановлением секреции гормонов яичниками. В пользу такого объяснения свидетельствует и тот факт, что тяжесть состояния по шкале APACHE II у женщин на 10-е и 15-е сутки была меньше (табл.12), чем на соответствующем этапе у больных мужского пола. При этом все женщины к этому времени не нуждались в респираторной поддержке и 7 из 11 больных находились на лечении в профильных отделениях. Поэтому анализ данных ограничен 7-ми сутками.

Таблица 12

Динамика тяжести состояния больных по шкале Л РАС НЕ II (М±ш).

Группы Значения показателей на этапах исследования

1 сутки 3 сутки 7 сутки 10 сутки 15 сутки

1 группа 15,23±2,10 п=59 13,31*±1,14 п=59 12,62±2,18 п=56 11,60*1,86 п=54 11,63±1,08 п=52

2 группа 16,97±1,34 п=16 16,02±1,12 п=14 11,58*±1,13 п=12 9,65* "±0,72 п=11 8,23*±0,92 п=11

Примечание. * - статистически значимое отличие от предыдущего этапа; * - статистически значимое отличие от данных 1 группы.

Гормональный профиль плазмы у женщин с ТСТ характеризовался повышенным уровнем пролактина в 1-е сутки (табл.13). На 3-й и 7-е сутки концентрация гормона достоверно не отличалась от нормальных значений.

20

Содержание гормонов в плазме (Ме, Ь<3 -11(3) у женщин с ТСТ на этапах исследовш

Гормон Диапазон Значения показателей на этапах исследования

нормы 1 сутки 3 сутки 7 сутки

Пролактин, нг/мл 1,2-19,5 31,2*(4,16-434,12) п=8 76,7(3,53-538,5) п=5 15,5 (13,9-294,9 п=5

ЛГ, мМЕ/мл 8,2-40,8 5,84* (0,8-5,72) п=8 0,81* »(0,79-0,83) п=5 0,8* (0,75-0,86) п=3

ФСГ, мМЕ/мл 3-12 4,43(2,63-5,31) п=8 2,22** (1,20-2,28) п=5 0,8* (0,8-1,33) п=4

Прогестерон, кмоль/л 0,64-4,75 1,46(0,60-17,3) п=7 0,74(0,63-2,67) 11=4 0,51 (0,41-4,12) п=4

17-ОН-прогестерон, нмоль/л 1,2-12,9 4,12(2,09-14,5) п=8 2,04* (1,45-2,35) п=5 2,37(0,10-20,0) п=5

Андростендион, нмоль/л 1,96-8,55 9,42* (5,21 -49,4) п=7 15,7* (8,26-32,5) п=4 9,59** (5,93-45, п=5

ДГЭА-С, мкмоль/л 2,43-9,72 6,38(1,94-13,6) п=10 7,64 (3,38 - 8,36) п=6 6,06(0,74 - 6,74) п=5

Тестостерон, нмоль/л 0,69-3,47 2,21(1,01-6,53) п=9 3,73** (1,96-4,22) п=6 5,3 Г* (2,94-7,4 п=5

ДГТ, нмоль/л 0,08-1,25 1,11 (0,76-1,44) п=14 1,21 (0,87 - 1,42) п=11 1,24(0,84-1,45) п=9

Эстрон, нмоль/л 0,09-1,29 0,58(0,44-3,42) п=9 0,42(0,26-1,91) п=6 0,90(0,18-3,43) п=5

Эстрадиол, нмоль/л 0,11-0,44 0,47* (0,39 - 0,72) п=10 0,46* (0,40-0,75) п=7 0,5Г (0,47 -1,65 п=4

Альдостерон, пг/мл 25-315 395,7(219,6-552,2) п=4 199,3 (176,3-251,80) п=4 285,4(125,4-41 п=4

Примечание * - ртмо < 0,05 по сравненшо с нормой,* - р<0,05 с предыдущим этапом исследования.

В раннем постгравматическом периоде уровень ЛГ был достоверно ниже нормы, постепенно снижаясь к 7-м суткам. Концентрация ФСГ в плазме на 1-е сутки была ниже нормы у 33,3% больных, тогда как у 51,3% она была в норме, а повышена у 15,4% больных. В дальнейшем уровень гормона постепенно снижался, и на 3-е и 7-е сутки у всех больных концентрация ФСГ была ниже нормы. Одной из причин снижения гонадотропинов может быть повышение концентрации Э2. Известно, что последний снижает реакцию гипофиза на ГРГ. Другая причина - гиперпролактинемия, приводящая к подавлению гипоталамической секреции ГРГ, и, как следствие, снижению ЛГ и ФСГ.

Концентрация прогестинов не претерпевала существенных колебаний. Что касается содержания андрогенов и эстрогенов в плазме, то их уровни существенно менялись. Концентрация А была выше нормы на всех этапах исследования. Поскольку содержание гонадотропинов было низким, то маловероятно, что обнаруженный в высоких концентрациях А имеет яичниковое происхождение. Скорее всего, увеличение А обусловлено повышенной секрецией гормона надпочечниками. Следует отметить, что концентрация ДГЭА-С не изменялась относительно нормы на протяжении всех этапов исследования. Данное обстоятельство может свидетельствовать как об избирательной секреции отдельных стероидов надпочечниками, так и об изменении активности фермента Зр-гидроксистероид-дегидрогеназы. Последний осуществляет превращение ДГЭА в А. Для А точно не установлены физиологические функции. Поэтому его высокую концентрацию в плазме у женщин с ТСТ, по-видимому, следует рассматривать как повышение содержания субстрата для синтеза метаболически активных Т и эстрогенов. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем ДГЭА-С и тяжестью состояния, оцененной в баллах по APACHE II (табл. 14).

Таблица 14

Корреляция между тяжестью состояния (APACHE II) и концентрацией

Коэффициенты корреляции (rs) на этапах исследования, п

1 сутки 3 сутки 7 сутки

-0,61* (п=10) -0,57* (п=6) -0,44* (п=5)

Примечание. * -р<0,05. Подобная связь была обнаружена ранее в одном клиническом исследовании у больных с политравмой и септическим шоком, как у мужчин, так и у женщин (Beishuizen A. et al., 2002). При этом авторы отметили, что значительное снижение уровня ДГЭА-С может использоваться в качестве прогностически неблагоприятного признака, а причиной данного изменения концентрации гормона является истощение резервов надпочечников ("exhausted adrenal reserve"). Такое объяснение изменения уровня гормона можно применить к группе женщин с ТСТ. Однако у умерших мужчин уровень ДГЭА-С был выше, чем у выживших. Данное различие указывает на существование других факторов, способных влиять на изменение концентрации ДГЭА-С. Известно, что дофамин снижает синтез ДГЭА-С. Все женщины с ТСТ получали инотропную поддержку, тогда как среди мужчин - только 35,5%.

-В таблицах 15 и 16 представлено содержание гормонов у выживших и умерших женщин суммарно на 1-3-и сутки. Умерших женщин отличали более низкие концентрации пролактина, ДГЭА-С и Т (р<0,05) по сравнению с подгруппой выживших.

Таблица 15

Содержание пролактина, ЛГ и ФСГ в плазме у выживших и умерших

женщин с ТСТ суммарно на 1-3-н сутки (Ме, Ь(} - Ц<3)

Гормон, единицы измерения Диапазон нормы Подгруппы Значения показателей на этапах исследования

1 - 3 сутки

Пролактин, нг/мл 1,2-19,5 А 486,3*'(255,4-724,6) п=7

Б 4,1 (3,53 - 23,9) п=6

ЛГ, мМЕ/мл 8,2-40,8 А 0,8* (0,8-15,85) п=7

Б 0,8* (0,8-10,89) п=6

ФСГ, мМЕ/мл 3-12 А 5,51 (2,28 ~ 13,02) п=7

Б 2,42* (1,74 - 2,99) п=6

Альдостерон, пг/мл 25-315 А 326,8 (173Д-450,8) п=4

Б 269,7 (210,0-562,1) п=4

Примечание. р<0,05* - между группами, * - по сравнению с нормой

Таблица 16

Содержание половых стероидов в плазме у выживших и умерших женщин с ТСТ суммарно на 1-3-и сутки (Ме, ИЗ - Ц<2)

Гормон, единицы измерения Диапазон нормы Подгруппы Значения показателей на этапах исследования, п

1-3 сутки

П, нмоль/л 0,64-4,75 А 1,46 (0,60-3,97) п=7

Б 8,99 (0,55 -21,6) п=4

17-ОН-П, нмоль/л 1,2-12,9 А 7,55 (3,60 -14,4) п=9

Б 2,61 (1,32 - 22,0) п=4

А, нмоль/л 1,96-8,55 А 9,42 (5,21-22,7) п=7

Б 28,4 (5,05 - 70,6) п=4

ДГЭА-С, мкмоль/л 2,43-9,72 А 10,9 (3,70-15,8) п=11

Б 3,20* (1,60- 6,51) п=4

Т, нмоль/л 0,69-3,47 А 6,53* (5,52-24,8) п=11

Б 0,90* (0,67-1,61) п=4

ДГТ, нмоль/л 0,08-1,25 А 0,97 (0,76-1,44) п=19

Б 1,12(1,10-1,25) п=5

Эстрон, нмоль/л 0,09-1,29 А 0,58 (0,42- 3,42) п=11

Б 0,77 (0,49 - 2,79) п=4

Эстрадно л, нмоль/л 0,11-0,44 А 0,62* (0,41-0,78) п=13

Б 0,40* (0,25- 0,53) п=4

Примечание. р<0,05' — между группами, * - по сравнению с нормой

Большее содержание пролактина у выживших женщин, чем у умерших, можно рассматривать как более сильный иммунный ответ. С другой стороны, существенно, что на секрецию пролактина влияет дофамин, инфузии которого получали все умершие женщины. Содержание ЛГ в плазме женщин обеих

подгрупп было ниже диапазона нормальных значений. У умерших женщин концентрация ФСГ была ниже нормы.

Уровень ДГТ в плазме колебался в пределах верхней границы нормы. Концентрация Т была выше нормального диапазона на 3-й и 7-е сутки. Причиной увеличения уровня Т, по-видимому, является повышение активности фермента ароматазы под влиянием цитокинов. Т является предшественником Э2, содержание которого было также повышено на протяжении всех этапов исследования. В отличие от мужчин корреляционный анализ не выявил взаимосвязи между уровнем Э2 в плазме и тяжестью состояния. По-видимому, наличие повышенной концентрации Т наряду с высоким уровнем Э2 в плазме изменяет характер реакции эффекторных тканей и систем. Что касается содержания Э1, то его концентрация достоверно не отличалась от нормы. Увеличение ДГЭА-С у выживших женщин, по-видимому, свидетельствует об адекватной функции надпочечников. Напротив, уровни ДГЭА-С у умерших приближалась к нижней границе нормы.

В таблице 17 представлены изменения содержания гормонов у крыс в эксперименте и у пострадавших с ТСТ.

Таблица 17

Изменения содержания стероидных гормонов в плазме в эксперименте и у

пострадавших с ТСТ

П 17- ОН-П ДГЭ А-С А Т ДГТ Э1 Э2

Самцы по сравнению с нормой на 1-е сутки после остановки кровообращения Т = = ; ; 1 = Т

Самки по сравнению с нормой на 1-е сутки после остановки кровообращения * т т 1- Т Т =

Изменение содержания гормонов у мужчин с ТСТ по сравнению с нормой =4 =4. =4 4- 4- =1- 1-

Изменение содержания гормонов у женщин с ТСТ по сравнению с нормой = = = =Т = т

Изменение содержания гормонов у умерших мужчин по сравнению с выжившими = = т 1" = = Г 1-

Изменение содержания гормонов у умерших женщин по сравнению с выжившими = = 4- = 4- = = =

Примечание. Т,-1 - достоверные изменения содержания гормонов; =Т, =4- - тенденции к изменению или изменения уровня гормона на отдельных этапах исследования; = - отсутствие достоверных изменений.

Из таблицы 17 видно, что и у самцов животных в постреанимационном периоде, и у мужчин с ТСТ, отмечалось увеличение П, Э2, снижение андрогенов, при этом концентрация 17-ОН-П не изменялась. Напротив, у самок крыс и у женщин с ТСТ концентрации андрогенов увеличивались. При этом

более выраженное увеличение отмечалось в содержании А и ДГЭА-С. Соотношения прогестинов в плазме возможно обусловлены повышенным синтезом П как субстрата для продукции глюкокортикоидов. Что касается повышенного уровня 17-ОН-П у самок крыс, то, скорее всего, существенную роль сыграла стадия проэструса, в которой находились все самки во время проведения эксперимента.

При этом наиболее было выражено снижение Т и ДГТ. Напротив, у самок крыс и у женщин с ТСТ концентрации андрогенов увеличивались. При этом более выраженное увеличение отмечалось в содержании А и ДГЭА-С.

Таким образом, характер эндокринных сдвигов зависит от обусловленных полом особенностей эндокринного статуса и его реакции на экстремальное воздействие, и одновременно выступает как причина различной реактивности и резистентности организма. Это подтверждается наличием корреляции между характером и степенью выраженности изменений гормонального профиля плазмы с показателями течения и исхода критического состояния. Недостаточное действие гормона может наблюдаться как при повышенном уровне гормона в плазме в условиях уменьшения скорости его метаболического клиренса из-за печеночно-почечной дисфункции, так и при пониженном уровне гормона из-за уменьшения скорости его секреции. Этими же процессами в определенной степени объясняется высокая прогностическая значимость эндокринных изменений. Вместе с тем, представляется возможность лечения эндокринных расстройств путем коррекции неадекватных регуляторных реакций.

ВЫВОДЫ

1. Изменения содержания половых гормонов у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой являются особым типовым адаптивным гормональным статусом.

2. Типовые изменения содержания репродуктивных гормонов в плазме в первые две недели после тяжелой сочетанной травмы у мужчин характеризуются увеличением пролактина, прогестерона, эстрона и эстрадиола, снижением уровней 17-гидроксипрогестерона и андрогенов.

3. Выраженное увеличение концентраций андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата, эстрона и эстрадиола в посттравматическом периоде у умерших мужчин является результатом нарушения чувствительности к ним эффекторных тканей и систем, несостоятельностью приспособительных реакций и наличием осложнений, которые не преодолеваются увеличением концентрации гормонов.

4. При тяжелой сочетанной травме у мужчин концентрация эстрадиола в плазме в 1-е (г5=+0,64), 3-й (г8=-Ю,76), 7-е (г3=+0,44) и 10-е (г5=+0,54) сутки зависит от тяжести состояния.

5. У мужчин в посттравматическом периоде возникают взаимосвязи между репродуктивными стероидами, обусловленные изменением путей стероидогенеза и адаптивным усилением периферической конверсии.

6. Изменения содержания половых гормонов у женщин в первую неделю посттравматического периода характеризуются снижением уровней лютеинизирующего в 2,5 раза и фолликулостимулирующего в 2,4 раза гормонов, увеличением концентрации пролактина, андростендиона, тестостерона и эстрадиола.

7. У выживших женщин в 1-е и 3-й сутки наблюдается увеличение концентрации пролактина, превышающее верхнюю границу нормы в 25 раз. У умерших женщин содержание пролактина в эти сроки посттравматического периода не отличается от нормы. Содержание дегидроэпиандростерона сульфата у умерших женщин в 1-е и 3-й сутки в 3,5 раза ниже по сравнению с выжившими. Концентрация тестостерона в 1-е и 3-й сутки у выживших женщин увеличивается в 7 раз по сравнению с умершими.

8. У самок крыс, перенесших 10-минутную остановку кровообращения, скорость восстановления неврологического статуса выше, чем у самцов, что обусловлено увеличением уровней прогестинов, эстрона, дегидроэпиандростерона сульфата и низкими уровнями андрогенов.

9. Введение препарата эстрадиола с дегидроэпиандростероном после сердечно-легочной реанимации ускоряет восстановление неврологического статуса и улучшает результаты реанимации и у самок, и у самцов крыс при сохранении половых различий.

10. Увеличение прогестерона, эстрадиола, снижение уровней андрогенов наблюдается у самцов крыс после остановки кровообращения и у мужчин после травмы. Увеличение андрогенов наблюдается у самок крыс и у женщин в посттравматическом периоде. Установленные аналогии указывают на возможность специфической коррекции неадекватных регуляторных реакций в условиях клиники.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных в раннем посттравматическом периоде необходимо проводить комплексное исследование содержания репродуктивных гормонов в плазме для оценки адаптивно-компенсаторных и патологических процессов в организме.

2. Резкое увеличение дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиона, эстрадиола и эстрона у мужчин в плазме имеет неблагоприятное прогностическое значение и требует общей и специфической коррекции.

3. У женщин с тяжелой сочетанной травмой резкое снижение пролактина, тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата имеет неблагоприятное прогностическое значение.

4. Снижение содержания дегидроэпиандростерона сульфата у женщин в раннем посттравматическом периоде требует специфической коррекции.

ц

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Волков A.B., Мороз В.В., Ежова К.Н., Заржецкий IO.B. Роль половых стероидов в восстановительном периоде после клинической смерти // Общая реаниматология. - 2008. Том IV. - №1. - С. 18-20.

2. Ежова К.Н., Волков A.B. Изменения содержания репродуктивных стероидов плазмы в постреанимационном периоде после 10-минутной остановки сердца // Вестн. Рос. акад. мед. наук. Приложение к №6. - 2008. -С. 139-140.

3. Ежова К.Н., Волков A.B., Мороз В.В. Влияние половых стероидов на восстановление после клинической смерти (экспериментальное исследование) // Материалы XI съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов: Тез. докл. - Санкт-Петербург, 23-26 сентября, 2008г. - С. 522.

4. Ежова К.Н., Волков A.B., Остапченко Д.А., Мороз В.В. Изменения профиля половых гормонов в плазме при тяжелой сочетанной травме у мужчин. Общая реаниматология.-2009. —№3.-С.5- 10.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 17-ОН-П - 17-гидроксипрогестерон А - андростендаон ГРГ - гонадотропин-рилизинг гормон ДГТ - дигидрогестостерон ДГЭА - дегидроэпиандростерон ДГЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфат ИЛ - интерлейкин ИФА — иммуноферментный анализ ЛГ-лютеинизирующий гормон П - прогестерон Т-тестостерон

ТСТ - тяжелая сочетанная травма ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

31 -эстрон

32 - эстрадиол ЭЗ-эстриол

Подписано в печать:

21.05.2009

Заказ № 2114 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность темы.

Фундаментальные исследования патогенеза критических, терминальных и постреанимационных состояний, механизмов умирания и восстановления жизни являются одной из важнейших проблем современной реаниматологии [30].

В последние годы наблюдается неуклонный рост числа различного рода техногенных катастроф, дорожно-транспортных происшествий и террористических актов. В связи с этим происходит качественное изменение структуры травматизма в сторону увеличения доли множественных и сочетанных повреждений. Большинство травм наблюдается у лиц трудоспособного возраста и нередко оканчивается тяжелой инвалидностью или смертью пострадавших [13, 40, 47, 48]. Это приводит к значительному возрастанию актуальности изучения различных аспектов тяжелой сочетанной травмы. Многочисленные исследования в области патогенеза, диагностики и лечения больных с тяжелой сочетанной травмой позволили добиться заметных успехов в понимании механизмов возникновения и течения патофизиологических процессов, происходящих в результате тяжелых повреждений и их последствий, кровопотери и гипоксии.

Более 50 лет назад Г.Селье сформулировал идею о ключевой роли эндокринной системы в адаптационных реакциях организма. Сейчас известно, что не только адаптационные возможности, но и многие жизненно важные процессы человека обусловлены деятельностью нейроиммуноэндокринной функциональной системы организма [1, 11]. Существенно, что в реализации эндокринной реакции наряду с гипоталамусом, гипофизом и эндокринными железами задействованы практически все ткани и системы организма. Закономерности и механизмы участия нейроэндокринной системы в патогенезе и исходе критических состояний являются актуальной, но до конца не решенной проблемой реаниматологии [6, 7].

Достижения современной реаниматологии свидетельствуют о возникновении нового научного направления — изучение значения полового диморфизма, эндогенных и экзогенных репродуктивных гормонов в патогенезе критических, терминальных и постреанимационных состояний. Возрастающий интерес к указанной проблеме подтверждается данными: о неоднозначных половых различиях в эпидемиологии, течении и исходе критических, терминальных и постреанимационных состояний; об отличиях в эффективности терапии больных с одинаковыми нозологическими формами в зависимости от пола; о влиянии эндогенных и экзогенных репродуктивных гормонов на постреанимационные патологические и адаптивно-компенсаторные процессы [8]. Выяснение связанных с полом закономерностей и механизмов адаптивных и патологических процессов позволит разработать новые технологии предупреждения развития и терапии постреанимационной болезни.

Цель работы ^

Установить половые различия типовых изменений репродуктивных гормонов и их функциональное значение у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

Задачи исследования:

1. Выявить типовые изменения репродуктивных гормонов в плазме у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

2. Изучить изменения содержания стероидных гормонов и их связь с полом и тяжестью состояния в раннем посттравматическом периоде.

3. Изучить половые различия изменений содержания половых гормонов, их эндо- и экзогенного влияния на постреанимационный период в эксперименте.

4. Провести клинико-экспериментальный анализ значения половых гормонов в патогенезе и исходе тяжелой сочетанной травмы.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное исследование 11-ти половых гормонов плазмы у пострадавших обоего пола с тяжелой сочетанной травмой. Выявлена общая закономерность изменений половых гормонов у больных с травмой. Установлено, что изменения репродуктивных гормонов носят типовой характер и являются особым типовым гормональным статусом. Обнаружена взаимосвязь между выраженностью изменений у уровней гормонов и тяжестью состояния пострадавших. Экспериментально доказана возможность гормонального управления защитно-компенсаторными процессами при критических состояниях.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования показали влияние половых гормонов на защитно-компенсаторные процессы при тяжелой сочетанной травме. Выявленные изменения профиля половых гормонов дополняют современные представления о механизмах формирования общепатологических неспецифических реакций организма при критических, терминальных и постреанимационных состояниях и вносят существенный вклад в развитие концепции ответа организма на агрессию. Экспериментальное исследование показало возможность управления адаптационными процессами, протекающими в постреанимационном периоде. Это служит основой для разработки новых технологий защиты и гормонального управления нейроиммуноэндокринными реакциями организма с использованием половых гормонов как адаптогенов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пострадавших обоего пола с тяжелой сочетанной травмой наблюдаются фазовые изменения половых гормонов, имеющие типовой характер.

2. Имеются половые различия в динамике изменений репродуктивных стероидов у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Выраженность изменений находится в тесной взаимосвязи с тяжестью состояния и отличается у выживших и умерших больных.

3. Половые различия постреанимационного восстановления в эксперименте сопряжены с особенностями профиля репродуктивных стероидов в плазме в норме и постреанимационном периоде.

4. Воздействие на гормональный профиль в эксперименте путем введения эстрадиола с дегидроэпиандростероном специфически улучшает результаты постреанимационного восстановления у самцов и самок.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 109 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов и материала исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 175 источников, из которых 49 отечественных и 126 иностранных.

выводы

Изменения содержания половых гормонов у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой являются особым типовым адаптивным гормональным статусом.

Типовые изменения содержания репродуктивных гормонов в плазме в первые две недели после тяжелой сочетанной травмы у мужчин характеризуются увеличением пролактина, прогестерона, эстрона и эстрадиола, снижением уровней 17-гидроксипрогестерона и андрогенов. Выраженное увеличение концентраций андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата, эстрона и эстрадиола в посттравматическом периоде у умерших мужчин является результатом нарушения чувствительности к ним эффекторных тканей и систем, несостоятельностью приспособительных реакций и наличием осложнений, которые не преодолеваются увеличением концентрации гормонов.

При тяжелой сочетанной травме у мужчин концентрация эстрадиола в плазме в 1-е (rs=+0,64), 3-й (г=+0,76), 7-е (rs=+0,44) и 10-е (rs=+0,54) сутки зависит от тяжести состояния.

У мужчин в посттравматическом периоде возникают взаимосвязи между репродуктивными стероидами, обусловленные изменением путей стероидогенеза и адаптивным усилением периферической конверсии.

Изменения содержания половых гормонов у женщин в первую неделю посттравматического периода характеризуются снижением уровней лютеинизирующего в 2,5 раза и фолликулостимулирующего в 2,4 раза гормонов, увеличением концентрации пролактина, андростендиона, тестостерона и эстрадиола.

У выживших женщин в 1-е и 3-й сутки наблюдается увеличение концентрации пролактина, превышающее верхнюю границу нормы в 25 раз. У умерших женщин содержание пролактина в эти сроки посттравматического периода не отличается от нормы. Содержание дегидроэпиандростерона сульфата у умерших женщин в 1-е и 3-й сутки в 3,5 раза ниже по сравнению с выжившими. Концентрация тестостерона в 1-е и 3-й сутки у выживших женщин увеличивается в 7 раз по сравнению с умершими.

8. У самок крыс, перенесших 10-минутную остановку кровообращения, скорость восстановления неврологического статуса выше, чем у самцов, что обусловлено увеличением уровней прогестинов, эстрона, дегидроэпиандростерона сульфата и низкими уровнями андрогенов.

9. Введение препарата эстрадиола с дегидроэпиандростероном после сердечно-легочной реанимации ускоряет восстановление неврологического статуса и улучшает результаты реанимации и у самок, и у самцов крыс при сохранении половых различий.

10. Увеличение прогестерона, эстрадиола, снижение уровней андрогенов наблюдается у самцов крыс после остановки кровообращения и у мужчин после травмы. Увеличение андрогенов наблюдается у самок крыс и у женщин в посттравматическом периоде. Установленные аналогии указывают на возможность специфической коррекции неадекватных регуляторных реакций в условиях клиники.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных в раннем посттравматическом периоде необходимо проводить комплексное исследование содержания репродуктивных гормонов в плазме для оценки адаптивно-компенсаторных и патологических процессов в организме.

2. Резкое увеличение дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиона, эстрадиола и эстрона у мужчин в плазме имеет неблагоприятное прогностическое значение и требует общей и специфической коррекции.

3. У женщин с тяжелой сочетанной травмой резкое снижение пролактина, тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата имеет неблагоприятное прогностическое значение.

4. Снижение содержания дегидроэпиандростерона сульфата у женщин в раннем посттравматическом периоде требует специфической коррекции.