Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Первичные опухоли центральной нервной системы в Республике Татарстан

АВТОРЕФЕРАТ
Первичные опухоли центральной нервной системы в Республике Татарстан - тема автореферата по медицине
Алексеев, Андрей Георгиевич Санкт-Петербург 2005 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.28
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Первичные опухоли центральной нервной системы в Республике Татарстан

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВ АНДРЕЙ ГЕОРГИЕВИЧ

ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН (КЛИНИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ)

14. 00. 28 - нейрохирургия

14. 00. 33 - общественное здоровье и здравоохранение

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на базе нейрохирургических отделений Республиканской клинической больницы и Детской республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Данилов Валерий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Вахитов Шамиль Мухаметович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Олюшин Виктор Емельяиович

доктор медицинских наук, профессор Кувакин Владимир Иванович

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН

Защита состоится «

2005 г. в « » час

на заседании диссертационного совета Д 208. 077. 01 .при Российском научно-исследовательском нейрохирургическом институте им проф. А. Л. Поленова (191104, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан «_»_

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Яцук Сергей Лукич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.

Во всем мире, включая Россию, отмечается увеличение заболеваемости онкологическими заболеваниями (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000; Шю-Юп А.Ь., 2000). Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смерти и инвалидизации населения разных стран. Высокая заболеваемость и смертность трудоспособной части населения, страдающей онкологическими заболеваниями, выводит эту патологию за рамки медицинской проблемы и ставит в ряд наиболее социально значимых. Статистические данные о заболеваемости различных групп населения новообразованиями являются основой для разработки региональных и общегосударственных противоопухолевых программ, позволяют выявить особенности возрастной структуры заболеваемости, преобладание различных гистологических типов опухолей и их зависимость от различных факторов (географических, экономических, экологических и др.). Конечной целью этих исследований является организация научно-обоснованной системы профилактики заболеваний, устранения или уменьшения факторов риска их возникновения и прогрессирования (Чиссов В. И., 1998; Олюшин В.Е., 1999; Тиглиев Г.С., 2002; Зозуля Ю.А. и соавт., 1998).

Основой создания подобных систем в нейроонкологии являются эпидемиологические исследования, направленные на: а) выяснение уровня заболеваемости населения опухолями нервной системы; б) определение влияния разнообразных социальных, экологических, производственных, климатогеографи-ческих условий жизни человека, роли эндогенных факторов (генетических, гормональных и др.) на заболеваемость опухолями нервной системы; в) разработку путей профилактики и осуществления комплекса организационных мероприятий, обеспечивающих совершенствование специализированной помощи данному контингенту больных среди населения, проживающего на определенной административной территории. Следует отметить и подчеркнуть, что подобных исследований в России выполнено мало (Черняк Ю.С., 1994; Улитин А.Ю., 1997; МожейкоР.А., 2004), а в тех, что опубликованы (Юрлов Ю.О., 1993; Шебзухова Л.М., 1995), основной акцент делается на изучение распространенности опухолей ЦНС и очень мало затрагиваются вопросы организации и управления нейроонкологической службой.

В Республике Татарстан (РТ) исследований, посвященных изучению заболеваемости первичными опухолями ЦНС и ее структуры, особенностям организации диагностики и лечения этой патологии, выявлению факторов риска развития новообразований ЦНС, ранее не проводилось. Отсутствие этой информации и актуальность разработки и внедрения эффрэд^"ИЛЦИОИЛЛЬЙЛ низации медицинской помощи нейроонкологическим брльнь^девд^вдцди -бор темы нашего исследования. I СЯетервмгЬЧг) I

Цель исследования. V *** тС |

Научно-методическое обоснование и разработка комплекса организационно-управленческих мероприятий по совершенствованию медицинского обеспечения больных с первичными опухолями ЦНС в Республике Татарстан.

Задачи исследования:

1. Изучение эпидемиологии первичных опухолей головного и спинного мозга в Республике Татарстан (по данным обращаемости).

2. Оценка адекватности проводимого лечения больных с первичными опухолями головного и спинного мозга современным принципам на различных этапах оказания медицинской помощи.

3. Разработка комплекса организационных мероприятий по совершенствованию диагностики и лечению больных с первичными опухолями головного и спинного мозга в Татарстане.

Научная новизна.

Изученная заболеваемость первичными опухолями центральной нервной системы в Республике Татарстан, одном из крупных субъектов Российской Федерации, впервые раскрывает их характеристику, отмечает возрастно-половые особенности, и позволяет выделить социально-гигиенические факторы риска возникновения такого типа патологии, что крайне необходимо для разработки организационно-лечебных мероприятий по совершенствованию медицинской помощи.

Выявленные недостатки существующей системы оказания квалифицированной нейрохирургической помощи в регионе как на догоспитальном, так и госпитальном неспециализированном и специализированном этапах, обосновывают необходимость тщательной разработки организационных вопросов специализированной нейроонкологической помощи, а имеющаяся в Республике Татарстан научно-техническая обеспеченность позволяет успешно решать диагностические проблемы в нейроонкологии.

С учетом совершенствования организационно-лечебных мероприятий, у больных с первичными опухолями головного мозга в Республике Татарстан, предложен достаточно полный перечень действий по улучшению лечения ней-роонкологических больных.

Практическое значение.

Информация о заболеваемости первичными опухолями ЦНС в Республике Татарстан и состоянии организации медицинского обслуживания этого контингента использована для разработки комплекса мероприятий по оптимизации организационно-управленческих аспектов системы лечебно-диагностической помощи этой категории больных и разработки мероприятий по профилактике нейроонкологической заболеваемости.

Полученная информация о структуре заболеваемости, гистологической характеристике опухолей послужила основанием для прогнозирования числа пациентов, нуждающихся в проведении определенных видов комплексной те-й 'гйганйрования развития нейроонкологической службы в Республике ;Татар(5тац. , ,

Результаты исследования положены в основу методических рекоменда-"ций-«Варианты развития клинических проявлений опухолей головного мозга, их ранняя диагностика», «Организационно-методическое обеспечение динамического наблюдения за больными с первичными опухолями головного мозга в

Татарстане», утвержденных Министерством здравоохранения Республики Татарстан 25.12.2003 г.

Разработанная «Карта динамического наблюдения нейроонкологического больного» используется в работе нейрохирургической клиники Республиканской клинической больницы и Клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан, а внедрение ее электронной версии способствовало созданию и модификации районных и общереспубликанского «Канцеровых регистров», что позволит отслеживать распространенность первичных опухолей ЦНС у жителей РТ и упорядочить диспансеризацию больных.

Материалы исследования внедрены в учебный процесс на кафедре неврологии и нейрохирургии факультета последипломного образования Казанского государственного медицинского университета при чтении лекций и при проведении практических занятий с интернами, ординаторами, врачами - курсантами неврологами и нейрохирургами, терапевтами, окулистами, а также JIOP-вра-чами и врачами скорой медицинской помощи.

Положения, выносимые на защиту.

1. Характеристика заболеваемости первичными опухолями ЦНС в Республике Татарстан позволяет считать эту проблему в высокой степени социально значимой.

2. Организация медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС в Республике Татарстан в настоящее время не соответствует современным требованиям к диагностике и лечению эгой категории больных.

3. Разработанный комплекс мероприятий по совершенствованию организации медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС позволяет в значительной степени оптимизировать работу по диагностике, лечению и диспансерному наблюдению больных с этой патологией.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы ортопедии, травматологии и нейрохирургии» (Казань, 2001), VII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (Казань, 2002), VI конгрессе педиатров России (Москва, 2000), совместном заседании обществ онкологов и нейрохирургов Татарстана (2004), заседании кафедры неврологии и нейрохирургии факультета последипломного образования КГМУ (2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, включая методические рекомендации, в сборниках научных трудов (Ступино, 1999; Москва, 2000; Казань, 2001, 2002, 2003, 2004; Санкт-Петербург, 2002), «Казанском медицинском журнале», «Неврологическом вестнике», в которых изложены и представлены данные о заболеваемости первичными опухолями головного и спинного мозга в Республике Татарстан, освещены вопросы их диагностики и комплексного лечения, а также представлен алгоритм современного оказания медицинской помощи данной категории больных.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, включает 3 рисунка, 34 таблицы. Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 303 источника (из них отечественных -112, иностранных -191) и приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

На первом этапе, на основании анализа историй болезни изучали уровень заболеваемости первичными опухолями ЦНС в РТ по данным обращаемости в лечебно-профилактические учреждения. Материалом исследования служили 1751 история болезни и амбулаторные карты пациентов с первичными опухолями ЦНС - жителей Республики Татарстан, находившихся на лечении в специализированных стационарах Республики за период с 1991 г. по 2000 г.

В Татарстане специализированная медицинская помощь нейроонкологи-ческим больным оказывается в Республиканской клинической больнице МЗ РТ, Детской республиканской клинической больнице МЗ РТ, Клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ, в Городском онкологическом диспансере г. Казани. Нейрохирургические пособия рассматриваемому контингенту пациентов проводятся также в больнице скорой медицинской помощи г. Набережные Челны и больнице № 3 г. Нижнекамска.

Было проведено сплошное исследование медицинской документации больных с первичными опухолями ЦНС в этих учреждениях. Исследовали динамику и структуру заболеваемости первичными опухолями ЦНС у взрослых и детей за годы исследования. С целью создания базы данных информацию вводили в персональный компьютер с использованием системы управления базами данных «Парадокс». Заболеваемость в районах РТ, а также ее распределение по гистологическим типам опухолей ЦНС рассчитывалась на сто тысяч населения.

На II этапе оценивалась организация диагностики и лечение больных с первичньми опухолями ЦНС в РТ.

Для этого изучали период времени с момента появления первых признаков заболевания до госпитализации больных на специализированное лечении; выполненные инструментальные методы исследования в процессе диагностики и лечения пациента; фазу заболевания к моменту госпитализации больного на специализированное лечение; размеры новообразований и их гистологический тип.

Проведено анкетирование 50 больных опухолями головного и спинного мозга в нейрохирургическом отделении РКБ МЗ РТ с целью выяснения причин позднего обращения в специализированный стационар.

Оценено соответствие проведенного лечения современным принципам комплексной терапии больных с первичными опухолями ЦНС. Для этого изучали сроки ожидания пациентом оперативного лечения; используемый хирургический инструментарий; сроки выполнения и радикальность удаления ново-

образований; исход оперативного лечения; наличие осложнений при хирургическом лечении и время нахождения больного в стационаре после проведенной операции.

Поскольку дополнительными методами воздействия на опухоль являются лучевая и химиотерапия, также исследовали уровень использования этих методов в процессе лечения больных с первичными опухолями ЦНС.

Важным компонентом в организации лечения нейроонкологических больных является диспансерное наблюдение. Для выяснения вопроса о том, все ли пациенты были взяты под динамическое наблюдение, был изучен канцер-регистр больных с нейроонкологической патологией Клинического онкологического диспансера МЗ РТ и онкологического диспансера г. Казани.

С целью изучения отдаленных результатов лечение данные канцер-регистров дополнены телефонным анкетированием пациентов, проживающих в г. Казани.

Изучалось количество выявленных больных с прогрессированием заболевания, оценивались методы лечения этих пациентов, исследовались результаты проведенного лечения.

На третьем этапе была проведена сопоставительная оценка заболеваемости первичными опухолями ЦНС лиц, занятых в различных секторах экономики РТ. Выполнены расчеты показателей заболеваемости в различных секторах экономики и оценена достоверность их различий.

На четвертом этапе исследования осуществлялась разработка научно обоснованной комплексной системы организационных мероприятий, направленных на совершенствование оказания медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС, их практической реализации в РТ.

Оценка общеклинического обследования больных включала анализ анамнестичеких данных, результаты общего и неврологического обследования. Гистологическая характеристика опухолей ЦНС осуществлялась согласно Международной гистологической классификации ВОЗ 1993 г. У 318 пациентов гистологическое заключение о новообразованиях отсутствовало, так как они не были оперированы (по причинам отказа от операции или неоперабельное™ больных), либо была выполнена паллиативная операция без биопсии опухоли. Эта группа больных при анализе клинико-статистических характеристик отдельных гистологических типов опухолей не рассматривалась, но верификация поражения мозга опухолью с помощью РКТ и МРТ позволила учитывать этих пациентов при расчете заболеваемости первичными опухолями ЦНС в РТ.

Клиническая оценка тяжести состояния больных с опухолями головного мозга проводилась с учетом фазы заболевания (Лихтерман Л.Б., 1979).

В клиническом развитии опухолей спинного мозга выделялись три стадии заболевания: корешковая, Броун-Секаровская и параплегическая.

Размеры опухолей головного мозга оценивались по данным нейровизуа-лизации, операционным протоколам: до 1 см в диаметре - опухоль малых размеров, средних размеров - до 3 см, больших размеров - до 5 см и гигантских размеров - свыше 5 см в диаметре.

s

Размеры опухолей спинного мозга определялись количеством позвонков, в проекции которых они располагались.

Всем больным, вошедшим в наше исследование, были выполнены РКТ и (или) МРТ мозга на этапе диагностики опухоли.

Радикальность удаления опухоли во время хирургического вмешательства оценивалась с использованием градаций-

• тотальное удаление опухоли - опухолевая ткань удалена полностью;

• субтотальное удаление опухоли - остатки опухоли не превышают 'Л части первоначального объема опухоли;

• частичное удаление опухоли - объем оставленных фрагментов больше, чем 'Л часть первоначального объема опухоли.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализов (Stanton A. Giants, 1998).Для оценки достоверности различий между количественным признаком применяли критерий t-Стьюдента.

При анализе качественных признаков использован критерий у?, использовался точный метод Фишера.

Для проведения вычислений использовался пакет прикладных программ «Biostat» (Stanton A. Giants, 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

За исследованный период в РТ был выявлен 1751 больной с первичными опухолями ЦНС, из них 1558 - с опухолями головного мозга и 193 - с новообразованиями спинного мозга. Мужчин было 810 (46,2%), женщин - 941 (53,8%). Лица мужского пола превалируют до 20-летнего возраста, а с возрастной группы от 20 до 29 лет - преобладают женщины.

Опухоли ЦНС диагностированы во всех возрастных группах (табл. 1), однако наибольшее число заболевших приходилось на возраст от 40 до 49 лет -26,4%, от 50 - до 59 лет - 19%, от 30 до 39 лет - 17,8%, дети (до 15 лет) -11,7%.Самыми малочисленными были группа детей до одного года и пациенты в возрасте 70 лет и старше. Пик заболеваемости приходился на возрастную группу от 50 до 59 лет (9,87%ооо).

За исследуемый период времени отмечена тенденция роста заболеваемости первичными опухолями ЦНС (от 3,94 в 1993г. до 5,74 в 2000 г.) (рис. 1).

Соответственно Международной гистологической классификации опухолей нервной системы (ВОЗ' 93) первичные новообразования головного мозга распределялись (таблица 2): опухоли нейроэпителиальной ткани - 553 пациента (44,6±1,4)%, опухоли оболочек мозга - 432 (34,8±1,4)%, опухоли области турецкого седла - 122 (9,8±0,8)%, опухоли черепных нервов - 103 (8,3±0,8)%, другие гистологические варианты опухолей - (2,4±0,4)%.

Таблица 1

Показатели заболеваемости первичными опухолями ЦНС в зависимости от пола и возраста пациентов

Воз- Число % Заболе- Муж- Заболе- Жен- Заболе- Соотношение

раст боль- вае- чины ваемость щи- ваемость показателей

ных мость СМ) (М) ны (Ж) заболеваемо-

%ооо %ооо (Ж) %000 сти М/Ж

До1 7 0,4 2,01 4 2,23 3 1,77 1,33

1-4 45 2,6 3,03 27 3,55 18 2,49 1,50

5-9 67 3,8 2,90 41 3,45 26 2,31 1,58

10-14 85 4,9 2,55 43 2,53 42 2,58 1,02

15-19 55 3,1 1,80 34 2,21 21 1,39 1,62

20-29 137 7,8 2,55 60 2,23 77 2,88 0,78

30-39 312 17,8 5,55 142 5,09 170 6,01 0,84

40-49 462 26,4 7,61 219 7,53 243 7,68 0,90

50-59 333 19,0 9,87 147 9,56 186 10,12 0,79

60-69 222 12,7 5,98 87 5,76 135 6,13 0,64

70 и 26 1,5 0,83 6 0,70 20 0,88 0,30

старше

Всего 1751 100,0 4,63 810 4,59 941 4,67 0,98

Годы

Рис. 1. Распределение заболеваемости первичными опухолями ЦНС по годам исследования.

Таблица 2

Гистологические варианты опухолей головного мозга

Гистология опухоли Число % Забо- Муж- Забо- Жен- Забо- Соотноше-

боль- левае- чины левае- щины лева- ние показа-

ных мость %000 (М) мость (М) %ооо (Ж) емость (Ж) %ооо телей заболеваемости М/Ж

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Не уточнена 318 20,4 0,84 168 0,95 150 0,74 1,28

Астроцитома 237 15,2 0,63 125 0,71 112 0,56 1,27

Анапластическая астроцитома 77 4,9 0,20 46 0,26 31 0,15 1,69

Глиобластома 130 8,3 0,34 78 0,44 52 0,26 1,71

Олигодендроглиома 14 0,9 0,04 и 0,06 3 0,01 4,18

Эпендимома 15 1,0 0,04 6 0,03 9 0,04 0,76

Анапластическая эпендимома 15 1,0 0,04 9 0,05 6 0,03 1,71

Олигоастроцитома 12 0,8 0,03 4 0,02 8 0,04 0,57

Анапластическая олигоастроцитома 1 0,1 0,00 1 0,01 0 0,00

Папиллома хорио-идного сплетения 9 0,6 0,02 3 0,02 6 0,03 0,57

Карцинома хорио-идного сплетения 5 0,3 0,01 2 0,01 3 0,01 0,76

Эстезионейробла-стома 1 0,1 0,00 1 0,01 0 0,00

Пинеобластома 2 0,1 о,оГ 1 0,01 1 0,00 1,14

Медуллобластома 35 2,2 0,09 21 0,12 14 0,07 1,63

Невринома 103 6,6 0,27 31 0,18 72 0,36 0,49

Менингиома 379 24,3 1,00 139 0,79 240 1,19 0,66

Менингиома атипическая 5 0,3 0,01 2 0,01 3 0,01 0,76

Менингиома анапластическая 27 1,7 0,07 16 0,09 11 0,05 1,66

Хондросаркома 1 0,1 0,00 0 0,00 1 0,00 0,00

Меланома 4 0,3 0,01 3 0,02 1 0,00 3,42

Гемангиобластома 17 1,1 0,04 8 0,05 9 0,04 1,01

Плазмоцитома 9 0,6 0,02 7 0,04 2 0,01 3,99

Первично-злокачественная лимфома 2 0,1 0,01 1 0,01 1 0,00 1,14

Эмбриональная карцинома 1 0,1 0,00 1 0,01 0 0,00

Продолжение таблицы 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Эпидермоидная кис-га 10 0,6 0,03 3 0,02 7 0,03 0,49

Дермоидная киста 5 0,3 0,01 1 0,01 4 0,02 0,29

Гамартома 2 0,1 0,01 2 0,01 0 0,00

Аденома гипофиза 92 5,9 0,24 34 0,19 58 0,29 0,67

Краниофарингиома 30 1,9 0,08 11 0,06 19 0,09 0,66

ВСЕГО 1558 100 4,12 735 4,16 823 4,09 1,02

Среди первичных ОГМ преобладали опухоли нейроэпителиальной ткани, из них у 266 (48,1±2,1)% пациентов из 553 выявлены опухоли высокой степени анаплазии. Пик заболеваемости приходился на возраст от 50 до 59 лет. Эти опухоли чаще встречаются у мужчин. Злокачественные глиомы чаще локализовались в лобной, теменной долях и мозжечке.

Больных с нейроэпителиальными опухолями низкой степени анаплазии выявлено 287 человек. Доброкачественные глиомы реже встречались у лиц старше 60 лет, в 15-19 лет и у детей до 1 года. Достоверных различий в заболеваемости у мужчин и женщин выявлено не было (р>0,05). Доброкачественные глиомы чаще поражали мозжечок, реже - лобную, височную и теменные доли мозга. Из нейроэпителиальных опухолей чаще верифицировали астроцитомы (15,2%), глиобластомы (8,34%) и анапластические астроцитомы (4,94%).

Опухоли мозговых оболочек составили (34,8±1,4)%. Доминировали ме-нингиомы. Заболеваемость отмечалась выше в возрасте от 40 до 59 лет. Менин-гиомы чаще встречаются у женщин. Преобладали парасагиттальные и фальк-сменингиомы. Среди конвекситальных менингиом опухоли чаще располагались в проекции теменной и лобной долей. Базальные менингиомы выявлялись реже. Анапластические менингиомы составили 1,73% среди всех опухолей.

Из опухолей области турецкого седла чаще встречались аденомы гипофиза. Их удельный вес среди всех опухолей составил 5,91%. Преобладали пациенты в возрасте от 30 до 59 лет. Достоверных различий в заболеваемости мужчин и женщин выявлено не было.

Заболеваемость невриномой слухового нерва у женщин выше. Пик заболеваемости у них приходился па возраст 50-59 лет.

Больных с первичными ОСМ было 193, из них мужчин - 75 (38,9±3,5)%, женщин - 118 (61,1+3,5)%. Разница в заболеваемости ОСМ мужчин и женщин статистически достоверна (Р<0,005) Преобладали опухоли экстрамедуллярной локализации. Чаще выявляли менингиомы и невриномы. Заболеваемость была выше в возрасте от 30 до 69 лет. Опухоли преимущественно локализовались в грудном отделе спинного мозга.

Суммируя выше изложенное, можно констатировать, что пик заболеваемости первичными опухолями ЦНС в РТ приходится на возраст 50-59 лет, опухоли нейроэпителиальной ткани высокой степени анаплазии чаще поражают мужчин, менингиомы и невриномы - женщин.

Отмечается рост заболеваемости первичными опухолями ЦНС в РТ и у детей до 15 лет. К 2000 г. этот показатель достиг 4,28 на 100 тыс. детского населения Республики. Из общего числа больных, 204 пациента были дети. Пик заболеваемости опухолями ЦНС у детей приходился на возраст от 1 года до 9 лс£. В этом возрасте опухоли ЦНС у мальчиков отмечали в 1,5 раза чаще.

Гистологическая структура и локализация опухолей у детей имеет свои особенности. У 86,6 ± 3,0% больных были опухоли нейроэпителиальной ткани. Из числа верифицированных гистологических типов чаще определяли астроци-томы - (21,9 ± 3,8)%, медуллобластомы - (17,3 ± 3,4)% и краниофарингиомы -(9,5 ±2,6)%.

У 74 (58,2 ± 4,4)% пациентов патологический процесс располагался суб-тенториально. Доминирование этой локализации статистичски достоверно (р< 0,01).0пухоли хиазмально-селлярной области составили 16,5 ± 3,3%. Из долей большого мозга чаще поражались височная и теменная.

Проведенный сравнительный анализ заболеваемости первичными опухолями ЦНС лиц, занятых в различных отраслях экономики Республики Татарстан, позволил выделить группы риска по нейроонкологическим заболеваниям. К ним относится часть населения РТ, занятая на транспорте (заболеваемость 14,44 на 100 тыс. занятых в отрасли), а также работники электроэнергетики -14,96%«»; химической и нефтехимической - 11,44%ооо; топливной - 11,23%ооо отраслей промышленности.

Основополагающими принципами лечения больных с опухолями центральной нервной системы являются:

• ранняя неинвазивная диагностика на этапе клинической субкомпенсации опухолевого процесса;

• стремление к тотальному удалению опухоли с сохранением функций неповрежденных структур мозга, соблюдение принципа «разумного радикализма» для обеспечения последующего высокого качества жизни;

• комплексное лечение опухолей ЦНС с использованием адьювантной (в случае тотального удаления) или лечебной (при наличии опухолевой ткани) химиолучевой терапии.

Анализ соответствия проводимой медицинской помощи нейроонкологическим больным в РТ современным принципам их лечения показал следующие результаты.

Больные с первичными опухолями ЦНС поступали на специализированное лечение на поздних фазах заболевания, размеры опухолей достигали больших и гигантских размеров. В нашем исследовании при поступлении в нейрохирургическое отделение лишь у (9,3±0,7)% 145 пациентов с ОГМ клиническая картина соответствовала фазе субкомпенсации, у (51,5±1,3)% 803 была фаза умеренной декомпенсации; у (27,2+1,1)% 424 - фаза грубой декомпенсации, (2,1 ±0,4)% 32 больных поступили в терминальной фазе заболевания.

Опухоли достигали больших (41,6±3,4)% и гигантских (49,8±3,5)% размеров.

О неудовлетворительной диагностике опухолей ЦНС на первом этапе оказания медицинской помощи свидетельствуют результаты проведенного анкетирования 50 больных, находившихся на лечении в нейрохирургическом отделении РКБ МЗ РТ в 2000 г. с первичными опухолями ЦНС. На момент обращения к нейрохирургу клинические проявления заболевания 52% пациентов отмечали более одного года. Нейроонкологическая патология была выявлена после проведения нейровизуализации (МРТ, РКТ). Из 50 пациентов семеро (14%) выполнили это исследование по собственной инициативе, вопреки мнению лечащих врачей.

На основании результатов анкетирования можно сделать вывод об отсутствии онкологической настороженности у специалистов поликлиник и их недостаточном представлении о клинических вариантах течения заболевания.

За исследуемый период времени произошло достоверное снижение послеоперационной летальности, однако, этот показатель остается очень высоким (табл. 3).

Таблица 3

Показатели послеоперационной летальности в 1991-2000 гг.

Годы Оперировано Умерло Летальность, %

1991 122 25 20,5±3,7

1992 119 18 15,1+3,3

1993 105 11 10,5+3,0

1994 129 20 15,5±3,2

1995 123 16 13,0+3,0

1996 160 21 13,1 ±2,7

1997 140 19 13,6±2,9

1998 129 16 12,4+2,9

1999 155 10 6,5+2,0

2000 168 12 7,1 ±2,0

Всего 1350 168 12,4±0,9

Самые высокие показатели послеоперационной летальности отмечались * после удаления неврином VIII нерва (20,4 ± 4,0)% и злокачественных глиом

(19,8 ± 2,6)%, после хирургического лечения аденом этот показатель составил (12,0 ± 3,4)%, после удалении доброкачественных глиом и менингиом соответственно - (10,5 ± 1,8)% и (10,5 ± 1,5)%.Столь неутешительные результаты можно объяснить неудовлетворительным оснащением современным операционным оборудованием.

К достижениям развития нейроонкологии в РТ необходимо причислить организацию работы по оказанию специализированной помощи детям в ДРКБ МЗ РТ, где проводятся все этапы комплексной терапии в соответствии с современными принципами, что позволяет получать оптимальные на сегодняшний день результаты лечения.

У взрослых данная проблема требует своего незамедлительного решения.

При злокачественных вариантах опухолей лучевую терапию использовали у взрослых в лечении только 95 (32,4 ± 2,7 %) пациентов, химиотерапию - у 8 (3,0 ±1,0%).

В случае неполного удаления доброкачественных опухолей лучевая терапия проведена лишь 8 (38,7 ± 4,5)% больным, химиотерапия - 7 (5,8 ± 2,1)%.

Такую ситуацию можно объяснить отсутствием отлаженных организационных связей и преемственности между специалистами, осуществляющими различные этапы лечения.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что прогресси-рование опухоли послужило причиной для повторной операции лишь у 27 пациентов со злокачественным процессом (13,5 ± 2,3)% и только у 39 больных с доброкачественными новообразованиями (4,7 ± 0,7)%, что косвенно свидетельствует об отсутствии налаженной системы диспансерного наблюдения нейро-онкологических больных в РТ.

Катамнез заболевания удалось проследить у 432 пациентов, из них с опухолями высокой степени анаплазии - 176 (40,7 ± 2,9)%. Показатели годичной выживаемости составили (40,0 ± 5,1)%, двухлетней - (20,4 ± 5,2)%. Средняя продолжительность жизни - 17,4 ± 0,5 месяцев. Медиана выживаемости составила 10 месяцев.

Катамнез 256 (59,3 ± 2,9)% больных с опухолями низкой степени анаплазии свидетельствует о следующих данных. Средняя продолжительность жизни составила 72,65 ± 0,85 месяцев Показатели годичной выживаемости соответствовали (86,7 ± 2,7)%, двухлетней - (73,8 ± 3,6)%, пятилетней - (65,9 ± 4,1)%. Из числа живых пациентов, 75 (67,7 ± 4,5)%) находятся на 1 и 2 группах инвалидности.

Эти показатели лечения больных с первичными опухолями ЦНС далеки от оптимальных на сегодняшний день.

Проведенное нами исследование выявило неудовлетворительное состояние диагностики первичных опухолей ЦНС в Республике Татарстан и определяет необходимость модернизации хирургического оборудования, расширения комплексного лечения взрослых больных с первичными опухолями ЦНС. Это свидетельствует о необходимости тщательной переработки именно организационно-управленческих аспектов обеспечения специализированной нейроонко-логической помощи. В настоящее время ситуация благоприятна в связи с открытием в Казани Межрегионального клинико-диагностического центра, оснащенного современным диагностическим оборудованием для нейровизуализа-ции, включающем спиральный компьютерный и магнитно-резонансный томографы, универсальные цифровые рентгеновские системы, современные ультразвуковые аппараты с возможностью дуплексного сканирования сосудов, комплекс современного нейрофизиологического оборудования. Идет процесс оснащения Межрегионального клинико-диагностического центра МЗ РТ (МКДЦ) современным хирургическим оборудованием (операционный микроскоп, ней-роэндоскопическая техника, стереотаксическая установка и другой аппаратуры).

Наличие подобного медицинского оснащения само по себе не даст желаемого эффекта, если будет отсутствовать четкая, продуманная система организации помощи больным с первичными опухолями ЦНС.

Такая система должна строиться с учетом двух важных компонентов.

1. Связывать все структуры здравоохранения, причастные к оказанию медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС, включающие участковую службу поликлиник, ЦРБ и других ЛПУ со стационарами, оказывающими специализированную помощь этим больным, Межрегиональный клинико-диагностический центр, Республиканскую клиническую больницу МЗ РТ (РКБ), Детскую республиканскую клиническую больницу МЗ РТ (ДРКБ), Клинический онкологический диспансер МЗ РТ (КОД) и Городской онкологический диспансер (ГОД) г. Казани.

2. Объем и организация медицинской помощи на различных этапах ее оказания должны быть регламентированы определенными стандартами.

Тактический алгоритм организации медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС:

• раннее выявление и своевременная госпитализация всех больных с первичными опухолями ЦНС;

• проведение обследования больных в соответствии с утвержденными диагностическими стандартами;

• этапное ведение больных;

• преемственность в работе подразделений, участвующих в оказании медицинской помощи больным с нейроонкологической патологией;

• оказание полного объема медицинской помощи согласно общепринятым алгоритмам лечения;

• проведение научно-практических конференций, рабочих совещаний по вопросам диагностики и лечения опухолей ЦНС для неврологов, терапевтов, педиатров, ЛОР-врачей, окулистов, а также специалистов по лучевой и химиотерапии, общих онкологов.

Одним из важных условий эффективности организации медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС в РТ является внедрение разработанного нами этапного ведения больных:

• догоспитальный этап (амбулаторно-поликлиническая служба);

• госпитальный неспециализированный этап (неврологические и нейрохирургические отделения ЛПУ МЗ РТ);

• специализированный этап (нейрохирургические отделения МКДЦ, РКБ, ДРКБ, отделения радио- и химиотерапии КОД, ГОД, отделение онкогематоло-гии ДРКБ);

• реабилитационный этап (отделения реабилитационного долечивания ЛПУ);

• динамическое диспансерное наблюдение за пациентом.

Определены задачи каждого из этапов.

Так, на догоспитальном, первом этапе, медицинская помощь, оказывается на амбулаторно-поликлиническом уровне, существенно реже линейными бри-

гадами скорой медицинской помощи. Основной задачей данного этапа является:

• выявление органической патологии ЦНС, направление пациента на специализированное лечение;

• проведение комплекса неотложных лечебных мероприятий и осуществление экстренной госпитализации больного при резком ухудшении состояния.

На госпитальном неспециализированном втором этапе пациенты с клиникой дислокационного и гипертензионно-гидроцефального синдромов помещаются в дежурные отделения нейрохирургии, осуществляющие прием больных по скорой помощи; жители мелких административных населенных пунктов госпитализируются в неврологические (в случае их отсутствия - в терапевтические или хирургические отделения ЦРБ). Основной задачей данного этапа является:

• подтверждение диагноза опухоль головного мозга;

• выявление дислокационного и гипертензионно-гидроцефального синдромов из-за окклюзии ликворных путей (острой нейрохирургической патологии);

• выполнение паллиативного хирургического лечения при развитии острой нейрохирургической патологии у нейроонкологических больных врачами в городских отделениях ургентной нейрохирургии; дежурным нейрохирургом по санитарной авиации, на месте - в ЦРБ, либо в РКБ (детей в ДРКБ) после экстренной транспортировки пациента.

В дальнейшем специализированная медицинская помощь (третий этап) оказывается:

• в Межрегиональном клинико-диагностическом центре МЗ РТ жителям города Казани и больным РТ с опухолями труднодоступных локализаций;

• в Республиканской клинической больнице МЗ РТ жителям районов РТ;

• в Детской республиканской клинической больнице МЗ РТ всем детям, проживающим в РТ;

• в Городском онкологическом диспансере г. Казани (жителям города) и Клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ (проживающим вне г. Казани), для проведения комбинированного и комплексного лечения взрослым пациентам.

Основной задачей данного этапа считается:

• проведение дообследования больного, включая такие методы, как: РКТ, МРТ мозга; магнитно-резонансную ангиографию; церебральную панангиогра-фию; транскраниальную доплерографию; ЭЭГ и ВП; исследование ликвора на маркеры опухоли (хорионический гонадотропин, альфа-фетопротеин); обследование у нейроофтальмолога и психоневролога, по показаниям, также у отонев-ролога и эндокринолога; исследование кислотно-основного состояния, газового и электролитного состава крови;

• выбор оптимальной тактики лечения первичных опухолей ЦНС.

На реабилитационном четвертом этапе в Республиканских реабилитационных центрах необходимо выделить коечный фонд для этой категории паци-

ентов; реабилитационный этап начинать с первых суток после хирургического вмешательства, так как лечение больных с новообразованиями ЦНС должно быть направлено не только на удаление опухоли у больного, но и на восстановление его функционального состояния.

Динамическое диспансерное наблюдение за пациентом составляет пятый этап. Эту функцию следует возложить на организационно-методический отдел и нейрохирургическое отделение МКДЦ.

Основой задач данного этапа является:

• ведение статистической документации;

• контроль и регулирование потоков больных, направление пациентов, пролеченных по поводу первичных опухолей ЦНС на реабилитационную терапию в медицинские учреждения реабилитационного долечивания.

С целью регулирования организационных связей и преемственности между специалистами, осуществляющими различные этапы лечения, а также оптимизации диспансерного наблюдения необходимо создать компьютерную базу данных на основе единого бумажного носителя информации - специально разработанной «Карты нейроонкологического больного», что позволит отслеживать распространенность первичных опухолей ЦНС у жителей Татарстана и упорядочить диспансеризацию больных. Налаженная система диспансерного наблюдения за нейроонкологическими больными позволит выявлять прогрес-сирование новообразования, следовательно, оперативней воздействовать на опухоль, а также отработать наиболее эффективные схемы проведения комплексной терапии больным с первичными опухолями ЦНС.

Четкая организация медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС, направленная на раннее выявление и адекватное лечение, признана стать эффективной мерой, способствующей снижеиию тяжести медико-социальных последствий данной патологии.

Ожидаемые результаты:

• повышение эффективности лечения больных с первичными опухолями ЦНС;

• повышение продолжительности жизни больных со злокачественными новообразованиями в 1,5-2 раза;

• снижение уровня стойкой утраты трудоспособности;

• уменьшение выхода пациентов на инвалидность на 25 - 30 %;

• сокращение сроков пребывания пациента в стационаре;

• снижение общей послеоперационной летальности на 30%, а по некоторым морфологическим формам опухолей почти в два раза за счет внедрения современных методов микронейрохирургии;

• повышение радикальности операций и снижения количества осложнений за счет внедрения методов транссфеноидальной хирургии, эндоваскулярной нейрохирургии;

• сокращение количества пациентов, вынужденно направляемых на лечение МЗ РТ за пределы Республики.

Таким образом, проведенный углубленный анализ первичных опухолей центральной нервной системы в Республике Татарстан позволяет составить достаточно полное суждение об объеме оказания медицинской помощи нейро-онкологическим больным, выделить основные недостатки и предложить эффективные меры по совершенствованию специализированной нейроонкологи-ческой службы в регионе.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость первичными опухолями ЦНС в Республике Татарстан в 1991-2000 гг. имела тенденцию к росту и составила 4,67 на 100 тыс. населения (опухоли головного мозга - 4,16%»о, опухоли спинного мозга - 0,51%ооо). В структуре первичных опухоли головного мозга преобладают опухоли нейро-эпителиальной ткани (44,6±1,4)% опухоли мозговых оболочек (34,8±1,4)%. Опухоли в области турецкого седла составляют (9,8±0,8)%, опухоли черепных нервов - (8,3±0,8)%.В структуре первичных опухоли спинного мозга доминируют менингиомы (37,3±3,5)% и невриномы (33,2±3,4)%.

2. Нейроонкологическая заболеваемость в различных отраслях экономики Республики не одинакова. Этот показатель выше у лиц, занятых на транспорте (14,44%юо), в электроэнергетике (14,96%ооо), химической (11,44%ооо) и нефтехимической (11,23%ооо) промышленности.

3. Диагностика опухолей ЦНС в Республике Татарстан в настоящее время неудовлетворительная. При поступлении больных с опухолями головного мозга на нейрохирургическое лечение у (9,3±0,7)% пациентов клиника заболевания соответствовала фазе субкомпенсации, у (51,5±1,3)% - фазе умеренной декомпенсации, (27,2±1,1)% - фазе грубой декомпенсации, (2,1±0,4)% - терминальной фазе заболевания. Послеоперационная летальность за исследуемый период времени составила (12,4±0,9)%. Комплексная терапия у взрослых пациентов часто не проводилась. При анапластических вариантах опухолей лучевая терапия использовалась только в лечении (32,4±2,7)% больных, а химиотерапия -(3,0±1,0)%. При неполном удалении опухолей низкой степени анаплазии лучевая терапия применялась в лечении (38,7±4,5)% пациентов.

4. Комплекс мероприятий по улучшению диагностики и лечения больных с первичными опухолями головного и спинного мозга в Республике Татарстан должен включать организацию нейроонкологического центра; стандартизацию диагностического и лечебного процесса; обеспечение преемственности в работе всех структур здравоохранения, причастных к оказанию данного вида помощи; повышение квалификации врачей (неврологов, JIOP-врачей, офтальмологов, эндокринологов, участковых терапевтов и педиатров) в вопросах организации диагностики и лечения нейроонкологической патологии.

5. Полноценное использование неинвазивных нейровизуализационных (РКТ, МРТ) методов исследования, применение современного хирургического оборудования, достаточно полное употребление возможностей комплексной терапии и внедрение единого тактического алгоритма оказания медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС позволит совершенствовать

организацию специализированной нейроонкологической службы в Республике Татарстан.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью улучшения диагностики первичных опухолей ЦНС в Республике Татарстан необходимо систематически проводить обучение врачей-неврологов амбулаторно-поликлинического звена, а также терапевтов, JIOP-врачей, окулистов, эндокринологов и врачей скорой помощи на циклах тематического усовершенствования, посвященных изучению клиники и диагностики органических поражений ЦНС.

Врачам амбулаторно-поликлинического звена следует направлять на ней-ровизуализуцию (MPT, РКТ) всех пациентов с жалобами на упорную головную боль (как общую, так и локальную); эпилептические припадки; симптомы выпадения функций полушарий большого мозга, мозжечка и ствола головного мозга, особенно при их нарастании; зрительные или глазодвигательные расстройства; снижение слуха с вестибулярными нарушениями; гипотолямо-гипо-физарную дисфункцию; транзиторные расстройства (двигательные, чувствительные, сознания); невралгию краниальных и спинномозговых нервов.

Необходимо дальнейшее совершенствование нейрохирургической помощи больным с опухолями ЦНС. Целесообразна организация специализированного нейроонкологического центра на базе МКДЦ. Необходимо также обеспечить все ургентные нейрохирургические, а также неврологические отделения, оказывающие неотложную помощь больным неврологического профиля, компьютерными томографами.

Для повышения эффективности работы специализированной нейроонкологической службы Республике Татарстан следует применить единый тактический алгоритм оказания медицинской помощи при этой патологии во всех лечебно-профилактических учреждениях, оказывающих данный вид помощи.

В работу всех структур здравоохранения РТ, участвующих в оказании медицинской помощи больным с первичными опухолями ЦНС, внедрить специально разработанную «Карту нейроонкологического больного», что позволит обеспечить преемственность и улучшить результаты лечения данным пациентам с применением новых технологий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алексеев, А.Г. Интраоперационный метод ранней диагностики и профилактики воздушной эмболии при операциях по поводу опухолей задней черепной ямки в положении «сидя» у детей / А.Г. Алексеев, B.C. Иванов, М.С. Левин, Б.Ю. Пашаев, С.А. Пигалова, И.В. Скворцова //Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий: материалы Рос. конгресса-Ступино, 1999.-С.73-74.

2. Алексеев, А.Г. Оказание нейрохирургической помощи детям на догоспитальном и госпитальном этапах в Республике Татарстан / А.Г. Алексеев,

B.C. Иванов, M.C. Левин, Б.Ю. Пашаев // Неотложные состояния у детей: материалы VI конгресса педиатров России,- Москва, 2000 - С.119.

3. Алексеев, А.Г. Структура первичных опухолей ЦНС в Татарстане (в 1991-1994гг.) / А.Г.Алексеев // Материалы VI Научно-практической конференции молодых ученых.- Казань, 2001.- С.З.

4 Алексеев, А Г Состояние и проблемы диагностики и лечение больных с первичными опухолями ЦНС в Татарстане / А.Г. Алексеев, В.И. Данилов, Л. П. Дюдин, В. С. Иванов II Актуальные вопросы ортопедии, травматологии и нейрохирургии: материалы итоговой науч.-практ. конф. НИЦТ «ВТО».- Казань, 2001-С.183-184.

5. Алексеев, А.Г. Актуальные вопросы комплексного лечения первичных опухолей головного мозга / А.Г. Алексеев, A.B. Софронов // Материалы VII на-уч.-практ. конф. молодых ученых.-Казань, 2001,- С.13-14.

6. Алексеев, А.Г. Структура первичных опухолей ЦНС в Татарстане: материалы III Съезда нейрохирургов России / А.Г. Алексеев, В.И. Данилов, Л.П. Дюдин, B.C. Иванов, Н.В. Дубровин, А.П. Гроздов, Ф.Ш. Вальвачева, М.В. Малеев,-СПб., 2002.- С.78.

7. Алексеев, А.Г. Опыт комплексного лечения опухолей головного мозга у детей / А.Г. Алексеев, Е.В. Карпухин, В.И. Данилов, B.C. Иванов, Э.В. Куми-рова, Р.З. Шаммасов, Е.И. Низамутдинова, C.B. Петров, B.C. Сирина // Материалы III съезда нейрохирургов России,- СПб., 2002 - С.569-570.

8. Алексеев, А.Г. Диагностика и лечение первичных опухолей ЦНС в Татарстане: состояние, проблемы и перспективы / А.Г. Алексеев, В.И. Данилов // Вестник МКДЦ,- Казань. 2002. -С.60-67.

9. Алексеев, А.Г. Новые медицинские технологии в нейроонкологии детского возраста / А.Г. Алексеев, Е.В. Карпухин, В.И. Данилов, B.C. Иванов, Э.В. Кумирова, Р.З. Шаммасов, Е.И. Низамутдинова, C.B. Петров, В.С.Сирина // Казанский медицинский журнал.- 2003,- Т.74, № 1.- С.5-9.

10. Алексеев, А.Г. Заболеваемость первичными опухолями ЦНС у работников различных отраслей экономики / А.Г. Алексеев, Ш.М. Вахитов, В.И. Данилов // Казанский медицинский журнал - 2003.-Т.84, № 3 — С.225-226.

11. Алексеев, А.Г. Социально-гигиенические аспекты заболеваемости и результаты лечения больных с первичными опухолями центральной нервной системы в Республике Татарстан / А.Г. Алексеев, В.И. Данилов, Ш.М. Вахитов // Неврологический вестник-Казань: Медицина, 2003.-Т.35, вып. 3—4.-С.34—39.

12. Алексеев, А.Г. Заболеваемость первичными опухолями спинного мозга населения Республики Татарстан / А.Г. Алексеев, В.И. Данилов, Л.П. Дюдин // Современные проблемы развития регионального здравоохранения: сборник.-Казань, 2003.-С.269-270.

13. Алексеев, А.Г. Варианты развития клинических проявлений опухолей головного мозга, их ранняя диагностика: Метод, рекомендации / А.Г Алексеев, В.И. Данилов, М.М. Ибатуллин-Казань, 2004 - 16 с.

14. Алексеев, А.Г. Организационно-методическое обеспечение динамического наблюдения за больными с первичными опухолями головного мозга в Та-

тарстане: Метод, рекомендации / А.Г. Алексеев, В.И. Данилов, Ш.М. Вахитов-Казань, 2004.- 12 с.

15. Алексеев, А.Г. Диагностика первичных опухолей ЦНС в Республике Татарстан на амбулаторно-поликлиническом уровне / А.Г. Алексеев // Актуальные вопросы развития восстановительной медицины и профилактики важнейших неэпидемических заболеваний.- Казань, 2004.- С.141-142

16. Алексеев, А.Г. Условия для уменьшения послеоперационной летальности после хирургического лечения больных с первичными опухолями ЦНС в Республике Татарстан / А.Г. Алексеев //Актуальные вопросы развития восстановительной медицины и профилактики важнейших неэпидемических заболеваний: сборник - Казань, 2004 - С.142—143.

Подписано в печать 25.05.2005. Формат 60х84'/16.

Усл. печ. л. 1,0. Тираж 120 экз. Заказ Е-61 Отдел оперативной полиграфии РМБИЦ МЗ РТ. 420059 Казань, ул. Хади Такташа, 125

НИ 17 3 6

РНБ Русский фонд

2006-4 9548