Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфологический анализ параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии

ДИССЕРТАЦИЯ
Патоморфологический анализ параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Патоморфологический анализ параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии - тема автореферата по медицине
Колотова, Наталья Михайловна Новосибирск 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.03.02
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфологический анализ параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии

10-3

4097

На правах рукописи

Колотова Наталья Михайловна

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПАРАРЕКТАЛЬНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

14.03.02 - патологическая анатомия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2010

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск) и в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Майбородин Игорь Валентинович

доктор медицинских наук Фурсов Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Семенов Дмитрий Евгеньевич

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Чойнзонов Евгений Лхамацыренович

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени акад. Е.Н.Мешалкина Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится «_» _2010 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в

Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2, тел. 334-84-38.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01

доктор биологических наук Молодых Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Злокачественные новообразования являются ведущей проблемой современной медицины. Онкологические заболевания вместе с сердечно-сосудистой патологией являются основной причиной смертности в развитых странах. На сегодняшний день неоадъювантная терапия у больных при'раке прямой кишки считается стандартным методом лечения. Очень важно воздействовать на регионарные лимфатические узлы. Однако все способы не-оадъювантной терапии приводят к общим и местным осложнениям и, таким образом, снижают эффективность проводимого лечения.

Хорошо известно развитие анемии после неоадъювантной лучевой терапии (Grigiene R. et al., 2005), повреждений слизистых оболочек (Demirer S. et al, 2006), язв прямой кишки (Nakabayashi М. et al., 2006). H.Jung и соавт. (2001) сообщают о поражении эпителия внутренних органов, лимфатических сосудов и мягких тканей после облучения по поводу рака различной локализации.

Основная токсичность препаратов платины заключается в подавлении гемопоэтических органов, также сообщается о гастроин-тестинальной и кардиопульмонарной токсичности (фибрилляция предсердий), мышечных судорогах, глубоких венозных тромбозах, поражении почек, периферической нейропатии, нейтропении, гипертермии, гипербилирубинемии, повышении уровня алкалиновой фосфатазы, диареи, потери слуха, облысении и повышенной утомляемости (Xie F.Y. et al, 2009; Calabro F. et al., 2009; Lefebvre J.L. et al., 2009; Fushida S. et al., 2009; Bar-Sela G. et al., 2009; Ring K.L. et al., 2009; Morota M. et al., 2009; Hodges J.C. et al, 2009; Zellos L. et al, 2009).

Общие осложнения химиотерапии рака с применением 5-фто-рурацила включают аллергические реакции, анорексию, тошноту, рвоту, мелену, анемию, супрессию клеток костного мозга, уменьшение содержания гемоглобина, падение числа лейкоцитов и тромбоцитов, снижение показателей функций почек, дисфункцию печени, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, аменорею, алопецию, диарею, стоматиты, периферические нейропатии, септицемию, сердечную недостаточность (Gianni L. et al, 2008; Kim Y.S. et al, 2008; Ishii N. et al, 2008; Costanzo di F. et al, 2008; Dubsky P. et al, 2008; Yakir R. et al, 2008; Higuchi K. et al, 2008; Surenkok S. et al, 2008; Kodaira T. et al, 2008).

Таким образом, в литературе содержатся результаты изучения осложнений лучевой терапии и применения компонентов полихимиотерапии, также имеются литературные данные, посвященные действию химиотерапевтических средств и ионизирующей радиации на структуры различных лимфоидных органов. Однако полностью отсутствуют результаты сравнительного исследования и сопоставления структуры и частоты послеоперационных осложнений и реакций организма на различные способы неоадъювантной терапии с морфологическими изменениями регионарных лимфатических узлов у пациентов со злокачественными опухолями.

Цель исследования - провести сравнительный анализ и сопоставить структуру и частоту послеоперационных осложнений и реакций организма на неоадъювантную терапию с морфологическими изменениями параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру послеоперационных осложнений и реакций организма пациентов при раке прямой кишки на неоадъювантную лучевую терапию и химиолучевое воздействие.

2. Изучить структурную реорганизацию параректальных лимфатических узлов у пациентов без неоадъювантной терапии, после лучевой терапии и химиолучевого лечения.

3. Сопоставить изменения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака.

Научная новизна. Впервые изучена взаимосвязь изменений строения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака. Установлены структурные изменения параректальных: лимфатических узлов в зависимости от способов неоадъювантной терапии (лучевой и химиолучевой терапии).

Впервые показано, что стимуляция опухолевыми антигенами параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантного лечения обусловливает гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. К осложнениям у пациентов данной группы в предоперационном периоде относятся гипертермия и

повышение скорости оседания эритроцитов, которые вызваны преимущественно токсинами и метаболитами, высвобождающимися из зон опухолевой агрессии.

Впервые установлено, что после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки в параректальных лимфатических узлах возрастает относительный объем соединительнотканных компонентов при одновременном снижении количества и относительного объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров вплоть до полного их отсутствия. Во всех зонах параректальных лимфатических узлов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном резком уменьшении количества иммуно- и плазмобластов и снижении митотической активности клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, сопровождаются более частыми местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колос-томы), возникающими после хирургических вмешательств, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

Впервые при проведении сравнительного патоморфологического анализа показано, что после неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения ци-тограммы происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока пролиферативная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высокодифференцированными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Установлено, что содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цитостатиков и лучевой терапии.

Теоретическое и практическое значение работы. Получены новые знания о ремоделировании параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии. Установлены особенности структурной реорганизации параректальных лимфатических узлов при разных способах неоадъювантной терапии

у пациентов при раке прямой кишки и проведено их сопоставление с характером и частотой послеоперационных осложнений. Выявленные различия в цитограммах структурных зон лимфатических узлов после применения разных способов неоадъювантной терапии могут быть использованы при разработке критериев морфофункци-онального состояния данных органов.

Описанные различия в выраженности морфологических изменений лимфатических узлов и частоте осложнений после проведения неоадъювантной терапии имеют большое значение для разработки методов лечения и реабилитации, способствующих снижению частоты и степени повреждения органов при неопластических процессах.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практику научно-исследовательской работы Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и кафедры онкологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, а также лечебную работу хирургического отделения Новосибирского областного онкологического диспансера.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. У пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии поступление в организм токсинов и метаболитов из места опухолевой агрессии приводит к сочетанию гипертермических реакций с гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения в парарек-тальных лимфатических узлах.

2. Склерозирование (увеличение площади соединительнотканных компонентов при одновременном снижении числа и объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров) параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки способствует тому, что хирургические вмешательства с местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колос-томы) возникают чаще, чем у пациентов без предоперационного противоопухолевого лечения.

3. Осложнения неоадъювантного химиолучевого воздействия обусловлены преимущественно общим действием препаратов для химиотерапии и не только не зависят от состояния параректальных лимфатических узлов, но и сами влияют на изменения цитограммы

данных органов: лейкопения и снижение численности моноцитов в крови сопровождаются снижением численности моноцитов и нейтрофилов в структурах указанных лимфатических узлов.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на 20-й Всероссийской научной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Диагностика и коррекция нарушений регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинической практике» (Саратов, 2008), международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, практических врачей и научного персонала лабораторий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и сотрудников лабораторий Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, 5 из которых в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов, обсуждения полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах компьютерного текста, содержит 18 таблиц, иллюстрирована 27 многокомпонентными комбинированными графиками и рисунками. Список литературы включает 390 источников (89 отечественных и 301 иностранный). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинического материала. Под наблюдением, обследованием и лечением было 146 больных, которые находились в Новосибирских городском и областном онкологических диспансерах в 2001 - 2009 г. с диагнозом «Рак прямой кишки II стадии», по классификации «ТОМ» все пациенты соответствовали T2N0M0 или T3N0M0.

В зависимости от метода неоадъювантной терапии все больные были разделены на три группы :1-я группа—83 пациента без неоадъ-ювантной терапии; 2-я группа— 52 больных после неоадъювантной лучевой терапии; 3-я группа - 11 человек после неоадъювантной химиолучевой терапии. Во всех группах количество обследованных пациентов, распределение их по полу, возрасту и классификации ТИМ было примерно одинаковым.

Предоперационную лучевую терапию проводили в режиме среднего или классического фракционирования (Чиссов В.И., 2002; Старинский В.В. и др., 2002; Чиссов В.И., Давыдов М.И., 2008):

1. Режим среднего фракционирования - разовая доза 4 - 5 Гр в течение 5 дней до суммарной дозы 20-25 Гр. Больных оперировали в день последнего сеанса, либо в течение 3 сут после окончания облучения.

2. Режим классического фракционирования - разовая доза 2 Гр 5 дней в неделю до суммарной дозы 40 - 44 Гр. Операцию производили через 3 (2 - 4) нед после окончания лучевой терапии.

Неоадъювантная химиолучевая терапия проходила в режимах динамического или классического фракционирования (Чиссов В.И., 2002; Старинский В.В. и др., 2002; Переводчикова Н.И., 2005; Чиссов В.И., Давыдов М.И., 2008):

1. Режим динамического фракционирования: 5-Фторурацил - 500 мг в сутки с 1 -го по 5-й день, Цисплатин- 30 мг с 8-го по 10-й день. Лучевая терапия в разовой дозе 4 Гр - с 8-го по 10-й день, далее 1 Гр 2 раза в день в течение 5 дней в неделю до суммарной дозы 39

- 40 Гр. Больных оперировали через 3 (2 - 4) нед.

2. Режим классического фракционирования: лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр в течение 5 дней в неделю до суммарной дозы 40

- 44 Гр, 5-Фторурацил - 500 мг в сутки за 1 ч до сеанса облучения в течение всего курса лучевой терапии. Больных оперировали через 10-12 дней после стихания лучевой реакции.

Все пациенты из всех групп в полной мере получали симптоматическое лечение и коррекцию сопутствующих заболеваний.

Во всех группах исследовали частоту и структуру послеоперационных осложнений, отдельно определяли встречаемость несостоятельности швов, нагноения послеоперационной раны, некрозов культи кишки, острой кишечной непроходимости, нейрогенного мочевого пузыря, кровотечений из послеоперационных ран, формирования лимфатических кист и просакральных гематом промежности. Также

во всех группах изучали реакции организма пациентов на различные способы проведения неоадъювантной терапии. Была определена частота лейкопении, тромбоцитопении, тошноты, диареи, гипертермии, рвоты и инфекционных осложнений у больных без неоадъювантной терапии, после облучения и после химиолучевой терапии. Кроме этого, были подвергнуты обработке показатели биохимического, клинического и иммунологического анализов крови.

Объектом иммунологического исследования служила периферическая гепаринизированная кровь, из которой выделяли мо-нонуклеарные клетки методом центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографин по A.Boyum (1968) в модификации Т.В.Михеенко (1989). Общее количество Т-лимфоцитов (CD3+), хелперных Т-лимфоцитов (CD4+), супрессорных/киллерных Т-лимфоцитов (CD8+), естественных киллерных клеток (CD 16+), B-лимфоцитов (CD20+) определяли в лимфоцитотоксическом тесте с помощью моноклональных антител (Петров Р.В. и др., 1992).

Морфологические методы исследования и морфометрия. Параректальные лимфатические узлы были удалены с диагностической целью и во время радикальной операции. Лимфатические узлы фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина не менее 24 ч, обрабатывали по стандартной методике и заключали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону и по Романовскому (Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996), изучали в световом микроскопе Axioimager ZI (Carl Zeiss, Германия) при увеличении до 1200 раз.

Для исследования структурной организации параректальных лимфатических узлов и цитограммы клеточных элементов в различных отделах данных органов применяли квадратную тестовую систему, совмещаемую на экране компьютера с изображением, полученным при помощи цифровой видеокамеры микроскопа. Для изучения показателей структуры лимфатических узлов (объектив х4) конечная площадь тестового квадрата была равна 14400 мкм2 (сторона квадрата 120 мкм), при подсчете цитограммы клеток (объектив х40)-144 мкм2 (сторона квадрата 12 мкм) (Майбородин И.В. и др., 2005).

Статистическая обработка полученных данных. Статистическую обработку результатов проводили на прикладной статистической программе MS Excel (Microsoft, USA), определяли среднее арифметическое и ошибку среднего арифметического (стандартное отклонение). Различия между средними считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структура и частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантного лечения, после лучевой терапии и сочетания облучения с применением цитостатиков.

Распределение пациентов при раке прямой кишки по полу и возрасту. Исследование было проведено на 146 пациентах при раке прямой кишки, из них было 88 (60,3%) мужчин и 58 (39,7%) женщин.

При раке прямой кишки без неоадъювантной терапии обследовано 83 человека, среди которых было 47 мужчин и 36 женщин. Данную группу составили 3 больных (2 мужчины и 1 женщина) в возрасте до 3 0 лет, 2 человека (1 мужчина и 1 женщина) — в возрасте 31 - 45 лет, 32 пациента (23 мужчины и 9 женщин) - в возрасте 46 - 60 лет и 46 человек (21 мужчина и 25 женщин) - старше 61 года.

После лучевой терапии было обследовано 52 человека, среди которых было 37 мужчин и 15 женщин. Эту группу составили 2 больных (1 мужчина и 1 женщина) в возрасте до 30 лет, 4 человека (3 мужчины и 1 женщина) - в возрасте 31 — 45 лет, 22 пациента (15 мужчин и 7 женщин) - в возрасте 46 - 60 лет и 24 человека (18 мужчин и 6 женщин) - старше 61 года.

При раке прямой кишки после химиотерапии и облучения под наблюдением и лечением находились 11 человек, среди которых было 4 мужчины и 7 женщин. В данную группу вошли 1 женщина 20 лет, 1 пациентка 3 5 лет, 5 больных (3 мужчины и 2 женщины) в возрасте 46 - 60 лет и 4 человека (1 мужчина и 3 женщины) старше 61 года.

В большинстве возрастных групп и групп наблюдения после различных способов проведения неоадъвантной терапии при раке прямой кишки преобладали мужчины. Можно сделать заключение о преобладании этой патологии в Сибирском регионе у лиц мужского пола. Эти результаты полностью совпадают с данными О.А.Зарубенкова (2009) о преобладании в структуре заболеваемости раком прямой кишки мужчин.

Анализ клинических вариантов поражения прямой кишки показал, что у 101 больного (69,2%) была эндофитная форма опухоли, у 55 из них (37,7% от общего числа пациентов) отмечена язвенная разновидность, а у 46 (31,5%) - диффузно-инфильтративная. У 45 больных (30,8%) была диагностирована экзофитная форма рака, у 23 из них (15,8%) от общего числа пациентов) найдена узловатая

разновидность, у 18 (12,3%) - полипообразная и у 4 (2,7%) - ворсин-чато-папиллярная. Злокачественные опухоли у всех обследованных больных были представлены железистым раком: умеренно или высокодифференцированными аденокарциномами.

Структура и частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки после различных способов проведения неоадъюван-тной терапии. Процент операций с хирургическими осложнениями в группе пациентов без неоадъювантной терапии был равен 27%, в группе после лучевой терапии - 35% и после сочетания облучения с химиотерапией - 64%. То есть в группе после лучевой терапии хирургических вмешательств с осложнениями больше на 30,6%, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения, а после химиолучевой терапии операции с осложнениями проходят чаще в 2,5 раза и на 92,7%, соответственно, относительно групп без неоадъювантной терапии и после облучения.

Из послеоперационных осложнений на фоне лучевой терапии только частота гнойных осложнений в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы были больше в 2,5 раза и на 60,4%, соответственно, по сравнению с осложнениями в группе больных без неоадъювантного лечения. Остальные осложнения встречались практически с одинаковой частотой в указанных группах пациентов при раке прямой кишки.

В группе после сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией, относительно групп больных без противоопухолевого лечения и после облучения встречались чаще несостоятельность послеоперационных швов в 3,8 и 4,8 раза, соответственно, нагноение послеоперационной раны в 3,2 раза и на 57,1%, соответственно, некроз культи кишки в области колостомы на 89,6 и 18,2%, соответственно, спаечная кишечная непроходимость в 2,5 и 2,4 раза, соответственно, просакральная гематома в 3,8 и 2,4 раза, также соответственно. Следует отметить, что кровотечение из послеоперационной раны и нейрогенный мочевой пузырь после лучевой терапии в данной выборке больных отмечены не были, но после химиолучевого лечения встречались чаще в 3,8 и 12,6 раза, соответственно, относительно группы обследованных без неоадъювантной терапии.

Процент токсических реакций в группе пациентов без неоадъювантной терапии был равен 11%, в данной группе все реакции были обусловлены гипертермией. Неоадъювантную терапию этим

больным не проводили, но так как в других группах гипертермические реакции могут быть обусловлены предоперационным консервативным лечением, мы приводим эти данные по пациентам без неоадъювантной терапии в качестве исходного фона (контроля).

Частота токсикогенных осложнений после лучевой терапии составила 23%, после сочетания облучения с химиотерапией — 27%. То есть в группе после лучевой терапии токсические реакции встречались в 2 раза чаще, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения, а после химиолучевой терапии - в 2,5 раза.

В группе после лучевой терапии из токсических реакций была отмечена только гипертермия, так же как и в группе без неоадъюван-тного лечения, однако повышенную температуру после облучения наблюдали в 2,1 раза чаще. После химиолучевой терапии гипертермию отмечали в 2,5 раза и на 18,2% чаще, чем в группах пациентов без предоперационного лечения и после облучения, соответственно. Кроме этого, у всех больных с токсическими реакциями (примерно, у трети от общего числа в данной группе) наблюдали тошноту и/или диарею, у 2 из них - лейкопению и у 1 пациента - рвоту.

Изменения крови пациентов при раке прямой кишки в зависимости от способа проведения неоадъювантной терапии. При изучении изменений биохимических показателей крови пациентов при раке прямой кишки и сравнении их с таковыми у здоровых доноров Сибирского региона были обнаружены достоверные отличия только двух параметров.

После сочетанного применения цитостатиков с лучевой терапией концентрация общего белка плазмы крови была статистически достоверно меньше на 24%, а концентрация общего билирубина сыворотки крови —больше в 3,3 раза, соответственно, чем у здоровых доноров (табл. 1). Кроме того, необходимо отметить возрастание концентрации ACT у больных после химиолучевого воздействия, но это увеличение оказалось недостоверным, в связи с тем, что у некоторых пациентов величина значения данного показателя осталась на уровне здоровых доноров.

Концентрация гемоглобина в периферической крови у больных при раке прямой кишки после облучения или сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией была ниже соответственно на 30,6 и 25%, чем у здоровых доноров.

Скорость оседания эритроцитов, по сравнению со здоровыми донорами Сибирского региона, была выше во всех обследованных

Таблица 1. Показатели биохимического анализа крови у больных при раке прямой кишки непосредственно перед операцией в зависимости от способа проведения неоадъювантного лечения (М±т)

Показатель Группы пациентов

здоровые доноры без нео-адъю-вантной терапии после лучевой терапии после сочетания химио-и лучевой терапии

Общий белок плазмы крови (г/л) 80±5,355 72,3±5,27 68,5±5,8 64,5±5,372

Альбумин сыворотки крови (г/л) 42,7±6,4 41,2±1,88 39,7±4,63 39,6±4,41

Мочевина сыворотки крови (мМ/л) 5,4±2,47 5,03±1,65 5,23±1,06 4,7±1,49

АЛТ (г/л) 22,3±14,9 20,5±12,6 15,1±8,66 18,1±4,06

ACT (г/л) 20±12,8 23,7± 11,2 19,4±8,79 29,1±12,8

Общий билирубин сыворотки крови (г/л) 5±4,475 12,9±3,66 13,3±4,52 16,4±2,272

Примечание: 2-3- 5 — величины, достоверно отличающиеся от соответствующих в данных колонках (р<0,05).

категориях больных при раке прямой кишки. У пациентов без не-оадъювантной терапии, после облучения или сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией величина значения этого показателя была выше в 5,6, 5,2 и 4,7 раза, соответственно.

Кроме этого, следует особо отметить статистически достоверное уменьшение процента моноцитов в цитограмме лейкоцитов в 2 раза и на 82,5%, соответственно, в группах после лучевой терапии и сочетания применения цитостатиков с облучением, относительно группы здоровых доноров.

Общее число всех Т-лимфоцитов (СОЗ+) периферической крови у больных при раке прямой кишки после химиолучевой терапии было статистически достоверно ниже на 24%, чем у пациентов без неоадъювантного лечения (табл. 2). Это происходило, в первую очередь, за счет уменьшения численности С04+ лимфоцитов (хел-перов) (на 26%). Процентное содержание Т-супрессоров снижалось на 22%, натуральных киллеров - на 35%. При этом происходило

Таблица 2. Показатели иммунного статуса у больных при раке прямой кишки непосредственно перед операцией в зависимости от способа проведения неоадьювантного лечения (М±ш)

Показатель Группы пациентов

здоровые доноры без неоадъювантной терапии после лучевой терапии после сочетания химио- и лучевой терапии

Лимфоцитоз (х103/л) 1515±483 165Ш69 2414±812 1266±288

CD3+(%) 69,3±6,98 70,7±6,115 69,5±6,88 53,4±5,273

CD4+ (%) 37,5±4,23 39,4±4,075 37,6±3,81 29,1±2,783

CD8+(%) 31,8±3,39 31,3±4,34 31,9±3,42 24,4±2,62

ИРИ (CD4+/CD8+) 1,18±0,114 1,29+0,256 1,18±0,083 1,19±0,055

CD 16+ (%) 8,83±1,7 9,11±2, 8 6,6±1,03 5,94±0,754

CD20+ (%) 19,2±6,895 17,3±5,295 21,2±6,355 37,7±5,22-3-4

Примечание: 2- 4-5 - величины, достоверно отличающиеся от соответствующих в данных колонках (р<0,05).

увеличение количества В-лимфоцитов (на 118%). После лучевой неоадъювантной терапии изменения этих показателей были менее выраженными.

Изменения параректальных лимфатических узлов больных при раке прямой кишки без неоадьювантного лечения, после лучевой терапии и сочетания облучения с химиотерапией.

Структурная организация параректальных лимфатических узлов пациентов при раке прямой кишки. У всех пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии параректальные лимфатические узлы были без метастазов и гипертрофированы, в них присутствовало большое число крупных фолликулов как без герминативных центров, так и с центрами размножения. Гипертрофированные фолликулы могут располагаться в корковом веществе в несколько рядов.

Объем соединительнотканных прослоек в корковом веществе был выше в 14,4 и 21,1 раза, соответственно, после облучения и сочетания введения цитостатических препаратов с лучевым воздействием, по сравнению с состоянием у больных без неоадъювантного лечения (табл. 3).

Таблица 3. Результаты исследования структурной организации па-раректальиых лимфатических узлов пациентов при раке прямой кишки в зависимости от способа проведения неоадъювантного лечения (М±т)

Структура Группы пациентов

без неоадъ-ювантной терапии после лучевой терапии после сочетания химио-и лучевой терапии

Капсула (Аа) 6,07±1,094 8,71±0,944 9,4!±1,242

Соединительная ткань в корковом веществе (Аа) 0,227±0,6423-4 3,27±0,9862 4,8±1,472

Соединительная ткань в мозговом веществе (Ад) 0,591±0,8444 2,93±0,963 3,87±0,9342

Краевой синус (Ад) 1,68±0,829 1,31±0,468 1,28±0,455

Корковое плато (Аа) 17,4±1,92 16,1±1,6 13,8±2,4

Паракортикальная зона (Аа) 29,8±3,43 31±3,97 37,7±4,29

Фолликулы без центра размножения (Аа) 7,52±0,9023'4 0,578±1,392 0,261±1,022

Фолликулы с центром размножения (Ад) 9,07±U8 8,4±1,12 8,07±1,22

Центры размножения (Аа) 4,82±1,06 4,58±0,941 4,33±0,896

Мантийная зона (Ал) 4,25+0,866 3,82±0,86 3,74±0,88

Мякотные тяжи (Ад) 14,1±1,194 11,7± 1,71 10,1±1,332

Мозговые синусы (Аа) 13,5±0,824 16±1,314 10,6±1,222'3

Примечание:2.3-4 - величины, достоверно отличающиеся от соответствующих в данных колонках (р<0,05); Аа - объемная плотность структур на поперечном срезе (%).

Процент соединительной ткани в мозговом веществе также был выше после облучения, но достоверное возрастание относительно уровня группы без предоперационного консервативного лечения было отмечено только после сочетанного воздействия химиотера-певтических препаратов с облучением: в 6,5 раза.

Объемная плотность фолликулов без центров размножения резко уменьшилась во всех группах больных после неодъювантной терапии. После облучения и сочетания полихимиотерапии с лучевым воздействием процент фолликулов на срезе параректальных лимфа-

тических узлов был меньше в 13 и 28,8 раза, соответственно, чем у пациентов без неоадъювантного консервативного лечения.

Такие высокие отличия полученных данных, связаны с тем, что у большинства обследованных больных после различных методов неоадъювантной терапии данные структуры полностью отсутствовали в паренхиме коркового вещества, а у пациентов без предоперационного лечения обнаружена уже упомянутая выше гиперплазия и гипертрофия фолликулов без герминативных центров. В группе после лучевой терапии такие узелки были найдены у 7 из 45 больных (15,6%), после сочетания химиотерапии с облучением - в 3 из 46 случаев (6,5%).

Объемная плотность мякотных тяжей в лимфатических узлах у пациентов после сочетания химиотерапии с облучением была меньше на 39,6%, по сравнению с состоянием в группе больных без неоадъювантной терапии.

Относительная площадь мозговых синусов после сочетания введения цитостатических препаратов с лучевой терапией была достоверно ниже на 27,4% при сравнении с пациентами без предоперационного консервативного лечения. После облучения значение данного показателя возросло и достоверно на 50,9% превосходило соответствующий уровень в группе после сочетанного воздействия цитостатиков и ионизирующей радиации.

Следует отметить, что синусная система параректальных лимфатических узлов была практически блокирована макрофагами у большинства больных всех групп наблюдения.

Цитоархитектоника коркового плато. В клеточном составе коркового плато при различных способах неоадъювантной терапии возрастало относительное содержание ретикулярных клеток. После облучения и сочетанного лечения химиотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией клеток стромы было больше соответственно на 37,6 и 56%, чем в корковом плато лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Процент моноцитов был меньше относительно больных без предоперационного лечения только в группе после сочетанного воздействия цитостатиками и облучением: в 2,4 раз. Численная плотность моноцитов была ниже в 3 раза по сравнению с состоянием у пациентов без неоадъювантной терапии только после совместного применения химиотерапии и ионизирующей радиации. Относительная плотность макрофагов, наоборот, была больше после ис-

пользования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и сочетания введения цитостатиков с облучением в 2,4 раза, чем в группе больных без неоадъювантного лечения.

Процент митозов был меньше относительно больных без предоперационной терапии во всех группах с неоадъювантным лечением: после лучевой терапии и сочетанного воздействия цитостатиками и облучением соответственно в 4,3 и 5,2 раза. Численная плотность делящихся клеток, по сравнению с состоянием у пациентов без не-оадъювантной терапии, была ниже соответственно в 5,3 и 6,5 раза после лучевой терапии и совместного применения химиотерапии и ионизирующей радиации.

Цитоархитектоника паракортикальной зоны. В цитоархи-тектонике паракортекса после применения любого из изучаемых способов неоадъювантной терапии сократился процент иммуно- и плазмобластов. На фоне воздействия ионизирующей радиацией и совместным применением препаратов для полихимиотерапии и лучевой терапии величина значения данного показателя была меньше в 2,8 и 3,7 раза, соответственно, чем в лимфатических узлах больных без предоперационного лечения. При этом численная плотность бластов достоверно была меньше относительно пациентов без неоадъювантной терапии после облучения и сочетания облучения с химиотерапией соответственно в 3,4 и 4,6 раза.

После применения лучевой терапии и сочетанного лечения химиотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией относительное содержание ретикулярных клеток было больше на 35,3 и 44,5%, соответственно, чем в паракортикальной зоне лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Процент моноцитов был меньше (в 2,8 раза) относительно больных без предоперационного лечения только в группе после сочетанного воздействия цитостатиками и облучением. Абсолютное количество данных лейкоцитов, по сравнению с состоянием у пациентов без неоадъювантной терапии, было ниже в 3,5 раза, также после совместного применения химиотерапии и ионизирующей радиации. Относительное число макрофагов было больше после использования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и сочетания введения цитостатиков с облучением на 98,6% и в 2,1 раза, соответственно, чем в группе больных без неоадъювантного лечения.

Процент и численная плотность делящихся клеток были меньше относительно больных без предоперационного лечения - соответс-

твенно в 14,2 раза и на 80,4%, только в группе пациентов после сочетанного воздействия цитостатиками и облучением.

Цитоархитектоника лимфоидных фолликулов без герминативных центров. Только после лучевой терапии сократился процент иммуно- и плазмобластов и стал меньше в 6 раз, чем в лимфатических узлах больных без предоперационного лечения. На фоне применения лучевой терапии и сочетанного лечения хи-миотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией относительное содержание ретикулярных клеток было больше на 66,5% и в 2,1 раза, соответственно, чем в таких же фолликулах лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Процент митозов был меньше, относительно больных без предоперационного лечения, только в группе после облучения: в 2,3 раза. Абсолютное количество делящихся клеток, по сравнению с состоянием у пациентов без неоадъювантной терапии, было ниже в 3,1 раза также после применения лучевой терапии.

Цитоархитектоника центров размножения лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. Процент иммуно- и плазмобластов после облучения или сочетания химиотерапии с лучевой терапией был ниже на 64,6 и 72,1%, соответственно, по сравнению с данными структурами лимфатических узлов пациентов без неоадъювантной терапии.

После сочетанного лечения химиотерапевтическими препаратами и ионизирующей радиацией численная плотность ретикулярных клеток была больше на 57,9%), чем в данной зоне таких же фолликулов лимфатических узлов пациентов без неоадъювантного лечения.

Относительное число макрофагов было больше после использования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и совместного введения цитостатиков с облучением в 2,6 и 2,7 раза, соответственно, относительно группы больных без неоадъювантного лечения. Количество этих клеточных форм на единицу площади среза светлого центра также было больше после применения облучения и совместного применения химиотерапевтических средств с ионизирующей радиацией соответственно в 3,2 и 3,6 раза по сравнению с пациентами без предоперационного лечения.

Процентное содержание фигур митозов относительно состояния у пациентов без неоадъювантной терапии снижалось соответственно в 4,8 и 6,2 раза после лучевой терапии и сочетания применения химиотерапии с ионизирующей радиацией.

Цитоархитектопикамякотныхтяжей. Процент иммуно- и плазмобластов в мякотных тяжах параректальных лимфатических узлов больных при раке прямой кишки после облучения или сочетания химиотерапии с лучевой терапией был ниже соответственно в 2,1 и 2,2 раза по сравнению с данными структурами лимфатических узлов пациентов без неоадъювантной терапии. Относительное число моноцитов было меньше после использования в качестве неоадъювантного лечения лучевой терапии и сочетания введения цитостатиков с облучением соответственно в 2,4 и 3 раза относительно группы больных без неоадъювантного лечения.

Таким образом, в параректальных лимфатических узлах при раке прямой кишки без консервативного лечения происходит гипертрофия и гиперплазия лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. Такая гиперплазия и гипертрофия лимфоидных фолликулов происходит при стимуляции лимфатических узлов антигенами. Эти изменения хорошо известны и описаны в литературе как «раковая гипертрофия лимфатических узлов» (Цыплаков Д.Э., Петров C.B., 1997; Тархов A.B., 2005; Ба-баянц Е.В. и др., 2007; Куликова О.В., 2008; Зарубенков O.A., 2009; Лебедев A.A., 2009; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

Из осложнений в предоперационном периоде в данной группе была отмечена только гипертермия. Развитие гипертермических реакций, скорее всего, также обусловлено попаданием в организм токсинов и метаболитов из места опухолевой агрессии. Кроме того, интоксикация из места развития опухоли вызывает увеличение скорости оседания эритроцитов. То есть, при развитии гипертермии и повышении скорости оседания эритроцитов до операции у больных при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии при патоморфологическом исследовании параректальных лимфатических узлов можно ожидать выраженной гипертрофии и гиперплазии лимфоидных фолликулов обоих типов.

После неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки на срезе параректальных лимфатических узлов возрастает площадь соединительнотканных компонентов при одновременном снижении числа и объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров вплоть до полного их отсутствия. Во всех зонах данных органов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции. На

фоне этого резко уменьшается количество митозов, иммуно- и плазмобластов.

Видимо, с раковой гипертрофией лимфатических узлов и гиперплазией их структур связана их склеротическая трансформация после неоадъювантной терапии. Когда узлы сильно активированы, во всех их зонах повышается митотическая активность, и воздействие неоадъювантной терапии на таком фоне приводит к гибели клеток во всех структурах и замещению этих структур соединительной тканью (Anderson R.E., Warner N.L., 1975).

Согласно литературным данным, начало склеротической трансформации лимфатических узлов происходит в виде «огрубления» их ретикулярно-клеточной стромы (Прокофьев В.Ф., 1976; Майбо-родин И.В. и др., 1998, 2001, 2003; Куликова О.В, 2008; Черенкова М.М., 2008; Зарубенков O.A., 2009; Лебедев A.A., 2009; Cimpeanu L., Castiniu M., 1966). Таким образом, возрастание числа ретикулярных клеток в цитограмме различных зон свидетельствует о продолжающихся склеротических процессах в них.

Ионизирующая радиация приводит к супрессии митотической активности и дифференцировки клеток В-лимфоцитарной линии (Anderson R.E., WarnerN.L., 1975;Ярилин A.A. и др., 1976;Anderson R.E. et al., 1977; Pettersen E.O. et al., 1981; Sainte-Marie G., Peng F.S., 1983; Дозморов И.Н. и др., 1984; Farinas М.С. et al., 1990; Корнев М.А., Кульбах О.С., 1992; Chen D. et al., 1997; Шарецкий A.H. и др., 1997). Причем, чем митотически активнее клетки, тем более выражено супрессивное действие ионизирующей радиации (Anderson R.E., Warner N.L., 1975). Это приводит к тому, что в результате лучевой терапии из различных зон лимфатических узлов исчезают митотически активные и активно дифференцирующиеся клетки - иммунобласты и плазмобласты.

Из осложнений данного способа неоадъювантной терапии, так же как и у пациентов без предоперационного консервативного лечения, но значительно чаще, была отмечена только гипертермия. В данном случае развитие гипертермических реакций также обусловлено попаданием в организм токсинов и метаболитов из зон роста злокачественной опухоли. Воздействие ионизирующей радиации приводит к некрозу и распаду части опухолевых структур, повреждению окружающих тканей. При подавлении функций лимфатических узлов в результате лучевой терапии, о чем свидетельствуют склеротические процессы и уменьшение числа пролиферирующих и

дифференцирующихся клеточных элементов, антигены из региона лимфосбора не задерживаются и не обезвреживаются в этих органах, а происходит их диссеминация по всему организму.

Подобные изменения парарекгальных лимфатических узлов, по-видимому, способствуют тому, что в группе пациентов, прошедших курс лучевой терапии, хирургические вмешательства с осложнениями (гнойные осложнения в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы) регистрируются чаще, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

Например, нарушение лимфоотгока из места хирургического вмешательства из-за склероза лимфатических узлов приводит к отеку, а отечная жидкость и застой богатой белками лимфы в тканях способствуют развитию микроорганизмов, присоединению инфекции (Partsch Н., 1988) и увеличению частоты гнойно-септических осложнений.

Химиолучевая неоадъювантная терапия еще более способствует прогрессированию склеротической трансформации лимфатических узлов и подавлению митотической и дифференцировочной активности их клеточных элементов. Кроме того, во всех зонах этих органов уменьшается численность моноцитов.

Такие изменения развиваются вследствие того, что к местному действию лучевой терапии присоединяется общее действие на организм химиотерапевтических препаратов, которые оказывают супрессирующее воздействие на органы и ткани, в которых высока митотическая и дифференцировочная активность клеток. Именно поэтому после применения цитостатиков основные изменения обнаружены в красном костном мозге (Metzger М. et al., 1978; Ohta Y. et а., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Nandurkar H.H. et al., 1997; Kuefer M.U. et al., 1997; Goldstein О., Ishay J.S., 2001; Zhao J. et al., 2001; Yamashita T. et al., 2006) и эпителии желудочно-кишечного тракта (Deng G.Y. et al., 1999; Bültzingslöwen von I. et al., 2003; Tsuji E. et al., 2003; Kucuk C. et al., 2005; Cerci C. et al., 2007), и именно на этом основано использование этих препаратов при лечении злокачественных опухолей.

Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией приводит к еще более выраженным повреждениям тканей и, вследствие этого, гипертермия в данной группе была отмечена максимально часто. Кроме того, цитостатические препараты супрессируют кроветворные органы, с чем связана отмеченная у некоторых больных данной

группы лейкопения. Химиотерапия также приводит к повреждениям эпителиальной выстилки органов желудочно-кишечного тракта, с чем, видимо, связаны случаи наблюдения тошноты, рвоты и диареи у больных этой группы.

При изучении изменений биохимических показателей крови было обнаружено, что после сочетанного применения цитостати-ков с лучевой терапией концентрация общего белка плазмы крови была меньше, а концентрация общего билирубина сыворотки крови - больше, чем у здоровых доноров. Это, по-видимому, обусловлено побочным токсическим действием цитостатических препаратов, из-за которого страдают функции печени.

Концентрация гемоглобина и процент моноцитов в цитограмме лейкоцитов периферической крови у больных при раке прямой кишки после облучения или сочетания применения цитостатиков с лучевой терапией были ниже, чем у здоровых доноров. Наиболее вероятно, что это связано с подавлением цитостатиками митотической активности клеток красного костного мозга (Metzger М. et al, 1978; Ohta Y. et а, 1983; Kim J.P. etal., 1992; Nandurkar H.H. etal, 1997; KueferM.U. etal., 1997; Goldstein О, Ishay J.S, 2001; Zhao J. et al, 2001; YamashitaT. et al, 2006), в частности эритропоэтического и моноцитарного ростков. Видимо, вследствие такого депрессивного влияния химиопрепаратов на красный костный мозг, в частности на его моноцитарный росток, в параректальных лимфатических узлах также снижается численность моноцитов. Скорее всего, причины таких изменений числа моноцитов в крови и лимфатических узлах одинаковы.

Все указанные общие осложнения обусловлены общим действием препаратов для химиотерапии и в меньшей степени зависят от состояния лимфатических узлов. К тому же эти осложнения сами сказываются на изменениях цитограммы данных органов. Например, лейкопения и снижение численности моноцитов в крови сочетаются с уменьшением содержания моноцитов во всех зонах лимфатических узлов.

Лучевая терапия злокачественной опухоли более выраженно влияет на морфофункциональное состояние клеток только в месте воздействия, в данном случае облучению подвергается не весь организм, а только участки локализации самой опухоли и ее метастазов, соответственно, более выраженно супрессируются клетки, которые делятся, дифференцируются и постоянно функционируют в зонах облучения. К осложнениям лучевой терапии присоединяются и

осложнения, обусловленные подавлением химиотерапевтическими средствами не только местной, но и общей иммунной защиты: спаечная кишечная непроходимость и формирование гематом.

Проведенное исследование подтверждает необходимость поиска методов сохранения и восстановления нарушенных функций лимфатических узлов без снижения противоопухолевого действия неоадъювантной терапии. Это, несомненно, будет способствовать снижению числа некоторых осложнений, связанных с изменениями регионарных лимфатических узлов, развивающихся как в предоперационном периоде, так и после хирургических вмешательств.

ВЫВОДЫ

1. Частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки определяется способами проведения неоадъювантной терапии. У пациентов без неоадъювантной терапии хирургические осложнения встречаются в 27% случаев, после лучевой терапии - в 35%, после химиолучевой терапии - 64% случаев. Токсические реакции у пациентов без неоадъювантной терапии развиваются в 11% случаев, после лучевой терапии - в 23%, после химиолучевой терапии — в 27%. У пациентов без неоадъювантной терапии и после лучевой терапии регистрируется только гипертермия, после химиолучевой терапии отмечаются также диспегггические расстройства и лейкопения. После химиолучевой терапии послеоперационные осложнения, связанные с нарушениями местного иммунитета (гнойные осложнения в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), сочетаются с осложнениями, обусловленными подавлением химиотерапевтическими препаратами общей иммунной защиты и репаративных процессов (спаечная кишечная непроходимость и формирование гематом).

2. Применение неоадъювантной терапии у пациентов при раке прямой кишки вызывает уменьшение общего белка в плазме крови и концентрации гемоглобина, увеличение концентрации общего билирубина, повышение скорости оседания эритроцитов. В наибольшей степени изменения биохимических и физико-химических показателей крови выражены после химиолучевой терапии. На фоне сочетания лучевой терапии с использованием цитостатиков у паци-

ентов развивается лейкопения, снижается количество Т-хелперов (на 29%), Т-супрессоров (на 23%) и натуральных киллеров (на 33%), но возрастает количество В-лимфоцитов (на 96%).

3. По данным патоморфологического анализа, структурная реорганизация параректапьных лимфатических узлов при раке прямой кишки у пациентов без неоадъювантной терапии проявляется в гипертрофии и гиперплазии лимфоидных фолликулов как с герминативными центрами, так и без них. Для цитограммы разных зон и структурных образований параректальных лимфатических узлов характерно преобладание лимфоцитов (от 50 до 80%), невысокое содержание ретикулярных клеток (от 7 до 25%) и иммуно- и плаз-мобластов (от 2 до 26%). Во всех зонах и структурных образованиях лимфатических узлов уровень митотической активности клеток варьирует от 2 до 4%, доля деструктивно измененных клеток не превышает 3%.

4. Ремоделирование параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после неоадъювантной терапии заключается в значительном уменьшении объемной плотности лимфоидных фолликулов (соответственно в 13 и 29 раз после лучевой и химио-лучевой терапии), увеличении объемной плотности соединительной ткани, особенно в корковой зоне (соответственно в 14 и 21 раз после лучевой и химиолучевой терапии) и уменьшении объемной плотности мякотных тяжей (соответственно на 17 и 28%) и мозговых синусов (на 20%).

5. После неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии при раке прямой кишки во всех зонах параректальных лимфатических узлов увеличивается численность ретикулярных клеток и макрофагов при одновременном значительном снижении количества нейтрофилов, иммуно- и плазмобластов. Неоадъювантная лучевая и химиолучевая терапия подавляет митотическую активность клеток параректальных лимфатических узлов и значительно усиливает деструкцию клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, коррелируют с более высокой частотой осложнений после хирургических вмешательств (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), чем у больных без предоперационного противоопухолевого лечения.

6. После неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения цитограммы

происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока проли-феративная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высокодифференцирован-ными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цитостатиков и лучевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во время патоморфологического исследования параректальных лимфатических узлов у больных при развитии гипертермии и ускорении скорости оседания эритроцитов до операции при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии в данных органах можно обнаружить выраженную гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения.

2. После развития гипертермии в результате неоадъювантной лучевой терапии или сочетания облучения с применением цитостатиков при раке прямой кишки в параректальных узлах следует ожидать развития выраженных склеротических процессов с уменьшением численности лимфоидных фолликулов без центров размножения. При этом во всех зонах этих лимфатических узлов может увеличиваться численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном сокращении содержания митозов, иммуно- и плазмобластов.

3. При применении цитостатиков их воздействию подвергается весь организм, а в результате лучевой терапии влияние оказывается непосредственно на саму опухоль и ее метастазы, при этом не происходит угнетения миелоцитарного и моноцитарного ростков костного мозга и в меньшей степени выражено общее иммуносупрессивное побочное действие, что позволяет более сильно воздействовать на патологический очаг и окружающие ткани. В связи с этим при

отсутствии множественных отдаленных метастазов предпочтение должно быть отдано лучевому воздействию на опухоль и регионарные лимфатические узлы.

4. Обнаруженные изменения параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии позволяют предполагать нарушение их иммунных функций (подавление деления и дифференцировки клеток В-лимфоцитарного ряда), при химио-лучевой терапии, кроме этого, имеются свидетельства депрессии миелоцитарного и моноцитарного ростков красного костного мозга, подтвержденные параллельными изменениями цитограммы различных зон лимфатических узлов и периферической крови.

5. Так как после неоадъювантной терапии у больных при раке прямой кишки имеются выраженные нарушения структуры параректальных лимфатических узлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений, требуется применение анти-биотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия и «бережного» отношения к тканям во время хирургических вмешательств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Майбородина В.И., Сисакян В.Г., Красильников С.Э. Морфологические особенности лимфатических узлов при раке на фоне различных методов неоадъювантной терапии // Морфология, лимфология, клиника: Сборник науч. работ, посвященных 80-летию акад. Ю.И.Бородина. - Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2009. - С. 212 - 219.

2. Горлов Н.В., Колотова Н.В., Левченко Е.В., Зарубенков O.A., Фурсов С .А., Головнев В. А., Атаманов К.В. Изменения структуры лим-фоидных фолликулов стенки толстой кишки при колостоме // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ, конф.: Т. 1 (A-JI). - Новосибирск, 2008. - С. 92 - 94.

3. Майбородина В.И., Колотова Н.В., Стрункин Д.Н., Зарубенков O.A., Фурсов С.А. Брыжеечные лимфатические узлы крыс после введения препаратов для химиотерапии опухолей // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ. конфЛ Т. 2 (М-Я). - Новосибирск, 2008. - С. 10-11.

4. Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г., Кулиджанян А.П., Афанасьева H.A., Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков O.A., Черенко-ва М.М., Красильников С.Э., Сидоров C.B., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Некоторые особенности лимфотока через подвздошные лимфатические узлы при раке эндометрия // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3.- С. 42 - 43.

5. Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков O.A., Горлов Н.В., Бабаянц Е.В., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Микроцикуляция в тонкой кишке крыс в условиях полихимиотерапии // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 111 - 112.

6. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Великая Н.В., Сисакян В.Г. Параректальные лимфатические узлы при раке прямой кишки в условиях проведения неоадъювантной терапии // Проблемы современной онкологии: Материалы Всерос. научно-практ. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2009. - С. 252 - 253.

7. Фурсов С.А., Ванхальский A.B., Колотова Н.М. Первый опыт хирургического лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. -2008.-№2.-С. 90-91.

8. Фурсов С.А., Ванхальский A.B., Колотова Н.М. Собственный опыт применения радиочастотной аблации для лечения пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 199 - 200.

9. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Лушникова Е.Л., Зарубенков O.A., Майбородина В.И. Морфология параректаль-ных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 2. - С. 213 - 218.

10. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Зарубенков O.A. Ремоделирование парарекгальных лимфатических узлов при раке прямой кишки в условиях неоадъювантной терапии // Сибирский научный вестник. - 2010. - Вып. 13, - С. 74 - 80.

Соискатель

Н.М.Колотова

1 0 - 1 2 59 2

l И

Подписано в печать 18.01.2010. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 11. Отпечатано в типографии ОАО "НИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 333-37-39

2009194801

 
 

Оглавление диссертации Колотова, Наталья Михайловна :: 2010 :: Новосибирск

Введение.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ

ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ НЕОПЛАСТИЧЕСИКХ ПРОЦЕССАХ В РЕГИОНАХ ЛИМФОСБОРА И ПРОВЕДЕНИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ.

1.1. Изменения регионарных лимфатических узлов при развитии онкологических процессов в регионе лимфосбора.

1.2. Действие лучевой терапии и ионизирующей радиации на структуры лимфатической системы.

1.3. Реакция лимфатической системы на введение препаратов группы платины.

1.4. Реакция лимфатической системы на введение препаратов группы 5-фторурацила.

1.5. Резюме.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы иммунологических исследований.

2.3. Морфологические методы исследования и морфометрия.

2.4. Статистическая обработка полученных данных.

2.5. Резюме.

Глава 3. СТРУКТУРА И ЧАСТОТА ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ БЕЗ НЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И СОЧЕТАНИЯ ОБЛУЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЦИТОСТАТИКОВ.

3.1. Распределение пациентов при раке прямойкишки по полу и возрасту.

3.2. Структура и частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки после различных способов проведения неоадъювантной терапии.

3.2.1. Послеоперационные осложнения.

3.2.2. Осложнения, как причина повторных операций.

3.2.3. Осложнения неоадъюванной терапии (токсические реакции).

3.3. Длительность госпитализации пациентов при раке прямой кишки в зависимости от способа проведения неоадъювантной терапии.

3.4. Изменения крови пациентов при раке прямой кишки в зависимости от способа проведения неоадъювантной терапии.

3.4.1. Биохимические показатели.

3.4.2. Общий анализ.

3.4.3. Иммунограмма.

3.5. Резюме.

Глава 4. ПАТОМОРФОЛОГИЯ ПАРАРЕКТАЛЬНЫХ

ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ БОЛЬНЫХ ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ БЕЗ НЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ,

ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И СОЧЕТАНИЯ

ОБЛУЧЕНИЯ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ.

4.1. Структурная организация параректальных лимфатических узлов пациентов при раке прямой кишки.

4.2. Цитоархитектоника коркового плато.

4.3. Цитоархитектоника паракортикальной зоны.

4.4. Цитоархитектоника лимфоидных фолликулов без герминативных центров.

4.5. Цитоархитектоника мантийной зоны лимфоидных фолликулов с центрами размножения.

4.6. Цитоархитектоника центров размножения лимфоидных фолликулов с герминативными центрами.

4.7. Цитоархитектоника мякотных тяжей.

4.8. Клетки в просвете мозговых синусов.

4.9. Резюме.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

 
 

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Колотова, Наталья Михайловна, автореферат

Актуальность темы. Злокачественные новообразования являются ведущей проблемой современной медицины. Онкологические заболевания вместе с сердечно-сосудистой патологией являются основной причиной смертности в развитых странах. На сегодняшний день неоадъювантная терапия у больных при раке прямой кишки считается стандартным методом лечения. Очень важно воздействовать на регионарные лимфатические узлы. Однако все способы неоадъювантной терапии приводят к общим и местным осложнениям и, таким образом, снижают эффективность проводимого лечения.

Хорошо известно развитие анемии после неоадъювантной лучевой терапии (Grigiene R. et al., 2005), повреждений слизистых оболочек (Demirer S. et al., 2006), язв прямой кишки (Nakabayashi М. et al., 2006). H.Jung и соавт. (2001) сообщают о поражении эпителия внутренних органов, лимфатических сосудов и мягких тканей после облучения по поводу рака различной локализации.

Основная токсичность препаратов платины заключается в подавлении гемопоэтических органов, также сообщается о гастроинтестинальной и кар-диопульмонарной токсичности (фибрилляция предсердий), мышечных судорогах, глубоких венозных тромбозах, поражении почек, периферической ней-ропатии, нейтропении, гипертермии, гипербилирубинемии, повышении уровня алкалиновой фосфатазы, диареи, потери слуха, облысении и повышенной утомляемости (Xie F.Y. et al., 2009; Calabro F. et al., 2009; Lefebvre J.L. et al., 2009; Fushida S. et al., 2009; Bar-Sela G. et al., 2009; Ring K.L. et al., 2009; Moro-ta M. et al., 2009; Hodges J.C. et al., 2009; Zellos L. et al., 2009).

Общие осложнения химиотерапии рака с применением 5-фторурацила включают аллергические реакции, анорексию, тошноту, рвоту, мелену, анемию, супрессию клеток костного мозга, уменьшение содержания гемоглобина, падение числа лейкоцитов и тромбоцитов, снижение показателей функций почек, дисфункцию печени, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, аменорею, алопецию, диарею, стоматиты, периферические нейропа-тии, септицемию, сердечную недостаточность (Gianni L. et al., 2008; Kim Y.S. et al., 2008; Ishii N. et al., 2008; Costanzo di F. et al., 2008; Dubsky P. et al., 2008; Yakir R. et al., 2008; Higuchi K. et al., 2008; Surenkok S. et al., 2008; Kodaira T. et al., 2008).

Таким образом, в литературе содержатся результаты изучения осложнений лучевой терапии и применения компонентов полихимиотерапии, также имеются литературные данные, посвященные действию химиотерапевтиче-ских средств и ионизирующей радиации на структуры различных лимфоидных органов. Однако полностью отсутствуют результаты сравнительного исследования и сопоставления структуры и частоты послеоперационных осложнений и реакций организма на различные способы неоадъювантной терапии с морфологическими изменениями регионарных лимфатических узлов у пациентов со злокачественными опухолями.

Цель исследования - провести сравнительный анализ и сопоставить структуру и частоту послеоперационных осложнений и реакций организма на неоадъювантную терапию с морфологическими изменениями параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру послеоперационных осложнений и реакций организма пациентов при раке прямой кишки на неоадъювантную лучевую терапию и химиолучевое воздействие.

2. Изучить структурную реорганизацию параректальных лимфатических узлов у пациентов без неоадъювантной терапии, после лучевой терапии и хи-миолучевого лечения.

3. Сопоставить изменения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака.

Научная новизна. Впервые изучена взаимосвязь изменений строения лимфатических узлов при различных методах неоадъювантной терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака. Установлены структурные изменения параректальных лимфатических узлов в зависимости от способов неоадъювантной терапии (лучевой и химиолучевой терапии).

Впервые показано, что стимуляция опухолевыми антигенами параректальных лимфатических узлов у пациентов при раке прямой кишки без не-оадъювантного лечения обусловливает гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. К осложнениям у пациентов данной группы в предоперационном периоде относятся гипертермия и повышение скорости оседания эритроцитов, которые вызваны преимущественно токсинами и метаболитами, высвобождающимися из зон опухолевой агрессии.

Впервые установлено, что после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки в параректальных лимфатических узлах возрастает относительный объем соединительнотканных компонентов при одновременном снижении количества и относительного объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров вплоть до полного их отсутствия. Во всех зонах параректальных лимфатических узлов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном резком уменьшении количества иммуно- и плаз-мобластов и снижении митотической активности клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, сопровождаются более частыми местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), возникающими после хирургических вмешательств, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

Впервые при проведении сравнительного патоморфологического анализа показано, что после неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения цитограммы происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока пролиферативная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высоко дифференцированными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Установлено, что содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цито-статиков и лучевой терапии.

Теоретическое и практическое значение работы. Получены новые знания о ремоделировании параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии. Установлены особенности структурной реорганизации параректальных лимфатических узлов при разных способах неоадъювантной терапии у пациентов при раке прямой кишки и проведено их сопоставление с характером и частотой послеоперационных осложнений. Выявленные различия в цитограммах структурных зон лимфатических узлов после применения разных способов неоадъювантной терапии могут быть использованы при разработке критериев морфофункционального состояния данных органов.

Описанные различия в выраженности морфологических изменений лимфатических узлов и частоте осложнений после проведения неоадъювантной терапии имеют большое значение для разработки методов лечения и реабилитации, способствующих снижению частоты и степени повреждения органов при неопластических процессах.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практику научно-исследовательской работы Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и кафедры онкологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, а также лечебную работу хирургического отделения Новосибирского областного онкологического диспансера.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. У пациентов при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии поступление в организм токсинов и метаболитов из места опухолевой агрессии приводят к сочетанию гипертермических реакций с гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения в параректальных лимфатических узлах.

2. Склерозирование (увеличение площади соединительнотканных компонентов при одновременном снижении числа и объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров) параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки способствует тому, что хирургические вмешательства с местными осложнениями (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы) возникают чаще, чем у пациентов без предоперационного противоопухолевого лечения.

3. Осложнения неоадъювантного химиолучевого воздействия обусловлены преимущественно общим действием препаратов для химиотерапии и не только не зависят от состояния параректальных лимфатических узлов, но и сами влияют на изменения цитограммы данных органов: лейкопения и снижение численности моноцитов в крови сопровождаются снижением численности моноцитов и нейтрофилов в структурах указанных лимфатических узлов.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на 20-й Всероссийской научной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Диагностика и коррекция нарушений регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинической практике» (Саратов, 2008), международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, практических врачей и научного персонала лабораторий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и сотрудников лабораторий Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, 5 из которых в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

1. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Майбородина В.И., Сиса-кян В.Г., Красильников С.Э. Морфологические особенности лимфатических узлов при раке на фоне различных методов неоадъювантной терапии // Морфология, лим-фология, клиника: Сборник науч. работ, посвященных 80-летию акад. Ю.И.Бородина. - Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2009. - С. 212 - 219.

2. Горлов Н.В., Колотова Н.В., Левченко Е.В., Зарубенков О.А., Фурсов С.А., Головнев В.А., Атаманов К.В. Изменения структуры лимфоидных фолликулов стенки толстой кишки при колостоме // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ, конф.: Т. 1 (A-JI). - Новосибирск, 2008.

С. 92-94.

3. Майбородина В.И., Колотова Н.В., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Фурсов С.А. Брыжеечные лимфатические узлы крыс после введения препаратов для химиотерапии опухолей // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы международ, конф.: Т. 2 (М-Я). - Новосибирск, 2008. - С. 10 - 11.

4. Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г., Кулиджанян А.П., Афанасьева Н.А., Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Черенкова М.М., Красильников С.Э., Сидоров С.В., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Некоторые особенности лимфотока через подвздошные лимфатические узлы при раке эндометрия // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3.- С. 42 - 43.

5. Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Горлов Н.В., Бабаянц Е.В., Колотова Н.М., Фурсов С.А. Микроцикуляция в тонкой кишке крыс в условиях полихимиотерапии // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 111 -112.

6. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Великая Н.В., Сисакян В.Г. Параректальные лимфатические узлы при раке прямой кишки в условиях проведения неоадъювантной терапии // Проблемы современной онкологии: Материалы Всерос. научно-практ. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2009. - С. 252 - 253.

7. Фурсов С.А., Ванхальский А.В., Колотова Н.М. Первый опыт хирургического лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 90 - 91.

8. Фурсов С.А., Ванхальский А.В., Колотова Н.М. Собственный опыт применения радиочастотной аблации для лечения пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 199 - 200.

9. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Лушникова E.JL, Зарубенков О.А., Майбородина В.И. Морфология параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 2. - С. 213 - 218.

10. Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А., Зарубенков О.А. Ремо-делирование параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки в условиях неоадъювантной терапии // Сибирский научный вестник. - 2010. - Вып. 13. - С. 74-80.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфологический анализ параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведения неоадъювантной терапии"

ВЫВОДЫ

1. Частота осложнений у пациентов при раке прямой кишки определяется способами проведения неоадъювантной терапии. У пациентов без неоадъювантной терапии хирургические осложнения встречаются в 27% случаев, после лучевой терапии - в 35%, после химиолучевой терапии - 64% случаев. Токсические реакции у пациентов без неоадъювантной терапии развиваются в 11% случаев, после лучевой терапии - в 23%, после химиолучевой терапии - в 27%. У пациентов без неоадъювантной терапии и после лучевой терапии регистрируется только гипертермия, после химиолучевой терапии отмечаются также диспептические расстройства и лейкопения. После химиолучевой терапии послеоперационные осложнения, связанные с нарушениями местного иммунитета (гнойные осложнения в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), сочетаются с осложнениями, обусловленными подавлением химиотерапевтическими препаратами общей иммунной защиты и репаративных процессов (спаечная кишечная непроходимость и формирование гематом).

2. Применение неоадъювантной терапии у пациентов при раке прямой кишки вызывает уменьшение общего белка в плазме крови и концентрации гемоглобина, увеличение концентрации общего билирубина, повышение скорости оседания эритроцитов. В наибольшей степени изменения биохимических и физико-химических показателей крови выражены после химиолучевой терапии. На фоне сочетания лучевой терапии с использованием цитостатиков у пациентов развивается лейкопения, снижается количество Т-хелперов (на 29%), Т-супрессоров (на 23%) и натуральных киллеров (на 33%), но возрастает количество В-лимфоцитов (на 96%).

3. По данным патоморфологического анализа, структурная реорганизация параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки у пациентов без неоадъювантной терапии проявляется в гипертрофии и гиперплазии лимфоидных фолликулов как с герминативными центрами, так и без них. Для цитограммы разных зон и структурных образований параректальных лимфатических узлов характерно преобладание лимфоцитов (от 50 до 80%), невысокое содержание ретикулярных клеток (от 7 до 25%) и иммуно- и плазмобластов (от 2 до 26%). Во всех зонах и структурных образованиях лимфатических узлов уровень митотической активности клеток варьирует от 2 до 4%, доля деструктивно измененных клеток не превышает 3%.

4. Ремоделирование параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после неоадъювантной терапии заключается в значительном уменьшении объемной плотности лимфоидных фолликулов (соответственно в

13 и 29 раз после лучевой и химиолучевой терапии), увеличении объемной плотности соединительной ткани, особенно в корковой зоне (соответственно в

14 и 21 раз после лучевой и химиолучевой терапии) и уменьшении объемной плотности мякотных тяжей (соответственно на 17 и 28%) и мозговых синусов (на 20%).

5. После неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии при раке прямой кишки во всех зонах параректальных лимфатических узлов увеличивается численность ретикулярных клеток и макрофагов при одновременном значительном снижении количества нейтрофилов, иммуно- и плазмобластов. Неоадъювантная лучевая и химиолучевая терапия подавляет митотическую активность клеток параректальных лимфатических узлов и значительно усиливает деструкцию клеток. Подобные изменения параректальных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, коррелируют с более высокой частотой осложнений после хирургических вмешательств (гнойные процессы в области послеоперационной раны и некроз культи кишки в области колостомы), чем у больных без предоперационного противоопухолевого лечения.

6. После неоадъювантного лечения в параректальных лимфатических узлах максимально выраженные изменения цитограммы происходят в лимфоидных фолликулах, в которых высока пролиферативная активность клеток, сопровождающаяся их быстрой дифференцировкой; минимальные изменения отмечены в структурах мозгового вещества, образованных высоко-дифференцированными клетками с низким митотическим потенциалом. Изменения структуры и клеточного состава различных зон параректальных лимфатических узлов наиболее выражены после сочетанного применения неоадъювантной химиотерапии и облучения. Содержание делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов в различных отделах параректальных лимфатических узлов более значительно меняется после лучевой терапии, моноцитов и нейтрофилов - после сочетанного применения цитостатиков и лучевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во время патоморфологического исследования параректальных лимфатических узлов у больных при развитии гипертермии и ускорении скорости оседания эритроцитов до операции при раке прямой кишки без неоадъювантной терапии в данных органах можно обнаружить выраженную гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения.

2. После развития гипертермии в результате неоадъювантной лучевой терапии или сочетания облучения с применением цитостатиков при раке прямой кишки в параректальных узлах следует ожидать развития выраженных склеротических процессов с уменьшением численности лимфоидных фолликулов без центров размножения. При этом во всех зонах этих лимфатических узлов может увеличиваться численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном сокращении содержания митозов, иммуно- и плазмобластов.

3. При применении цитостатиков их воздействию подвергается весь организм, а в результате лучевой терапии влияние оказывается непосредственно на саму опухоль и ее метастазы, при этом не происходит угнетения миелоци-тарного и моноцитарного ростков костного мозга и в меньшей степени выражено общее иммуносупрессивное побочное действие, что позволяет более сильно воздействовать на патологический очаг и окружающие ткани. В связи с этим при отсутствии множественных отдаленных метастазов предпочтение должно быть отдано лучевому воздействию на опухоль и регионарные лимфатические узлы.

4. Обнаруженные изменения параректальных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии позволяют предполагать нарушение их иммунных функций (подавление деления и дифференцировки клеток В-лимфоцитарного ряда), при химиолучевой терапии, кроме этого, имеются свидетельства депрессии миелоцитарного и моноцитарного ростков красного костного мозга, подтвержденные параллельными изменениями цитограммы различных зон лимфатических узлов и периферической крови.

5. Так как после неоадъювантной терапии у больных при раке прямой кишки имеются выраженные нарушения структуры параректальных лимфатических узлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений, требуется применение антибиотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия и «бережного» отношения к тканям во время хирургических вмешательств.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Колотова, Наталья Михайловна

1. Абрамов М.Г. Гематологический атлас. М.: Медицина. 1985. - 344 с.

2. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. М.: Медицина, 1973. - 248 с.

3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М.: Медицина, 1980. - 216 с.

4. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Медицина, 1981. - 192 с.

5. Автандилов Г.Г., Невзоров В.П., Невзорова О.Ф. Системный стереометрический анализ ультраструктур клеток. Кишинев: Штиница, 1984. - 168 с.

6. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

7. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М.: Медицина, 2002. - 238 с.

8. Аничков Н.М., Борисов А.В., Габуния У.А. Лимфатические пути и мета-стазирование рака. Тбилиси, 1989. - 128 с.

9. Ю.Бородин Ю.И., Григорьев В.Н. Лимфатический узел при циркуляторных нарушениях. Новосибирск: Наука, 1986. - 272 с.

10. П.Бородин Ю.И., Любарский М.С., Шевела А.И. и др. Морфологические изменения лимфатической системы у больных с лимфедемой нижних конечностей. // Клппчна xipypim 2000. - № 5 (687). - С. 25-28.

11. Буянов В.М., Алексеев А.А. Лимфология эндотоксикоза. М.: Медицина, 1990. 272 с.

12. Вейбель Э.Р. Морфометрия легких человека.-М.: Медицина, 1970.-176 с.

13. Винницкая В.К. Пути лимфогенного метастазирования и реактивность лимфатических узлов при раке шейки матки: Автореферат дис. . канд. мед. наук. Киев, 1967. - 21 с.

14. Виноградова С.С. Регионарные особенности конструкции соединительнотканного остова лимфатических узлов человека: Дис. . канд. мед. наук. -М., 1971.- 193 с.

15. Власов П.А., Квачева Ю.Е. Апоптоз клеток гемопоэтической ткани костного мозга при остром радиационном поражении человека и экспериментальных животных // Изв. Акад. наук. Биол. 1998. - № 2. - С. 220-224.

16. Выренков Ю.Е. Актуальные проблемы лимфологии. // Клиническая лим-фология. М„ 1986. - С. 10-17.

17. Гареев Р.А., Ким Т.Д., Лучинин Ю.С. Факторы лимфооттока. Алма-Ата: Наука, 1982. - 128 с.

18. Глаголев А.А. Геометрические методы количественного анализа агрегатов. М.: Госгеолитиздат, 1941. - 263 с.

19. Гонсальво П. Дифференцированное лечение больных предклиническим раком шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1989. - 24 с.

20. Горчаков В.Н. Морфологические методы исследования сосудистого русла. Новосибирск: СО РАМН, 1997. - 440 с.

21. Елисеев В.Г., Субботин М.Я., Афанасьев Ю.И., Котовский Е.Ф. Основы гистологии и гистологической техники. М.: Медицина, 1967. - 268 с.

22. Жданов Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы. -Л.: Медгиз, 1952.-336 с.

23. Зарубенков О.А. Параректальные лимфатические узлы и субпопуляцион-ный состав лимфоцитов крови пациентов при раке прямой кишки после различных способов проведения неоадъювантной терапии: Дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2009. - 208 с.

24. Иванник Б.П., Рябченко Н.И., Дзиковская Л.А. и др. Сравнительная эффективность повреждающего действия облучения и стресса на тимус и перекисное окисление липидов // Радиац. биол. и радиоэкол. 2000. - Т. 40.-№6.-С. 656-658.

25. Катинас Г.С., Полонский Ю.З. К методике анализа количественных показателей в цитологии // Цитол. 1970. - Т. 12. - № 3. - С. 399-403.

26. Квачева Ю.Е., Власов П.А. Патоморфологическая характеристика раннего некробиоза миелокариоцитов при остром лучевом поражении // Радиац. биол. и радиоэкол. 1997. - Т. 37. -№ 1. - С. 76-81.

27. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей: Рук-во для врачей. М.: Медицина, 1996. 464 с.

28. Корнев М.А., Кульбах О.С. Клеточный состав подвздошных лимфатических узлов и вилочковой железы у мышей при локальном рентгеновском облучении гонад большими и малыми дозами // Морфология. 1992. - Т. 102.-№6.-С. 7-16.

29. Кравченко С.В., Микульская С.К. Структурные изменения в регионарных подчелюстных лимфатических узлах при злокачественных опухолях че-люстно-лицевой области // Стоматология. 1983. - Т. 62. - № 4. - С. 51-53.

30. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомиче-ская диагностика опухолей человека. М.: Медицина, Т. 1, 1993. - 560 с.

31. Куликова О.В. Морфология подмышечных лимфатических узлов пациенток различного возраста при раке молочной железы после полихимиотерапии: Дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2008. - 139 с.

32. Лаврентьева И.И., Гусев И.В., Пожарисская Т.Д. О ранних репаративных процессах в лимфатических узлах при общем и частичном облучении // Радиобиол. 1979. - Т. 19. - № 6. - С. 921-923.

33. Лебкова Н.П. Влияние раздельного и комбинированного применения 5-метокситриптамина и цистамина на миелограмму и дегенерацию клеток в кровотворных органах облученных мышей // Радиобиол. 1966. - Т. 6. -№ 1.-С. 105-108.

34. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. М.: Мир, 1969. - 648 с.

35. Лобода В.И., Гриневич Ю.А. Синусовый гистиоцитоз лимфатических узлов как показатель противоопухолевой резистентности при раке молочнойжелезы // Арх. патол. 1982. - Т. 44. - № 10. - С. 45-49.

36. Лобода В.И., Гриневич Ю.А. Функциональная активность региональных лимфатических узлов у больных раком молочной железы // Вопр. онкол. -1983.-Т. 29.-№2.- С. 31-36.

37. Майбородин И.В., Шевела А.И., Титова Л.В. Варианты и стадии склероза регионарных лимфатических узлов при лимфедеме // Арх. патол. 1998. -Т. 60.-№2.-С. 47-51.

38. Майбородин И.В., Шевела А.И., Егоров В.А. и др. Структурная организация паховых лимфатических узлов человека при первичной лимфедеме нижних конечностей // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2001.-№4.-С. 48-54.

39. Майбородин И.В., Шевела А.И., Егоров В.А. и др. Паховые лимфатические узлы человека при сочетанном поражении венозного и лимфатического русла нижней конечности // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2003.- № 3.- С. 57-63.

40. Майбородин И.В., Гаврилова В.В., Колмакова И.А. и др. Возрастные и половые особенности тканей десны в норме и при деструктивном хроническом периодонтите // Стоматология. 2009. - Т. 88. - № 2. - С. 29-33. 5 стр.

41. Мейсель М.Н., Мантейфель В.М. О природе микронекротических очагов в кровотворных органах облученных животных // Изв. акад. наук СССР. Биол. 1963.-№33.-С. 871-879.

42. Михайлов В.П., Гусихина В.И. Альтеративные и восстановительные процессы в лимфатических узлах при прямом и опосредованном действии радиации // Арх. анатом, гистол. и эмбриол. 1975. — Т. 69. - № 8. - С. 1016.

43. Михеенко Т.В. Количественная и функциональная характеристика моно-нуклеарных фагоцитов при ревматоидном артрите: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1989. - 20 с.

44. Мурзина Л.Д., Муксинова К.Н. Состояние гранулоцитопоэза в период формирования лучевого поражения при длительном поступлении окиси трития // Радиобиол. 1985. - Т. 25. - № 6. - С. 832-836.

45. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И. Морфометрия истереология гипертрофии сердца. Новосибирск: Наука, 1986. - 303 с.

46. Панченков Р.Т., Ярема И.В., Сильманович Н.Н. Лимфостимуляция. М.: Медицина, 1986. 240 с.

47. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний: 2-е изд., доп. М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.

48. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.П. и др. Методические рекомендации // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51-62.

49. Петрухин О.Д. Лучевое и химиолучевое лечение неоперабельных больных, имеющих злокачественные новообразования. М.: «Хризостом»,1.2001.-448 с.

50. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная. М.: Изд-во иностр. лит., 1964. - 964 с.

51. Плохинский Н.А. Биометрия. М.: Изд-во Московского ун-та, 1970. - 368 с.

52. Пожарисская Т.Д., Лаврентьева И.И. Восстановление клеточного состава различных зон. коры лимфатического узла после общего и частичного облучения // Радиобиол. 1978. - Т. 18. - № 1. - С. 51-55.

53. Поликар А. Физиология и патология лимфоидной системы. М.: Медицина, 1965. - 210 с.

54. Прокофьев В. Ф. Лимфоузлы при артериальной ишемии. // Лимфатические и кровеносные пути. Новосибирск, 1976. - С. 143-144.

55. Рябченко Н.И., Иванник Б.П., Хорохорина В.А. и др. Молекулярные, клеточные и системные механизмы радиопротекторного действия поливитаминных антиоксидантных комплексов // Радиац. биол. и радиоэкол. -1996. Т. 36. - № 6. - С. 895-899.

56. Рябченко Н.И., Коноплянников А.Г., Иванник Б.П. и др. Радиопротектив-ные и антистрессовые свойства модуляторов, продуцирующих оксид азота // Радиац. биол. и радиоэкол. 2005. - Т. 45. - № 1. - С. 68-72.

57. Сапин М.Р., Юрина Н.А., Этинген JI.E. Лимфатический узел. М.: Медицина, 1978. - 272 с.

58. Сапин М.Р., Борзяк Э.Р1. Внеорганные пути транспорта лимфы. М.: Медицина, 1982. - 264 с.

59. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника: Руководство для врачей и лаборантов. М.: Медицина, 1996. - 544 с.

60. Серов А.А. Функциональная активность лимфатической системы у онкологических больных // Клин мед. 1978. - Т. 56. - № 2. - С. 125-127.

61. Серов А.А. Оценка иммунологического состояния лимфатических узлов, регионарных к опухоли // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1980. - Т. 89. - № 2. - С. 196-198.

62. Серов А.А., Кадагидзе З.Г. Оценка Т- и В-системы иммунитета регионарных лимфатических узлов у больных меланомой кожи и прогноз заболевания // Вопр. онкол. 1983. - Т. 29. - № 12. - С. 18-20.

63. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А. Оптимизация методов лечения рака вульвы. Ростов-на-Дону, 1997. - 383 с.

64. Сокольников М.Е. Состояние лимфоидной ткани трахеобронхиальных лимфоузлов у крыс после инкорпорации в органах дыхания низкотранспортабельного 239Ри // Радиац. биол. и радиоэкол. 1996. - Т. 36. - № 1. -С. 133-138.

65. Старинский В.В., Попова В.А., Ковалев Б.Н., Зотов В.К. Алгоритмы объемов диагностики и лечения злокачественных заболеваний. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2002. - 912 с.

66. Тархов А.В. Взаимосвязь патоморфологического состояния регионарных лимфатических узлов и послеоперационной лимфореи у больных раком шейки матки на фоне проводимого лечения: Дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. - 181 с.

67. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М.: Медицина, 1983. - 256 с.

68. Трапезников Н.Н., Серов А.А. К вопросу о функциональной активностиI

69. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология: избранные лекции. СПб: Центр ТОММ, 2004. - 784 с.

70. Федотов В.П., Поздняков A.JI. К вопросу о значении кортикостероидов в реализации лимфолитического эффекта ионизирующей радиации // Радиобиол. 1968. - Т. 8. - № 2. - С. 305-307.

71. Хлопина И.Д., Михалочкина В.И. К вопросу о реактивных изменениях структуры лимфатических узлов ири атеросклерозе человека // Сб. науч. трудов Витебского мед. ин-та. 1964. - Т. 2. - С. 35-40.

72. Христолюбова Н.Б., Шилов А.Г. Возможности применения стереологиче-ского анализа в изучении структурной организации клеток и тканей. // Применение стереологическнх методов в цитологии. Новосибирск, 1974.- С. 54-62.

73. Хуссар Ю.П., Лущиков Е.П. О митотическом режиме и синтезе ДНК лимфоцитов тимуса и медиастинального лимфатического узла у крыс при внутреннем облучении//Радиобиол. 1973. - Т. 13. - № 5. - С. 744-747.

74. Цыб А.Ф., Мухамеджанов И.Х., Дергачев А.И. Лимфатические сосуды и узлы нижних конечностей в рентгеноскопическом изображении // Вестн. рентген, и радиологии. 1980. - № 6. - С. 58-62.

75. Цыплаков Д.Э., Петров С.В. Гиперпластическая фолликулярная реакция регионарных лимфатических узлов при раке (иммуногистохимия, ультраструктура, прогностическое значение) // Арх. патол. 1997. - Т. 59. - № 4.- С. 55-60.

76. Цыплаков Д.Э., Петров С.В. Рак и регионарные лимфатические узлы (иммуногистохимическое и ультраструктурное исследование) // Арх. патол. 1997. - Т. 59. - № 1. - С. 12-19.

77. Черенкова М.М. Структура подмышечных лимфатических узлов и лим-форея после неоадъювантного лечения при раке молочной железы: Дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2008. - 185 с.

78. Чиссов В.И. Алгоритмы объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований. М.: МНИОИ им П.А.Герцена, 2002. - 912 с.

79. Чиссов В.И., Давыдов М.И. Онкология: национальное руководство. М.:

80. ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1072 с.

81. Шарецкий А.Н., Абрамова М.Р., Замуляева И.А., Кулиш Ю.С. Сочетан-ный эффект ионизирующего излучения и бензола на некоторые показатели иммунореактивности в селезенке и лимфатических узлах // Радиац. биол. и радиоэкол. 1997. - Т. 37. - № 3. - С. 387-394.

82. Шахламов В.А. Ультраструктура артериального и венозного отделов капилляров // Арх. анатом, гистол. и эмбриол. 1967. - Т. 52. - № 1. - С. 2431.

83. Шуркус В.Э., Шуркус Е.А., Роман Л.Д. Ультразвуковая оценка состояния лимфатических узлов у больных раком молочной железы // Рак молочной железы: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Архангельск, 1998.

84. Ярилин А.А., Полушкина Е.Ф., Филатов П.П. Действие ионизирующей радиации на состояние популяции лимфоидных клеток у мышей // Радио-биол. 1976. - Т. 16. -№ 3. - С. 451-455.

85. Ярилин А.А., Полушкина Е.Ф. Радиационное поражение и восстановление Т-лимфоцитов. Сообщение 2. Динамика восстановления субпопуляции Т-клеток // Радиобиол. 1981. - Т. 21. - № 2. - С. 193-197.

86. Abraham R„ Nagy Т., Goss Р.Е., Crump M. High dose chemotherapy and autologous blood stem cell support in women with breast carcinoma and isolated supraclavicular lymph node metastases // Cancer. 2000. - Vol. 88. - № 4. - P. 790-795.

87. Adachi W., Sugenoya A., Horigome N. et al. The antitumor activity and immunosuppressive effects of 5-fluorouracil suppositories in rectal cancer patients // Surg. Today. 1992. - Vol. 22. - № 3. - P. 221-225.

88. Akamine S., Nakamura Y., Oka T. et al. Induction chemotherapy with cis-platin, vinorelbine, and mitomycin-C followed by surgery for patients with pathologic N2 non-small-cell lung cancer // Clin. Lung Cancer. 2008. - Vol. 9. - № 1. - P. 44-50.

89. Anderson R.E., Warner N.L. Radiosensitivity of T and В lymphocytes. III. Effect of radiation on immunoglobulin production by В cells // J. Immunol. -1975.-Vol. 115. -№> l.-P. 161-169.

90. Anderson R.E., Warner N.L. Ionizing radiation and the immune response //

91. Adv. Immunol. 1976. - Vol. 24. - P. 215-335.

92. Anderson R.E., Olson G.B., Autry J.R. et al. Radiosensitivity of T and В lymphocytes. IV. Effect of whole body irradiation upon various lymphoid tissues and numbers of recirculating lymphocytes // J. Immunol. 1977. - Vol. 118. -№4.- P. 1191-1200.

93. Arcangeli G., Saracino В., Arcangeli G. et al. Postoperative adjuvant chemora-diation in completely resected locally advanced gastric cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol. 54. - № 4. - P. 1069-1075.

94. Awaya K., Fujii H., Oda M. et al. Plasma cell proliferation in the thymolym-phatic organs of albino rats after total-body x-irradiation // Okajimas Folia Anat. Jpn. 1964. - Vol. 39. - P. 263-270.

95. Bagasra O., Currao L., DeSouza L.R. et al. Immune response of mice exposed to cis-diamminedichloroplatinum // Cancer Immunol. Immunother. 1985. -Vol. 19.-№2.-P. 142-147.

96. Bajrovic A., Rades D., Fehlauer F. et al. Is there a life-long risk of brachial plexopathy after radiotherapy of supraclavicular lymph nodes in breast cancer patients? // Radiother. Oncol. 2004. - Vol. 71. - № 3. - P. 297-301.

97. Bar-Sela G., Tsalic M., Steiner M. et al. Local recurrence following adjuvant chemotherapy without radiotherapy in completely resected stomach and gastroesophageal junction adenocarcinoma // Anticancer Res. 2009. - Vol. 29. -№5.-P. 1853-1856.

98. Beatty J.D. Immunotherapy of colorectal cancer // Cancer. 1992. - Vol. 70. -№ 5. - Suppl. - P. 1425-1433.

99. Bedikian A.Y., Legha S.S., Eton O. et al. Phase II trial of tirapazamine combined with cisplatin in chemotherapy of advanced malignant melanoma // Ann. Oncol. 1997. - Vol. 8. - № 4. - P. 363-367.

100. Bierke P. Influence of 90Sr, adult thymectomy and antilymphocyteglobulin on haematopoietic tissues and peripheral blood leucocytes in CBA mice // Acta Radiol. Oncol. 1986. - Vol. 25. - № 2. - P. 147-154.

101. Bollet M.A., Sigal-Zafrani В., Gambotti L. et al. Pathological response to preoperative concurrent chemo-radiotherapy for breast cancer: results of a phase II study // Eur. J. Cancer. 2006. - Vol. 42. - № 14. - P. 2286-2295.

102. Brawner D.L., Mori M. Adherence of Candida albicans to tissues from mice with drug- or radiation-induced immunodeficiencies // J. Infect. Dis. 1992. -Vol. 166. - № 3. - P. 587-597.

103. Browse N.L. The diagnosis and management of primary lymphedema // J. Vase. Surg. 1986. - Vol. 3. - № 1. - P. 181-184.

104. Burge J.S. Histological changes in cervical lymph nodes following clinical irradiation // Proc. R. Soc. Med. 1975. - Vol. 68. - № 2. - P. 77-79.

105. Calabro F., Lorusso V., Rosati G. et al. Gemcitabine and paclitaxel every 2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma // Cancer. -2009. Vol. 115. - № 12. - P. 2652-2659.

106. Castrup H.J., Reiss A., Neumann K. The influence of glucocorticoids on the physiological cell renewal of gastric and intestinal mucosa // Res. Exp. Med. (Berl). 1979. - Vol. 174. - № 2. - P. 159-167.

107. Castrup W., Wannenmacher M., Blomer M. Radiation pneumonitis and radiation fibrosis following systemic irradiation of thoracic lymph nodes in Hodg-kin's disease// Strahlentherapie. 1976. - Vol. 152. - № 1. - P. 15-21.

108. Cederberg A. Granulocyte distribution in bone marrow, blood and different organs in whole body irradiated rats // Acta Radiol. Diagn. (Stockh). 1965. -Suppl. 240. - P. 1-94.

109. Chen D., Hoshi H., Tanaka K. et al. Effect of sublethal X-irradiation on follicular trapping of immune complexes in the mouse lymph node // Okajimas Folia Anat. Jpn. 1997. - Vol. 74. -№ 5. - P. 181-191.

110. Cheng X., Cai S.M., Li Z.T. et al. Concurrent chemotherapy and adjuvant extended field irradiation after radical surgery for cervical cancer patients with lymph node metastases // Int. J. Gynecol. Cancer. 2008. - Vol. 18. - № 4. - P. 779-784.

111. Cho H., Konishi K., Tsuburaya A. et al. Longterm control of advanced and recurrent gastric cancer (ARGC) by S-l // Gastric Cancer. 2003. - Vol. 6.1. Suppl l.-P. 24-27.

112. Chyczewska E., Chyczewski L., Barczyk M., Kowal E. Morphology of mast cells in experimental pulmonary fibrosis induced with bleomycin // Pneumonol. Alergol. Pol. 1995. - Vol. 63. - Suppl 2. - P. 87-92.

113. Cimpeanu L., Castiniu M. Morphological changes of the periartic lymph glands in atherosclerotic lesions of the aged // Internat. Conf. Gerontol. Budapest, 1966.-P. 147-154.

114. Colleoni M., Gelber S., Goldhirsch A. et al. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93 // J. Clin. Oncol. 2006. -Vol.24.-№ 9.-P. 1332-1341.

115. Congdon C.C. The destructive effect of radiation on lymphatic tissue // Cancer Res. 1966. - Vol. 26. - № 6. - P. 1211-1220.

116. Comely J.R., Validire P., Clough K.B., Durand J.C. Value an immediate histological study of the lymph nodes at the time of surgical treatment of cancer of the uterine cervix // J. Chir. (Paris). 1992. - Vol. 129. - № 5. - P. 241-243.

117. Cortes Funes H., Dominguez P., Torrubia A.P. et al. Treatment of small cell lung cancer with a combination of VP16-213 and cyclophosphamide with cis-platin or radiotherapy // Cancer Chemother. Pharmacol. 1982. - Vol. 7. - № 2-3.-P. 181-186.

118. Costanzo di F., Gasperoni S., Manzione L. et al. Adjuvant chemotherapy in completely resected gastric cancer: a randomized phase III trial conducted by GOIRC // J. Natl. Cancer Inst. 2008. - Vol. 100. - № 6. - P. 388-398.

119. Dailey M.O., Coleman C.N., Kaplan H.S. Radiation-induced splenic atrophyin patients with Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphomas // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 302. - № 4. - P. 215-217.

120. Demirer S., Aydintug S., Aslim B. et al. Effects of probiotics on radiation-induced intestinal injury in rats // Nutrition. 2006. - Vol. 22. - № 2. - P. 179186.

121. Deng G.Y., Liu Y.W., He G.Z., Jiang Z.M. Effect of dietary fiber on intestinal barrier function of 5-Fu stressed rats // Res. Exp. Med. (Berl). 1999. - Vol. 199.-№2.-P. 111-119.

122. Duijvestijn A.M., Rep M., Hendriks H.R., Kraal G. Functional capacities of high endothelial venules appear not to be controlled by recirculating lymphocytes // Immunobiology. 1990. - Vol. 180. - № 4-5. - P. 295-307.

123. Durkin H.G., Thorbecke G.J. Preferential destruction of germinal centers by prednisolone and x-irradiation // Lab. Invest. 1972. - Vol. 26. - № 1. - P. 5362.

124. Durum S.K., Gengozian N. The comparative radiosensitivity of T and В lymphocytes // Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 1978. - Vol. 34. - № l.-P. 1-15.

125. Egawa Т., Nagashima A., Kitano M. et al. An elderly patient with recurrent rectal cancer successfully responded to S-l combined with CPT-11 // Gan To Kagaku Ryoho. 2007. - Vol. 34. - № 12. - P. 2053-2055.

126. Fairlie D.P., Whitehouse M.W. Lymphoid suppression by cis-platinum(II) amines. What are the active agents? // Biochem. Pharmacol. 1982. - Vol. 31. -№ 6. - P. 933-939.

127. Farinas M.C., Stall A.M., Solo vera J.J. et al. Ly-1 В cells and disease activity in (New Zealand black x New Zealand white)Fl mice. Effect of total lymphoid irradiation // Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 33. - № 4. - P. 553-562.

128. Farnsworth A., Wotherspoon J.S., Dorsch S.E. Postirradiation recovery of lymphoid cells in the rat // Transplantation. 1988. - Vol. 46. - № 3. - P. 418425.

129. Fata F., Mirza A., Craig G. et al. Efficacy and toxicity of adjuvant chemotherapy in elderly patients with colon carcinoma: a 10-year experience of the Geisinger Medical Center // Cancer. 2002. - Vol. 94. - № 7. - P. 1931-1938.

130. Fattorossi A., Battaglia A., Ferrandina G. et al. Neoadjuvant therapy changes the lymphocyte composition of tumor-draining lymph nodes in cervical carcinoma // Cancer. 2004. - Vol. 100. - № 7. - P. 1418-1428.

131. Fawwaz R.A., Hemphill W., Winchell H.S. Potential use of 109Pd-porphyrin complexes for selective lymphatic ablation // J. Nucl. Med. 1971. - Vol. 12. -№5.-P. 231-236.

132. Ferraro C., Quemeneur L., Prigent A.F. et al. Anthracyclines trigger apoptosis of both G0-G1 and cycling peripheral blood lymphocytes and induce massive deletion of mature T and В cells // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - № 7. - P. 1901-1907.

133. Ford W.L. Selective lymphopenia produced by chronic irradiation of lymphatic tissue // Br. J. Haematol. 1969. - Vol. 17. - № 4. - P. 410-411.

134. Fossa S.D., Ous S., Lien H.H., Stenwig A.E. Post-chemotherapy lymph node histology in radiologically normal patients with metastatic nonseminomatous testicular cancer // J. Urol. 1989. - Vol. 141. - № 3. - P. 557-559.

135. Franchin G., Minatel E., Politi D. et al. Postoperative reduced dose of cis-platin concomitant with radiation therapy in high- risk head and neck squamous cell carcinoma // Cancer. 2009. - Vol. 115. - № 11. - P. 2464-2471.

136. Fumoleau P., Kerbrat P., Romestaing P. et al. Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the

137. French Adjuvant Study Group 01 trial // J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 21. - № 2. - P. 298-305.

138. Fyfe N.C., Rutt D.L., Edwards J.M., Kinmonth J.B. Intralymphatic steroid therapy for lymphoedema: preliminary studies // Lymphology. 1982. - Vol. 15.-№ l.-P. 23-28.

139. Garcia V., Garcia J.M., Репа C. et al. Thymidylate synthase messenger RNA expression in plasma from patients with colon cancer: prognostic potential // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12. - № 7. - Pt. 11. - P. 2095-2100.

140. Gibertini G., Catalini N., Filoni S. The role of the thymus in the regeneration of the cervical lymph nodes in totally and partially irradiated mice // Acta Em-bryol. Exp. (Palermo). 1972. - Vol. 1. - P. 107-121.

141. Glover D., Glick J.H., Weiler C. et al. WR-2721 and high-dose cisplatin: an active combination in the treatment of metastatic melanoma // J. Clin. Oncol. -1987. Vol. 5. - № 4. - P. 574-578.

142. Gohongi Т., Iida H., Nakai R. et al. Concurrent low-dose cisplatin/5-FU chemotherapy and radiation for the recurrent gastric carcinoma case reports // Gan To Kagaku Ryoho. - 2006. - Vol. 33. - № 7. - P. 989-992.

143. Goldstein O., Ishay J.S. The white blood cell line: changes induced in mice by hypergravity// Adv. Space Res. 1998. - Vol. 21. - № 8-9. - P. 1333-1343.

144. Grigiene R., Aleknavicius E., Kurtinaitis J. Prognostic value of anemia for patients with cervical cancer treated with irradiation // Medicina (Kaunas). -2005.-Vol. 41.-№ 11.-P. 916-924.

145. Gumpel J.M., Stevenson A.C. Chromosomal damage after intra-articular injection of different colloids of yttrium 90 // Rheumatol. Rehabil. 1975. - Vol. 14.-№ l.-P. 7-12.

146. Hahn F.F., Muggenburg B.A., Snipes M.B., Boecker B.B. The toxicity of insoluble cerium-144 inhaled by beagle dogs: non-neoplastic effects // Radiat. Res.-2001. Vol. 155. - № l.-Pt 14. - P. 95-112.

147. Hanna Y.M., Baglan K.L., Stromberg J.S. et al. Acute and subacute toxicity associated with concurrent adjuvant radiation therapy and paclitaxel in primary breast cancer therapy // Breast J. 2002. - Vol. 8. - № 3. - P. 149-153.

148. Hanrahan E.O., Broglio K., Frye D. et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell support for high-risk primary breast carcinoma: follow-up at 12 years // Cancer. 2006. - Vol. 106. -№ 11.-P. 2327-2336.

149. Harada Y., Arima S., Futami K. et al. A case of remarkable response of colon cancer with multiple liver and bone metastasis treated with tegafur and cisplatin // Gan To Kagaku Ryoho. 1995. - Vol. 22. - № 1. - P. 123-127.

150. Haruta A., Umeno Т., Tanaka S. et al. A study of preoperative administration of 5-DFUR in patients with colo-rectal cancer // Gan To Kagaku Ryoho. -1994. Vol. 21. - № 14. - P. 2427-2430.

151. Head J.R., Seeling L.L. Jr. Lymphatic vessels in the uterine endometrium of virgin rats // J. Reprod. Immunol. 1984. - Vol. 6. - № 3. - P. 157-166.

152. Henderson R.H., Parsons J.T., Morgan L., Million R.R. Elective ilioinguinal lymph node irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - Vol. 10. -№6.-P. 811-819.

153. Herman P.G., Benninghoff D.L., Mellins H.Z. Radiation effect on the barrier function of the lymph node. An experimental study // Radiology. 1968. - Vol. 91. -№4. - P. 698-702.

154. Hirashima Y., Kitajima K., Sugi S. et al. Successful bi-weekly paclitaxel treatment of an AFP-producing gastric cancer patient with peritoneal dissemination and multiple liver metastasis // Gan To Kagaku Ryoho. 2006. - Vol. 33. -№ 4.-P. 517-519.

155. Hirokawa K., Mollure J., Goldstein A. Age-related changes in localization of thymosin in the human thymus // Thymus. 1982. - Vol. 4. - № 1. - P. 19-31.

156. Hirota S., Tsujino K., Oshitani T. et al. Subcutaneous fibrosis after whole neck irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol. 52. - № 4. - P. 937-943.

157. Hodges J.C., Das P., Eng C. et al. Intensity-modulated radiation therapy for the treatment of squamous cell anal cancer with para-aortic nodal involvement // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. - Epub ahead of print.

158. Hong Y.S., Lee J., Lee S.C. et al. Phase II study of capecitabine and cisplatin in previously untreated advanced biliary tract cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007. - Vol. 60. - № 3. - P. 321-328.

159. Hortobagyi G.N., Buzdar A.U., Theriault R.L. et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92. - № 3. - P. 225-233.

160. Hoshi H., Yoshida К., Kamiya К., Aijima H. Reconstruction of lymph follicles in the mouse popliteal lymph node after X-irradiation damage // Tohoku J. Exp. Med. 1984. - Vol. 144. - № 2. - P. 165-181.

161. Hoshi K., Amizuka N., Kurokawa T. et al. Histopathological characterization of melorheostosis // Orthopedics. 2001. - Vol. 24. - № 3. - P. 273-277.

162. Hoshino S., Yamashita Y., Maekawa Т., Shirakusa T. Effects on DNA and RNA after the administration of two different schedules of 5-fluorouracil in colorectal cancer patients // Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. - Vol. 56. - № 6. - P. 648-652.

163. House A.K., Maley M.A. Immune capability of rats with colorectal carcinoma treated by resection with or without 5-fluorouracil or levamisole // J. Surg. Oncol. 1984. - Vol. 27. - № 3. - P. 172-178.

164. Houten van N., Blake S.F., Li E.J. et al. Elevated expression of Bcl-2 and Bcl-x by intestinal intraepithelial lymphocytes: resistance to apoptosis by glucocorticoids and irradiation // Int. Immunol. 1997. - Vol. 9. - № 7. - P. 945953.

165. Hug I., Elke M., Sauer R., Schmid P. Volumetric follow-up measurements in normal and pathologic lymph nodes // Radiologe. 1975. - Vol. 15. - № 10. - P. 390-393.

166. Ishikawa H., Kikkawa F., Tamakoshi K. et al. Distribution of platinum in human gynecologic tissues and lymph nodes after intravenous and intraarterial neoadjuvant chemotherapy // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16. - № 6B. - P. 3849-3853.

167. Iwasa Z., Matsunami N., Saeki Y. et al. The follow up study of intra-arterial infusion chemotherapy with local vein blocking as a surgical neo-adjuvant treatment for locally advanced breast cancer // Jpn. J. Surg. 1988. - Vol. 18. -№2.-P. 131-135.

168. Izumi M., Ohwada S., Kawate S. et al. Moderately differentiated adenocarcinoma of the rectum: a case report of remarkable response to preoperative administration of FT suppository // Gan To Kagaku Ryoho. 1997. - Vol. 24. - № 10. - P. 1321-1325.

169. Janni W., Rjosk D., Strobl B. et al. Chemotherapy-associated myelosuppres-sion in gynecological oncology // Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2001. -Vol. 41.-№3.-P. 166-173.

170. Jiang Y., Qiu X.H., Yang Y.X. et al. Clinical evaluation of DLF, CLF and DFM regimens based on platinum compound plus 5-fluorouracil for treatment of advanced esophageal carcinoma // Ai Zheng. 2006. - Vol. 25. - № 8. - P. 1029-1034.

171. Jo W.S., Carethers J.M. Chemotherapeutic implications in microsatellite unstable colorectal cancer // Cancer Biomark. 2006. - Vol. 2. - № 1-2. - P. 51-60.

172. Johansson S., Svensson H., Denekamp J. Dose response and latency for radiation-induced fibrosis, edema, and neuropathy in breast cancer patients // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol. 52. - № 5. - P. 1207-1219.

173. Jonsson K., Libshitz H.I., Osborne B.M. Lymphangiographic changes after radiation therapy // AJR Am. J. Roentgenol. 1978. - Vol. 131. - № 5. - P. 803-'806.

174. Joseph-Silverstein J., Rifkin D.B. Endothelial cell growth factors and the vessel wall // Semin. Thromb. Hemost. 1987. - Vol. 13. - № 4. - P. 504-513.

175. Ju S.A., Cheon S.H., Park S.M. et al. Eradication of established renal cell carcinoma by a combination of 5-fluorouracil and anti-4-lBB monoclonal antibody in mice // Int. J. Cancer. 2008. - Vol. 122. - № 12. - P. 2784-2790.

176. Jung H., Beck-Bornholdt H.P., Svoboda V. et al. Quantification of late complications after radiation therapy // Radiother. Oncol. 2001. - Vol. 61. - № 3.1. P. 233-246.

177. Kajdaniuk D., Marek В., Swietochowska E. et al. Plasma transforming growth factor betal in breast cancer patients treated with CMF chemotherapy // J. Clin. Pharm. Ther. 2000. - Vol. 25. - № 4. - P. 291-294.

178. Kamnerdsupaphon P., Lorvidhaya V., Chitapanarux I. et al. FOLFIRI chemotherapy for metastatic colorectal cancer patients // J. Med. Assoc. Thai. 2007.- Vol. 90. № 10. - P. 2121-2127.

179. Kano N., Yamakawa Т., Ishikawa Y. et al. Tissue concentration of 5-FU after intra-operative arterial infusion // Gan To Kagaku Ryoho. 1995. - Vol. 22. -№ 10.-P. 1349-1353.

180. Katsuno H., Maeda K., Utsumi T. et al. Variation of cytokines with administration of chemotherapeutic and immuno-therapeutic drugs for colorectal cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 2004. - Vol. 31. - № 11. - P. 1652-1654.

181. Kawahara H., Hirai K., Aoki T. Experimental study on CDDP, 5-FU concentrations of paraaortic and mesenteric lymph nodes after subphrenic infusion // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1996. - Vol. 93. - № 11. - P. 789-796.

182. Kawakami H., Uno Т., Isobe K. et al. Toxicities and effects of involved-field irradiation with concurrent cisplatin for unresectable carcinoma of the pancreas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. - Vol. 62. - № 5. - P. 1357-1362.

183. Khatri A., Zhang В., Doherty E. et al. Combination of cytosine deaminase with uracil phosphoribosyl transferase leads to local and distant bystander effects against RM1 prostate cancer in mice // J. Gene Med. 2006. - Vol. 8. - № 9.-P. 1086-1096.

184. Kim J.P., Kwon O.J., Oh S.T., Yang H.K. Results of surgery on 6589 gastric cancer patients and iinmunochemosurgery as the best treatment of advanced gastric cancer // Ann. Surg. 1992. - Vol. 216. - № 3. - P. 269-279.

185. Kim J.S., Kim J.S., Cho M.J. et al. Comparison of the efficacy of oral cape-citabine versus bolus 5-FU in preoperative radiotherapy of locally advancedrectal cancer // J. Korean Med. Sci. 2006. - Vol. 21. - № 1. - P. 52-57.

186. Kinmonth J.B., Wolfe J.H. Fibrosis in the lymph nodes in primary lymphoedema. Histological and clinical studies in 74 patients with lower-limb oedema // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1980. - Vol. 62. - № 5. - P. 344-354.

187. Kinoshita Т., Konishi M., Nakagohri T. et al. Neoadjuvant chemotherapy with S-l for scirrhous gastric cancer: a pilot study // Gastric Cancer. 2003. -Vol. 6. - Suppl. l.-P. 40-44.

188. Koga M., Aoki M., Anegawa E. et al. Clinical evaluation of palliative chemotherapy with S-l for oral cancer patients // Gan To Kagaku Ryoho. 2007. -Vol. 34.-№5.-P. 719-723.

189. Koida Т., Kimura M. 5-FU concentration in the tissues (tumor and lymph node) of breast cancer patients given preoperative administration of UFT and FT//Gan To Kagaku Ryoho. 1985. - Vol. 12.-№5.-P. 1147-1151.

190. Koizumi Y., Hara A., Tomita M. et al. A case of advanced gastric cancer attaining histological CR of paraaortic lymph node after TS-1/CDDP neoadjuvant chemotherapy // Gan To Kagaku Ryoho. 2003. - Vol. 30. - № 9. - P. 1351-1356.

191. Koja S., Itokazu Т., Kamiya S. et al. Tissue concentration of tegafur suppository in patients with head and neck cancer concentration of 5-FU in cancer tissue // Gan To Kagaku Ryoho. - 1994. - Vol. 21. - № 7. p. 981-985.

192. Kopjar N., Milas I., Garaj-Vrhovac V., Gamulin M. Cytogenetic outcomes of adjuvant chemotherapy in non-target cells of breast cancer patients // Hum. Exp. Toxicol. 2007. - Vol. 26. - № 5. - P. 391-399.

193. Kornev M.A., Kulikova E.A., Kul'bakh O.S. The cellular composition of thecerebral cortex of rat fetuses after fractionated low-dose irradiation // Neurosci. Behav. Physiol. 2005. - Vol. 35. - № 6. - P. 635-638.

194. Korreman S.S., Pedersen A.N., Josipovic M. et al. Cardiac and pulmonary complication probabilities for breast cancer patients after routine end-inspiration gated radiotherapy // Radiother. Oncol. 2006. - Vol. 80. - № 2. - P. 257-262.

195. Kubo S., Misawa Т., Yoshida K. et al. Clinical study of individual TS-1 therapy for inoperable gastric cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 2002. - Vol. 29. -№7.-P. 1161-1165.

196. Kucuk C., Ozkan M., Akgun H. et al. The effect of granulocyte macrophage-colony stimulating factor on bacterial translocation after administration of 5-fluorouracil in rats // J. Surg. Res. 2005. - Vol. 128. - № 1. - P. 15-20.

197. Kuefer M.U., Look A.T., Pulford K. et al. Retrovirus-mediated gene transfer of NPM-ALK causes lymphoid malignancy in mice // Blood. 1997. - Vol. 90. - № 8. - P. 2901-2910.

198. Kumekawa Y., Kaneko K., Ito H. et al. Late toxicity in complete response cases after definitive chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma // J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 41. - № 5. - P. 425-432.

199. Kuo S.H., Luh K.T. Drug-induced cell cycle perturbation in chemotherapy of patients with non-small cell lung cancer // Cytopathology. 1990. - Vol. 1. - № 4.-P. 211-216.

200. Lay G.C., Caraul В., Dessi M. et al. Phase II study of preoperative irradiation and chemotherapy with capecitabine in patients with locally advanced rectal carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 26. - № 1. - P. 61-70.

201. Lefebvre J.L., Rolland F., Tesselaar M. et al. Phase 3 randomized trial on larynx preservation comparing sequential vs alternating chemotherapy and radiotherapy // J. Natl. Cancer Inst. 2009. - Vol. 101. - № 3. p. 142-152.

202. Levy S., Herberman R., Lippman M., d'Angelo T. Correlation of stress factors with sustained depression of natural killer cell activity and predicted prognosis in patients with breast cancer // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. - № 3. - P. 348-353.

203. Li X.H., He J.X., Chen P. et al. Regional lymph nodes targetting with enrichment of polyphase liposome // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2008. - Vol. 30.-№4.-P. 263-265.

204. Lin S., Pan J., Han L. et al. Nasopharyngeal carcinoma treated with reduced-volume intensity-modulated radiation therapy: report on the 3-year outcome of a prospective series // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. - Epub ahead of print.

205. Lind P.A., Marks L.B., Hardenbergh P.H. et al. Technical factors associated with radiation pneumonitis after local +/- regional radiation therapy for breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol. 52. - № 1. - P. 137143.

206. Liszka G., Thalacker U., Somogyi A., Nemeth G. Volume changes to the neck lymph node metastases in head-neck tumors. The evaluation of radio-therapeutic treatment success // Strahlenther. Onkol. 1997. - Vol. 173. - № 8. -P. 428-430.

207. Liu W.S., Su M.C., Wu M.F. et al. Nasopharyngeal carcinoma treated with precision-oriented radiation therapy techniques including intensity-modulated radiotherapy: preliminary results // Kaohsiung J. Med. Sci. 2004. - Vol. 20. -№ 2. - P. 49-55.

208. Lorvidhaya V., Kamnerdsupaphon P., Chitapanarux I. et al. Cisplatin and gemcitabine in patients with metastatic cervical cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 2004. - Vol. 31. - № 7. - P. 1057-1062.

209. Maeng H.G., Kim D.N., Cho S.K. et al. Altered immune cell proportions in the radiodermatitis induced hairless mice-1 (HR-1) // J. Radiat. Res. (Tokyo). -2006. Vol. 47. - № 1. - P. 9-17.

210. Mai M., Takahashi Y., Fujimoto Т., Omote K. Neoadjuvant chemotherapy for far-advanced gastric carcinoma // Gan To Kagaku Ryoho. 1994. - Vol. 21.4. P. 431-439.

211. Malcomson R.D., Clarke A.R., Peter A. et al. Apoptosis induced by gamma-irradiation, but not CD4 ligation, of peripheral T lymphocytes in vivo is p53-dependent//J. Pathol. 1997. - Vol. 181. - № 2. - P. 166-171.

212. Maschuw K., Kress R., Ramaswamy A. et al. Short-term preoperative radiotherapy in rectal cancer patients leads to a reduction of the detectable number of lymph nodes in resection specimens // Langenbecks Arch. Surg. 2006. -Vol. 391.-№4.-P. 364-368.

213. Matsusaka S., Yamasaki H., Kitayama Y. et al. Differential effects of two fluorouracil administration regimens for colorectal cancer // Oncol. Rep. -2003.-Vol. 10. -№ l.-P. 109-113.

214. Matsusaka S., Yamasaki H., Fukushima M., Wakabayashi I. Upregulation of enzymes metabolizing 5-fluorouracil in colorectal cancer // Chemotherapy. -2007. Vol. 53. - № 1. - P. 36-41.

215. Meric F., Buchholz T.A., Mirza N.Q. et al. Long-term complications associated with breast-conservation surgery and radiotherapy // Ann. Surg. Oncol. -2002. Vol. 9. - № 6. - P. 543-549.

216. Metzger M., Podwiriska J., Smogor W. The protective function of cell-mediated immunity in syphilis // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1978. -Vol. 26. - № 1-6. - P. 641-645.

217. Michel L., Arock M., Dubertret L. Studying the mast cell. Recent data // Pathol. Biol. (Paris). 1992. - Vol. 40. - № 2. - P. 147-159.

218. Miller J. Immunological competence: alteration by whole body x-irradiation and shielding of selected lymphoid tissues // Science. 1966. - Vol. 151. - №716.-P. 1395-1397.

219. Miller J.J. 3rd, Cole L.J. The radiation resistance of long-lived lymphocytes and plasma cells in mouse and rat lymph nodes. USNRDL-TR-1074 // Res. Dev. Tech. Rep. 1967. - P. 1-18.

220. Miller J.J., Cole L.J. The radiation resistance of long-lived lymphocytes and plasma cells in mouse and rat lymph nodes // J. Immunol. 1967. - Vol. 98. - № 5. - P. 982-990.

221. Minamide J., Aoyama N., Takada K., Oota Y. Evaluation of docetaxel, CDDP and 5-FU combined therapy as second-line chemotherapy for esophagus cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 2007. - Vol. 34. - № 1. - P. 49-52.

222. Miyaguchi M., Takashima H., Kubo T. Laryngeal necrosis after combined chemotherapy and radiation therapy // J. Laryngol. Otol. 1997. - Vol. 111. - № 8. - P. 763-765.

223. Morgagni P., Saragoni L., Folli S. et al. Lymph node micrometastases in patients with early gastric cancer: experience with 139 patients // Ann. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 8. - № 2. - P. 170-174.

224. Morota M., Gomi К., Kozuka Т. et al. Late toxicity after definitive concurrent chemoradiotherapy for thoracic esophageal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. - Vol. 75. - № 1. - P. 122-128.

225. Morrison W.D., Huff V., Colyer S.P. et al. Cytogenetic effects of cis-platinum(II)diamminedichloride in vivo // Environ. Mutagen. 1981. - Vol. 3. -№ 3. - P. 265-274.

226. Muggenburg B.A., Hahn F.F., Menache M.G. et al. Comparative deterministic effects of inhaled, insoluble alpha- and beta-particle-emitting radionuclides in dogs // Radiat. Res. 1999. - Vol. 152. - № 6. - Suppl. - P. S23-S26.

227. Muraki J., Nakazono M. A case of teratoma of the testis with retroperitoneal lymph nodes involved with malignant teratoma after chemotherapy // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1993. - Vol. 84. - № 12. - P. 2162-2165.

228. Nagarkatti M., Nagarkatti P.S., Brooks A. Effect of radon on the immune system: alterations in the cellularity and functions of T cells in lymphoid organs of mouse // J. Toxicol. Environ. Health. 1996. - Vol. 47. - № 6. - P. 535-552.

229. Naito Y., Kimura S., Yoshizawa M. et al. Effects of the anticancer drug cocktail "UFT" on metastatic potentials of squamous cell carcinoma (O-IN) in a hamster model // Oral Oncol. 1998. - Vol. 34. - № 5. - P. 326-331.

230. Nakabayashi M., Beard C., Kelly S.M. et al. Treatment of a radiation-induced rectal ulcer with hyperbaric oxygen therapy in a man with prostate cancer // Urol. Oncol. 2006. - Vol. 24. - № 6. - P. 503-508.

231. Nakamura W., Kankura Т., Eto H. Occult blood appearance in feces and tissue hemorrhages in mice after whole body x-irradiation // Radiat. Res. 1971. -Vol. 48. -№> l.-P. 169-178.

232. Nandurkar H.H., Robb L., Tarlinton D. et al. Adult mice with targeted mutation of the interleukin-11 receptor (ILllRa) display normal hematopoiesis // Blood. 1997. - Vol. 90. - № 6. - P. 2148-2159.

233. Narabayashi M., Mitsumori M., Araki N. et al. A case of metachronous bilateral breast cancer with bilateral radiation pneumonitis after breast-conserving therapy // Breast Cancer. 2006. - Vol. 13. - № 3. - P. 313-316.

234. Neuhof D., Debus J. Outcome and late complications of radiotherapy in patients with unicentric Castleman disease // Acta Oncol. 2006. - Vol. 45. - № 8. -P. 1126-1131.

235. Nicoll P., Taylor A. Lymph formation and flow // Ann. Rev. Physiol. 1977. - Vol. 39. - P. 73-95.

236. Niimoto M., Yamagata S., Toge T. et al. Evaluation of chemotherapeutic effects on gastric cancer in relation to the histological pattern // Jpn. J. Surg. -1978.-Vol. 8. -№ l.-P. 1-9.

237. Nio Y., Imai S., Shiraishi T. et al. Chemosensitivity correlation between the primary tumors and simultaneous etastatic lymph nodes of patients evaluated by DNA synthesis inhibition assay // Cancer. 1990. - Vol. 65. - № 6. - P. 1273-1278.

238. Niu X., Peng Z., Ding S., Yang K. The effect of intraperitoneal chemotherapy on retroperitoneal lymph node metastasis of ovarian cancer // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2000. - Vol. 31. - № 2. - P. 188-190.

239. O'Connor B.M., Chadha M.K., Pande A. et al. Concurrent oxaliplatin, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced esophageal carcinoma // Cancer J. 2007. - Vol. 13. - № 2. - P. 119-124.

240. Ohchi Т., Kudo S., Ogata K. A case of advanced gastric cancer with invasion of pancreas effectively treated by combined chemotherapy of TS-1 and paclitaxel (TXL) // Gan To Kagaku Ryoho. 2002. - Vol. 29. - № 9. p. 1637-1641.

241. Ohshima Т., Yamada R., Hatori S. et al. Clinical results of single therapy with TS-1 for advanced/recurrent gastric cancer // Gan To Kagaku Ryoho. -2006. Vol. 33. - № 8. - P. 1105-1110.

242. Ohta Y., Sueki K., Yoneyama Y. et al. Immunomodulating activity of thymosin fraction 5 and thymosin alpha 1 in immunosuppressed mice. // Cancer Immunol. Immunother. 1983. - Vol. 15. - № 2. - P. 108-113.

243. Okusaka Т., Ueno H., Ikeda M., Morizane C. S-l monotherapy for pancreatic cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 2006. - Vol. 33. - Suppl 1. - P. 207-212.

244. Oshima Т., Yamada R., Hatori S. et al. Pharmacokinetics of S-l in patients with peritoneal dissemination of gastric cancer // Oncol. Rep. 2006. - Vol. 16.- № 2. P. 361-366.

245. Ottaviani G. Biological and clinical consideration of the lymphatic system // Forum Medici. 1970. - Vol. 2. - P. 5-7.

246. Palangie Т., Pierga J.Y., Pouillart P. Dose-intense salvage therapy after neoadjuvant chemotherapy: feasibility and preliminary results // Cancer Chemother. Pharmacol. 1999. - Vol. 44. - Suppl. - P. S24-S25.

247. Pallavicini M.G., Redfearn W., Necas E., Brecher G. Rescue from lethal irradiation correlates with transplantation of 10-20 CFU-S-day 12 // Blood Cells Mol. Dis. 1997. - Vol. 23. - № 2. - P. 157-168.

248. Papilian V.V., Carpen E., Muresanu D. et al. Spleen and lymph node reticu-lofibrosis in "chemically thyroidectomized" rats // Morphol Embryol (Bucur). -1976. Vol. 22. - № 4. - P. 301-306.

249. Papilian V.V., Carpen E., Muresan D. et al. Spleen and lymph node changes in rats irradiated with X-rays and treated with testosterone // Morphol. Embryol. (Bucur). 1979. - Vol. 25. - № 2. - P. 163-166.

250. Papilian V.V., Carpen E., Olinic A. et al. Effects of the "reverse" administration of sexual hormones on the lymph node structure in irradiated Wistar rats // Morphol. Embryol. (Bucur). 1979. - Vol. 25. - № 4. - P. 357-360.

251. Park K.J., Chung J.Y., Chun M.S., Suh J.H. Radiation-induced lung disease and the impact of radiation methods on imaging features // Radiographics. -2000. Vol. 20. - № 1. - P. 83-98.

252. Partsch H. Investigations on the pathogenesis of venous leg ulcers // Acta

253. Chir. Scand. Suppl. 1988. - Vol. 544. - P. 25-29.

254. Pestalozzi B.C., Peterson H.F., Gelber R.D. et al. Prognostic importance of thymidylate synthase expression in early breast cancer // J. Clin. Oncol. 1997. -Vol. 15. - № 5. - P. 1923-1931.

255. Peters P.E. The function of the lymph node barrier in humans. Studies with Cr51-labeled erythrocytes // Fortschr. Geb. Rontgenstr. Nuklearmed. 1970. -Vol. 113. - № 1. - P. 83-88.

256. Peters W.P., Ross M., Vredenburgh J.J. et al. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow support as consolidation after standard-dose adjuvant therapy for high-risk primary breast cancer // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11.-№6.-P. 1132-1143.

257. Pettersen E.O., Olsen K.J., Jacobsen A.B., Andersen A.B. Radiosensitivity of lymphocytes separated from rat lymph nodes and human peripheral blood // Br. J. Radiol. 1981. - Vol. 54. - № 646. - P. 923-924.

258. Pierce S.M., Recht A., Lingos T.I. et al. Long-term radiation complications following conservative surgery (CS) and radiation therapy (RT) in patients with early stage breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. 1992. - Vol. 23. - № 5. - P. 915-923.

259. Poikonen P., Saarto Т., Elomaa I. et al. Prognostic effect of amenorrhoea and elevated serum gonadotropin levels induced by adjuvant chemotherapy in premenopausal node-positive breast cancer patients // Eur. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. -№ l.-P. 43-48.

260. Prall F., Wohlke M., Klautke G. et al. Tumour regression and mesorectal lymph node changes after intensified neoadjuvant chemoradiation for carcinoma of the rectum // APMIS. 2006. - Vol. 114. - № 3. - P. 201-210.

261. Prasad S.B. Effect of cisplatin on con A agglutinability of different lymphoid cells of Swiss albino rats // Neoplasma. 1989. - Vol. 36. - № 2. - P. 171-177.

262. Rada I.O., Tudose N., Bibescu Roxin R. Lympho-nodal fibrosclerosis in primary lymphedema. Part two: Consequences of lympho-nodal fibrosclerosis on lymph stasis in primary lymphedema // Lymphology. 1983. - Vol. 16. - № 4. -P. 223-227.

263. Ribas A., Albanell J., Bellmunt J. et al. Frequent dose delays and growth factor requirements with the sequential doxorubicin-CMF schedule // Acta Oncol.- 1997. Vol. 36. - № 7. - P. 701-704.

264. Roche W.R. Mast cells and tumors. The specific enhancement of tumor proliferation in vitro // Am. J. Pathol. 1985. - Vol. 119. - № 1. - P. 57-64.

265. Rodenhuis S., Bontenbal M., Beex L.V. et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast cancer // N. Engl. J. Med. -2003. Vol. 349. - № 1. - P. 7-16.

266. Ruger В., Dunbar P.R., Hasan Q. et al. Human mast cells produce type VIII collagen in vivo // Int. J. Exp. Pathol. 1994. - Vol. 75. - № 6. - P. 397-404.

267. Ruger B.M., Hasan Q., Greenhill N.S. et al. Mast cells and type VIII collagen in human diabetic nephropathy // Diabetologia. -1996. Vol. 39. - № 10. - P. 1215-1222.

268. Saikawa Y., Akasaka Y., Kanai T. et al. Preoperative combination chemotherapy with S-l and low dose cisplatin against highly advanced gastric carcinoma // Oncol. Rep. 2003. - Vol. 10. - № 2. - P. 381-386.

269. Sainte-Marie G., Peng F.S. Depopulation of lymphocyte migration sites in the lymph node by irradiation and colloidal carbon // Rev. Can. Biol. Exp. 1983. -Vol. 42. - № 3. - P. 285-293.

270. Sakita M., Kasuga M., Yamane T. et al. Intratumor immunochemotherapy with 5-fluorouracil emulsion and BCG in C3H/HE mice transplanted with MH134 // Gann. 1982. - Vol. 73. - № 6. - P. 931-937.

271. Sato С., Sakka M. Cell population analysis of radiation damage and recovery of thymus and lymph nodes in mice // Radiat. Res. 1969. - Vol. 38. - № 1. - P. 204-213.

272. Sato N., Sano M. Successful monotherapy with S-l in three cases of recurrent/advanced breast cancer non-responsive to anthracycline and taxane anticancer drugs // Gan To Kagaku Ryoho. 2006. - Vol. 33. - № 1. - P. 137-140.

273. Sawaki A., Mizuno N., Hoki N. et al. Effect of S-l in a patient with postoperative recurrence of carcinoma of the ampulla of Vater // Gan To Kagaku Ryoho. 2007. - Vol. 34. - № 13. - P. 2301-2333.

274. Schafer C.B., Bartzsch O.M., Feldmann H.J. et al. Ultrasound volumetry of cervical lymph nodes during radiotherapy as a method of therapy monitoring // Ultraschall Med. 1996. - Vol. 17. - № 6. - P. 289-294.

275. Scheper R.J., Vos A., Groot de J., Boerrigter G.H. Evaluation of various cytostatic drugs as local immunotherapeutic agents // Invest. New Drugs. 1984. -Vol. 2. - № 2. - P. 221-225.

276. Schroer H., Hauck G. Fluid and substance pathway through the extracellular space // Biol. Anat. 1977. - Vol. 15. - P. 231-233.

277. Schuppe H.C., Kulig J., Lerchenmuller C. et al. Contact hypersensitivity to disodium hexachloroplatinate in mice // Toxicol. Lett. 1997. - Vol. 93. - № 2-3.-P. 125-133.

278. Sempinska E. Radiation-induced chromatid aberrations in the bone marrow and lymph nodes of the rat during the first 24 h after irradiation // Mutat. Res. -1973. Vol. 17. - № 1. - P. 121-126.

279. Shitara K., Munakata M., Koizumi W., Sakata Y. A case of suspected S-l induced interstitial pneumonia // Gan To Kagaku Ryoho. 2007. - Vol. 34. - № 4. -P. 619-622.

280. Shukla H.S., Hughes L.E., Davis P.W. et al. Distribution of 5-fluorouracil to body tissues compared after intraluminal, intravenous, and intramural administration in gastrointestinal cancer // Am. J. Surg. 1977. - Vol. 133. - № 3. - P. 346-350.

281. Shuttleworth C.A. Type VIII collagen // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1997. -Vol. 29. - № 10. - P. 1145-1148.

282. Shvero J., Koren R., Marshak G. et al. Histological changes in the cervical lymph nodes after radiotherapy // Oncol. Rep. 2001. - Vol. 8. - № 4. - P. 909911.

283. Sinha B.K., Goldenberg G.J. Effect of irradiation on lymph flow and filtration function of lymph nodes // Cancer. 1970. - Vol. 26. - № 6. - P. 12391245.

284. Sinicrope F.A., Rego R.L., Hailing K.C. et al. Thymidylate synthase expression in colon carcinomas with microsatellite instability // Clin. Cancer Res. -2006. Vol. 12. - № 9. - P. 2738-2744.

285. Smith T. Fatty replacement of lymph nodes mimicking lymphoma relapse // Cancer. 1986. - Vol. 58. - № 12. - P. 2686-2688.

286. Somekawa Y., Asano K., Taira A., Imai R. Determination of 5-FU tissue concentrations after oral UFT administration in tumors of the head and neck //

287. Gan To Kagaku Ryoho. 1996. - Vol. 23. - № 1. - p. 75-79.

288. Steffens T.A., Bajorin D.F., Chapman P.B. et al. A phase II trial of high-dose cisplatin and dacarbazine. Lack of efficacy of high-dose, cisplatin-based therapy for metastatic melanoma // Cancer. 1991. - Vol. 68. - № 6. - P. 12301237.

289. Sterns E., Doris P. Studies on indirect lymphography in the dog // Canad. J. Surg. 1967. - Vol. 93. - N 2. - P. 208-217.

290. Strauli P. The barrier function of lymph nodes. A review of experimental studies and their implications for cancer surgery // Aktuelle Probl. Chir. 1970. -Vol. 14. - № 0. - P. 161-176.

291. Surenkok S., Beyzadeoglu M., Oysul K. et al. The management of gastric adenocarcinoma with postoperative chemoirradiation. A non-randomized comparison of oral UFT and 5-FU // Tumori. 2008. - Vol. 94. - № 1. - p. 70-74.

292. Suwa Т., Saio M., Umemura N. et al. Preoperative radiotherapy contributes to induction of proliferative activity of CD8+ tumor-infiltrating T-cells in oral squamous cell carcinoma// Oncol. Rep. 2006. - Vol. 15. - № 4. - P. 757-763.

293. Suzuki M., Aida I., Ohwada M. et al. 5-FU concentrations in the blood and tumor tissue after 5'-DFUR or UFT administration in the patients with uterine cervical cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 1995. - Vol. 22. - № 2. - P. 253258.

294. Svane I.M., Homburg K.M., Kamby C. et al. Acute and late toxicity following adjuvant high-dose chemotherapy for high-risk primary operable breast cancer a quality assessment study // Acta Oncol. - 2002. - Vol. 41. - № 7-8. -P. 675-683.

295. Tallman M.S., Gray R., Robert N.J. et al. Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. - № l.-P. 17-26.

296. Tanabe Т., Nashimoto A., Sasaki J. et al. A case of advanced gastric cancer with abdominal para-aortic lymph node metastasis successfully treated with FLP therapy // Gan To Kagaku Ryoho. 1999. - Vol. 26. - № 13. - P. 20732076.

297. Tanimura Т., Kaneshige E., Fujiwara K. et al. 5-FU, FT-207 and uracil concentrations in the serum and tissues of patients with cervical cancer after UFT oral administration // Gan To Kagaku Ryoho. 1986. - Vol. 13. - № 2. - P. 349355.

298. Thatai L.C., Vishnubhotla P., Biernat L. et al. A phase II study of docetaxel, doxorubicin, and infusional 5-fluorouracil in the treatment of patients with locally advanced breast cancer // Am. J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 29. - № 5. - P. 484-489.

299. Tokuhashi Y., Kikkawa F., Ishikawa H. et al. Distribution of platinum in human gynecologic tissues and pelvic lymph nodes after administration of cisplatin // Gynecol. Obstet. Invest. 1997. - Vol. 44. - № 4. - P. 270-274.

300. Trez de C., Acker van A., Vansanten G. et al. Altered affinity maturation in primary response to (4-hydroxy-3-nitrophenyl) acetyl (NP) after autologous re-constitution of irradiated C57BL/6 mice // Dev. Immunol. 2002. - Vol. 9. - № 3.-P. 119-125.

301. Tsavaris N., Tentas K., Bacoyiannis C. et al. 5-Fluorouracil, folinic acid and cisplatin in advanced colorectal cancer: a pilot study // Anticancer Drugs. -1995. Vol. 6. - № 4. - P. 599-603.

302. Tsuji E., Hiki N., Nomura S. et al. Simultaneous onset of acute inflammatory response, sepsis-like symptoms and intestinal mucosal injury after cancer chemotherapy// Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 107. - № 2. - P. 303-308.

303. Tsujimoto H., Sasaki S., Osaki K. et al. Cisplatin microcrystals suspended in oil: pathological study of acute toxicity in mice // Anticancer Drugs. 1996. -Vol. 7. - № 3. - P. 240-247.

304. Tsujinaka Т., Kido Y., Shiozaki H. et al. Schedule-dependent inhibition of thymidylate synthase by 5-fluorouracil in gastric cancer // Cancer. 1992. -Vol. 70. - № 12. - P. 2761-2765.

305. Tsujitani S., Fukuda K., Kaibara N. Combination chemotherapy of S-l and low-dose cisplatin for advanced gastric cancer // Gastric Cancer. 2003. - Vol. 6.-Suppl l.-P. 50-57.

306. Tsyplakov D.E., Petrov S.V., Kulagin R.N. Lymph Node Reaction to Cancer. (Immunohistochemical and Ultrastructural Study) // Pathol. Oncol. Res. 1997. -Vol.3.-№2.-P. 121-125.

307. Uyama R., Yoshizawa Y., Tajiri T. et al. Thymidylate synthase and dihydro-pyrimidine dehydrogenase expression and histological effects of preoperative UFT in gastric cancer patients // Gan To Kagaku Ryoho. 2006. - Vol. 33. - № 5. - P. 625-629.

308. Vetvicka V., Kincade P.W., Witte P.L. Effects of 5-fluorouracil on В lymphocyte lineage cells // J. Immunol. 1986. - Vol. 137. - № 8. - P. 2405-2410.

309. Visakorpi R., Kosunen T.U. Restoration of delayed hypersensitivity and antibody response in irradiated rats by normal lymphoid cells // Cell. Immunol. -1972. Vol. 5. - № 3. - P. 369-376.

310. Watanabe A., Yoriki R., Nakagawa M. et al. A complete response persisting for twelve months with the use of TS-1 in a patient with paraaortic lymph node metastasis of gastric cancer// Gan To Kagaku Ryoho. 2001. - Vol. 28. - № 12. -P. 1913-1916.

311. Watarai J., Nozue M., Haga T. et al. Interstitial irradiation of carcinoma of the tongue // Gan No Rinsho. 1989. - Vol. 35. - № 5. - P. 549-553.

312. Watterson J., Simonton S.C., Rorke L.B. et al. Fatal brain stem necrosis after standard posterior fossa radiation and aggressive chemotherapy for metastatic medulloblastoma // Cancer. 1993. - Vol. 71. - № 12. - P. 4111-4117.

313. Wazer D.E., Lowther D., Boyle T. et al. Clinically evident fat necrosis in women treated with high-dose-rate brachytherapy alone for early-stage breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol. 50. - № 1. - P. 107111.

314. Weibel E.R. Stereological methods. London: Academic Press, 1979. 415 p.

315. Wijesuriya R.E., Deen K.I., Hewavisenthi J. et al. Neoadjuvant therapy for rectal cancer down-stages the tumor but reduces lymph node harvest significantly // Surg. Today. 2005. - Vol. 35. - № 6. - P. 442-445.

316. Wilkowski R., Thoma M., Diihmke E. et al. Concurrent chemoradiotherapy with gemcitabine and cisplatin after incomplete (Rl) resection of locally advanced pancreatic carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. - Vol. 58. - № 3. - P. 768-772.

317. Wilkowski R., Thoma M., Bruns C. et al. Chemoradiotherapy with gemcit-abine and continuous 5-FU in patients with primary inoperable pancreatic cancer// JOP. 2006. - Vol. 7. - № 4. - P. 349-360.

318. Winchell H.S., Polycove M., Loughman W.D. et al. Homotransplantation studies in dogs following selective radioisotopic lymphatic ablation // J. Nucl. Med. 1966. - Vol. 7. - № 6. - P. 416-423.

319. Wisner E.R., Theon A., Griffey S.M., Mclntire G.L. Long-term effect of irradiation on lymph node uptake of interstitially delivered nanoparticulate contrast media // Invest. Radiol. 2000. - Vol. 35. - № 3. - P. 199-204.

320. Wolfe H., Rutt D., Kinmonth J. The role of nodal disease in primary lymphoedema// The Br. J. Surg. 1979. - Vol. 66. - P. 369.

321. Woolley J.L., Lau B.H., Ruckle H.C., Torrey R.R. Phagocytic and natural killer cytotoxic responses of murine transitional cell carcinoma to postsurgical immunochemotherapy // J. Urol. 1988. - Vol. 140. - № 3. - P. 660-663.

322. Yamada Т., Morishita M., Yoshida K. et al. A case of postoperative gastric cancer responding to adjuvant chemotherapy with TS-1 a novel oral formation of 5-fluorouracil // Gan To Kagaku Ryoho. - 2001. - Vol. 28. - № 12. - P. 19091912.

323. Yamamoto K., Imamura H., Furukawa H. et al. A case of lymph node recurrence after curative operation of type 4 gastric cancer, successfully treated with TS-1 // Gan To Kagaku Ryoho. 2003. - Vol. 30. - № 11. - P. 1833-1835.

324. Yamashita Т., Ueda Y., Fuji N. et al. Potassium oxonate, an enzyme inhibitor compounded in S-1, reduces the suppression of antitumor immunity induced by 5-fluorouracil // Cancer Chemother. Pharmacol. 2006. - Vol. 58. - № 2. - P. 183-188.

325. Yau J.C., Gertler S.Z., Hanson J. et al. A phase III study of high-dose intensification without hematopoietic progenitor cells support for patients with high-risk primary breast carcinoma // Am. J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 23. - № 3. -P. 292-296.

326. Zakris E.L., Dewhirst M.W., Riviere J.E. et al. Pharmacokinetics and toxicity of intraperitoneal cisplatin combined with regional hyperthermia // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. - № 10. - P. 1613-1620.

327. Zandvoort A., Lodewijk M.E., Klok P.A. et al. Slow recovery of follicular В cells and marginal zone В cells after chemotherapy: implications for humoral immunity // Clin. Exp. Immunol. 2001. - Vol. 124. - № 2. - P. 172-179.

328. Zhao J., Chu J., Ding S. et al. A novel rat aplastic anemia model induced by 5-fluorouracil combined with busulfan // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. -2001. Vol. 22. - № 4. - P. 202-204.