Патогенетические взаимосвязи нарушений обмена жирных кислот и цитокинового профиля в плазме крови и эпидермисе при псориазе

Караваева, Татьяна Михайловна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические взаимосвязи нарушений обмена жирных кислот и цитокинового профиля в плазме крови и эпидермисе при псориазе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Патогенетические взаимосвязи нарушений обмена жирных кислот и цитокинового профиля в плазме крови и эпидермисе при псориазе - тема автореферата по медицине

Караваева, Татьяна Михайловна Чита 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические взаимосвязи нарушений обмена жирных кислот и цитокинового профиля в плазме крови и эпидермисе при псориазе

На правах рукописи

Караваева Татьяна Михайловна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ЖИРНЫХ КИСЛОТ И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ В ПЛАЗМЕ КРОВИ И ЭПИДЕРМИСЕ ПРИ

ПСОРИАЗЕ

14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о Ц(ОН 2000

Чита - 2009

003472539

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Хышиктуев Баир Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Витковский Юрий Антонович

кандидат медицинских наук Колесниченко Лариса Романовна

Ведущая организация: Учреждение Российской Академии Медицинских Наук "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" СО РАМН, г. Иркутск

Защита состоится "___"____2009 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", 672000, г. Чита, ул. Горького, 39 а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Автореферат разослан "

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Гаймоленко И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Псориаз - мультифакториалыюе заболевание, представляет одну из самых актуальных проблем дерматологии, что обусловлено ростом удельного веса тяжелых, торпидных к лечению форм, ведущих к инвалидизации и социальной дезадаптации страдающих. Доля больных во всемирной популяции составляет до 2%(BowockA.M., 2003; ZalewskaA J., 2006; Chan R., 2006). Несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, до сих пор не сложилось однозначных представлений о патогенезе этой болезни.

Во многих работах отечественных и зарубежных авторов показано, что заболевание сопровождается нарушениями лшщдного обмена. Большая часть исследований направлена на поиск изменений со стороны фракций фосфояи-пидов, триацшшшцеролов, холестерола, липопротеинов, процессов перекис-ного окисления лшщдов в различных биологических объектах (Прохоренков В.И., 2001; Торховская Т.И., 2002; Хышиктуев Б.С., 2005; Tckin N.S., 2007).

Не вызывает сомнения важная роль высших жирных кислот не только в поддержании гомсостаза кожного покрова, но ив осуществлении жизненного цикла клеток, в частности, эпидермальных, иммунокомпетентных (Zibon V.A., 2000; Calder P.C., 2002; Wallace RA., 2003; Michalik L., 2007). Вместе с тем, анализ параметров обмена этих соединений преимущественно ограничен рассмотрением сдвигов только в одном (кровь) или реже двух (кровь и кожа) объектах изучения, и результаты иногда носят противоречивый характер. Так, одни авторы отмечают преобладание в пораженном участке эпидермиса ненасыщенных жирных кислот (Гончаренко М.С., 1983), другие - предельных в сочетании с дефицитом полиеновых аналогов (Прохоренков В.И., 2001; Корнилов А.Б., 2002; Mayser Р., 1998).

В последние годы внимание ученых привлекают короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) - это монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 6 атомов углерода. Они образуются, главным образом, в результате микробной ферментации углеводов, липидов, белков (Белобородова Н.В., 2000; Минуш-кин О.Н., 2003).

Абсорбированные КЖК вносят существенный вклад в обеспечение локальных и системных функций организма, в частности, являются одним из источников энергии, воздействуют на экспрессию различных генов, влияют на уровень некоторых гормонов (соматотропного, гонадотропного), регулируют процессы пролиферации, дифференцировки, апоптоза кератиноцитов, клеток иммунной системы (Белобородова Н.В., 2000; Ford R., 1993; Sann-ders N., 1999; Elder S.T., 2002).

В настоящее время убедительно доказано, что одним из ключевых зве-

ньев развития псориатического процесса является дисбаланс в иммунном статусе со сдвигом цитокинового каскада в сторону Т-хелперного ответа 1-го типа (Krueger J.G., 2002; Lew W„ 2004; Schon M.P., 2005; Zada L.C., 2009). Многими учеными представлены факты о взаимном влиянии жирных кислот (ЖК) различной длины углеводородной цепи и факторов специфической и неспецифической резистентности (Титов В.Н., 2006; Kurita-Ochiai Т., 1995; Bohmig G.A., 1997; Calder P.C., 2002; Saemann M.D.. 2002; Simopouljs A.P., 2002). Однако при данном дерматозе подобные исследования не проводились. Также следует отметить, что в доступной нам литературе не встречаются работы, посвященные изучению спектра КЖК при псориазе.

Принимая во внимание вышеизложенные факты, нами сформулирована следующая цель работы: раскрыть закономерности изменений и установить патогенетическую взаимосвязь спектра жирных кислот с различной длиной цепи и цитокинового профиля в плазме крови, пораженных и видимо здоровых участках кожи у лиц, страдающих псориазом. Задачи исследования:

1. Изучить сдвиги в составе коротко- и длинноцепочечпых жирных кислот различных биологических объектов у больных псориазом в стадии обострения и ремиссии, а также в зависимости от длительности заболевания.

2. Установить особенности сдвигов цитокинового профиля плазмы крови и пораженного эпидермиса у лиц с псориатической болезнью.

3. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между величинами жирных кислот с различной длиной цепи и цитокинов в изучаемых биологических материалах при псориазе.

4. Раскрыть закономерности изменений исследуемых параметров в зависимости от степени выраженности клинических проявлений псориаза (PASI) и предложить способ опенки тяжести и эффективности терапии данного патологического состояния.

Научная новизна. Впервые раскрыты закономерности изменений спектра коротких жирных кислот у больных псориазом, проявляющиеся тем, что при обострении заболевания снижается их общее количество в плазме за счет ацетата и пропионата, а в участках кожи - за счет дефицита каждой кислоты; в ремиссию в зонах интактного эпидермиса происходит восстановление пула короткоцепочечных жирных кислот, вследствие повышения содержания ацетата, пропионата и бутирата. При увеличении длительности патологического процесса (более пяти лет) недостаток жирных кислот с короткой цепью в очагах поражения при обострении болезни усугубляется, главным образом, за счет пропионата и валериата.

Приоритетным в работе является установление патогенетически значи-

мых прямых корреляционных зависимостей в плазме крови между уровнем Clg 2щ6 и величинами 1L-1 р, IL-8, TNF-a, EGF и обратных - между той же кислотой и IL-23; в пораженных участках кожи положительные взаимосвязи регистрируются между содержанием IL-4 и количеством большинства исследуемых КЖК, IL-1 р и С20 М, а также отрицательные - между С2 и IL-ip.

Теоретическая и практическая значимость. В работе установлены новые патогенетические аспекты нарушений жирнокислотного статуса и ци-токинового профиля при псориазе: использование коротких ЖК кожей больных в синтезе длинноцепочечных аналогов; угнетение метаболизма эйкоза-пентаеноата в эпидермисе в реакциях генерации эйкозаноидов, что может приводить к усиленному использованию См.3т6 и СМЧт6 в последних процессах; повышение активности десатурации пальмитиновой и стеариновой кислот в пораженных участках, что, тем не менее, не приводит к росту ненасыщенности мембран кератиноцитов; дефицит КЖК может способствовать, с одной стороны, увеличению уровня lL-ip в коже, а с другой - депрессии Th-2 звена иммунного ответа на фоне отсутствия колебаний IL-4 в условиях иммунной агрессии.

В ходе исследования установлен тот факт, что тяжесть клинических проявлений псориаза зависит от колебаний суммы пропионовой и масляной кислот в участках пораженного эпидермиса. Это позволяет рекомендовать использование данного параметра в качестве дополнительного критерия диагностики степени тяжести дерматоза и эффективности проводимой терапии.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены: на VI региональной межвузовской конференции "Медицина завтрашнего дня" (Чита, 2007), II Международной (IX Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2007), V конференции молодых ученых России "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 10-летию Научных центров ВСНЦ СО РАМН "Человек, здоровье и экология" (Иркутск, 2008), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-легию ЧГМА "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины" (Чита, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 304 работа, из них 95 отечественных и 209 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 19 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обострение псориатического процесса сопровождается снижением пула КЖК в крови за счет ацетата и црогаюната, в коже - вследствие уменьшения величин каждой кислоты; дисбаланс в спектре ВЖК характеризуется дефицитом полиеновых кислот в крови и эпидермисе на фоне повышения уровня насыщенных аналогов, преимущественно с нечетным количеством атомов углерода и моноеновых соединений в коже. В стадию ремиссии в интактных участках эпидермиса значения С2, С3, С4, С140, С151, С161, С200, С2Мыб достигают контрольных.

2. Изменения уровня цитокинов при обострении заболевания проявляются ростом концентрации IL-23 и sTNF-R в плазме крови, повышением содержания IL-1 ß, IL-8, TNF-a, IFN-a, EGF в псориатических элементах, ав стадию ремиссии - увеличением в крови уровня IFN-a по отношению к фазе обострения, возрастанием величин IL-8 по сравнению с контролем и возвращением показателей IL-23 к значениям, регистрируемым у здоровых лиц.

3. Содержание КЖК в роговом слое пораженного эпидермиса взаимосвязано со значением PASI - индекса, отражающего выраженность клинических проявлений псориатической болезни, и может быть использовано в качестве дополнительных критериев степени тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами обследовано 56 больных (33 мужчины и 23 женщины), проходивших лечение на базе ГУЗ "Краевой кожно-венерологический диспансер" в возрасте от 17 до 54 лет с распространенной формой псориаза в период обострения, в прогрессирующую стадию и 24 пациента в период ремиссии.

В зависимости от длительности заболевания страдающие подразделялись на подгруппы: пациенты с давностью заболевания до 5 лет; пациенты продолжительностью недуга более 5 лет. В контрольную группу входили 29 практически здоровых людей в соотношении сопоставимом по полу и возрасту с больными. В работе с обследуемыми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki 1964, 2000 ред.).

Период процесса определялся согласно общепринятым критериям. Для оценки распространенности поражения использовался индекс PASI (Psoriasis

Area and Severity Index). Среднее значение PASI равнялось 26,13±6,77.

В группы обследуемых не включались лица с псориатической эритродер-мией, артропатическим псориазом, ожирением, а также страдающие хроническим алкоголизмом и гепатитом любого генеза в активной форме.

Больные получали курс традиционного лечения. Цитостатики и иммуно-модулирующие препараты не применялись.

У всех обследуемых групп изучалось 3 биологических объекта: плазма крови, роговой слой пораженных и визуально здоровых участков эпидермиса, биоптат эпидермиса.

Кровь забиралась да вены натощак. Соскоб рогового слоя эпидермиса проводился при помощи стерильног о скальпеля, полученный материал собирался в химически чистые пробирки. Минимальная масса роговых чешуек составляла 2,0 мг, которая определялась путем взвешивания. В качестве участков забора материала использовалась наружняя поверхность голени, предварительно обработанная смесыо диэтиловый эфир - этанол в соотношении 1:1.

Для определения изучаемых показателей в эпидермисе у пациентов, с их согласия, проводилась биопсия кожи. Полученный эпидермис толщиной около 1 мм промывался охлажденным физиологическим раствором, замораживался в жидком азоте и хранился при температуре -20°С.

В день исследования кусочки кожи размораживались (излишки влаги убирались фильтровальной бумагой), взвешивались на электронных весах и гомогенизировались ручным гомогенизатором фирмы Eppendorf. На 1 мг ткани добавлялся 1 мл 100 мМ Tris-HCl-буфера, pH 7,8, содержавшего 100 мМ KCl, 5 мМ ß-меркаптоэтанола (ß-ME) и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) (Черепкова O.A. и соавт., 2006). Гомогенат помещался в ультразвуковую бато с температурой 40°С па 20 мин, охлаждался до 4°С и центрифугировался при скорости вращения 12000 об/мин в течение 30 мин. Полученный супернатант использовался для определения изучаемых параметров.

Количественный анализ коротких жирных кислот проводился по методике М. Д. Ардатской (2004). Определялись С2 - уксусная, С} - пропионовая, С4 -масляная, isoC4 - изомасляная, С5 - валериановая, С6 - капроновая кислоты.

Для изучения спектра высших жирных кислот липиды из биологических сред экстрагировались методом J.FoIch et al. (1957). Метилирование ВЖК выполнялось по K.M. Синяк с соавторами (1976). Метиловые эфиры жирных кислот анализировались на хроматографе "Кристалл-2000М" (Россия). В плазме крови и эпидермисе изучались С|4 0 - миристиновая, С16.0 - пальмитиновая, С16л - пальмитоолеиновая, С18.0 - стеариновая, С ш - олеиновая, C|g,j6 - лино-левая, С18 3а3 - а-линоленовая, С|8.3и6 - у-линоленовая, С2(Ыш6 - дигомо-у-лино-

леновая, С 6 - арахидоновая кислоты. В кожном покрове дополнительно идентифицировались С,5.0 - пентадекановая, С151 - пентадеценовая, С170 - геп-тадекановая, С)Г1 - гептадеценовая, С20 0 - арахиновая, С205т3 - эйкозапентае-новая кислоты.

Исследование цитокинового профиля в биологических объектах проводилось методом твердофазного ИФА. Для измерения концентраций IL-lß, IL-4, IL-8, IL-6, IL-10, IFN-a, IFN-y, TNF-a использовались наборы реагентов ЗАО "Вектор-Бест" (г. Новосибирск), для определения уровней EGF, S-IL6-R - наборы Biosource (США) и для оценки IL-23, s-TNF-R (р-60) - реагенты BenderMedSystems (Австралия). Расчет концентрации цитокинов в биоптатах проводился с учетом массы ткани, разведения и выражался в пкг/мг, нг/мг.

Значения исследуемых показателей подвергались статистической обработке и корреляционному анализу методами вариационной статистики с применением пакета прикладной программы "BIOSTAT" и программы статистического анализа Microsoft Excel, версия ХР. Достоверность различий параметров жирнокислотного спектра оценивалась по парному t-критерию Стыо-дента для нормально распределенных переменных.

При сравнении показателей цитокинового статуса использовались методы непараметрической статистики, в связи с ненормальным распределением значений в вариационных рядах. Для сравнения двух независимых выборочных совокупностей применялся критерий Манна-Уитни. Анализ связи двух признаков проводился методом ранговой корреляции по Спирмену.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Спектр жирных кислот с короткой углеводородной цепью в различных биологических объектах у больных псориазом в периоды обострения и ремиссии

Общее количество всех КЖК в стадию обострения в плазме крови у лиц, страдающих псориатической болезнью, снижалось до 16,01±2,15 нМоль/мг (18,12±2,12 нМоль/мг в контроле) с сохранением значений этого параметра во время ремиссии.

Колебания содержания отдельных жирных кислот в крови носили разнонаправленный характер: в период манифестации уменьшались цифры ацетата, пропионата более чем на 25% и увеличивались таковые изобутирата, валериа-та и капроната (рис. 1). Наибольший рост значений на 67,2% (р<0,001) был присущ для изомасляной кислоты.

При разрешении основного процесса по сравнению со стадией обострения повышалась концентрация С2, С3 до 8,27±0,95 нМоль/мл (р=0,002) и 2,85±0,38 нМоль/мл (р<0,001) соответственно, снижалось содержание isoC4

Ш Обострение 0 Ремиссия

*- достоверные различия по сравнению с контролем. Рис. 1. Уровень жирных кислот с короткой углеводородной цепью в плазме крови у обследуемых групп (100% - контроль).

до 1,54±0,42 нМоль/мл (р<0,001), С6 до 1,13±0,16 нМоль/мл (р-0,04), С, до 1,3±0,16 нМоль/мл (р<0,001) (рис. 1).

Иная картина сдвигов у обследуемых пациентов наблюдалась в роговом слое эпидермиса (рис. 2). Сумма изучаемых соединений в эпидермисе патологических участков в прогрессирующую стадию снижалась до 4,49±1,25 нМоль/мг, а в регрессирующую - до 5,21±0,56 нМоль/мг (9,31±3,69 нМоль/ мг в контроле). В образцах визуально неизмененной кожи пул КЖК при обострении также уменьшался до 7,18±1,85 нМоль/мг, но с супрессией процесса данный показатель возвращался к величине, свойственной здоровым. Независимо от фазы заболевания и места забора исследуемого материала, наибольшее падение было присуще значениям общего количества ЖК с четной углеводородной цепью, нежели с нечетной.

Дефицит КЖК в период обострения, как в пораженных, так и в интактных участках эпидермиса возникал из-за снижения величин каждой из кислот, но в большей степени за счет уменьшения уровня ацетата, хотя в процентном отношении наиболее существенный вклад вносил капронат - в папулах на 72,2% (р<0,001) и в непораженных зонах на 63,8% (р<0,001). Следует подчеркнуть, что статистически значимые низкие цифры всех кислот были характерны для псориатических бляшек по сравнению с интактными участками кожи, независимо от периода заболевания.

На стадии ремиссии к контрольным значениям возвращались лишь показатели С2, С3, С4 в видимо непораженном эпидермисе.

*- достоверные различия по сравнению с контролем. Рис. 2. Уровень жирных кислот с короткой углеводородной цепью в роговом слое эпидермиса у обследуемых групп (100% - контроль).

В подгруппах больных, разделенных в зависимости от длительности дерматоза, различия между исследуемыми показателями наблюдались только в роговом слое эпидермиса во время прогрессирования псориаза (рис. 3). Так, в папулах пациентов с анамнезом болезни более пяти лет регистрировались низкие значения каждой из кислот, с наибольшим падением пула КЖК с нечетной углеводородной цепью по сравнению с таковыми у лиц с меньшим стажем недуга.

*- достоверные различия по сравнению с контролем. Рис. 3. Уровень жирных кислот с короткой углеводородной цепью в роговом слое эпидермиса у больных псориазом в стадию обострения в зависимости от длительности заболевания (100% - контроль).

При корреляционном анализе у здоровых лиц были выявлены достаточно сильные связи (г>0,9; р<0,0001) между цифрами всех кислот внутри каждого из биологических объектов.

Наличие патологического процесса изменяло картину "внутрисредовых" взаимоотношений с общей тенденцией к снижению их силы.

Необходимо отметить, что количественные сдвиги КЖК в патологическом и непораженном эпидермисе у больных псориазом носили неоднозначный характер, о чем свидетельствовало отсутствие корреляций статистической значимости между их значениями.

2. Состав жирных кислот с длинной углеводородной цепью в различных биологических объектах у больных псориазом в периоды обострения и ремиссии

В стадию обострения в плазме крови больных достоверно увеличивался пул насыщенных жирных кислот за счет возрастания количества каждой из них. Наибольший вклад вносила С14.0, цифры которой превышали контроль в 2,8 раза. Доля ненасыщенных кислот снижалась на 18,1%, главным образом, за счет полистовых аналогов. Дефицит последних был обусловлен уменьшением значений С,„ . на 23,4%, С.,, , - 42,2%, С: - 60,2%. Вместе с тем, отмечался рост со стороны параметров С, . 6 и С 0,ш. Результатом сдвигов в содержании »3- и ©6-кислот являлось увеличение коэффициента шб/соЗ от 15,42±1,85, регистрируемого в контроле, до 22,66±9,49. Изменения в пуле мононенасыщенных ЖК характеризовались повышением уровня С16, на 36,7% и снижением такового С 1 на 18,1%.

Во время ремиссии тенденция динамики долевого содержания большей части кислот была направлена в сторону значений, характерных для здоровых лиц, однако последних достигали лишь величины олеината (табл. 1).

В папулах на стадии разгара количество насыщенных ЖК незначительно снижалось относительно нормальных цифр, что было связано с уменьшением значений С14.0, С|80, С,00 более, чем на 40% (р<0,001 во всех случаях) на фоне увеличения содержания С]5.0, С]60, Сио (на 66,7%, 41,5%, 66,9% соответственно). Баланс в спектре непредельных кислот смещался в сторону преобладай™ моноеновых (С|5 |, С161, С)8.,), и только по величинам С)7, отмечалось снижение в 1,9 раза (р<0,001). Дефицит полиненасыщенных аналогов определялся выраженным падением параметров С 8.3 3 на 51,1%, а также чисел С182щ0 на 25,8%, С203об на 39,4%, на 27,7%. Противоположную направленность имели значения С 6, С 3, цифры которых возрастали на 46,8% и 36,6% соответственно. Уменьшались показатели, отражающие отношение кислот серии юб к юЗ до 4,40±1,05 (5,44±1,22 в контроле) и таковое

Е ЖК четной углеводородной цепи к Е нечетных аналогов до 12,83±2,68 (17,93±5,29 у здоровых лиц) за счет снижения значения числителя в первом случае и увеличения знаменателя - во втором (табл. 2).

В иптакшых участках колеи цифры Ст, С18.3ш3, С203а6 соответствовали контролю. По сравнению с пораженными зонами еще более высокие уровни были характерны для Сш, С170, С183т6, С20.5т3, суммы кислот с нечетным количеством атомов углерода в цепи и пониженные - для С180. Статистически значимые колебания со стороны содержания остальных ВЖК были схожи с таковыми в псориатических бляшках, но выражены в меньшей степени (табл. 2).

В период ремиссии значений здоровых лиц достигали лишь величины Ст, С)82(о6, С2а3щ6, доли кислот серии шб в псориатических очагах; СиС151, С16 С200, С204щб - в визуально здоровых участках; общее количество полиеновых - во всех изучаемых зонах эпидермиса.

В зависимости от длительности псориатического процесса жирнокислот-ный статус характеризовался следующим: у страдающих более пяти лет ио сравнешпо с пациентами, имеющими менее продолжительный анамнез, в плазме крови в фазу обострения регистрировались более высокие цифры С на 4,5% (р=0,02) и пониженные - С|8 2в6 на 4,0% (р-0,04), суммарной доли полиеновых на 3% (р=0,03) и соб-кислот на 3,4% (р=0,03).

В кожном покрове больных обеих подгрупп на период обострения сдвиги в пропорциях длшшоцепочечных жирных кислот были однотипными, однако в папулах пациентов с менее продолжительным анамнезом в большей степени снижалось содержание гептадеценовой, ос-линоленовой кислот, а в подгруппе с более длительным - особенно повышался уровень иентадекановой, общего количества моноеновых кислот и уменьшалось количество стеарата. При этом у болеющих менее 5 лет, содержание пальмитоолеината, дом насыщенных и непредельных кислот соответствовали контрольным значениям. Независимо от длительности дерматоза в пределах последних находилась величина суммы ЖК серии юЗ-кислот, однако, у страдающих более пяти лет, указанный параметр превышал таковой у лиц, болеющих меньший срок, что приводило к снижению показателя коэффициента - Е соб-кислоты / Е юЗ-кислоты соответственно. В видимо здоровых участках кожи в первые 5 лет с момента появления псориаза регистрировались низкие цифры Ст, а в последующие годы - особенно высокие значения С 0, вместе с тем, во второй подгруппе величины гептадецената, олеината находились в пределах установленной нормы. У лиц, страдающих более пяти лет, независимо от места забора материла, доля общего содержания ВЖК с нечетной углеводородной цепью превышала таковую у относительно "молодых" в анамнестическом плане пациентов. 12

Таблица 1

Содержание высших жирных кислот (в %) в плазме крови у обследуемых

групп (М±ст)

Шифр кислоты Контроль (п=23) Обострение (пр51) Ремиссия (п=24)

г 1,29±0,14 3,65±0,25* 2,43±0,25* р<0,001

с 16.0 22,0б±1,04 27,9 Ш,08* 23,65±1,44* р<0,001

С16:1 3,30±0,52 4,51±0,51* 2,41±0,67* р<0,001

г 8,23±0,7 9 12,73±0,99* [3,48±1,35* р=0,008

СШ 23,48±0,91 19,23±1,29* 23,18±1,73 р<0,001

с 18:2ш6 32,71±1,25 25,06±1,82* 26,86±1,71* р<0,001

Г 18.3013 2,56±0,27 1,48±0,36* 1,49±0,27* р=0,9

Г 18.3и6 0,79±0,14 1,72±0,19* 1,88±0,72* р=0,14

г 20:3о)6 1,15±0,28 1,94±0,28* 2,47±0,38* р<0,001

г 20:4ш6 4,43±0,54 1,76±0,62* 2,17±0,30* р=0,003

Е насыщенных жирных кислот 31,58±0,99 44,30±1,56* 39,56±1,86* р<0,001

£ Г1НЖК 41,65±1,24 31,96±1,61* 34,85±1,68* р<0,001

I МНЖК 2б,78±0,98 23,74±1,27* 25,58±1,93*

Примечание: п - число обследованных; * - достоверные различия по сравнению с контролем; р - уровень статистической значимости различий между ремиссией и обострением.

С разрешением клинических проявлений различия в количественных характеристиках высших жирных кислот наблюдались только в дежурных бляшках, где у болеющих более 5 лет нормальных значений достигали величины С^.р С)82а6, С18 3ш3, С2Иш6 и суммы шб-кислот, в то время как у лиц с меньшей.

Таблица 2

Содержание ВЖК (в %) в роговом слое эпидермиса при псориазе (М±о)

Шифр ЖК Контроль (п=23) Обострение (п=51) Ремиссия (п=24)

Интактный Пораженный Интактньш Пораженный

1 2 3 4 5 6

с 14:0 4,71±0,79 2,90±0,84* 2,39±0,79* р=0,02 4,22±0,90 р,<0,001 3,32± 0,96* р=0,02 р2<0,001

С,5:0 1,38±0,31 1,76±0,39* 2,30±0,35* р<0,001 1,70±0,22* р=0,007 1,98±0,20* р<0,001 р2<0,001

С.5-, 1,31±0,39 2,50i0,39* 1,96±0,3* р<0,001 1,41±0,45 р,<0,001 2,24±0,45* р<0,001 р2<0,001

г 16:0 23,34±1,28 31,37±1,60* 33,03±1,75* р<0,001 27,36±1,73* р, <0,001 . 28,03±1,74* р2=0,006

С,6:, 3,54±1,95 5,59±1,72* 5,02±2,02* 3,77±0,78 р<0,001 4,31±0,80* р=0,02; р2<0,001

С.7:0 1,45±0,66 4,23±0,70* 2,42±0,66* р<0,001 2,41±0,61* р,<0,001 3,24±0,59* р<0,001 р2<0,001

СП:, 1,48±0,47 1,32±0,38 0,79±0,38* р<0,001 1,67±0,43 р,<0,001 1,46±0,40 р2<0,001

с 18:0 22,33±3,20 10,79±3,14* 12,31*3,05 р=0,02 14,71 ±3,01* р, <0,001 13,53±3,18*

С18:1 19,24±2,56 20,78±2,48* 22,68±2,45* р<0,001 21,56±2,66* 21,39±2,85*

Г 18:2ю6 8,90±1,28 5,01±1,10* 6,60±1,34* р<0,001 7,88±1,27* р, <0,001 8,22±1,30* р2<0,001

с 18:30)3 1,35±0,41 1,43±0,31 0,66±0,32* р<0,001 1,53± 0,36 1,05± 0,33* р<0,001 р2<0,001

с 18:30)6 1,73±0,40 3,12±0,42 2,54±0,41* р<0,001 2,05±0,47* р,<0,001 2,29±0,49* Р,=0,02

Г Ь20:0 2,04±0,50 1,78±0,46* 1,25±0,52* р<0,001 2,19±0,58 р <0,001 1,69±0,64* р=0,007 р<0,001

Г 20 3(й6 2,31±0,71 2,0б±0,71 1,40±0,73* р<0,001 1,97±0,74 2,Ю±0,72 р<0,001

с 20:4(о6 3,1Ш,49 2,50±0,54* 2,27±0,53* р=0,03 3,10±0,52 р<0,001 2,86±0,54* р2<0,001

1 2 3 4 5 6

г 20-.5мЗ 1,75±0,51 2,87±0,47* 2,39±0,54* р<0,001 2,48±0,57* р,-0,003 2,30±0,59*

£ насыщенных жирных кислот 55,25±2,97 52,83±2,90* 53,69±2,88* 52,58+2,89* 51,79±3,29* р<0,001 р2=0,01

£ ПНЖК 19,17+1,59 16,99±1,28* 15,87^1,75* р<0,001 19,01 ±2,02 р,<0,001 18,81±2,14 р2<0,001

£ МИЖК 25,58^3,26 30,18±3,08* 30,45±3,29* 28,41±2,61* Р,=0,02 29,40±2,99*

Примечание: п - число обследованных; * - достоверные различия по сравнению с контролем; р - уровень значимости достоверных различий между интактным и пораженным эпидермисом в стадии обострения и ремиссии; р, - уровень значимости достоверных различий между интактным эпидермисом в обострение и таковым в ремиссию; р2 - уровень значимости достоверных различий между пораженным участком в обострение и таковым в ремиссию.

длительностью заболевания - лишь уровень С20.5ш3.

Методом корреляционного анализа между исследуемыми показателями были выявлены только "вертикальные" (внутрисрсдовые) зависимости.

Во всех изучаемых группах и в крови, и в эпидермисе наблюдались разнонаправленные взаимоотношения между отдельными ВЖК преимущественно средней силы. Стоит отметить, что количество корреляций в биологических средах пациентов преобладало над таковым у контроля. Наиболее информативными, на наш взгляд, являлись взаимосвязи между величинами насыщенных и моноеновых кислот, наблюдавшиеся в кожном покрове больных и здоровых лиц.

В эпидермисе контроля существовала обратная корреляция средней силы между цифрами пальмитата и пальмитоолеината (г=-0,52; р=0,01).

В папулах пациентов на стадии манифестации заболевания дополнительно присутствовали взаимоотношения величин С|50 и С|5 (г-0,38; р=0,006), а также чисел С|80 и С|8 ] (г=-0,33; р=0,02). Похожие отношения наблюдались между описанными параметрами в интактных зонах, однако вместо связей по С|5 присутствовали зависимости по С17 (г=0,29; р=0,04). Во время ремиссии в визуально здоровых зонах рогового слоя эпидермиса существовали корреляции между содержанием пентадеканата и пентадецената (г=0,58; р=0,003). В дежурных бляшках корреляционная картина не изменялась относительно периода обострения.

3. Корреляционные взаимоотношения между показателями жирных кислот с длинной и короткой углеводородной цепью в различных средах у исследуемых лиц

В крови и кожном покрове контроля достоверных зависимостей между показателями коротких и значениями высших жирных кислот не было обнаружено.

У больных в плазме крови в фазу обострения присутствовала корреляция между содержанием бутирата и дигомо-у-линолената (г—0,29; р=0,04). В ремиссию на фойе исчезновения описанной связи регистрировались взаимоотношения величин пропионата с цифрами пальмитоолеината (г~-0,4б; р=0,03) и у-линолената (г—0,50; р=0,01), чисел третьей кислоты с ацетатом (г=-0,43; р=0,04).

В папулах информативные и статистически значимые зависимости отсутствовали, но в интактных участках они существовали между параметрами С2 и С|6 0 (г=-0,32; р-0,02); цифрами С|7 | с одной стороны и уровнем С4, С6, ¡боС4 - с другой (г=-0,30; р-0,04), (г=-0,30; р=0,03), (г=-0,31; р=0,03) соответственно, а также между количеством последней и таковым С18.0 (г=0,29; р=0,04). В период ремиссии в дежурных бляшках имелись взаимосвязи показателей 1зоС4 с содержанием С]70 (г=-0,51; р-0,01) и С204т6 (г=-0,47; р=0,02). В визуально здоровых зонах эпидермиса комбинация отношений между изучаемыми параметрами менялась: уровень С183о3 находился в обратной зависимости средней силы от чисел С, и Сб; количество последнего коррелировало с цифрами С18, (г=0,47; р=0,02); а величины ¡зоС4 с содержанием С20 За6 (г=0,42; р=0,04).

В папулах пациентов, страдающих менее 5 лет, достоверные связи между показателями отдельных представителей спектра короткоцепочечных и таковыми фракции высших жирных кислот отсутствовали, в интактных участках кожи значения С171 находились в зависимости от величин С3 и С4 (г=-0,45; р=0,03), (г=-0,41; р~0,04) соответственно. У лиц с более продолжительным анамнезом в псориатических очагах имелись средние отрицательные взаимосвязи между уровнем С160 с одной стороны и цифрами С3, С4, ¡яоС4, С5 - с другой. В визуально здоровых зонах аналогичные по направлению и силе зависимости наблюдались по содержанию С15 0с цифрами С3, С4, С2, количество последней кислоты коррелировало с величинами С160 (г=-0,42; р=0,03) и С]6 [ (г=0,41; р=0,04).

Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод о том, что с появлением патологического процесса происходит некоторая перестройка метаболизма жирных кислот с различной длиной цепи, проявляющаяся установлением связей между параметрами исследуемых соединений в наибольших количествах в коже, причем в видимо непораженных участках и в стадию

ремиссии, доминирующая доля из которых имеет обратное направление.

Выраженность обменных альтераций зависит от длительности заболевания. Корреляционная картина в кожном покрове лиц, страдающих заболеванием длительный период, характеризуется обилием взаимоотношений между показателями изучаемых соединений в сравнении с таковой у пациентов с менее продолжительным анамнезом.

4. Изменения цитокннового профиля различных биологических объектов у лиц с псориатической болезнью

Статистически значимые отличия показателей цитокинового статуса с контрольными значениями в плазме крови отмечались лишь по цифрам sTNF-R и IL-23, характеризующиеся ростом уровня первого на 35,3% и появлением высокой концентрации второго (34,73 пкг/мл), незначительные количества которого выявлялись в единичных образцах здоровых лиц.

При разрешении клинических проявлений величины практически всех изучаемых показателей оставались в пределах значений стадии обострения. Необходимо отметить, что у пациентов возрастало содержание IFN-a в 2,5 раза по сравнению с исходными цифрами, однако оставалось на уровне, регистрируемом у здоровых лиц. Сравнительный анализ этих параметров в ремиссию с контрольными свидетельствовал о том, что величины IL-8 превышали последние на 35,7%, а концентрация IL-23 возвращалась к таковой у здоровых людей.

В пораженном эпидермисе регистрировались IL-ip, IL-8, TNF-a, EGF в количестве 11,85 пкг/мг, 94,84 пкг/мг, 5,03 пкг/мг и 2,5 пкг/мг соответственно, которые отсутствовали в коже здоровых лиц; также наблюдалось увеличение концентрации IFN-a в 2,2 раза (рис. 4).

В подгруппах больных, разделенных в зависимости от длительности дерматоза, отличия по изучаемым показателям не приобретали статистической значимосга.

Таким образом, течение псориаза сопровождается сдвигами цитокинового профиля, как на системном, так и на локальном уровнях.

Наблюдается значительный рост концентрации ингерлейкина-23 в крови больных в период обострения, что согласуется с результатами исследований J.R. Chan (2006), Е. Lee (2004), которые отводят этому соединению одну из ведущих ролей в развитии псориаза. Увеличивается количество растворимой формы рецептора к фактору некроза опухолей-a, по нашему мнению, это является компенсаторной реакцией в условиях повышенной иммунной реактивности, предполагая способность данных структур связывать TNF-a, чем, возможно, обусловлено нормальное содержание данного монокина в плазме па-

1L-1P IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 IL-23 TNF-ot IFN-ot IFN-y EGF slL-6RsTNF-R л (нг/мг)

» - контроль Z — критерий Манна-Уитни А - больные

Рис. 4. Уровень цитокинов и растворимых форм рецепторов к некоторым из них в пораженном эпидермисе у больных псориазом в стадию обострения.

циентов.

При разрешении клинических проявлений в крови к контролю возвращаются величины IL-23. Вместе с тем возрастают показатели IFN-a по сравнению со стадией манифестации и таковые IL-8 относительно контроля.

Сдвиги цитокинового профиля в эпидермисе проявляются смещением баланса в сторону провоспалительных (IL-1 р, IL-8, TNF-a, IFN-a) и митоген-ных (EGF) факторов.

5. Корреляционные взаимоотношения показателей жирных кислот различной длины цепи с уровнем цитокинов и растворимых рецепторов к некоторым из них в биологических объектах у исследуемых лиц

В стадию обострения псориаза в плазме крови больных появлялись прямые средней силы зависимости между уровнем ацетата и таковым изучаемых

фракций интерферонов; концентрацией IL-1 р, с одной стороны, и величинами С}, С4, С , - с другой. Регистрировались разнонаправленные связи по значениям С16 0 и IL-10 (г=0,70; р<0,001), С]8;3й3 и IL-6 (г=-0,5; р=0,03). Уровень С182в6 положительно коррелировал с количеством IL-1 (3 (r=0,48; р=0,03), IL-8 (r=0,50; р=0,03), TNF-a (r=0,64; р=0,003), EGF (г=0,62; р=0,003) и отрицательно - с содержанием IL-23 (г=-0,5; р=0,03).

В пораженном эпидермисе регистрировались взаимоотношения между содержанием IL-4, с одной стороны, и количеством большинства исследуемых КЖК, за исключением валериата и капроната - с другой (г—0,64; р=0,02 во всех случаях). Среди длинноцепочечных ЖК со значениями данного ин-терлейкша коррелировали лишь величины С]8 3ш6 (г=0,65; р=0,02). Кроме того, прямые связи существовали между показателями С2, С3, С4, isoC4 и уровнем sIL-6-R (г=0,65; р=0,01 для ацетата; г=0,68; р=0,008 для остальных), и обратные - с величинами С2 и IL-lp (г=-0,65; р=0,01), С6 и IL-6 (г=-0,62; р=0,02). Обращает на себя внимание наличие большого количества корреляций между уровнем IFN-a и содержанием жирных кислот как с короткой, так и с длинной углеводородной цепью: регистрировались сильные положительные взаимозависимости значений данного цитокина с величинами всех изучаемых КЖК, кроме Сг (г^0,77-0,96; р<0,001 в каждом случае), а также с показателями С15 0 (г=0,66; р=0,02), С17, (г=0,72; р=0,01), С,83ш6 (г=0,66; р=0,02), С,00 (г=0,83; р=6,001), СМ:3о6 (г=0,78; р=0,004), С204ю6 (г—0,60; р-0,03). Уровень последней кислоты, наряду с цифрами С17 0, положительно коррелировал с концентрацией TNF-a (г=0,61; р=0,04 и г-0,58; р=0,04 соответственно). Также по величинам этих кислот, наряду с С15 и С , фиксировалась сильная положительная связь с уровнем EGF (г=0,65; р=0,02 для арахидоната; г>0,73; р<0,01 для остальных). Интересным выглядит тот факт, что показатели С20.5шЭ теряли свойственную здоровым лицам зависимость с IFN-a (-0,84; р=0,004), но приобретали противоположную взаимосвязь с цифрами IL-lp (г=0,71; р=0,01). Уровень последнего прямо коррелировал со значениями С|81 (г=0,61; р=0,04) и С16, (г=0,78; р-0,004). Количество пальмитоолеината находилось в зависимости с содержанием IL-8 (г-0,83; р-0,001), в свою очередь между концентрацией этого цитокина и величинами С,8 существовали обратные взаимоотношения (г=-0,62; р=0,03). Прямая корреляция фиксировалась между цифрами IFN-y и Сш (г—0,61 ; р=0,04).

Резюмируя описанные в данном разделе результаты, можно констатировать наличие взаимного влияния жирнокислотного статуса на состояние цито-кинового профиля. Очевидно, дисбаланс в системе одних потенцирует нарушение функционирования других, что может иметь определенное патогенетическое значение при псориатической болезни.

6. Особенности сдвигов показателей жирнокислотного и цитокиново-го профиля в зависимости от степени тяжести псориаза

Нами был проведен количественный анализ содержания коротких жирных кислот и цитокинов в пораженной коже у больных, разделенных в зависимости от степени активности псориатического процесса на подгруппы: PASI= 12-24, PASI=25-34.

У пациентов со значением PASI25-34, относительно лиц с меньшей выраженностью клинических проявлений, регистрировались более низкие величины каждой из кислот, за исключением таковых ацетата. При этом у больных с показателем PASI=12-24 цифры изобутирата, валериата не отличались от таковых в контроле.

Сдвиги в локальном цитокиновом статусе характеризовались следующим: с увеличением степени тяжести дерматоза повышалось содержание 1L-8, EGF и уменьшался уровень IL-4, однако последний находился в пределах значений, регистр1груемых у здоровых лиц, независимо от активности псориатического процесса.

При корреляционном анализе достоверные зависимости между показателями жирнокислотного статуса и значениями клинического индекса выявлялись в патологических участках эпидермиса по величинам следующих кислот: С2 (1=4),44; р<0,001), С3 (г=-0,44; р<0,001), С4 (г=-0,41; р-0,001), isoC, (г=-0,46; р<0,001), С5 (г=-0,42; р=0,001), С6 (г=-0,33; р-=0,01).

Положительные связи существовали между показателями PASI и содержанием индукторов воспаления и митогенов: IL-lp (r=0,57; р=0,02), IL-8 (г=0,47; р^О, 12), EGF (г=0,86; р<0,001); отрицательные - с количеством IL-4 (г=-0,51; р=0,03), что выглядит вполне логичным в сочетании с повышенными цифрами первых пептидов и отсутствием роста таковых последнего ин-терлейкина в кожном покрове пациентов.

Выраженные изменения количества жирных кислот с короткой углеводородной цепью, обнаруженные на системном и локальном уровнях, наличие корреляционных зависимостей их значений с уровнем цитокинов, величиной PASI в пораженных участках эпидермиса, вероятно, свидетельствуют об определенной роли нарушений метаболизма КЖК в патогенезе псориаза.

Учитывая вышеперечисленные результаты и опираясь на данные литературы о том, что наибольшая биологическая активность характерна для пропи-оната и бутирата (J.T. Elder, 2002; R. Ford, 1993; Т. Kurita-Ochiai, 2003; N. Sannders, 1999), в качестве маркера тяжести псориатического процесса нами был выбран показатель суммы этих кислот в пораженном эпидермисе. Данный параметр в контороле составлял 1,79±0,71 нМоль/мг, а при значениях PASI от 12 до 24 - 0,94±0,22 нМоль/мг; при PASI от 25 до 34 - 0,59±0,15 нМоль/мг

(степень статистической значимости различий между группами больных р<0,001).

Предлагаемый параметр существенно отличается как от контрольного уровня, так и в зависимости от значений РА81. Кроме того, у больных в совокупности регистрируется отрицательная связь между этими показателями (г=-0,45; р<0,001), что также свидетельствует о его информативности.

ВЫВОДЫ

1. У больных псориазом в стадию обострения снижается общее количество жирных кислот с короткой цепью в крови (за счет С2 и С3), в пораженной коже (вследствие уменьшения величин каждой кислоты). В стадию ремиссии в интактных зонах эпидермиса общее содержание короткоцепочечных жирных кислот достигает контрольных значений за счет роста уровня С2,

с3,с4.

2. В период обострения псориаза развивается дисбаланс в спектре ВЖК, характеризующийся падением пула полиеновых аналогов в крови и псориати-ческих элементах, однако в пораженном эпидермисе увеличивается доля С20.5а3, С18 За6, и повышается уровень насыщенных ЖК, преимущественно с нечетным количеством атомов углерода, и моноеновых кислот. В стадию ремиссии в интактных участках кожи значения Ст, С,5,, СИ [, С200, С204а6 достигают контрольных.

3. У пациентов, страдающих псориазом более 5 лет, в стадию обострения в плазме происходит более существенное падение полиеновых кислот за счет юб-аналогов. В очагах поражения значительно увеличивается доля мононенасыщенных ЖК на фоне значительного дефицита КЖК, особенно с нечетным числом углеродных атомов. Во всех исследуемых участках кожи повышается уровень нечетных высших жирных кислот.

4. При обострении псориатической болезни возникает дисбаланс в цитокино-вом спектре, проявляющийся ростом концентрации 1Ь-23 и бТЫБ-Я в плазме крови, а также повышением содержания 1Ь-1 р, 1Ь-8, ЮТ-а, ¡ГМ-а, ЕОР в участках пораженного эпидермиса. В стадию ремиссии в крови увеличивается уровень №N-0. по отношению к таковому в фазу обострения, повышается концентрация 1Ь-8, причем последняя превышает контроль, а величины 1Ь-23 возвращаются к значениям здоровых лиц.

шинства исследуемых КЖК (г=0,64; р=0,02 во всех случаях), С2 и IL-ip (г=-0,65; р=0,01), между концентрацией последнего цитокина и С205ш3 (г=0,71; р=0,01) - в пораженных участках эпидермиса.

6. У лиц с более тяжелым течением псориаза (PASI более 25) в пораженной коже в большей степени снижается уровень каждой из КЖК (за исключением ацетата), уменьшается концентрация IL-4, и увеличивается содержание IL-8, EGF. У всех обследуемых пациентов регистрируются отрицательные корреляционные зависимости между значением PASI, с одной стороны, и величинами короткоцепочечных жирных кислот, IL-4 - с другой, а также прямые - с содержанием IL-1 р, EGF.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Караваева Т.М. Корреляционные взаимоотношения между уровнем жирных кислот с короткой цепью в крови и эпидермисе у здоровых лиц / Т.М. Караваева // Вестник РГМУ. - 2007. - № 2 (55). - С. 274-275.

2. Караваева Т.М. Взаимоотношения между уровнем высших жирных кислот в крови и эпидермисе при псориазе / Т.М. Караваева, Е.В. Фалько, Б.С. Хы-шиктуев//Забайкальский медицинский вестник. - Спец. выпуск. - 2008. - С. 54.

3. Караваева Т.М. Взаимоотношения между уровнем жирных кислот с короткой и длинной цепью в эпидермисе при псориазе / Т.М. Караваева, Е.В. Фалько, К.К. Медведев // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. научн.-практ. конф., посвящ. 55-летию ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 181-182.

4. Караваева Т.М. Содержание жирных кислот с короткой цепью в сыворотке крови и эпидермисе при псориазе / Т.М. Караваева, Б.С. Хышиктуев, Е.В. Фалько // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - № 2 (60). - С. 18-19.

5. Фалько Е.В. Влияние длительности псориатического анамнеза на показатели липидного обмена / Е.В. Фалько, Т.М. Караваева // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. научн.-практ. конф., посвящ. 55-летию ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 219-220.

6. Хышиктуев Б.С. Вариабельность количественных изменений жирных кислот с короткой цепью в сыворотке крови и эпидермисе при псориазе / Б.С. Хышиктуев, Т.М. Караваева//Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 8. - С. 22-24.

7. Хышиктуев Б.С. Содержание жирных кислот с длинной цепью в сыворотке крови и эпидермисе при псориазе / Б.С. Хышиктуев, Т.М. Караваева, Е.В. Фалько // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. научн.-практ. конф., посвящ. 55-летию

ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 222-223.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЖК - высшие жирные кислоты

ЖК - жирные кислоты

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

МНЖК - мононенасыщенные жирные кислоты

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 19.05.09. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/,6. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 712009.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Оглавление диссертации Караваева, Татьяна Михайловна :: 2009 :: Чита

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиопатогенеза псориаза

1.2. Значение жирных кислот с различной длиной цепи в структурно-функциональной организации кожных покровов

1.3. Нарушения липидного обмена при псориазе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц

2.2. Методы получения биологического материала

2.3. Методы исследования показателей жирнокислотного статуса

2.4. Методы изучения цитокинового статуса

2.5. Оборудование и аппаратура 42'

2.6. Математическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ЗАКОНОМЕРНОСТИ СДВИГОВ ЖИРНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТОВ ПРИ ПСОРИАЗЕ

3.1. Спектр жирных кислот с короткой углеводородной цепью в различных биологических объектах у больных псориазом в 44 стадии обострения и ремиссии

3.2. Состав жирных кислот с длинной углеводородной цепью в различных биологических объектах у больных псориазом в 59 стадии обострения и ремиссии

3.3. Корреляционные взаимоотношения между показателями жирных кислот с длинной и короткой углеводородной цепью в различных средах у исследуемых лиц

ГЛАВА 4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ УРОВНЯ ЦИТОКИНОВ И ЖИРНЫХ КИСЛОТ С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИНОЙ ЦЕПИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

4.1. Изменения цитокинового профиля различных биологических 89 объектов у больных с псориатической болезнью

4.2. Корреляционные взаимоотношения показателей жирных кислот 95 различной длины цепи с уровнем цитокинов и растворимых рецепторов к некоторым из них в биологических объектах у исследуемых лиц

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ЖИРНОКИСЛОТНОГО И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПСОРИАЗА

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Караваева, Татьяна Михайловна, автореферат

Актуальность проблемы. Псориаз - мультифакториальное заболевание, представляет одну из самых актуальных проблем дерматологии, что обусловлено ростом удельного веса тяжелых, торпидных к лечению форм, ведущих к инвалидизации и социальной дезадаптации страдающих. Доля больных во всемирной популяции составляет до 2% [114, 176, 188]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, до сих пор не сложилось однозначных представлений о патогенезе этой болезни.

Во многих работах отечественных и зарубежных авторов показано, что заболевание сопровождается нарушениями липидного обмена. Большая часть исследований направлена на поиск изменений со стороны фракций фосфолипидов, триацилглицеролов, холестерола, липопротеинов, процессов перекисного окисления липидов в различных биологических объектах [7, 12, 21, 58, 68, 77, 82, 98, 144, 153, 213, 241].

Не вызывает сомнения важная роль высших жирных кислот не только в поддержании гомеостаза кожного покрова, но и в осуществлении жизненного цикла клеток, в частности, эпидермальных, иммунокомпе-тентных [99, 116, 135, 134, 136, 191, 196, 221, 236, 238, 298, 304]. Вместе с тем, анализ параметров обмена этих соединений преимущественно ограничен рассмотрением сдвигов только в одном (кровь) или реже двух (кровь и кожа) объектах изучения, и результаты иногда носят противоречивый характер. Так, одни авторы отмечают преобладание в пораженном участке эпидермиса ненасыщенных жирных кислот [16], другие - предельных в сочетании с дефицитом полиеновых аналогов [29, 35, 57, 229].

Абсорбированные КЖК вносят существенный вклад в обеспечение локальных и системных функций организма, в частности, являются одним из источников энергии, воздействуют на экспрессию различных генов, влияют на уровень некоторых гормонов (соматотропного, гонадотропно-го), регулируют процессы пролиферации, дифференцировки, апоптоза ке-ратиноцитов, клеток иммунной системы [8, 147, 173, 222, 284, 294].

В настоящее время убедительно доказано, что одним из ключевых звеньев развития псориатического процесса является дисбаланс в иммунном статусе со сдвигом цитокинового каскада в сторону Т-хелперного ответа 1-го типа [11, 202, 210, 256, 266, 283]. Многими учеными представлены факты о взаимном влиянии жирных кислот (ЖК) различной длины углеводородной цепи и факторов специфической и неспецифической резистентности [71, 105, 116, 135, 136, 146, 152, 159, 183, 196, 205, 225, 234, 273, 275, 293, 298] Однако при данном дерматозе подобные исследования не проводились. Также следует отметить, что в доступной нам литературе не встречаются работы, посвященные изучению спектра КЖК при псориазе.

Задачи исследования:

1. Изучить сдвиги в составе коротко- и длинпоцепочечных жирных кислот различных биологических объектов у больных псориазом в стадии обострения и ремиссии, а также в зависимости от длительности заболевания.

4. Раскрыть закономерности изменений исследуемых параметров в зависимости от степени выраженности клинических проявлений псориаза (PASI) и предложить способ оценки тяжести и эффективности терапии данного патологического состояния.

Научная новизна. Впервые раскрыты закономерности изменений спектра коротких жирных кислот у больных псориазом, проявляющиеся тем, что при обострении заболевания снижается их общее количество в плазме за счет ацетата и пропионата, а в коже - за счет дефицита каждой кислоты; в ремиссию в зонах интактного эпидермиса происходит восстановление пула короткоцепочечных жирных кислот, вследствие повышения содержания ацетата, пропионата и бутирата. При увеличении длительности патологического процесса (более пяти лет) недостаток жирных кислот с короткой цепью в очагах поражения при обострении болезни усугубляется, главным образом, за счет пропионата и валериата.

Приоритетным в работе является установление патогенетически значимых прямых корреляционных зависимостей в плазме крови между уровнем С|8:2шб и величинами IL-ip, IL-8, TNF-a, EGF и обратных - между той же кислотой и IL-23; в пораженных участках кожи положительные взаимосвязи регистрируются между содержанием IL-4 и количеством большинства исследуемых КЖК, IL-1 (3 и О>0:5а>з> & также отрицательные — между С2 и IL-lp.

Теоретическая и практическая значимость. В работе установлены новые патогенетические аспекты нарушений жирнокислотного статуса и цитокинового профиля при псориазе: использование коротких ЖК кожей больных в синтезе длинноцепочечных аналогов; угнетение метаболизма эйкозапентаеноата в эпидермисе в реакциях генерации эйкозаноидов, что может приводить к усиленному использованию С2о:зыб и С2о-лаб в последних процессах; повышение активности десатурации пальмитиновой и стеариновой кислот в пораженных участках, что, тем не менее, не приводит к росту ненасыщенности мембран кератиноцитов; дефицит ЮКК может способствовать, с одной стороны, увеличению уровня IL-lp в коже, а с другой - депрессии Th-2 звена иммунного ответа на фоне отсутствия колебаний IL-4 в условиях иммунной агрессии.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены: на VI региональной межвузовской конференции «Медицина завтрашнего дня» (Чита, 2007), II Международной (IX Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2007), V конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 10-летию Научных центров ВСНЦ СО РАМН «Человек, здоровье и экология» (Иркутск, 2008), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 304 работы, из них 95 отечественных и 209 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические взаимосвязи нарушений обмена жирных кислот и цитокинового профиля в плазме крови и эпидермисе при псориазе"

ВЫВОДЫ

2. В период обострения псориаза развивается дисбаланс в спектре ВЖК, характеризующийся падением пула полиеновых аналогов в крови и псориатических элементах, однако в пораженном эпидермисе увеличивается доля С2о:5шз5 Ci8:3t06> и повышается уровень насыщенных ЖК, преимущественно с нечетным количеством атомов углерода, и моно-еновых кислот. В стадию ремиссии в интактных участках кожи значения Ci4:0, Ci5:i, С 16:1» С20:0> С20:4со6 ДОСТИГаЮТ КОНТРОЛЬНЫХ.

4. При обострении псориатической болезни возникает дисбаланс в цитокиновом спектре, проявляющийся ростом концентрации IL-23 и sTNF-R в плазме крови, а также повышением содержания IL-ip, IL-8, TNF-a, IFN-a, EGF в участках пораженного эпидермиса. В стадию ремиссии в крови увеличивается уровень IFN-a по отношению к таковому в фазу обострения, повышается концентрация IL-8, причем последняя превышает контроль, а величины IL-23 возвращаются к значениям здоровых лиц.

5. У пациентов с псориазом существуют взаимосвязи между значениями коротких и длинных ЖК преимущественно в коже, причем большая часть из них носит отрицательный характер. Патогенетически важными являются корреляции между уровнем С^ошб и величинами IL-8 (r=0,50; р=0,03), IL-23 (г=-0,5; р=0,03) в крови; между содержанием IL-4 и количеством большинства исследуемых КЖК (г=0,64; р=0,02 во всех случаях), С2 и IL-ip (г=-0,65; р=0,01), между концентрацией последнего цитокина и С2о:5юз (г=0,71; р=0,01) - в пораженных участках эпидермиса.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Караваева, Татьяна Михайловна

1. Агапова Ю.Р. Закономерности изменений тканевого фосфолипидно-го и жирнокислотного статуса при раке легкого : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.Р. Агапова. Чита, 2000. - 22 с.

2. Айзятулов Р.Ф. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни / Р.Ф. Айзятулов, В.В. Юхименко // Вестник дерматологии. 2001. - № 1. - С. 41-43.

3. Алиева П.М. Ассоциация псориаза с нарушениями липидного обмена, атеросклерозом и сахарным диабетом : автореф. дис. . канд. мед. наук / П.М. Алиева. М., 1980. - 23 с.

4. Алиева П.М. К вопросу об изменении концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови больных псориазом / П.М. Алиева,

5. B.А. Кошечкин, В.Н. Мордовцев // Вестник дерматологии и венерологии. 1980. - № 2. - С. 11-14.

6. Алимова Е.К. Метаболизм жирных кислот с нечетным числом атомов углерода / Е.К. Алимова, А.Т. Аствацатурьян // Украинский биохимический журнал. 1984. - №3. - С. 309-317.

7. Арифов С.С. Роль нарушений ПОЛ в патогенезе псориаза // Тезисы докладов IX Всесоюзного съезда дерматовенерологов. М., 1991.1. C. 134-135.

8. Белобородова Н.В. Метаболиты анаэрбных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма / Н.В. Белобородова,

9. С.М. Белобородов // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 2. -С. 28-36.

10. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Тер-еенов. Екатеринбург : издательство «Уральский рабочий», 1994. -384 с.

11. Василевский С.С. Псориаз и проблема регуляции экспрессии генов // Вестник РАМН. 1995. - №3. - С. 53-57.

12. Виленчик Б.Г. Гипербарическая оксигенация в комплексной терапии больных псориазом и ее влияние на показатели реовазографии и ли-пидного обмена : автореф. дис. . канд. мед. наук / Б.Г. Виленчик. — СПб., 1992.-20 с.

13. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998.-№7.-С. 43-51.

14. Владимиров Ю.А. Оценка антиокислительной активности веществ и биологических объектов с помощью железоиндуцированной хеми-люминесценции / Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев, Т.К. Азимбаев // Биофизика. 1992. - № 6. - С. 1041-1047.

15. Гипербарическая оксигенация в комплексной терапии хронических дерматозов // Н.С. Потекаев и др. // Вестник дерматологии. 1991. - № 4. - С. 1-16.

16. Гончаренко М.С. Состояние и роль свободнорадикальных процессов у больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. — 1983.-№6.-С. 7-11.

17. Джамаль В. Биохимические, иммунологические и иммуно-морфологические исследования при псориазе: автореф. дис. . канд. мед. наук / В. Джамаль Харьков, 1991. - 20 с.

18. Дикова О.В. Ультрастуктурные изменения кожи и метаболические нарушения при псориазе / О.В. Дикова, А.А. Сосунов // Российские морфологические ведомости. 1996. - № 2. - С. 76-80.

19. Довжанский С.И. Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза / С.И. Довжанский, И.Я. Пинсон // Российский журнал кожных венерических болезней. 2006. - №1. - С. 14-19.

20. Довжанский С.И. Псориаз или псориатическая болезнь / С.И. Довжанский, С.Р. Утц. Саратов, 1992. - ч. 1. - С. 68-72.

21. Довжанский С.И. Некоторые аспекты патогенеза псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. 1980. -№ 10. - С. 23-25.

22. Исследование содержания короткоцепочечных жирных кислот у больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы и без нее / О.Н. Минушкин и др. // Российский медицинский журнал. 2003. - № 6.- С. 35-37.

23. К вопросу о патогенезе псориаза / И.Я. Пинсон и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006. - №2. - С. 24-27.

24. Катунипа О.Р. Иммунная система кожи и ее роль в патогенезе псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. - № 1. - С. 1922.

25. Количественный анализ холестерина мембран кератиноцитов эпидермиса при псориазе / Т.М. Повалий и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 1997. - № 1. - С. 4-6.

26. Копытова Т.В. Значение определения липидов в биологических субстратах для оценки обменных процессов при псориазе /Т.В. Копытова, Е.П. Абалихина, Н.А. Щелчкова // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 11.- С. 20-22.

27. Корнилов А.Б. Патогенетическое обоснование применения гипербарической оксигенации в терапии псориаза : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Б. Корнилов. Чита, 2002. - 20 с.

28. Короткий Н.Г. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия / Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, А.Э. Абдуллаева // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 4. - С. 58-60.

29. Косухин А.Б. Липопротеиды и псориаз: обобщенные итоги исследований, проведенных в 1986-1990 гг. // Здравоохранение Казахстана. -1991.-№9.-С. 48-51.

30. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови : Руководство для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов / Б.И. Кузник. Чита : ООО «Типография газеты «Ваша реклама», 2004. - 336 с.

31. Летучие жирные кислоты в крови и слюне детей с гастродуоде-нальными заболеваниями / Е.Е. Краснова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 8. - С. 38^40.

32. Липидный состав липопротеинов высокой плотности у больных псориазом / Г.Ю. Курников и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003.-№ 11.-С. 16-18.

33. Логунов В.П. Уровень арахидоновой кислоты и соотношение насыщенных и ненасыщенных высших жирных кислот у больных некоторыми дерматозами / В.П. Логунов, С.А. Мазхар // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - № 12. - С. 11-14.

34. Лыкова С.Г. Некоторые аспекты взаимосвязи псориаза и метаболического синдрома / С.Г. Лыкова, О.Б. Немчанинова, О.С. Петренко // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. - №4.- С. 34-38.

35. Макушева Л.И. Оценка продукции различных цитокинов у больных псориазом / Л.И. Макушева, В.А. Самсонов, А.Г. Суханова // Вестник дерматологии и венерологии. 2004. - № 4. - С. 4-6.

36. Машкиллейсон А.Л. Современные представления о патогенезе и терапии псориаза. Обзор литературы / А.Л. Машкиллейсон, Е.Н. Бочарова, Г.А. Дмитриев // МРЖ дерматологии и венеролологии. 1994.- № 1.-С. 3-7.

37. Метод определения содержания холестерина поверхности кожи человека и перспективы его использования. 1. Атеросклероз / Э.М. Ха-лилов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 5.-С. 12-15.

38. Метод определения содержания холестерина поверхности кожи человека и перспективы его использования 2. Псориаз / Е.С. Фортин-ская и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 5. -С. 15-17.

39. Мордовцев В.Н. Лечение больных наследственными заболеваниями кожи и псориазом: пособие по фармакотерапии для врачей / В.Н. Мордовцев, Н.И. Рассказова. Астрахань, 1996. - 164 с.

40. Мошкалов А.В. Генетика псориаза: Обзор / А.В. Мошкалов, Е.И. Имянитов // Журнал дерматологии, венерологии и косметологии. -1995.-№ 1.-С. 17-19.

41. Недосекова Н.Г. Особенности течения и терапии отягощенного псориаза : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г. Недосекова. М., 1991. -21 с.

42. Никитин В.Н. Липиды и липидный обмен в онтогенезе / В.Н. Никитин, Н.А. Бабенко // Успехи современной биологии. 1987. - вып. 3. - № 6. - С. 331-343.

43. Новиков А.И. Иммунохимические исследования при псориазе / А.И. Новиков, А.В. Кононов, В.А. Охлопков // Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - № 3. - С. 26-28.

44. Об эффективности полиненасыщенных жирных кислот в комбинированной амбулаторной терапии псориаза / А.Д. Юцковский и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - № 1. - С. 27-29.

45. Олисова М.О. Спектр нейтральных липидов в плазме крови и эритроцитах больных псориазом / М.О. Олисова, А.П. Лашманова, В.Г. Акимов // Вестник дерматологии и венерологии. 1986. - № 10. - С. 17-20.

46. Олисова М.О. Селективная фототерапия больных псориазом с учетом состояния липидного обмена и морфологических показателей : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.О. Олисова. М., 1985. - 22 с.

47. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом // Русский медицинский журнал. 2004. - № 4. - С. 182-185.

48. Особенности липид-транспортной системы при псориазе / Т.И. Тор-ховская и др. // Вопросы медицинской химии. — 2002. Т. 48, № 3.- С. 297-303.

49. Особенности распределения свободного и этерифицированного холестерина в эпидермисе, биомембранах и липопротеидах плазмы при псориазе / Е.С. Фортинская и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. - № 4. - С. 8—43.

50. Павлова О.В. Новые аспекты патогенетической терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. - № 6. - С. 36-39.

51. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев. М. : Медицина, 1995. - 224 с.

52. Петрович Ю.А. Свободно-радикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1986. -№ 5. - С. 85-92.

53. Полканов B.C. Состояние жирнокислотного спектра сыворотки крови и фосфолипидов эритроцитарных мембран у больных псориазом // Патогенез, клиника и лечение хронических дерматозов и болезней, передающихся половым путем. Свердловск, 1990. - С. 82-101.

54. Прохоренков В.И. Особенности жирнокислотного спектра липидов пораженного эпидермиса у больных псориазом / В.И. Прохоренков, С.В. Клеменков, Т.М. Вандышева // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. 2001. - № 1. - С. 36-37.

55. Рахматов А.Б. Причины клинического полиморфизма и факторы риска псориаза : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Б. Рахматов. -Ташкент, 1990. 36 с.

56. Роль белков острой фазы воспаления при псориазе / А.А. Архипен-кова и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2003. 3. С. 23-25.

57. Романцов М.Г. Псориаз: эффективность лечения реамберином / М.Г. Романцов, A.JI. Коваленко, С.Б. Рыбалкин // Лечащий врач. 2000. -№ 2. - С. 52-54.

58. Саад Ж.Н. Обменные нарушения и морфогистохимические особенности пораженной кожи при псориазе : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ж.Н. Саад. Ереван, 1992. - 20 с.

59. Синяк К.М. Метод приготовления липидов крови для хроматографи-ческого исследования / К.М. Синяк, М.Я. Оргель, В.И. Крук // Лабораторное дело. 1976. - № 1. - С. 37-41.

60. Скрипкин Ю.К. Дерматозы и заболевания, передаваемые половым путем / Ю.К. Скрипкин. Смоленск : Полиграфиздат, 1996. - 360 с.

61. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни / Ю.К. Скрипкин. -М.: Медицина, 1995. Т. 2. - 543 с.

62. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие // Вопросы медицинской химии. 1988. - №6. - С. 2-11.

63. Соколовский Е.В. Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения / Е.В. Соколовский. СПб. : Сотис., 1999. - 134с.

64. Соляник В.В. Магнитотерапия в комплексном лечении больных псориазом с учетом ее влияния на перекисное окисление липидов биомембран : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Соляник. Киев, 1990. - 22 с.

65. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных псориазом / P.M. Загртдинова и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006. - № 2. - С. 20-24.

66. Суколина О.Г. Роль оксида азота в патогенезе псориаза / О.Г. Суко-лина, А.Э. Баткаев // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. - № 4. - С. 34-38.

67. Суханова Н.М. Иммуноморфологические маркеры нарушения диф-ференцировки и пролиферации клеток в коже больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - № 3. - С. 29-31.

68. Титов В.Н. Олеиновая жирная кислота. Олеиновые, линолевые и ли-ноленовые липопротеины низкой плотности // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 6. - С. 3-13.

69. Титов В.Н. Пассивное поглощение клетками насыщенных жирных кислот. Белки, переносящие жирные кислоты в цитозоле клеток // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 8. - С. 3-10.

70. Титов В.Н. Филогенез и становление транспорта в клетки жирных кислот (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. -№ 3. - С. 3-8.

71. Титов В.Н. Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот в патогенезе атеросклероза // Кардиология. 1998. - № 1. - С. 43-48.

72. Титов В.Н. Транспорт в крови жирных кислот как основная функция липопротеинов // Вопросы медицинской химии. 1997. - № 4. - С. 195-206.

73. Уровень липидов и показатели клеточного иммунитета у больных псориазом / Ю.С. Бутов и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1999. - № 2. - С. 11 - 14.

74. Утц С.Р. Количественные методы оценки десквамации при изучении эффективности антипсориатической терапии / С.Р. Утц, Д.А. Зимня-ков // Вестник дерматологии и венерологии. 1997. - № 2. - С. 4-7.

75. Фалысо Е.В. Особенности метаболизма и пероксидации липидов в различных биологических объектах при псориазе : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Фалько. Чита, 2001. - 21 с.

76. Федоров С.М. Псориаз: клинические и терапевтические аспекты // Русский медицинский журнал. 2001. - № 9. - С. 447^4-50.

77. Холестериноз / Ю.М. Лопухин и др. М., 1983. - С. 25-26, 150152.

78. Хышиктуев Б.С. Закономерности сдвигов параметров обмена липидов в различных биологических объектах у больных псориазом в период обострения и ремиссии / Б.С. Хышиктуев, Е.В. Фалько // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. - № 6. - С. 40^4-3.

79. Хышиктуев Б.С. Роль нарушений метаболизма липидов в патогенезе и диагностике заболеваний органов дыхания : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Б.С. Хышиктуев. Иркутск, 1995. - 42 с.

80. Черепкова О.А. Фактор ингибирования миграции макрофагов: выделение из мозга быка / О.А. Черепкова, Е.М. Лютова, Б.Я. Гурвиц // Биохимия. 2006. - Т. 71, № 1. - С. 90-96.

81. Чернух A.M. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия) / Под редакцией Чернуха A.M., Фролова Е.П. М. : Медицина. - 1982. -336 с.

82. Шарапова Г.Я. Псориаз / Г.Я. Шарапова, Н.Г. Короткий, М.Н. Моло-денков. М. : Медицина, 1993. - 223 с.

83. Шегай М.М. Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза / М.М. Шегай, З.Б. Кешилева, Г.А. Акышбаева // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - № 5. - С. 7-13.

84. Шилов В.Н. Псориаз решение проблемы (этиология, патогенез, лечение) / В.Н. Шилов. - М., 2001. - 304 с.

85. Шинаев Н.Н. Симпатоадреналовая и иммунная система у больных псориазом. Терапевтические подходы / Н.Н. Шинаев, М.С. Еремеев,

86. Т.М. Иванова // Московский медицинский журнал. 1999. - № 3. -С. 33-35.

87. Шлопов В.Г. Патологическая анатомия иммунодефицитного состояния при псориазе / В.Г. Шлопов, M.JI. Гумановская, Т.И. Шевченко // тез. Докл. VIII Всесоюзн. съезда патологоанатомов (17-20 октября 1989 г., Тбилиси). М., 1989. - С. 259-260.

88. Щепитовски Я. Психодерматологические аспекты псориаза / Я. Ще-питовски, А. Райх // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. - № 4. - С. 17-21.

89. Эссенциальные полиеновые кислоты и артериальное давление, механизмы физиологического влияния / В.Н. Титов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 11. - С. 3-12.

90. Эффективность глутоксима в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза / А.И. Новиков и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. - № 1. - С. 38-41.

91. Эффективность лечения и показатели липидного обмена у больных псориазом / В.М. Козин и др. // Проблемы профил. медицины. Сб. науч. тр. / Витебск. 1995. - С. 11-13.

92. Ярилин А.А. Кожа как часть иммунной ситемы // Materia medica. -1994.-№2.-С. 7-36.

93. A population genetic study of psoriasis / G. Swanbeck et al. // Br. J. Dermatol. 1994. - Vol. 131, № 1. - P. 32-39.

94. Aberrant expression of apoptosis-related molecules in psoriatic epidermis / H. Takahashi et al. // J. Dermatol. Sci. 2002. - Vol. 28. - P. 187-197.

95. Accumulation of oxidized low-density lipoprotein in psoriatic skin and changes of plasma lipid levels in psoriatic patients / N.S. Tekin et al. // Mediators Inflamm. 2007. - № 1. - P. 78454-78458.

96. Activation of proliferator-activated receptors (PPAR) alpha and gamma induces apoptosis of human monocyte-derived macrophges / G. Chinetti et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 25573-25580.

97. Acute guttate psoriasis patients have positive streptococcus hemolyticus throat cultures and elevated antistreptococcal M6 protein titers / G. Zhao et al. // J. Dermatol. 2005. - Vol. 32, № 2. - P. 91-96.

98. Altered expression of keratinocyte growth factor and its receptor in psoriasis / P.W. Finch et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol. 151, № 6. - P. 1619-1628.

99. Anthralin decreased keratinocyte TGF-alpha expression and EGF-receptor binding in vitro / A.B. Gottlieb et al. // J. Invest. Dermatol. -1992. Vol. 98, № 5. - P. 680-685.

100. Antibody to 65-kD stress protein (HSp65) of Mycobacterium leprae in various inflammatory skin diseases. A preliminary report / S. Izaki et al. // Nippon Rai. Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 63, № 1. - P. 3-11.

101. Azzini M. Fatty acids and antioxidant micronutrients in psoriatic arthritis / M. Azzini, D. Girelli, O. Olivieri // Rheumatol. 1995. - Vol. 22, № 1. -P. 103-108.

102. Bacterial metabolite interference with maturation of human monocyte-derived dendritic cells / M.D. Saemann et al. // J. Leukoc. Biol. 2002.- Vol. 71, № 2. P. 238-246.

103. Berth-Jenes J. Calcipotriol in dermatology // Br. J. Clin. Practice. 1996.- Suppl. 83.-P. 1-33.

104. Bhalerao J. The genetic of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system / J. Bhalerao, A.M. Bowcock // Hum. Mol. Genet. -1998. Vol. 7. - P. 1537-1545.

105. Biological significance of essential fatty acids /prostanoids/ lipoxygenase-derived monohydroxy fatty acids in the skin / V.A. Ziboh et al. // Arch. Pharm. Res. 2002. - Vol. 25, № 6. - P. 747-758.

106. Biology of essential fatty acids (EFA) / J. Dobryniewski et al. // Przegl. Lek. 2007. - Vol. 64, № 2. - P. 91-99.

107. Bjerke J.R. The skin as an immunological organ // Tidsskr Nor Laeger-foren. 2002. - Vol. 122, №> 8. - P. 793-796.

108. Blockade of the EGF receptor induces a deranged chemokine expression in keratinocytes leading to enhanced skin inflammation / F. Mascia et al. // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 163, № 1. - P. 303-312.

109. Bonifati C. Cytokine in psoriasis / C. Bonifati, F. Ameglio // Int. J. of Dermatol. 1999. - Vol. 38, № 4. - P. 241-251.

110. Bowock A.M. Genetic analysis of PSORS markers in a UK dataset supports the association between RAPTOR SNPs and familial psoriasis / A.M. Bowock, J.N. Barker // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - Vol. 49. -P. S51-S56.

111. Buttke T.M. Oxidative stress as a mediators of apoptosis / T.M. Buttke, P.A. Sandstrom// Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, № 1. - P. 7-10.

112. Calder P.C. Polyunsaturated fatty acids, inflammation and immunity / P.C. Calder, R.F. Grimble // Eur. J. of Clin. Nutr. 2002. - Vol. 56, Suppl. 3.-P. S14-S19.

113. CD43 is ligand for E-selectin on CLA+ human T-cells / R.C. Funbrigge et al. // Blood. 2006. - Vol. 107, № 4. - P. 1421-1426.

114. Cellular events involved in butyric acid-induced T-cell apoptosis / T. Ku-rita-Ochiai et al. // J. Immunol. 2003. - Vol. 171, № 7. - P. 35763584.

115. Chakravarty R. Acylalion of keratinocyte transglutaminase by palmitic and myristic asids in the membrane anchorage region / R. Chakravarty, R.H. Rice // The J. of biological chemistry. 1989. - Vol. 269, № 1. - P. 625-629.

116. Characteristics of the Koebner phenomenon in patients with psoriasis vulgaris / L. Matovic et al. // Med. Pregl. 2000. - Vol. 53, № 5. - P. 293296.

117. Chineti G. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation / G. Chinneti, J.C. Fruchart, B. Staels // Inflamm. Res. 2000. - Vol. 49, № 10.-P. 497-505.

118. Chodorowska G. C-reactive protein alpha 2-macroglobulin plasma activity in medium-severe psoriasis / G. Chodorowska, D. Wojnowska, M. Juszkiewicz-Borowiec // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2004. - Vol. 18, №2.-P. 180-183.

119. Cholesterol and lipoprotein (a) levels in psoriasis / J. Stinson et al. // Ir. Med. J. 1995. - Vol. 88, № 4. - P. 128-129.

120. Clarke S.D. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription: a mechanism to improve energy balance and insulin resistance // Br. J. of Nutr. 2000. - Vol. 83, Suppl. 1 - P. S59-S66.

121. Co-localized over-expression of GRO-a and IL-8 mRNA is restricted to the supra-papillary layers of psoriatic lesions / R. Kulke et al. // J. Invest. Dermatol. 1996. - Vol. 106, № 3. - P. 526-530.

122. Comparison of expression of heat-shock protein 60, Toll-like receptors 2 and 4 and T-cell receptor gamma delta in plaque, and guttate psoriasis / N.R. Seung et al. // J. Cutan. Pathol. 2007. - Vol. 34, № 12. - P. 903911.

123. Cook W.P. Adenosine and adenine nucleotides inhibit the autonomous epidermal grows factor- mediated proliferation of cultured human kerati-nocytes / W.P. Cook, N.M. Ashton, M.R. Pittelkow // J. Invest. Dermatol.- 1995. Vol. 104, № 6. - P. 976-981.

124. Cooper M.F. Epidermal lipid metabolism in psoriasis and lichen simplex / M.F. Cooper, H. McGrath, S. Shuster // Br. J. Dermatol. 1976. - Vol. 94, № 4. - P. 369-378.

125. Cunningham F.M. Proinflammatory properties of unsaturated fatty acids and their monohydroxy metabolites / F.M. Cunningham, P.M. Woollard, R.D. Camp // Prostaglandins. 1985. - Vol. 30, № 1. - P. 497-509.

126. Curi R. Propionate regulates lymphocyte proliferation and metabolism // Gen. Pharmacol. 1993. - Vol. 24, № 3. - P. 591-597.

127. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome / W.W. Park et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -Vol. 164.-P. 1896-1903.

128. Deficiency of PPAR |3/5 in the cutaneous permeability barrier homeostasis and increased inflammation / M. Man et al. // J. of Invest. Dermatol.- 2008. Vol. 128. - P. 370-377.

129. Dietary fatty acids influence the production of Th-1 but not Th-2-type cytokines / F.A. Wallace et al. // J. of Leucocyte Biology. 2001. - Vol. 69. - P. 449-457.

130. Differential expression of fatty acid transport proteins in epidermis and skin appendages / M. Schmuth et al. // J. Invest. Dermatol. 2005. -Vol. 125, №6.-P. 1174-1181.

131. Differential expression of transforming growth factor alpha (TGF-a) and EGF receptor in transitional area of psoriatic epidermis / M. Higashiyama et al. // J. Dermatol. Sci. 1994. - Vol. 7, № 1. - P. 45-53.

132. Differential localization of TGF-beta-precursor isotypes in psoriatic human skin / M. Wataya-Kaneda et al. // J. Dermatol. Sci. 1996. - Vol. 11, № 3. - P. 183-188.

133. Down-regulation of transforming growth factor-beta receptors 1 and 2 is seed in lesional but non-lesional psoriatic epidermis / T. Levio et al. // Br. J. Dermatol. 1998. - Vol. 138, № 1. - P. 57-62.

134. Drug-induced suppression of phosphorylase kinase activity correlates with resolution of psoriasis as assessed by clinical, histological and im-munohistochemical parameters / M.C. Heng et al.J // Br. J. Dermatol. -2000. Vol. 143, № 5. - P. 937-949.

135. Duell E.A. Determination of 5, 12- and 15-lipoxygenase production in keratinocytes biopsies of normal and psoriatic skin / E.A. Duell, C.N. Ellis, J.J. Voorhees // J. Invest. Dermatol. 1988. - Vol. 91, № 5. - P. 446-450.

136. Effects of etanercept on C-reactive protein levels in psoriasis and psoriatic arthritis / B. Stober et al. // Pr. J. Dermatol. 2008. - Vol. 159, № 2. -P. 322-330.

137. Effects of fish oil on oxidation resistance of VLDL in hypertriglyc-eridemic patients / M.F. Hau et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1996. Vol. 16, № 9. - P. 1197-1202.

138. Eftimiadi C. Short-chain fatty acids produced by anaerobic bacteria alter the physiological responses of human neutrophils to chemotactic peptide // J. Ifect. 1987. - Vol. 14, № 1. - P. 43-53.

139. Elder J.T. Evidence for local control of gene expression in the epidermal differentiation complex / J.T. Elder, X. Zhao // Exp. Dermatol. 2002. -Vol. 11, №5.-P. 406^-12.

140. Elder J.T. Interleukin-6 in psoriasis: expression and mitogenicity studies / J.T. Elder, C.I. Sartor, D.K. Boman // Arch. Dermanol. Res. 1992. -Vol. 284. - P. 324-332.

141. Elevated expression of human nonpancreatic phospholipase A2 in psoriatic tissue / S. Andersen et al. // Inflammation. 1994. - Vol. 18, № 1. -P. 1-12.

142. Elevated tumor necrosis factor-a (TNF-a) biological activity in psoriatic skin lesions / P. Ettehadi et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96. -P. 146-151.

143. Elias P.M. Lipids and the epidermal water barrier: metabolism, regulation, and pathophysiology / P.M. Elias, K.R. Feingold // Semin. Dermatol. -1992.-Vol. 11, №2. -P. 176-182.

144. Essential role of the JAK/STAT1 signaling pathway in the expression of inducible nitric-oxide synthase in intestinal epithelial cells and its regulation by butyrate / M. Stempelj et al. // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282, № 13.-P. 9797-9804.

145. Evolution of the atherogenic tendency lipids and lipoprotein content find their regulationships with oxidant-antioxidant system in the patients with psoriasis / K.B. Vanisor et al. // Clin. Chem. Acta. 2003. - Vol. 328, № 1-2.-P. 71-82.

146. Expression of the carcinoma-associated keratin K6 and the role of AP-1 proto-oncoproteins / F. Bernard et al. // Gene Expr. 1993. - Vol. 3, № 2.-P. 187-199.

147. Fartasch M. Epidermal barrier in disorders of the skin // Microsc. Res. Tech. 1997. - Vol. 38, № 4. - P. 361-372.

148. Fas pulls the trigger on psoriasis / A. Gilhar et al. // Am. J. Pthology. -2006. Vol. 168, № 1. - P. 170-175.

149. Federman A.A. Topical psoriasis therapy / A.A. Federman, C.W. Floelich // Fam. Phisician. 1999. - Vol. 59, № 4. - P. 957-964.

150. Folch J. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Folch, M. Less, A.G.H. Sloane-Stanley // J. Biol. Chem. 1957. - Vol. 226. - P. 497-509.

151. Gaitonde M.K. Structural compositon and metabolism of 2-14C. propionate in the rat aorts / M.K. Gaitonde, E. Holt, J. Wharton // Int. J. Bio-chem. 1979. - Vol. 10, № 6. - P. 501-504.

152. Gani O.A. Are fish oil omega-3 long-chain fatty acids and their derivatives peroxisome proliferator-activated receptor agonists // Cardiovasc. Diabetol. 2008. - Vol. 20, № 7. - P. 6-8.

153. Genomwide scan in germane families reveals evidence for a novel psoriasis-susceptibility locus on chromosome 19pl3 / Y.A. Lee et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67, № 4. - P. 1020-1024.

154. Ghadially R. Stratum corneum structure and function correlates with phe-notype in psoriasis / R. Ghadially, J.T. Reed, P.M. Elias // J. Invest. Dermatol. 1996. - Vol. 107, № 4. - P. 558-564.

155. Ginarte M. Unilateral psoriasis: a cascade individualized by means of in-volucrin / M. Ginarte, U. Fernandez-Redondo, J. Toribio // Cutis. 2000. - Vol. 65, № 3. - P. 167-170.

156. Gooper K.D. IL-1 activity in induced in psoriatic skin. Decreased IL-12 and increased nonfunctional IL-P / K.D. Gooper, G. Hammerberg, Q. Baadsgaard // J. Immunol. 1990. - Vol. 144. - P. 4593-4603.

157. Gottlieb A.B. Recombinantly engineered human proteins transforming the treatment of psoriasis / A.B. Gottlieb, J.D. Bos // Clin. Immunol. 2002. -Vol. 105.-P. 105-116.

158. Grimminger F. Lipid mediators, free fatty acids and psoriasis / F. Grim-minger, P. Mauser // Prostaglandins. 1995. - Vol. 52, № 1. - P. 1-15.

159. Growth factor and proto-oncogene expression in psoriasis / J.T. Elder et al. // J. Invest. Dermatol. 1990. - Vol. 95, № 5. - P. 7S-9S.

160. Guenter L.C. Pathophysiology of psoriasis: science behind therapy / L.C. Guenter, J.P. Ortonne // J. Cutan. Med. Surg. 2002. - Vol. 6. - P. 2-7.

161. Haan J.B. Effects of sodium butyrate on the synthesis and methylation of DNA in normal cells and their transformed counter parts / J.B. Haan, W. Gevers, M.J. Parker // Cancer Rec. 1986. - Vol. 46, № 2. - P. 713-716.

162. Higgins E. Alcohol, smoking and psoriasis // Clin. Exp. Dermatol. 2000. -Vol. 25, №2.-P. 107-110.

163. Histone deacetylase inhibitors as potential anti-skin cancer agents / N. Saunders et al. // Cancer Research 1999. - Vol. 59. - P. 399-404.

164. Identification and characterization of a novel, psoriasis susceptibility-related noncoding RNA gene, PRINS / E. Sonkoly et al. // The J. of Biol. Chemistry. 2005. - Vol. 280, № 25. - P. 24159-24167.

165. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20-R 2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis / J.R. Chan et al. // JEM. 2006. - Vol. 203, № 12. - p. 2577-2587.

166. Immunohistochemical analysis of keratinocyte growth factor and fibroblast growth factorlO expression in psoriasis / D. Kovacs et al. // Exp. Dermatol. 2005. - Vol. 14, № 2. - P. 130-137.

167. Immunohistochemical distribution of cutaneous fatty acid-binding protein in human skin / R. Watanabe et al. // J. Dermatol. Sci. 1997. - Vol. 16, № 1,-p. 17-22.

168. In situ localization of CD83-positive dendritic cells in psoriatic lesions / T. Koda et al. // Dermatology. 2002. - Vol. 204. - P. 100-103.

169. Increased expression of interleukin-23 pl9 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris / E. Lee et al. // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 199, № l.-P. 125-130.

170. Increased phosphatidylinositol kinase activity in psoriatic epidermis / M.C. Pike et al. // J. Invest. Dermatol. 1989. - Vol. 92, № 6. - P. 791797.

171. Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis / D.M. Sommer et al. // Arch. Dermatol. Res. 2006. -Vol. 298.-P. 321-328.

172. Induction of alloantigen-specific hyporesponsiveness in vitro by n-butyrate: antagonistic effect of cyclosporine A / G.A. Bohmig et al. // Transplantation. 1996. - Vol. 9, № 11. - P. 318-322.

173. Insights into psoriasis and other inflammatory diseases from large-seale gene expression studies / A.M. Bowcock et al. // Human Molecular Genetics. 2001. - Vol. 10, № 17. - P. 1793-1805.

174. Integrity and barrier function of the epidermis critically dependent on glu-cosylceramide synthesis / R. Jennemann et al. // Biol. Chem. 2007. -Vol. 282, № 5. - P. 3083-3094.

175. Interleukin-1: a key inflammatory mediator of psoriasis / J.B. Mee et al. // Cytokine. 2005. - Vol. 33. - P. 72-78.

176. Interleukin-6 and -8 levels in plasma cultures in psoriasis / A. Zalewska et al. // Mediators Inflamm. 2006. - Vol. 1. - P. 81676-81781.

177. Interleukin-8 plays its role at local level in psoriasis vulgarize / M. Stich-erling et al. // Acta. Derm. Venerol. 1999. - Vol. 79, № 1. - P. 4-8.

178. Jones C.T. A new pathway for the synthesis of fatty acids: a role for phosphoenolpyruvate carboxylase in lypogenesis // FEBS Lett. 1976. -Vol. 63, № l.-P. 77-81.

179. Kaduce T.L. Formation of 9-hydroxyoctadecadienoic acids from linoleic acid in endothelial cells / T.L. Kaduce, P.H. Figard, R. Leifur // The J. of Boil. Chem. 1989. - Vol. 264, № 12. - P. 6823-6830.

180. Kadunce D.P. Pathogenesis of psoriasis / D.P. Kadunce, G.G. Krueger // Dermatol. Clin. 1995. - Vol. 13, № 4. - P. 723-737.

181. Keratinocyte interleukin-10 expression is upregulated in tape-stripped skin poison ivy dermatitis, and sezary syndrome, but not in psoriaticplaques / B.J. Nickoloff et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1994. - Vol. 73. - P. 63-68.

182. Kerkhof P.C.M. The managament of psoriasis // Neth. J. Med. 1998. -Vol. 52, № l.-P. 4CM-5.

183. Kerkhof P. Calmodulin levels are grossly elevated in the psoriatic lesion / P.V. de Kerkhov, Erp P. // Brit. J. Derm. 1983. - Vol. 108. - P. 217218.

184. Kew S. Lack effect of foods enriched with plant- or marin-derived n-3 fatty acids on human immune function / Am. J. Clin. Nutr. 2003. - Vol. 77-P. 1287-1295.

185. Koo J. Population-based epidemiologic study of psoriasis with emphasis on quality of life assessment // Dermatol. Clin. 1996. - Vol. 14, № 3. -P. 485^196.

186. Kragballe K. Eicosanoids in psoriasis 15 HETE on the stage / K. Krag-balle, J.J. Voorhees // Dermatologica. - 1987. - Vol. 184, № 5. - P. 209213.

187. Krueger J.G. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis / J.G. Krueger, A. Bowcock // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64, Suppl. 2 : ii. - P. 30-36.

188. Krueger J.G. Potential of tumor necrosis factor inhibitors in psoriasis and psoriatic arthritis / J.G. Krueger, K. Callis // Arch. Dermatol. 2004. -Vol. 140.-P. 218-225.

189. Krueger J.G. The immunological basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. - Vol. 46. - P. 123.

190. Kurita-Ochiai Т. Butyric-acid-induced T-cell apoptosis is mediated by caspase-8 and -9 activation in a Fas-independent manner / T. Kurita-Ochiai, K. Ochiai, K. Fukushima // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001. -Vol. 8, № 2. - P. 325-332.

191. Kurita-Ochiai T. Butyric-acid-induced apoptosis in murine thymocytes and splenic T- and B-cells occurs in the absence of p53 / T. Kurita-Ochiai, K. Ochiai, K. Fukushima // J. Dent. Rec. 2000. - Vol. 79, № 12. - P. 1948-1954.

192. Kurita-Ochiai T. Volatile Fatty acids, metabolic by-products of periodon-topathic bacteria, inhibit lymphocyte proliferation and cytokine production / T. Kurita-Ochiai, K. Fukushima, K. Ochiai // J. Dent. Res. 1995. -Vol. 74, № 7. - P. 1367-1373.

193. Landau B.R. 14C-labeled propionate metabolism in vivo and estimates of hepatic gluconeogenesis relative to Krebs cycle flux // Am. J. Physiol. -1993. Vol. 265, № 4. - P. E636-647.

194. Lea A.P. Calcipotriol: a review of it's pharmacological properties and therapeutic efficacy in the managament of psoriasis / A.P. Lae, K.L. Goa // Clin. Immunother. 1996. - Vol. 5. - P. 230-248.

195. Leuck E. Propionic acid // Antimicrobial food additives. Berlin : Springer-Verlag, 1980.-P. 175-182.

196. Lew W. Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and "typel" inflammatory gene expression / W. Lew, A.M. Bow-cock, J.G. Krueger // Trends Immunol. 2004. - Vol. 25. - P. 295-305.

197. Linkage analysis of human leukocyte antigen (HLA) markers in familial psoriasis: strong disequilibrium effects provide-evidence for major determinant in the HLA-B/-C region / S. Jenisch et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 191-199.

198. Lipoprotein peroxidation in adult psoriatic patients / A.M. Offidani et al. // Acta. Derm. Venerol. 1994. - Vol. 186, Suppl. 1. - P. 38-40.

199. Lipoproteins and their subtractions in psoriatic arthritis: identification of an atherogenic profile with active joint disease / S.M. Jones et al. // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59, № 11. - P. 904-909.

200. Livden J.K. In situ localization of interferons in psoriatic lesions / J.K. Livden, R. Nilsen, Bjerke // Arch. Dermanol. Res. 1989. - Vol. 281. -P. 392-397.

201. Localization of transglutaminase-1 mRNA in normal and psoriatic epidermis by non-radioactive in situ hybridization / K. Nonomura et al. // Br. J. Dermatol. 1993. - Vol. 128, № 1. - P. 23-28.

202. Localization of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and receptors in normal and psoriatic skin: epidermal cells express the 55-kD, but not the 75-kD TNF-receptor / M. Kristensen et al. // Clin. Exp. Immunol. -1993. Vol. 94, № 2. - P. 35Ф-362.

203. Lysophosphatidylcholine induces keratinocyte differentiation and upregu-lation of AP-1 and NF-kappaB DNA-binding activity / A.K. Ryborg et al. // Acta. Derm. Venerol. 2004. - Vol. 84, № 6. - P. 433-438.

204. Mazzetti M. Psoriasis stress and psychiatry: psychodynamic characteristics of stressors / M. Mazzetti, A. Mozzetta, G. Soavi // Acta. Dermatol. Venereol. 1994. - Vol. 186. - P. 62-64.

205. Metabolism of essential fatty acids by human epidermal enzyme preparations: evidence of chain elongation / R.S. Chapkin et al. // J. of Lipid Research. 1986. - Vol. 27. - P. 945-954.

206. Michalik L. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in skin health, repair and disease / L. Michalik, W. Wahli // Biochim. Biophys. Acta. 2007. - Vol. 177, № 8. - P. 991-998.

207. Modulation of SPARC expression during butyrate-induced terminal differentiation of cultured human keratinocytes regulation via a TGF-beta-dependent pathway / R. Ford et al. // Exp. Cell Res. 1993. - Vol. 206, №2.-P. 261-275.

208. Monogydroxy fatty acids esterified to phospholipids are decreased in le-sional psoriatic skin / B. Gron et al. // Arch. Dermatol. Res. 1993. -Vol. 285, № 8. - P. 449-454.

209. Mutevelic-Arelanagic N. Pathologic mechanisms in the development of psoriatic lesions // Lijec Vjesn. 1992. - Vol. 114, № 9-12. - P. 296300.

210. Nickoloff B.J. The immunologic genetic basis of psoriasis // Arch. Dermatol. 1999. - Vol. 135,-P. 1104-1110.

211. Nickoloff B.J. The cytokine network in psoriasis // Arch. Dermatol. -1991. Vol. 127. - P. 871-884.

212. Nograles K.E. Th 17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte response pathways / K.E. Nograles, L.C. Zaba, E. Cuttman-Yassky // Br. J. Dermatol. 2008. -Vol. 159, № 5. - P. 1092-1102.

213. Omega-3 fatty acid-based lipid infusion in patients with chronic plaque psoriasis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, mul-ticenter trial / P. Mayser et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1998. - Vol. 38, №4.-P. 539-542.

214. Optimization of submerged keratinocyte for the syntesis of barrier cera-mides / B. Breiden et al. // Eur. J. Cell Biol. 2007. - Vol. 86, № 11. -P. 657-673.

215. Osservazioni sul metabolismo lipidico in soggetti affetti da psoriasi. Dati Preliminari / A. Barba et al. // Ital. Derm. 1987. - Vol. 122, № 3. - P. 85-89.

216. Overexpression of the oncofetal Fn variant containing the EDA splice in segment in the dermal-epidermal junction of psoriatic uninvolved skin / K.M. Ting et al. // J. Invest. Dermatol. - 2000. - Vol. 114. - P. 706711.

217. Perez R. Sodium butyrate upregulates Kupffer cell PGE2 production and modulates immune function / R. Perez, F. Stevenson, J. Johnson // J. Surg. Res. 1998. - Vol. 15, № 78. - P. 1-6.

218. Peripheral blood T-cell receptors to keratin peptides that share sequences with streptococcus M proteins largely restricted to skin-homing CD8(+) T-cells / A. Johnson et al. // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 138, № l.-P. 83-93.

219. Peroxisome proliferator-activated receptors and liver X receptors in epidermal biology / M. Schmuth et al. // J. of Lipid Research. 2008. -Vol. 49. - P. 499-509.

220. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)-p/5 stimulates differentiation and lipid accumulation in keratinocytes / M. Schmuth et al. // J. Invest. Dermatol. 2004. - Vol. 122. - P. 971-983.

221. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)-y activation stimulates keratinocyte differentiation / M. Man et al. // J. Invest. Dermatol.2004. Vol. 123. - P. 305-312.

222. PH, cholesterol sulfate, and fatty acids affect the stratum corneum lipid organization / J.A. Bouwstra et al. // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc.- 1998. Vol. 3, № 2. - P. 69-74.

223. Piepcorn M. Autocrine regulation of keratinocytes: the emerging role of heparin-binding, epidermal growth factor-related growth factor / M. Piepcorn, M.R. Pittelkow, P.W. Cook // J. Invest. Dermatol. 1998. - Vol. 11, №5.-P. 15-21.

224. Pietrzak A. Serum lipid profile in psoriatic females / A. Pietrzak, B. Le-cewicz-Torun, G. Chodorowska // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska.- 1999. Vol. 54. - P. 401-406.

225. Pincelli C. Neuropeptides, nerve growth factor and the skin // Pathol. Biol. 1996. - Vol. 44, № 10. - P. 856-859.

226. Plasma concentrations of selected neuropeptides in patients suffering from psoriasis / A. Reich et al. // Exp. Dermatol. 2007. - Vol. 16, № 5. -P. 421-428.

227. Plasma insulin and glucagon responses to acute challenges of acetate, propionate, n-butyrate and glucose in growing gilts (Sus scrofa) / H. Sano et al. // Сотр. Biochem. Physiol. A Physiol. 1995. - Vol. 110, № 4. -P. 375-378.

228. Plasmacytoid predentrinic cells initiate psoriasis through interferon-a production / F.O. Nestle et al. // The Rockfeller University Press.2005. Vol. 202, № 1. - P. 135-143.

229. Poot M. Oxidants and antioxidants in proliferative senescence // Mutat. Res. 1991. - 256. - P. 177-189.

230. PPAR-8 enhances keratinocyte proliferation in psoriasis and induces heparin-binding EGF-like growth factor / M. Romanowska et al. // J. of Invest. Dermatol. 2008. - Vol. 128. - P. 110-124.

231. Prinz J.C. Latest aspects in psoriasis pathogenesis // Hautarzt. 2003. -Vol. 54, №3.-P. 209-214.

232. Prinz J.C. Psoriasis vulgaris a sterile antibacterial skin reaction mediated by cross-reactive T-cells: an immunological view of the pathophysiology of psoriasis // Clin. Exp. Dermatol. - 2001. - Vol. 26. - P. 326332.

233. Proksch E. The skin: an indispensable barrier / E. Proksch, J.M. Brandner, J.M. Jensen // Exp. Dermatol. 2008. - Vol. 17, № 12. - P. 1063-1072.

234. Proliferating keratinocytes are putative sources of the psoriasis susceptibility-related EDA+ (extra domain A of fibronectine) oncofetal fi-bronectine / M. Szell et al. // J. Invest. Dermatol. 2004. - Vol. 123. -P. 537-546.

235. Propionate modifies lipid biosynthesis in rat peritoneal macrophages / L.F. Rosa et al. // Gen. Pharmacol. 1995. - Vol. 26, № 2. - P. 411116.

236. Psoriasis and altered calcium metabolism: downregulated capacitative calcium / S.L. Karvonen et al. // J. Invest. Dermatol. 2000. - Vol. 114, № 4. - P. 639-700.

237. Psoriasis and pustular dermatitis triggered by TNF-a inhibitors in patiens with rheumatologic conditions / G.C. de Gannes et al. // Arch. Dermatol. 2007. - Vol. 143. - P. 223-231.

238. Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy: a paradoxical adverse reaction / P.P. Sfikalis et al. // Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 8, №8. -P. 2513-2518.

239. Psoriasis is characterized by accumulation of immunostimulatory and Thl/Thl7 cell polarizing myeloid dendritic cells / L.S. Zaba et al. // J. of Invest. Dermatol. - 2009. - Vol. 129. - P. 79-88.

240. Psoriasis skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: a literature review and potential mechanisms of action / A.N. Collamer et al. // Arthritis Rheum. 2008. - Vol. 59, № 7. - P. 996-1001.

241. Psoriasis susceptibility locus on chromosome region 3q21 identified in patients from southwest Sweden / F. Enlund et al. // Eur. J. Hum. Genet.- 1999. Vol. 7. - P. 783-790.

242. Rabier M.J. Neuropeptides modulate leukotriene B4 mitogenicity toward cultured human keratinocytes / M.J. Rabier, E.M. Farber, D.I. Wilkinson // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol. 100, № 2. - P. 132 - 136.

243. Response of keratinocytes from normal and psoriasis epidermis to inter-feron-gamma differs in the expression of zinc-alpha(2)-glucoprotein and cathepsin D / S.H. Chen et al. // FASEB. J. 2000. - Vol. 14, № 3. p. 565-571.

244. Ryborg A.K. Increased lysophosphatidylcholine content in lesional psoriatic skin // A.K. Ryborg, B. Gron, K. Kragballe // Br. J. Dermatol. 1995.- Vol. 133, № 2. P. 398-402.

245. Scherman L. Expresion of interleukin-1 receptors in human epidermis: increased expression in psoriatic epidermis / L. Scherman, R. Chiselli, T. Kupper // J. Invest. Dermatol. 1990. - Vol. 94. - P. 578A.

246. Schneider I.M. Fatty acids and the epidermis / I.M. Schneider, W. Wohl-rab, R. Neubert // Hautarzt. 1997. - Vol. 48, № 5. - P. 303-310.

247. Schoeder W.T. Type 1 keratinocyte transglutaminase expression in human skin and psoriasis / W.T. Schoeder, S.M. Tacher, S. Swetart-Galetka // J. Invest. Dermatol. 1992. - Vol. 99, № 1. - P. 27-34.

248. Schon M.P. Psoriasis / M.P. Schon, W.H. Boehncke // N. Engl. J. Med. -2005. Vol. 352. - P. 1899-1912.

249. Searching for psoriasis susceptibility genes in Italy: genome scan find evidence for new locus on chromosome 1 / F. Capon et al. // Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 112. - P. 32-35.

250. Serum apoliprotein levels in psoriatic patients / T. Imamura et al. // Nippon Hifuka Gakkai Zasshi. 1990. - Vol. 100, № 10. - P. 1023-1028.

251. Serum levels of proinflammatory cytokines in psoriasis patients from Saudi Arabia / A. Abanmi et al. // Int. J. Dermatol. 2005. - Vol. 44, №1. - P. 82-83.

252. Serum levels of TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity / O. Ari-can et al. // Mediators Inflamm. 2005. - Vol. 5. - P. 273-279.

253. Shimasaki S. Identification and molecular characterization of insulin-like growth factor binding proteins (IGF B-P-1,-2, 03,-4,-5 and -6) / S. Shimasaki, N. Ling // Progr. Growth Factor Res. 1991. - Vol. 3. - P. 243-266.

254. Simopoulos A.P. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases // J. of the Am. College of Nutr. 2002. - Vol. 21, № 6. - P. 495-505.

255. Singri P. Biologic therapy for psoriasis / P. Singri, D.P. West, K.B. Gordon // Arch. Dermatol. 2002. - Vol. 138. - P. 657-663.

256. SKW 6.4 cell differentiation induced by interleukin 6 is stimulated by bu-tyrate / T. Kawamoto et al. // Immunopharmacology. 1998. - Vol. 40. -P. 119-130.

257. Sohon M.P. Psoriasis / M.P. Sohon, W.H. Boehcke // The new England J. of Med. 2005. - Vol. 352, № 18. - P. 1899-1912.

258. Soluble cytokine receptor in renal vasculitis and lupus nephritis / V. Tesar et al. // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol. 8. - P. BR24-BR29.

259. Soyland E. Effect of dietary supplementation with very-long-chain n-3 fatty acids in patients with psoriasis // New Engl. Journal of Medicine. -1993.-Vol. 328, № l.-P. 1812-1816.

260. Stratum corneum lipids of human epidermal keratinocyte air-liquid cultures implications for barrier function / A.H. Kennedy et al. // Pharm. Res. 1996. - Vol. 13, № 8.-P. 1162-1167.

261. Streilein J.W. Skin-assotiated lymphoid tissue (CALT) // Origins and Function. 1983. - Vol. 80. - P. 12-16.

262. Takematsu H. Decreased levels of IL-la and (3 in psoriatic lesion skin / H. Takematsu, Y. Ohmoto, H. Tagami // J. Exp. Med. 1990. - Vol. 161. -P. 159-169.

263. T-cell involved in psoriasis vulgarize belong to the Th-1 subset / J.F. Schlaak et al. // J. Invest. Dermatol. 1994. - Vol. 102, № 2. - P. 145149.

264. The effect of propionate on lipid synthesis in rat lymphocytes / R. Curi et al. // Gen. Pharmacol. 1994. - Vol. 25, № 7. - P. 1411-1416.

265. The effect of short-chain fatty acids on human colon cancer cell pheno-type are associated with histone hyperacetylation / B.F. Hinnebusch et al. // J. Nutr. 2002. - Vol. 132. - P. 1012-1017.

266. The histone deacetylase inhibitor butyrate downregulates cyclin B1 gene expression via p21/ WAF-1-dependent mechanism in human colon cancer cells / S.Y. Archer et al. // Am. J. Physiol. Gastro-intest. Liver Physiol. 2005. - Vol. 289. - P. G696-G703.

267. The IL-1 systems in psoriasis skin IL-1 antagonists sphere of influence in lesional psoriatic epidermis / R. Debets et al. // J. Immunol. 1997. -Vol. 158, № 6. - P. 2955-2963.

268. The role of heparin-binding EGF-like growth factor and amphiregulin in the epidermal proliferator of psoriasis in cooperator with TNF-alpha / A. Yoshida et al. // Arch. Dermatol. Res. 2008. - Vol. 300, № 1. - P. 3745.

269. TNF alpha and serum induce SKALP/elafin gene expression in human keratinocytes by a p.38 MAP kinase-dependent pathway / R. Pfundt et al. // Arch. Dermatol. Res. 2000. - Vol. 292. - P. 180-187.

270. Tonel G. Interplay between keratinocytes and immune cells recent insights into psoriasis pathogenesis / G. Tonel, C. Conrad // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 963-968.

271. Topical treatment of psoriatic plaques with 1,25-dihydroxy vitamin D3 a cell biological study / M.G. Gerristen et al. // Br. J. Dermatol. 1993. -Vol. 128, № 6. - P. 666-673.

272. Touyama M. Effects of the Prevotella intermedia culture filtrate and short-chain fatty acids on human polymorphonuclear neutrophil functions

273. M. Touyama, N. Kusano, A. Saito // Kansenshogaku Zasshi. 1995. -Vol. 69, № 12. - P 1348-1355.

274. Transforming growth factor-beta 1 acts cooperatively with sodium n-butyrate to induce differentiation of normal human keratinocytes / G. Wang et al. // Exp. Cell Res. 1992. - Vol. 198, № 1. - P. 27-30.

275. Type 1 interferon: potential therapeutic target for psoriasis / Y. Yao et al. // PLOS ONE. 2008. - Vol. 3, № 7. - P. 1-14.

276. Vassali P. The pathophysiology of human tumor necrosis factor // Annu Rev. Immunol. 1992. - Vol. 10. - P. 411^152.

277. Wallace F.A. Comparison of the effects of linseed oil and different doses of fish oil on mononuclear cell function in healthy human subjects / F.A. Wallace, E.A. Miks, P.C. Calder // British J. of Nutr. 2003. - Vol. 89. -P. 679-689.

278. Walsh S.R.A. Psoriasis and the biologic agents: interrupting a T-AP dens / S.R.A. Walsh, N.H. Shear / CMAS. 2004. - Vol. 170, № 13. - P. 1933-1941.

279. Wang Y.N. Induction of disease associated keratinel6 gene expression by epidermal growth factor is regulated through cooperation of transcription factors Spl and c-Jun / Y.N. Wang, W.C. Chang // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 46. - P. 45848^15857.

280. Weisenseel P. Incidental detection of S. pyogenes-DNA in psoriatic skin by PCR / P. Weisenseel, J.C. Prinz // Arch. Dermatol. Res. 2005. - Vol. 296, № 12.-P. 573-576.

281. Yamamoto T. Alteration of the expression of Bcl-2, Bcl-X, Bax, Fas ligand in the involved skin of psoriasis vulgaris following topical anthralin therapy / Т. Yamamoto, К. Nishioka I I Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2003. - Vol. 16. - P. 50-58.

282. Ziboh V.A. Metabolism of polyunsaturated fatty acids by skin epidermal enzymes: generation of antiinflammatory and antiproliferative metabolism / V.A. Ziboh, C.C. Miller, Y. Cho // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 7.-P. 361S-366S.

283. Ziboh V.A. Prostaglandins, leucotriens, and fatty acids in epidermis // Semin. Dermatol. 1992. - Vol. 11, № 2. - P. 114-120.

Оглавление диссертации Караваева, Татьяна Михайловна :: 2009 :: Чита

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Караваева, Татьяна Михайловна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Караваева, Татьяна Михайловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций