Оценка и коррекция свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А

Щепилова, Ольга Валериевна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Оценка и коррекция свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Щепилова, Ольга Валериевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка и коррекция свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А

На правах рукописи

^¿^иссис

ЩЕПИЛОВЛ ОЛЬГА ВАЛЕРИЕВНА

ОЦЕНКА И КОРРЕКЦИЯ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ А

14.00.10 -инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003469072

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор ТОМИЛКА Геннадий Степанович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор БЕЛЯЕВА Наталья Михайловна; Доктор медицинских наук, профессор ШАТАЛИНА Светлана Васильевна

Ведущая организация: Государственное образовательное, учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится 0» и С-О, А_ 2009 гГ/'-¿-часов на заседании

диссертационного совета Д 208.114.01 в Федеральном государственном учреждении науки «Центральный НИИ эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека (111123. Москва, ул. Новогиреевская, д. За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан Д/т-М Л1 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор ГОРЕЛОЕ! Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты остаются одной из важнейших медико-социальных проблем. Ежегодно в мире регистрируется около 1,4 млн случаев гепатита А [Беляева Н.М., 2002; Онищенко Г.Г. и соав., 2007; Ющук Н.Д. и соав., 2007; Sarin S. et al„ 2007].

В этиологической структуре острых вирусных гепатитов последних лет в Российской Федерации гепатит А (ГА) постоянно занимает доминирующее положение [Мукомолов С.Л. и соав., 2001; Онищенко Г.Г. и соав., 2007; Ющук Н.Д. и соав., 2007]. Величина экономического ущерба, наносимого одним случаем ГА, составляет 21,99 тыс. рублей, а экономическая значимость -1489,82 млн. рублей [Шаханина И.Л., 2003].

Отсутствие у значительной части населения иммунитета в сочетании с интенсивной циркуляцией вируса увеличивает риск заражения взрослого населения, вероятность развития тяжелых форм, фульминантного гепатита у не иммунных лиц и формирование вспышек гепатита А [Соринсон G.H., 1998; Каира А.Н., 2002; Бондаренко АЛ. и соав., 2003; Замятина H.A. и соав., 2007; Онищенко и соав., 2007].

Наслоение ГА на предшествующие хронические формы вирусных гепатитов В и С, острую и хроническую алкогольную или наркотическую интоксикацию значительно меняет клиническую картину заболевания, ухудшает течение и исход [Бондаренко АЛ. и соав., 2003; Ющук Н.Д. и соав., 2007].

В настоящее время считается, что одной из важных сторон патогенеза острых вирусных гепатитов является дисбаланс процессов свободнорадикапьного окисления и антиоксидантной защиты [Скворцов В.В., 2003; Бондаренко АЛ. и соав., 2004; Кузнецов В.И. и соав., 2004].

Однако, данные литературы свидетельствуют о неоднозначности трактовки изменений свободнорадикапьного статуса при вирусных гепатитах в зависимости от этиологии, степени тяжести и периода болезни [Нагоев B.C. и

соав., 2003; Савченко И.В. и соав., 2003; Кузнецов В.И. и соав., 2004; Дудина A.B., 2008].

Наличие тяжёлых форм заболевания, летальность до 0,1-0,8%, рецидивы, случаи затяжной реконвалесценции и обострения ГА свидетельствуют о недостаточной эффективности используемой стандартной терапии [Ющук Н.Д. и соав., 2007].

Выяснение характера и степени выраженности нарушений свободнорадикального статуса позволило бы предложить способы их коррекции. Одним из способов коррекции дисбаланса при остром вирусном гепатите В является назначение антиоксидантной терапии [Нагоев Б.С. и соав., 2003; Кузнецов В.И. и соав., 2004]. Учитывая значимость патогенетических факторов (гиперпродукция активированных кислородных метаболитов и истощение системы антиоксидантной антирадикальной защиты), решено было апробировать в комплексной терапии ГА даларгин - синтетический аналог эндогенного опиоидного пептида лей-энкефалина, обладающий антиоксидантным антирадикальным действием [Львова С.П. и соавт., 2002; Лебедько O.A., 2003; Животова Е.Ю. и соав., 2007]. Влияние даларгина на процессы свободнорадикального окисления при гепатите А раньше не изучалось.

Стремление к повышению эффективности терапии, снижению развития тяжелых форм, летальности пациентов с гепатитом А и предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Совершенствование терапии вирусного гепатита А на основе углубленного изучения показателей прооксидантно-антиоксидантного статуса.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-эпидемиологическую характеристику гепатита А на современном этапе.

2. Изучить процессы свободнорадикального окисления в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах у больных гепатитом А в динамике заболевания и в зависимости от тяжести течения гепатита А.

3. Сопоставить биохимические показатели (АлАТ, АсАТ, билирубин, сывороточное железо) с показателями процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах в зависимости от степени тяжести для оценки функционального состояния печени при гепатите А.

4. Оценить эффективность применения даларгина в комплексной терапии больных гепатитом А.

Научная новизна

1. Впервые с помощью хемилюминесцентного анализа при вирусном гепатите А выявлены особенности процессинга и деградации свободных радикалов в сыворотке крови и мембранах эритроцитов в динамике заболевания.

2. Впервые установлено, что при вирусном гепатите А степень свободнорадикальных нарушений более выражена в мембранах эритроцитов, чем в сыворотке крови и положительно коррелирует с тяжестью течения заболевания.

3. Впервые при вирусном гепатите А выявлена взаимосвязь хемилюминесцентных параметров биогенеза свободных радикалов в сыворотке крови и мембранах эритроцитов с показателями цитолиза гепатоцитов.

4. Впервые при вирусном гепатите А доказана клинико-лабораторная эффективность даларгина, обладающего антиоксидантным антирадикальным действием, на основе которого реализуются мембрано- и цитопротективный эффект этого препарата.

Практическая значимость

Комплексная оценка свободнорадикального статуса может использоваться как для оценки тяжести вирусного гепатита А, так и для прогнозирования течения заболевания.

Показано, что проведение стандартной базисной терапии вирусного гепатита А не восстанавливает нарушений параметров свободнорадикального статуса в периоде стационарного лечения.

Показано, что даларгин обладает выраженным корригирующим эффектом в отношении нарушений параметров прооксидантно-антиоксидантного статуса, обладает цитопротективным эффектом, нормализует пигментный обмен, приводит к быстрому обратному развитию клинических симптомов заболевания и сокращению сроков госпитализации при вирусном гепатите А.

Положения, выносимые на защиту

1. В сыворотке крови и мембранах эритроцитов больных с вирусным гепатитом А имеет место активация процессинга свободных радикалов на фоне угнетения антиоксидантной антирадикальной защиты; при этом в сравнении с организменным уровнем, изменения на уровне мембран более выражены.

2. Прямая корреляция исследуемых хемилюминесцентных параметров биогенеза свободных радикалов с показателями цитолиза гепатоцитов, сопряженная с тяжестью течения заболевания, свидетельствует о взаимообусловленности этих процессов при вирусном гепатите А.

3. Использование даларгина в комплексном лечении больных вирусным гепатитом А в качестве корректора нарушений прооксидантно-антиоксидантного статуса ускоряет процессы нормализации свободнорадикального окисления и системы антиоксидантной антирадикальной защиты, приводит к более быстрому купированию цитолиза гепатоцитов и клинических проявлений болезни.

Внедрение результатов исследований в практику

клиническая больница № 10» управления здравоохранения администрации города Хабаровска; в инфекционном отделении Федерального государственного учреждения «301 окружной клинический военный госпиталь» Дальневосточного военного округа министерства обороны Российской Федерации; в инфекционном отделении стационара медико-санитарной части Управления Федеральной службы безопасности России по Хабаровскому краю, а также в учебной работе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии Дальневосточного государственного медицинского университета.

Апробация материалов диссертации

Основные результаты диссертационной работы доложены на II международной Российско-китайской конференции «Актуальные вопросы здравоохранения», Биробиджан, ноябрь, 2007; на III региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке», Хабаровск, 27-29 мая 2008 г.; на межрегиональной научно-практической конференции «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона», Хабаровск, 10-11 июня 2008 г.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них б в журналах рецензируемых ВАК.

Личный вклад автора

Личное участие автора в исследовании выразилось в определении основной идеи работы, в сборе и анализе клинического материала, проведении исследований свободнорадикального статуса, статистической обработки полученных данных.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из 4 глав, содержит введение, обзор литературы (1 глава), материалы и методы исследования (1 глава), собственные исследования, отраженные в 2 главах,

заключение, выводы, практические рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую практику и учебный процесс. Завершает диссертацию указатель используемой литературы, состоящий из 231 источника, в том числе 151 отечественного и 80 зарубежных. Материалы диссертации проиллюстрированы 5 рисунками и 47 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проведено динамическое наблюдение, комплексное обследование и лечение 116 больных ГА, находившихся на лечении в клинике инфекционных болезней Дальневосточного государственного медицинского университета за период с 2005 по 2008 гг. Возраст больных, взятых под наблюдение, составлял от 16 лет до 56 лет (средний возраст 24,5±1,34 года). Разница в количестве между мужчинами и женщинами была несущественной. Мужчин - 68 (58,62%), женщин - 48 (41,38%).

Диагноз ГА подтверждён обнаружением специфических маркёров (анти-НАУ 1§М) методом иммуноферментного анализа в 100% случаев при отсутствии маркёров других гепатитов. У 46 больных сыворотка крови исследовалась методом ПЦР на РНК НАУ, при этом в 84,78% случаев установлен субтип 1а, в 15,22% - субтип За, что свидетельствовало о преобладании субтипа 1а. Кроме того, для обследования использовались общепринятые клинические методы.

В соответствии с задачами исследования все пациенты ГА были распределены на две группы.

Первую группу составляли 43 пациента со среднетяжёлой формой ГА. Больные получали базисную терапию, которая заключалась в назначении диеты №5 по Певзнеру, и по показаниям проводилось внутривенное капельное введение 5% раствора глюкозы 800-1200 мл в сутки.

Вторую группу составляли 45 пациентов со среднетяжёлой формой ГА. Больные на фоне базисной терапии получали даларгин. Даларгин назначался

ежедневно, внутривенно капельно в дозе 0,003 г 1 раз в день на 400 мл физиологического раствора хлористого натрия в течение 7 дней.

Обследуемые группы были относительно однородными и сопоставимыми по клиническим и биохимическим показателям. Клинико-биохимические исследования проводились трижды - при поступлении в стационар, на 10- й и 21- й день госпитализации. Группу контроля составляли 30 практически здоровых людей (доноры). Средний возраст здоровых лиц составлял 24,8±1,29 года.

Показатели свободнорадикального статуса в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах у больных ГА изучались в зависимости от степени тяжести, периода болезни и при разных вариантах терапии.

Для интегральной оценки процессов свободнорадикального окисления использовали метод хемилюминесценции (ХМЛ). Регистрацию ХМЛ осуществляли на люминесцентном спектрометре LS-50B фирмы «PERKIN ELMER» (Швейцария). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых выполняли с помощью встроенной программы «Finlab».

Исследовали спонтанную и индуцированную ионами двухвалентного железа (Fe2+) ХМЛ [Владимиров Ю.А., 1991]. Определяли светосумму за 1 мин. спонтанной ХМЛ (S-f), величина которой коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов; максимум «быстрой» вспышки (h) индуцированной ХМЛ, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов, светосумму (S2) за 2 мин, после «быстрой» вспышки, отражающую скорость образования перекисных радикалов.

Изучали кинетику ХМЛ, в присутствии люминола, инициированную перекисью водорода (Н202) [Владимиров Ю.А., 1991; Шерстнёв М.П., 1997; Арутюнян A.B., 2000]. Анализировали следующие параметры: светосумму люминол-зависимого свечения в течение 1 мин (S3), величина которой коррелирует с содержанием гидроксильных радикалов; максимум, инициированного перекисью водорода свечения (Н), величина которого обратна перекисной резистентности биосубстрата; светосумму

инициированного перекисью водорода свечения за 2 мин (S4), величина которой обратна активности антиоксидантной антирадикальной защиты (АОРЗ). Интенсивность XMJI выражали в относительных единицах.

Кроме того, в сыворотке крови определяли содержание малонового диальдегида (МДА) [Гаврилов В.Б., 1987], оценивали функциональную активность супероксиддисмутазы (СОД) [Черемисина З.П, 1994], определяли содержание а-токоферола [Hansen L.D., 1966].

Активность цитоплазматических ферментов аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и содержание билирубина в сыворотке крови определяли по общепринятым методикам.

Изучали темп функционального восстановления печени [Зубикова И.И. и соав., 1982]. Для оценки достоверности различий и статистической значимости темпа функционального восстановления печени использовался тест Саттервайта [Плавинский СЛ., 2005]. Достоверность различий между сравниваемыми группами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Выявляемые различия считали достоверными при величине р<0,05. Корреляционные зависимости определяли по методу Пирсона. Статистическую обработку проводили на IBM PC, Intel Pentium IV, с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки данных «Microsoft Excel 2000», Statistica 6,0 (Basic Statistics / Tables).

Результаты и их обсуждение

Анализ проведенного нами исследования свидетельствует о том, что в последние годы в г. Хабаровске прослеживается тенденция снижения активности эпидемического процесса ГА. Заболеваемость снизилась в 14,13 раз в сравнении с 2002 г. и составляла 6,7 на 100 тыс. населения в 2007 г против 94,7 на 100 тыс. населения в 2002 г. Больные чаще госпитализировались в летне-осенний период заболеваемости ГА (70,69%). Среди взрослых госпитализированных гепатит А регистрировался

преимущественно в возрасте от 15 до 24 лет (69,20%), в возрасте от 25 до 39 лет - в 23,01% случаев и в возрасте старше 40 лет - в 8,85% случаев.

В период относительного эпидемического благополучия на территории г. Хабаровска чаще выявлялся контактно-бытовой путь реализации гепатита А (45,13%), водный отмечен в 30,97% случаев.

Легкая форма ГА диагностирована у 21,55% больных, среднетяжёлая - у 75,86% и тяжелая - у 2,57%. У всех пациентов с манифестной формой ГА была развёрнутая клинико-биохимическая картина заболевания с чётко выраженным продромальным и желтушным периодами.

Больные среднетяжёлой формой ГА госпитализировались в среднем на 7,6±0,4 день болезни, что достоверно (р<0,05) раньше, чем при лёгкой форме заболевания (8,8±0,5 дня).

Продолжительность продромального периода при среднетяжёлой форме ГА в среднем составляла 5,6±0,4 дня, а при лёгкой - 6,8±0,4 дня (р<0,05). Интоксикация была более выраженная при среднетяжелой форме. Продромальный период в основном протекал по смешанному варианту, с преобладанием сочетания гриппоподобного и диспепсического синдромов в 60,18±4,60% случаев у больных среднетяжёлой формой и в 16,81±3,15% у пациентов лёгкой формой заболевания (р<0,001).

Особенностью клинического течения ГА у лиц старше 40 лет явилось то обстоятельство, что с появлением желтухи температура тела часто не нормализовывалась, как это обычно характерно для ГА, а сохранялась до 5-8 дня желтушного периода, и чаще достигая фебрильных цифр. Такие случаи были диагностически сложными, требовали дополнительного обследования и коррекции лечения.

При госпитализации биохимические показатели, отражающие синдром цитолиза гепатоцитов, были повышены у больных ГА относительно контроля и достоверно отличались в зависимости от тяжести заболевания. У больных среднетяжелой формой уровни АлАТ, АсАТ и билирубина были достоверно выше, чем при легкой форме. В периоде реконвалесценции, перед выпиской из

стационара, изученные биохимические показатели у пациентов с легкой формой практически достигали контрольного уровня, а у больных среднетяжёлой формой ГА оставались достоверно выше.

При изучении показателей свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А лёгкой формы в периоде разгара обнаружены достоверные отличия от контроля: повышение интенсивности свободнорадикальных процессов (в].) в 1,43 раза, увеличение скорости образования перекисных радикалов (82) в 1,23 раза и продукции гидроксильных радикалов (83) в 1,30 раза, усиление активности первичного и промежуточного этапов перекисного окисления липидов в виде повышения содержания гидроперекисей липидов (Ь) в 1,96 раза и малонового диальдегида (МДА) в 1,56 раза (рис. 1,2).

□ контроль В легкая форма

Б2 ЭЗ И Н Э4

* - в сравнении с контролем р<0,001.

Рис. 1. Параметры хемилюминесценции сыворотки крови больных легкой формой гепатита А в периоде разгара.

Повышение показателей прооксидантного статуса в периоде разгара сочетались с ослаблением системы АОРЗ, о чем свидетельствовало увеличение (84) в 1,39 раза. В этих процессах значимую роль играло снижение устойчивости субстрата к перекисному окислению, на что указывает повышение амплитуды Н в 1,54 раза, снижение функциональной активности СОД в 1,54 раза и снижение концентрации а-токоферола в 1,46 раза. В периоде реконвалесценции при легкой форме исследуемые показатели свободнорадикального статуса достигали контрольного уровня.

О контроль_В легкая форма

* - в сравнении с контролем р<0,001.

Рис. 2. Показатели свободнорадикального статуса сыворотки крови больных легкой формой гепатита А в периоде разгара (в % по отношению к контролю).

В сравнении с легкой формой заболевания, активность процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови у больных среднетяжелой формой ГА была значительно усилена. Исследуемые показатели свободнорадикального статуса в сыворотке крови в периоде разгара при среднетяжелой форме заболевания превышали аналогичные при лёгкой форме в 1,24 - 1,66 раза (рис. 3,4).

Пконтроль Илёгкэя форма Рсреднетяжелэя фррмэ!

в2 ЭЗ И Н Б4

* - в сравнении с контролем р<0,001.

** - в сравнении между легкой и среднетяжелой формой гепатита А

р<0,05.

Рис. 3. Параметры хемилюминесценции сыворотки крови больных легкой и среднетяжелой формы гепатита А в периоде разгара.

^□контроль Дпёгкая форма □ сред нетяжелая форма |

250%^---

200% 150% 100%

50% 0%

СОД а- МДА

токоферол

* - р<0,001 в сравнении с контролем.

** - в сравнении между легкой и среднетяжелой формой ГА р<0,05.

Рис. 4. Показатели свободнорадикального статуса сыворотки крови больных легкой и среднетяжелой формы гепатита А в периоде разгара (в % по отношению к контролю).

Изменения свободнорадикального статуса в эритроцитарных мембранах в периоде разгара гепатита А были однонаправленные с аналогичными изменениями в сыворотке крови и зависели от тяжести течения заболевания. Если при лёгкой форме величины S3-, Н- и S4- в эритроцитарных мембранах превышали аналогичные показатели в контроле в 1,81-, 1,79- и 1,83 раза, соответственно, то при среднетяжелой форме зарегистрировано повышение этих показателей не только в сравнении с контролем, но и в сравнении с соответствующими показателями при легкой форме гепатита А (табл. 1).

Таблица 1

Показатели хемилюминесценции эритроцитарных мембран при лёгкой и среднетяжелой формах гепатита А в периоде разгара

показатель Контроль п=15(р,) Легкая форма п=16(р2) Среднетяжелая форма п= 16 (рз) Р

S3 (отн.ед.) 0,52±0,06 0,94±0,05 1,33±0,09 Ргэ<0,001 pj-2<0,001 pi..з<0,001

Н (отн.ед.) 0,62±0,07 1,11±0,07 1,89±0,13 Ргз<0,001 pi-2<0,001 pi-3<0,001

S4 (отн.ед.) 1,09±0,12 2,0±0,12 2,42±0,13 р2-з<0,05 pi-2<0,001 pi-3<0,001

И при лёгкой, и при среднетяжелой формах гепатита А изменения свободнорадикального статуса на мембранном уровне были выражены больше,

чем в сыворотке крови. Так, при среднетяжелой форме заболевания показатели Эз-, Н- и Бд в мембранах эритроцитов превышали контрольные уровни на 156%-205%- и 122%, соответственно. В то время, как в сыворотке крови величины этих показателей превышали аналогичные в контроле на 70%-, 101%- и 94%, соответственно (рис. 5).

400%/'

0 контроль М сыворотка крови □ мембраны эритроцитов

300% '

200% '

ЭЗ Н Б4

*- - р<0,001 в сравнении с контролем.

Рис. 5. Параметры хемилюминесценции сыворотки крови и мембран эритроцитов больных среднетяжелой формы гепатита А в периоде разгара (в % по отношению к контролю).

Общие принципы молекулярной организации плазматической мембраны эритроцитов [Васильева Е.М., 2005; Новицкий В.В. и соав., 2006] дают основание предполагать, что выявленные нами особенности биогенеза свободных радикалов в данном биосубстрате в определенной степени характеризуют состояние аналогичных процессов в мембранах гепатоцитов.

Нами установлены достоверные положительные корреляции между содержанием гидроксильных радикалов (Б3) в эритроцитах и АлАТ (г=+0,48, р<0,05), между содержанием гидроксильных радикалов (Б3) в эритроцитах и общим билирубином (г=+0,52, р<0,05), между устойчивостью субстрата к перекисному окислению (Н) в эритроцитах и общим билирубином (г=+0,45, р<0,05), между устойчивостью субстрата к перекисному окислению (Н) в эритроцитах и АлАТ (г=+0,42, р<0,05), между активностью АОРЗ в эритроцитах и АлАТ (г=+0,37, р<0,05), между устойчивостью субстрата к перекисному окислению (Н) в сыворотке и АлАТ (г=+0,40, р<0,05).

Выявленные корреляции между показателями свободнорадикального статуса и параметрами, характеризующими функцию печени свидетельствовали о сопряженности нарушений в этих системах.

При выписке из стационара у больных легкой формой ГА изученные показатели свободнорадикального окисления достигали контрольного уровня, но у больных среднетяжелой формой в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах сохранялся высокий уровень генерации свободных радикалов и угнетение активности системы АОРЗ, что свидетельствовало о выраженном дисбалансе в прооксидантно-антиоксидантном статусе, как на организменном так и на мембранном уровнях.

Таким образом, традиционная базисная терапия при среднетяжелой форме заболевания недостаточно эффективна в плане коррекции нарушений свободнорадикального статуса и биохимических параметров, характеризующих функцию печени, что в дальнейшем могло бы спровоцировать ферментативное обострение и затяжную реконвалесценцию.

С целью коррекции биогенеза свободных радикалов нами была апробирована новая схема лечения с введением даларгина на фоне традиционной базисной терапии. Сравнительный клинический анализ эффективности разных вариантов терапии показал, что схема лечения с даларгином способствует более быстрому снижению продолжительности симптомов интоксикации до 2,37±0,18 дня (р<0,001), сокращению продолжительности желтушного периода до 12,11±1,07 дня (р<0,05) и сроков госпитализации до 21,17±1,12 дня (р<0,05) в сравнении с традиционной базисной терапией.

Анализ влияния даларгина на биохимические параметры продемонстрировал, что после семидневного лечения к 10 дню госпитализации достоверно снижалась активность АлАТ в 1,72 раза, АсАТ в 2,03 раза и содержание билирубина 2,06 раза в сравнении с соответствующими показателями при базисной терапии.

К 21 дню госпитализации у больных, пролеченных даларгином, отмечалась нормализация общего билирубина, а показатели АлАТ и АсАТ были достоверно ниже в 1,64 - 1,67 раза в сравнении с аналогичными при базисной терапии.

Анализируя динамику показателей свободнорадикального статуса, мы выявили, что у больных, пролеченных даларгином, уже на 10 день госпитализации отмечалось достоверное снижение всех исследуемых показателей относительно первого исследования за исключением содержания а-токоферола (табл. 2).

Таблица 2

Показатели свободнорадикального статуса в сыворотке крови у больных среднетяжелой формой гепатита А в динамике заболевания при разных вариантах терапии

При поступлении 10 день

1 группа . п=26(р,) 2 группа п=27(р2) 1 группа п=26(р3) 2 группа п=27(р4)

Б) отн. ед. 1,04±0,04 1,24±0,04 1,04±0,04 0,95±0,05* р2-4<0,001

Бг отн. ед. 2,45±0,15 3,13±0,13 2,45±0,15 2,55±0,15* Р24<0,05

Бз отн. ед. 1,01 ±0,05 1,35±0,09 1,01 ±0,05 0,89±0,04* р2-4<0,001

И отн. ед. 1,22±0,11 1,39±0,18 1,11 ±0,04 0,98±0,05* р2-(<0,05

Н отн. ед. 1,39±0,48 1,47±0,07 1,21 ±0,07 1,08±0,08* р2.4<0,001

84 отн. ед. 2,76±0,11 2,84±0,11 2,52±0,13 2,29±0,09* р2-|<0,001

МДА нмоль/мл 36,86±1,24 40,40±2,08 33,78±1,12* Р1.з<0,001 23,68±0,70* р2^<0,001

СОД% 29,16±0,59 29,88±0,57 33,63±0,45* Р1-з<0,05 35,31±0,49* р2^<0,001

а-токоферол мкмоль/л 14,08±0,87 15,27±1,63 12,97±0,85 12,59±0,91 Р24>0,05

•-достоверно между исследованиями при поступлении и 10 днем госпитализации.

В то время как у больных на фоне базисной терапии на 10-й день госпитализации относительно первого исследования отмечалось положительная динамика только в отношении активности СОД и содержания МДА (табл. 2).

Таблица 3

Показатели свободнорадикального статуса в сыворотке крови у больных среднетяжелой формой гепатита А в периоде реконвалесценции при разных

вариантах терапии

Контроль п=30 21 день

1 группа п=26 (р0 2 группа п=27 (р2)

в) отн. ед. 0,61±0,02 0,98±0,05* 0,73±0,06** р,.2<0,01

отн. ед. 1,39±0,04 2,31±0,13* 1,54±0,07** Р1.!<0,001

8з отн. ед. 0,73±0,02 0,96±0,06* 0,75±0,05** Р|-2<0,05

Ь отн. ед. 0,52±0,02 0,96±0,06* 0,68±0,11** Р1-2<0,05

Н отн. ед. 0,69±0,06 0,92±0,04* 0,67±0,05** Р1-2<0,001

84 отн. ед. 1,42±0,03 1,92±0,11* 1,57±0,07** Р1-2<0,02

МДА нмоль/мл 17,56±0,87 22,89±1,08* 19,74±0,67** Р|.2<0,02

СОД % 50,44±1,07 40,51±1,17* 4б,47±0,55*/** Р1.2<0,001

а-токоферол мкм оль/л 22,64±1,14 15,62±0,62* 16,64±0,75* Р1.2>0,05

*-достоверно контролем р<0,01.

♦♦-достоверно между 1 и 2 группами на21 день госпитализации.

К 21 дню госпитализации у больных на фоне базисной терапии большинство показателей прооксидантного статуса снизилось, а параметров АОРЗ -повысилось по отношению к аналогичным величинам при первом исследовании, но при этом по-прежнему достоверно отличались от контроля (табл. 3). У больных, пролеченных даларгином, на 21-й день большинство показателей прооксидантного-антиоксидантного статуса в сыворотке достигало

контрольного уровня (за исключением содержания а-токоферола и функциональной активности СОД, уровни которых оставались сниженными относительно контроля). При этом активность СОД была достоверно выше, чем соответствующий показатель у пациентов, получавших базисную терапию.

Анализ динамики исследуемых показателей свободнорадикального статуса сыворотки крови (табл. 4) и мембран эритроцитов (табл. 5) у больных среднетяжелой формы гепатита А при разных вариантах терапии показал, что и на 10-й, и на 21-й день госпитализации темп функционального восстановления печени на фоне лечения даларгином достоверно выше, чем на фоне базисной терапии.

Таким образом, положительная динамика показателей свободнорадикального статуса, биохимических показателей, высокий темп функционального восстановления печени и более быстрое обратное развитие клинических симптомов заболевания позволяют судить о достаточно высокой эффективности и патогенетической целесообразности применения даларгина в комплексной терапии больных вирусным гепатитом А.

Таблица 4

Темп функционального восстановления печени по показателям свободнорадикального статуса сыворотки крови больных среднетяжелой формой гепатита А при разных вариантах терапии на 21 день госпитализации

Показа тель Темп функционального восстановления печени Р

за 21 день на фоне базисной терапии за 21 день на фоне базисной терапии в сочетании с даларгином

8, 19,01% 41,13% р<0,01

Э2 18,94% 50,80% р<0,001

8з 22,58% 44,44% р<0,05

И 21,31% 51,08% р<0,05

МДА 37,89% 51,14% р<0,05

н 33,81% 54,42% р<0,001

30,43% 44,72% р<0,05

сод 38,92% 55,52% р<0,001

а-токоферол 10,94% 8,97% р>0,05

Таблица 5

Темп функционального восстановления печени по показателям свободнорадикального статуса эритроцитарных мембран у больных среднетяжёлой формой гепатита А при разных вариантах терапии на 21 день

госпитализации

Показатель Темп восстановления показателей

Базисная терапия (п=19) Базисная терапия с даларгином (п=16) Р

За 21 день За 21 день

Бз 25,56% 48,20% р<0,05

Н 24,87% 54,23% р<0,05

84 11,20% 28,63% р<0,05

ВЫВОДЫ

1. В сравнении с легкой формой при среднетяжелой форме вирусного гепатита А отмечается более короткий преджелтушный период, который характеризуется более выраженной интоксикацией. Особенностью клинического течения желтушного периода у больных старше 40 лет является наличие случаев продолжительной лихорадки, достигающей фебрильных цифр.

2. При вирусном гепатите А развивается оксидативный стресс, который в разгаре заболевания проявляется нарушением процессинга свободных радикалов, интенсивности первичного и промежуточного этапов пероксидации липидов, а также активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной антирадикальной защиты, как на организменном, так и на мембранном уровнях. При этом изменения более выражены на мембранном уровне.

3. Между хемилюминесцентными параметрами свободнорадикального статуса сыворотки крови, мембран эритроцитов и показателями цитолиза гепатоцитов

существует прямая корреляция, сопряженная со степенью тяжести течения вирусного гепатита А.

4. На фоне базисной терапии в периоде реконвалесценции вирусного гепатита А при лёгкой форме параметры свободнорадикального статуса сыворотки крови и мембран эритроцитов нормализуются. При среднетяжелой форме сохраняется выраженный дисбаланс в прооксидантно-антиоксидантном статусе, как на организменном, так и на мембранном уровнях.

5. Использование даларгина в комплексном лечении больных среднетяжелой формой вирусного гепатита А в качестве корректора нарушений прооксидантно-антиоксидантного статуса ускоряет процессы нормализации показателей свободнорадикального окисления и систем антиоксидантной антирадикальной защиты, приводит к более быстрому купированию цитолиза гепатоцитов и клинических проявлений болезни.

Практические рекомендации

1. Для уточнения степени тяжести вирусного гепатита А, прогнозирования течения болезни, а также контроля эффективности проводимой терапии рекомендуется определение параметров свободнорадикального статуса методом хемилюминесценции в динамическом обследовании.

2. В состав базисной терапии больных вирусным гепатитом А целесообразно включать даларгин внутривенно капельно в дозе 0,003 г один раз в день на 400 мл физиологического раствора хлористого натрия в течении 7 дней. Это приводит к быстрому обратному развитию клинических симптомов заболевания, улучшает показатели функционального восстановления печени, увеличивает активность систем детоксифицирующих свободные радикалы за счет увеличения активности антиоксидантной антирадикальной систем защиты.

Список опубликованных работ по теме диссертации 1. Щепилова, О. В. Вирусный гепатит А у больных с хроническими вирусными гепатитами [Текст] / О. В. Щепилова, Г. А. Сиворакша // IV

международный конгресс «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения». - Хабаровск. - 2005. - С. 211-213.

2. Томилка, Г. С. Клинико-эпидемиологическая характеристика и оценка свободнорадикального окисления сыворотки крови больных вирусным гепатитом А легкой и среднетяжелой формами [Текст] / Г. С. Томилка, О. В. Щепилова, Г. А. Сиворакша // Материалы II международной Российско-китайской конференции «Актуальные вопросы здравоохранения». Биробиджан, ноябрь. - 2007. - С. 88-89.

3. Оценка свободнорадикального статуса сыворотки крови больных вирусным гепатитом А легкой и среднетяжелой формами [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, О. А. Лебедько и др. // Дальневосточный медицинский журнал. -2007,-№4.-С. 38-39.

4. Щепилова, О. В. Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита А в г. Хабаровске [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, Т. Н. Каравянская // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2008. - № 12. - С. 33-38. Оценка оксидативного статуса эритроцитарных мембран у больных гепатитом А на фоне лечения даларгином [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, О. А. Лебедько и др. // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2008. -№ 13.-С. 16-18.

5. Состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в оценке эффективности применения даларгина в комплексной терапии больных гепатитом А [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, О. А. Лебедько и др. // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2008. - № 13. - С. 19-21.

6. Оценка оксидантно-антиоксидантного статуса у больных гепатитом А на фоне лечения даларгином [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, О. А. Лебедько и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 2527.

7. Томилка, Г. С. Параметры прооксидантно-антиоксидантного статуса в оценке эффективности применения даларгина у больных среднетяжелой формой

гепатита «А» [Текст] / Г. С. Томилка, О. В. Щепилова, Г.А. Сиворакша // Сборник трудов сотрудников МУЗ «Городская клиническая больница № 10» (выпуск 6). - Хабаровск. - 2008. - С. 151-155.

8. Щепилова, О. В. Оценка параметров свободнорадикального окисления в динамике гепатита «А» среднетяжелой формы [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, Г.А. Сиворакша Н Сборник трудов сотрудников МУЗ «Городская клиническая больница № 10» (выпуск 6). - Хабаровск. - 2008. - С. 149-151.

9. Биохимические критерии в оценке эффективности применения даларгина в комплексной терапии больных гепатитом А [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, О. А. Лебедько и др. И Дальневосточный медицинский журнал. -2008. - № 3. - С. 25-27.

10. Оценка оксидативного статуса эритроцитарных мембран у больных гепатитом А на фоне лечения даларгином [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, О. А. Лебедько и др. // Дальневосточный медицинский журнал. -2008. - Л» З.-С. 16-18.

11. Щепилова, О. В. Вирусный гепатит А диагностика и оптимизация лечения [Текст] / О. В. Щепилова, Г. С. Томилка, О. А. Лебедько // Методическое пособие. - Хабаровск. - 2009. - 20 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АОРЗ - антмоксидантная антирадикальная защита;

ГА - гепатит А;

МДА - малоновый диальдегид;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

П1ДР - полимеразная цепная реакция;

РНК НА\/ - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита А;

СОД - супероксиддисмутаза;

ХМЛ - хемилюминесценция.

Формат 60x84/16. Бумага писчая. Тираж 100 экз. Заказ N3 95 Издательство ДальнеЕюсточиого государственного медицинского университета. Издательский центр ДВГМУ. 690000, г. Хабаровск, ул. Муравьеза-Амурского, 35.

Оглавление диссертации Щепилова, Ольга Валериевна :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Эпидемиологическая и клинико-патогенетическая характеристика гепатита А на современном этапе.

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика и патогенез гепатита А.

1.2. Процессы свободнорадикального окисления в норме.

1.3. Процессы свободнорадикального окисления в патогенезе гепатитов различной этиологии.

1.4. Свободнорадикальное окисление при острых вирусных гепатитах А, В, С.

1.5. Применение даларгина в медицинской практике.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Сравнительная эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика легкой и среднетяжелой форм гепатита А.

3.1. Сравнительная эпидемиологическая и клиническая характеристика легкой и среднетяжелой форм гепатита А.

3.2. Сравнительная характеристика динамики показателей биохимической активности гепатита у больных с легкой и среднетяжелой формами гепатита А.

3.3. Состояние процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах у больных с легкой формой гепатита А.

3.4. Динамика процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах у больных среднетяжелой формы гепатита А.

3.5. Сравнительная характеристика динамики процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах у больных лёгкой и среднетяжелой формой гепатита

Глава 4. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения даларгина у больных гепатитом А.

4.1. Клиническая характеристика эффективности применения даларгина у больных гепатитом А.

4.2. Оценка эффективности применения даларгина у больных гепатитом А по биохимическим показателям.

4.3. Характеристика свободнорадикальных процессов в сыворотке крови и эритроцитарных мембранах у больных гепатитом А в оценке эффективности даларгина.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Щепилова, Ольга Валериевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии и являются важнейшей медико-социальной проблемой для здравоохранения Российской Федерации и здравоохранения всего мира в связи с широкой распространённостью этих заболеваний, влекущих за собой большие экономические потери. Проблема вирусных гепатитов переросла из медицинской в общегосударственную, инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации [Шахгильдян И.В., 2001; Каретный Ю.В. и соав., 2002; Беляева Н.М., 2004; Лобзин Ю.В. и соав., 2006; Рейзис А.Р. и соав., 2006; Шаханина И.Л. и соав., 2006; Онищенко Г.Г. и соав., 2007; Sarin S. et al., 2007].

Особенностью течения гепатита А на современном этапе следует отметить снижение интенсивности эпидемического процесса среди детей и сдвиг заболеваемости в сторону подростков, лиц молодого и зрелого возраста. В последние годы отмечено увеличение числа лиц, не имеющих в крови антител к этому вирусу [Змызгова А.В., 2002; Беляева Н.М., 2004; Онищенко Г.Г. и соав., 2007; Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 2007].

Отсутствие у значительной части населения иммунитета в сочетании с интенсивной циркуляцией вируса увеличивает риск заражения взрослого населения, вероятность развития тяжёлых форм заболевания и формирование вспышек ГА различной природы [Каира А.Н., 2002; Замятина Н.А. и соав., 2007; Онищенко и соав., 2007; Фольмер А.Я. и соав., 2007].

Наслоение гепатита А на предшествующие хронические формы вирусных гепатитов В и С, острую и хроническую алкогольную или наркотическую интоксикацию значительно меняет клиническую картину заболевания, увеличивает вероятность развития тяжёлых форм, ухудшает течение и исход заболевания. В последние годы прослеживается тенденция к возникновению затяжной реконвалесценции гепатита А с поздней нормализацией функционального состояния печени. Гепатит А привлекает к себе внимание практической медицины в связи с возможным развитием фульминантного гепатита у не иммунных лиц [Соринсон С.Н., 1998; Бондаренко A.JL и соав., 2003; Рейзис А.Р., 2005].

В настоящее время установлено, что ведущим в патогенезе гепатита А является развитие воспалительных и некробиотических процессов в перипорталь-ной зоне печеночных долек и портальных трактов [Подымова С.Д., 2005; Ющук Н.Д. и соав., 2007]. Эти изменения сопровождаются нарушением биогенеза активированных кислородных метаболитов (АКМ), истощением системы антиоксидантной антирадикальной защиты (АОРЗ) и развитием системного оксидативного стресса [Соринсон С.Н., 1998; Скворцов В.В., 2003; Подымова С.Д., 2005].

Однако, данные литературы свидетельствуют о неоднозначности трактовки изменений свободнорадикального статуса в сыворотке крови и эритроцитах при вирусных гепатитах в зависимости от степени тяжести и периода болезни [Нагоев Б.С. и соав., 2003; Савченко И.В. и соав., 2003; Кузнецов В.И. и соав., 2004; Дудина А.В., 2008].

О недостаточной эффективности стандартной терапии свидетельствует развитие тяжёлых форм заболевания (1%), летальность до 0,1-0,8% [Ющук Н.Д. и соав., 2007], случаи затяжной реконвалесценции и обострения гепатита А [Ющук Н.Д. и соав., 2007].

Для устранения дисбаланса и воздействия на ведущее звено патогенеза необходимо назначение антиоксидантной терапии [Нагоев Б.С. и соав., 2003; Калинина Э.Н. и соав., 2005].

Учитывая значимость патогенетических факторов (гиперпродукция АКМ и истощение системы АОРЗ), нами решено было использовать в комплексной терапии гепатита А даларгин - синтетический аналог эндогенного опиоидного пептида лей-энкефалина (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu-Arg), являющийся смешанным агонистом 5- и \х- опиодных рецепторов и обладающий антиоксидантным и антирадикальным действием на основе которого реализуются мембрано- и цитопротективный эффект этого препарата [Тимошин С.С. и соав., 1991; Реброва Т.Ю. и соав., 2001; Лебедько О.А. и соав., 2002; Львова С.П. и соавт. 2002].

Стремление к повышению эффективности терапии, снижению развития тяжелых форм, летальности пациентов с острыми вирусными гепатитами и предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: совершенствование терапии вирусного гепатита А на основе углубленного изучения показателей прооксидантно-антиоксидантного статуса.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эпидемиологическую характеристику гепатита А на современном этапе.

4. Оценить эффективность применения даларгина в комплексной терапии больных гепатитом А.

Научная новизна:

2. Впервые установлено, что при вирусном гепатите А степень свободноради-кальных нарушений более выражена в мембранах эритроцитов и положительно коррелирует с тяжестью течения заболевания.

3. Впервые выявлена взаимосвязь хемилюминесцентных параметров биогенеза свободных радикалов в сыворотке крови и мембранах эритроцитов с показателями цитолиза гепатоцитов.

4. Впервые при вирусном гепатите А доказана клинико-лабораторная эффективность даларгина, обладающего антиоксидантным антирадикальным действием на основе которого реализуются мембрано- и цитопротективный эффект этого препарата.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования в практику.

Комплексная оценка свободнорадикального статуса может использоваться, как для оценки тяжести вирусного гепатита А, так и для прогнозирования течения заболевания.

Издано и внедрено в практику здравоохранения методическое пособие для специалистов здравоохранения «Вирусный гепатит А диагностика и оптимизация лечения», утвержденное Министерством здравоохранения Хабаровского края (2009). Полученные данные используются в лечебно-диагностической работе инфекционного отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 10» управления здравоохранения администрации города Хабаровска; в инфекционном отделении Федерального государственного учреждения «301 окружной клинический военный госпиталь» Дальневосточного военного округа министерства обороны Российской Федерации; в инфекционном отделении стационара медико-санитарной части Управления Федеральной службы безопасности России по Хабаровскому краю, а также в учебной работе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии Дальневосточного государственного медицинского университета.

Апробация материалов диссертации.

Основные результаты диссертационной работы доложены на II международной Российско-Китайской конференции «Актуальные вопросы здравоохранения», Биробиджан, ноябрь, 2007; на III региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке», Хабаровск, 27-29 мая 2008 г.; на межрегиональной научно-практической конференции «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона», Хабаровск, 10-11 июня 2008 г.

Положения, выносимые на защиту.

1. В сыворотке крови и мембранах эритроцитов больных с вирусным гепатитом А имеет место активация процессинга свободных радикалов на фоне угнетения антиоксидантной антирадикальной защиты; при этом в сравнении с орга-низменным уровнем изменения на уровне мембран более выражены.

2. Прямая корреляция исследуемых хемилюминесцентных параметров биогенеза свободных радикалов с показателями цитолиза, сопряженная с тяжестью течения заболевания, свидетельствует о взаимообусловленности этих процессов при вирусном гепатите А.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка и коррекция свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А"

выводы

3. Между хемилюминесцентными параметрами свободнорадикального статуса сыворотки крови, мембран эритроцитов и показателями цитолиза гепатоцитов существует прямая корреляция, сопряженная со степенью тяжести течения вирусного гепатита А.

4. На фоне базисной терапии в периоде реконвалесценции вирусного гепатита' А при лёгкой форме параметры свободнорадикального статуса сыворотки крови и мембран эритроцитов нормализуются. При среднетяжелой форме сохраняется выраженный дисбаланс в прооксидантно-антиоксидантном статусе, как на организменном, так и на мембранном уровнях.

5. Использование даларгина в комплексном лечении больных среднетяжелой формой вирусного гепатита А в качестве корректора нарушений прооксидант-но-антиоксидантного статуса ускоряет процессы нормализации показателей свободнорадикального окисления и систем антиоксидантной антирадикальной защиты, приводит к более быстрому купированию цитолиза гепатоцитов и клинических проявлений болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. В состав базисной терапии больных вирусным гепатитом А целесообразно включать даларгин внутривенно капельно в дозе 0,003 г один раз в день на 400 мл физиологического раствора хлористого натрия в течении 7 дней. Это приводит к быстрому обратному развитию клинических симптомов заболевания, улучшает показатели функционального восстановления печени, увеличивает активность систем детоксифицирующих АКМ за счет увеличения активности антирадикальной антиоксидантной систем защиты. к-к ■к

Выполнение настоящей работы стало возможным благодаря действенной помощи моего научного руководителя доктора медицинских наук профессора Г.С. Томилка и заведующей клинико-диагностической лабораторией института охраны материнства и детства СОР АМН, в.н.с. ЦНИЛ ДВГМУ доктора медицинских наук О.А. Лебедько, а также директора ЦНИЛ ДВГМУ Заслуженного деятеля науки РФ доктора медицинских наук профессора С.С. Тимошина, доктора медицинских наук профессора Л.В. Солохиной и кандидата медицинских наук Е.В.Витько.

Всем им автор приносит свою глубокую благодарность.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Щепилова, Ольга Валериевна

1. Алятин, Ю. С. Алкогольное поражение печени: дифференциальная диагностика с вирусными гепатитами Текст. / Ю. С. Алятин, М. X. Турьянов // Эпидем. и инфекц. болезни. - 2003. - № 1. - С. 58-63. Биб-лиогр.: с. 62-63.

2. Антиоксидантная система тканей крыс при гипотермии и введении даларгина Текст. / С. П. Львова, Е. М. Абаева, А. Г. Гасангаджиева и др. // Вопросы медицинской химии. 2002. - Т. 48. - С. 189-194. Биб-лиогр.: с. 194.

3. Антиоксидантное действие даларгина на печень в условиях острого холестаза в эксперименте Текст. / Р. Н. Короткина, Е. Б. Фомичен-ков, Н. В. Бабкина и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1990. № 4. - С. 42-43. - Библиогр.: с. 43.

4. Антонова, Т. В. Интенсивность перекисного окисления липидов мембран и метаболизм лимфоцитов у больных вирусными гепатитами Текст. / Т. В. Антонова, С. Л. Николаенко // Журнал микробиологии. 1998. - № 5. - С. 64-67. Библиогр.: с. 67.

5. Апуховская, Л. И. Влияние стеринов на свойства мембран эритроцитов при экспериментальном рахите Текст. / Л. И. Апуховская, С. П. Ивашкевич, В. П. Вендт //Вопросы медицинской химии. 1979. - № 5. -С. 548-554. Библиогр.: с. 553-554.

6. Ардасенов, А. В. Микроциркуляторное русло кожи в условиях воспаления и коррекции методом лимфостимуляции Текст. / А. В. Ардасенов, В. К. Хугаева, П. Н. Александров // М. Научный мир. 2004. - с. -148.

7. Арутюнян, А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма Текст. / А. В. Арутюнян // Мет. рек. СПб.: Наука. 2000. - 198 с.

8. Балаян, М. С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты Текст. / М. С. Балаян, М.И. Михайлов // М.: Амеепресс. - 1999. - 301 с.

9. Бейко, B.JI. Влияние лей-энкефалина и его синтетического аналога на функциональную активность лимфоцитов Текст. / В. JI. Бейко, Е. М. Васильченко // Нейропептиды: их роль в патологии и физиологии. Под ред. В.Г.Смагина. Томск. - 1985. — 33 с.

10. Беляева, Н. М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее Текст. / Н. М. Беляева // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 39-41. Библиогр.: с. 41.

11. Блохина, Н. П. Лечение острого гепатита С препаратами интерферо-нового ряда Текст. / Н. П. Блохина, Н. Н. Цурикова // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2002. № 2. - С. 12-16.

12. Бондаренко, В. М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в инфекционном процессе Текст. / В. М. Бондаренко, Н. А. Виноградов, В. В. Малеев // Журнал микробиол. 1999. - № 5. - С. 61-67. -Библиогр.: с. 66-67.

13. Буеверов, А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени Текст. / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., ко-лопроктол. 2002. - № 4. - С. 21-25. - Библиогр.: с. 25.

14. Вагнер, В. К. Количественная оценка теста восстановленного нитро-синего тетразолия Текст. / В. К. Вагнер, О. С. Насонкин, Н. Д. Бори-скина // Лабораторное дело.- 1989.- № 2. С. 31-33. - Библиограф.: с. 33.

15. Ванин, А. Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях Текст. / А. Ф. Ванин // Вестн. РАМН. 2000. - № 4. - С. 3-5. - Библиогр.: с. 5.

16. Васильева, Е. М. Биохимические особенности эритроцита. Влияние патологии Текст. / Е. М. Васильева // Биомедицинская химия. 2005. -Т. 51.-Вып. 2.-С. 118-126.-Библиогр.: с. 124-126.

17. Виноградов, В. А. Даларгин наиболее активный синтетический аналог эндогенных опиоидов для лечения язвенной болезни Текст. / В. А. Виноградов, В. М. Полонский // Бюлл. Всесоюзн. кардиол. научн. центра АМН СССР. - 1986. - Т. 9. - №2. - С. 62-63.

18. Виноградов, В. А. Опиоидный гексапептид даларгин в патогенетической терапии органов пищеварения Текст. / В. А. Виноградов, Н. П. Буглак // Советская медицина. - 1988. - №10. - С. 59-63. - Библи-огр.:63.

19. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) Текст. / А. Г. Рахманова, В. А. Неверов, Г. И. Кир-пичникова Кузнецов и др. // СПб: Кольцово-2003. 57 с. - Библиогр.: с. 57.

20. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение Текст. / Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин и др. СПб: ООО «Издательство Фолиант». - 2006. - 192 с.

21. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах Текст. / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков //М.: «Наука» 1972.

22. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в живых системах Текст. / Ю. А. Владимиров, О. А. Азизова, А. И. Деев и др. // ВИНИТИ АН СССР: итоги науки и техники. М.: Медицина. - 1991. - Т. 29. - 147 с.

23. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты Текст. / Ю. А. Владимиров // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 1998. - № 7. - С.43-45. - Библиогр.:45.

24. Владимирская, Е. Б. Механизмы апоптической смерти клеток Текст. / Е. Б. Владимирская // Патогенез. 2004.- № 2. - С. 4-11. - Библиогр.: с. 11.

25. Влияние даларгина на некоторые показатели перекисного окисления липидов печени в эксперименте Текст. / Б. М. Шлозников, Р. Н. Ко-роткина, Н. В. Бабкина и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1990. - Т. 110. - № 12. - С. 609-610. - Библиограф.: с. 610.

26. Влияние даларгина на процессы размножения клеток в эпителии желудка при стрессе Текст. / С. С. Тимошин, С. И. Швец, Н. Б. Мурзи-на, Г. П. Березина // Бюллетень экспериментальной биологии. 1990.Т. 110. -№ 10. - С. 399-401. - Библиогр.: с. 401.

27. Влияние даларгина на процессы синтеза ДНК в слизистой оболочке желудка белых крыс Текст. / Е. Ю. Животова, М. Ю. Флейшман, О. А. Лебедько и др. // Бюллетень эксперимент, биологии и мед. 2007. -Т. 144. -№ 9. - С. 288-290. - Библиогр.: с. 290.

28. Внутриклеточная реорганизация гепатоцитов при воздействии доксо-рубицина Текст. / О. П. Молодых, Е. JI. Лушникова, М. Г. Клиннико-ва и др. // Бюллетень эксперимент, биологии и медицины.- 2007.- Т. 144. № Ю. - С. 464-472. - Библиогр.: с. 471-472.

29. Водная вспышка гепатита А в Нижнем Новгороде Текст. / Г. Г. Онищенко, И. В. Шахгильдян, Е. Ю. Петров и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 3. - С. 4-9. - Библиогр.: с. 9.

30. Возрастные изменения активности супероксиддисмутазы и глутати-онпероксидазы в цитозоле и митохондриях печени крыс Текст. / В. 3. Ланкин, А. К. Тихазе, В. В. Лемешко и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1981. --№9.-С. 310-311.-Библиогр.: с. 311.

31. Гамалей, И. А. Перекись водорода как сигнальная молекула Текст. / И. А. Гамалей, И. В. Клюбин // Цитология. 1996. - Т. 38. - № 12. -С.1233-1247. - Библиогр.: 1247.

32. Герасимов, И. Г. Кинетика раекции восстановления нитросинего тет-разолия нейтрофилами крови человека Текст. / И. Г. Герасимов, О.

33. А. Калуцкая // Цитология. 2000. - Т. 42. - № 2. - С. 160-165. - Библиограф.: с. 165.

34. Герасимов, И. Г. Функциональная неравнозначность нейтрофилов крови человека: генерация активных форм кислорода Текст. / И. Г. Герасимов, Д. Ю. Игнатов // Цитология. 2001. - Т. 43. - № 5. - С. 432437. Библиогр.: с. 437.

35. Голиков, А. П. Гипертонические кризы у лиц пожилого возраста Текст. / А. П. Голиков // Тер. архив. 1999. - № 9. - С. 21-24. - Библиогр.: с. 24.

36. Грицкевич, Н. Л. Участие опиоидных пептидов в формированиии неспецифических защитных реакций организма Текст. / Н. Л. Грицкевич, Е. А. Корнева // Бюл. экспер. биол. и мед. 1993. - № 10. - С. 381384. - Библиогр.: 384.

37. Донских, Е. А. Действие даларгина на системную гемодинамику и микроциркуляцию при экспериментальном травматическом шоке Текст. / Е. А. Донских, Л. М. Кожевникова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1989. - № 1. - С. 39-42. - Библиогр.: 42.

38. Дубинина, Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса Текст. / Е. Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. -2001. Т. 47. - № 6. - С. 561-581. - Библиогр.: 581.

39. Дудина, А. В. Острые вирусные гепатиты А и В: обоснование применения селективной фотохромотерапии Текст. / А. В. Дудина // Автореферат дисс. на соискание уч. степ. канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 2008. - 23 с.

40. Жмеренецкий, К. В. Микроциркуляция и эритроцитарный гемостаз и влияние на них даларгина у больных сахарным диабетом Текст. / К. В. Жмеренецкий // Дальневосточный медицинский журнал. 1999. -№ 1. - С. 40-42. - Библиогр.: с. 42.

41. Жмренецкий, К.В. Состояние микроциркуляции и влияние на неё даларгина у больных сахарным диабетом Текст. / К. В. Жмеренецкий // Автореф. дис. на соискание уч. степ. канд. мед. наук. 2001. - 26 с.

42. Зенков, Н. К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты Текст. / Н. К. Зенков, В. 3. Ланкин, Е. Б. Меньшикова // М.: Наука/Интерпериодика. 2001. - 340 с.

43. Змызгова, А. В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов Текст. / А. В. Змызгова // Пособие для врачей. Новосибирск. 2002. - 109 с. Библиогр.: с. 92-109.

44. Золоев, Г. К., Влияние даларгина на течение стресса и шока в эксперименте Текст. / Г. К. Золоев, В. Д. Слепушкин, Е. С. Аргинтаев // Бюлл. Всесоюзн. кардиол. научн. центра АМН СССР. 1986. — Т. 9. -№ 2. - С. 60-61. - Библиогр.: с. 61.

45. Ивашкин, В. Т. Токсический гепатит, вызванный отравлением суррогатами алкоголя Текст. / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. - №1. - с.4-8. — Библиогр: с. 8.

46. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов

47. Текст. / Е. В. Ройтман, И. И. Дементьева, О. А. Азизова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001.- № 3.- С. 42-43. - Библиогр.: с. 43.

48. Интенсивность перекисного окисления липидов мембран у больных вирусными гепатитами Текст. / Э. Н. Калинина, Л. Б. Кижло, А. А. Урбазаева и др. // Дальневосточный Журнал Инфекционной патологии. 2005. № 7. - С. 122-124.

49. Исследование процессов свободнорадикального окисления в ликворе у детей с гнойными менингитами Текст. / В. П. Молочный, Е. С. Новик, О. А. Лебедько и др. // Дальневосточный медицинский журнал. -2006. № 4. - С. 19-21. - Библиогр.: с. 21.

50. Каира, А. Н. Водная вспышка гепатита А на территории московской области Текст. / А. Н. Каира // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 4. - С. 11-13. Библиогр.: с. 13.

51. Каира, А. Н. Опыт вакцинопрофилактики гепатита А в московской области Текст. / А. Н. Каира // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 4. - С. 61-62. Библиогр.: с. 62.

52. Калинина, Э. Н. Патогенетическое обоснование использования цео-литсодержащих препаратов в терапии вирусного гепатита А: Авто-реф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.16 патологическая физиология / Э. Н. Калинина; Чита, - 2005. — 23 с.1. Л Г /■

53. Каретный, Ю. В. Вирусный гепатит А: состояние проблемы Текст. / Ю. В. Каретный, Б. С. Каганов, И. JI. Добротворский // Вопросы современной педиатрии. 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 83-92. - Библиогр.: с. 90-92.

54. Кетлинский, С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета Текст. / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44. - Библиогр.: с. 44.

55. Клиническая оценка гексапептида даларгина как средство лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Текст. / В. Г.Смагин, В. И. Виноградов, С. А. Булгаков и др. // Тер. архив. 1984. -№ 11. - С. 49-52. - Библиогр.: с. 52.

56. Коробов, Н. В. Даларгин опиоидный пептид периферического действия Текст. / Н. В. Коробов // Фармакология и токсикология. - 1988. - Т.51. - № 4. - С. 35-38. - Библиогр.: с. 38.

57. Кудин, А. П. Содержание дезинфинов в плазме крови детей с генерализованной менингококковой инфекцией Текст. / А. П. Кудин // Педиатрия. 1999. - № 1. - С. 33-36. - Библиогр.: с. 36.

58. Кузнецов, В. И. Структурные и функциональные характеристики биомембран у больных острым гепатитом В Текст. / В. И. Кузнецов, Н. Д. Ющук, В. В Моррисон // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - № 4. - С.49-53. - Библиогр.: с. 52-53.

59. Лебедько, О. А. Активные кислородные метаболиты как универсальные мессенджеры процессов сигнальной трансдукции Текст. / О. А. Лебедько, С. С. Тимошин // Дальневосточный медицинский журнал 2004. № 4. - с. 95-98. - Библиогр.: с. 98.

60. Лихванцев, В. В. Перспективы использования малых регуляторных пептидов в анестезиологии и интенсивной терапии Текст. / В. В.

61. Лихванцев, В. И. Смирнова, А. Е. Ситников // Вест. Интенсивной терапии. 1994. - № 1. - С. 39-42. - Библиогр.: с. 42.

62. Лишманов, Ю. Б. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца Текст. / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Томск: Изд-во Томского университета. 1994. - 352с.

63. Макаров, В. К. Возрастные особенности липидного спектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А Текст. / В. К. Макаров, Е. А. Чайникова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 1. - С. 34-37. - Библиогр.: с. 37.

64. Математический метод оценки эффективности терапии вирусных гепатитов Текст. / И. И. Зубикова, И. Б. Погожев, В. Ф. Учайкин и др. //Педиатрия. 1982. - № 10. - С. 46-49. - Библиогр.: с. 49.

65. Маянский, А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге Текст. / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. — 2-е изд., перераб. и доп. — Новосибирск: Наука. Сиб.отделение, 1989. 344с. - ISBN 5-2-028718-0.

66. Медведев, М. А. Роль опиодных пептидов в регуляции секретинсти-мулированной секреции желчи Текст. / М. А. Медведев, И. В. Рудин. //. 2006. - № 3. - С. 37-41. - Библиогр.: с. 41.

67. Медведев, М. А. Роль опиодных рецепторов печени в регуляции желчеотделения Текст. / М. А. Медведев, И. В. Рудин, А. Ф. Гараева // Бюллетень экспериментальной биологии медицины. 2006. - Том 142. - С. 494-496. - Библиогр.: с. 496.

68. Муштакова, В. М. Клофибрат и даларгин увеличивают люминолзави-симую хемилюминесценцию крови мышей Текст. / В. М. Муштакова, В. В. Роговин // Бюллетень эксперимент, биологии и мед. 2007. -Т. 144. - № 9. - С. 291-292. - Библиогр.: с. 292.

69. Нагоев, Б. С. // Состояние некоторых показателей прооксидантной и антиоксидантной систем крови у больных острой дизентерией Текст. / Б. С. Нагоев, М. Ю. Маржахова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 1. - С. 39-41. - Библиогр.: с. 41.

70. Нагоев, Б. С. Изменения показателей антиоксидантной и прооксидантной системы организма у больных ВИЧ-инфекцией Текст. / Б. С. Нагоев, Ж. X. Сабанчиева // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 2. - С. 48-50. - Библиогр.: с. 50.

71. Нагоев, Б. С. Роль системы антиоксидантной защиты организма в патогенезе острых вирусных гепатитов Текст. / Б. С. Нагоев, М. Р. Иванова // Терапевтический архив. 2003. - № 11. - С. 15-17". - Библиогр.: с. 17.

72. Насонов, Е. JI. Опиоидные пептиды как регуляторы системы иммунитета Текст. / Е. JI. Насонов, В. А. Виноградов // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1987. - С. 3-10.

73. Некоторые механизмы участия опиоидных петидов в регуляции углеводного обмена Текст. / Г. К. Золоев, И. В. Боброва, Н. И. Хабарова, Н. А. Абиссова // Бюллетень экспериментальной биологии. 1992. - Т. 113. - № 3. - С. 257-259. - Библиогр.: с. 259.

74. Нисевич, Н. И. Значение процессов перекисного окисления липидов в синдроме цитолиза при вирусном гепатите у детей Текст. / Н. И. Нисевич, В. Ф. Учайкин, Т. П. Молева // Педиатрия. 1978. - № 6. - С. 44-48. - Библиограф.: с. 48.

75. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты Текст. / Е. Б. Меныцикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков и др.// М.: Фирма. «Слово», 2006. 553 с.

76. Оксид азота, гемоглобин и лазерное облучение Текст. / А. Н. Осипов, Г. Г. Борисенко, К. Д. Казаринов и др. // Вестн. РАМН. 2000. - № 4. -С. 48-52. - Библиогр.: с. 52.

77. Онищенко, Г. Г. Контроль за инфекционными заболеваниями стратегическая задача здравоохранения России В XXI веке Текст. / Г. Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 6. -С. 4-16.

78. Особенности перекисного окисления липидов лимфоцитов при мик-стинфекции В и С Текст. / А. Л. Бондаренко, М. В. Савиных, В. Н. Устюжанинов, С. В. Барамзина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 1. - С. 33-36. Библиогр.: с. 36.

79. Оценка параметров свободнорадикального окисления в ликворе и крови у детей с менингококковым менингитом Текст. / В. П. Молочный, Е. С. Новик, О. А. Лебедько и др. // Дальневосточный медицинский журнал. 2007. - № 1. - С. 59-62. - Библиогр.: с. 62.

80. Пак, С. Г. Состояние процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы у больных с тяжелым течением вирусного гепатита В Текст. / С. ГХ Пак, С. В. Никитин // Клин. мед. 1991. - № 9.- Т. 69. - С. 54-57. - Библиогр.: с. 57.

81. Патофизиологическая и клиническая оценка эффективности даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей Текст. / Г. К. Золоев, В. А. Дудко, Г. Е. Соколович и др. // Кардиология. 1990. - № 7. - С. 77-79. - Библиогр.: с. 79.

82. Перекисное окисление липидов при неврологической патологии у детей Текст. / Е. М. Васильева, М. И. Баканов, А. Е. Поддубная, Т. А. Шор // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 2. - С. 812. - Библиогр.: с. 12.

83. Пигаревский, В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства Текст. / В. Е. Пигаревский // М.: Медицина. 1978. - 128 е.: ил.

84. Подымова, С. Д. Болезни печени Текст. / С. Д. Подымова. Руковос-тво для врачей. М.: Медицина. 2005. - 767с. - Библиогр. с. 749-760.

85. ИЗ. Полонский, В. М. Противоязвенное действие и периферическая опио-идная активность продуктов деградации даларгина Текст. / В. М. Полонский, Н. В. Коробов // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1986. Т. 9. № 2. С. 83-86.

86. Применение препаратов урсодузоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов Текст. / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Т. С. Никитина // Информационное письмо. Москва. 2006. - с. 19.

87. Причины интенсификации перекисного окисления липидов в сыворотке крови у больных вирусным гепатитом В Текст. / Н. А. Болдырев, А. В. Козлов, А. В. Змызгова и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1990. Т. СХ .- № 9. - С. 297-298. Библиогр.: с. 298.

88. Пятова, Л. Г. Оценка клинической эффективности пробиотиков и ге-патопротекторов в комплексном лечении острых вирусных гепатитов Текст. / Л. Г. Пятова, В. А. Мартынов // Инфекционные болезни.-2008.- Т. 6.- № 1.- С. 51-54. Библиогр.: с. 54.

89. Ратникова, Л. И. Значение оксид азота в повреждениигепатоцитов при патологии печени Текст. / Л. И. Ратникова, И. В. Мельников // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 6. - С. 50-54. - Библиогр.: с. 54.

90. Рейзис, А. Р. Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах В и С Текст. / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Д. А. Шмаров // Детские инфекции. 2006. - №4. - с. 11-14. - Библиогр.: с. 14.

91. Рейзис, А. Р. Гепатит А сегодня // Медицинский вестник. 2005. - № 31 (338).-С. 1-4.

92. Рейзис, А. Р. Патогенетическое обоснование терапии острых и затяжных форм вирусных гепатитов Текст. / А. С. Рейзис, Н. В. Матанин, Д. А. Шмаров // Детские инфекции. 2006.- № 3. - С.70-73. - Библиогр.: с. 73.

93. Рослый, И. М. Особенности биохимической адаптации при вирусных гепатитах Текст. / И. М. Рослый, С. В. Абрамов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 4. - С. 45-48. - Библиогр.: 48.

94. Рудин, И. В. Влияние даларгина на желчеотделительную функцию печени Текст. / И. В. Рудин // Бюллетень сибирской медицины. -2006.-Т. 5. -№ 1. С. 21-25. - Библиогр.: с. 25.

95. Руководство по инфекционным болезням. / Под ред. В. И. Покровского, К. М. Лобана. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина. - 1986. 464 с.:ил.

96. Рязанцева, Н. В. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны эритроцита при соматической и психической патологии Текст. / Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий // Успехи физиологических наук. 2004. - Т. 35. - № 1. - С. 53-64. - Библиогр.: с. 61-64.

97. Савченко, И. В. Особенности перекисного окисления липидов у больных хроническими вирусными гепатитами Текст. / И. О. Савченко, А. В. Нагайцев, Э. И. Белобородова // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 2. - С. 35-37. - Библиогр.: с. 37.

98. Самаренко, М. Б. Первый опыт клинического применения отечественного синтетического пептида даларгина у больных ишемической болезнью сердца Текст. / М. Б. Самаренко, Ю. А. Карпов //Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. 1993. - № 2. - С. 96-98. - Библиогр.: с. 98.

99. Сафонов, А. Д. // Тезисы докладов научной конф. «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней» Текст. / А. Д. Сафонов // СПб., 1999. С.266-267.

100. Сиротин, Б. 3. Даларгин в комплексном лечении язвенных поражений при сидроме диабетической стопы Текст. / Б. 3. Сиротин, К. В. Жме-ренецкий, О. В. Ушакова // Хабаровск.-Изд-во «РИОТИП». 2002. -80 с. - Библиогр.: 68-79.

101. Скворцов, В. В. Антиоксидантный эффект внутривенного лазерного облучения крови у больных хроническими диффузными заболеваниями печени Текст. / В. В. Скворцов // Гепатология. 2003. - № 4. -С. 10-12. - Библиогр.: 12.

102. Скворцов, В. В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии Текст. / В. В. Скворцов // Гепатология. 2003. № 3. С. 713. Библиогр.: 12-13.

103. Скулачев, В. П. Н2О2 —сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиоксидантной защите организма Текст. / В. П. Скулачев // Пульмонология. 2001. - № 2.- С. 6-8. - Библиогр.: с. 8.

104. Соринсон, С. Н. Вирусные гепатиты Текст. / С. Н. Соринсон. 2-ое издание. СПб., Теза, 1998. — 331с. - Библиогр.: с. 279-315.

105. Томилка, Г. С. Лечение вирусных гепатитов амиксином и даларгином Текст. / Г. С. Томилка // Доказательная медицина-основа современного здравоохранения. Материалы международного симпозиума. -Хабаровск. 2003. - С. 193-195.

106. Характеристика манифестного и скрытого компонентов эпидемического процесса гепатита А в городах России Текст. / С. Л. Мукомолов, Л. И. Шляхтенко, М. Valle и др. // Журнал микробиологии. -2001. № 3. - С. 35-39. - Библиогр.: с. 39.

107. Ходосовский, М. Н. Участие Ь-аргинин-NO системы в развитии ре-перфузионных повреждений печени Текст. / М. Н. Ходосовский, В. В. Зинчук // Эксперимент, и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66. - № 3. - С. 39-43. - Библиогр.: с. 43.

108. Хронический вирусный гепатит Текст. / 3. Г. Апросина, Т. М. Игнатова, Л. В. Козловская и др. // М.: Медицина. 2004. — 383 с.

109. Центральные эффекты лигандов ORL1 рецепторов Текст. / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Дж. Кало // Эксперимент, и клиническая фамакология. 2003. - Т. 66. - № 5. - С. 59-68. - Библиогр.: с. 66-68.

110. Черемисина, 3. П. Хемилюминесцентное определение активности су-пероксиддисмутазы Текст. / 3. П. Черемисина, Т. Б. Суслова, Л. Г. Коркина // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 1. - С. 22-23. - Библиограф.: с. 23.

111. Шаханина, И. Л. Динамика смертности от инфекционных болезней в России в XX веке Текст. / И. Л. Шаханина, Е. П. Игонина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 4. - С. 47-50. Библиогр.: с. 50.

112. Шаханина, И. JI. Эпидемиологический анализ: настоящее и будущее Текст. / И. JI. Шаханина // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2003.- №5 (12). С. 8-10. - Библиогр.: с. 10.

113. Шерстнёв, М. П. Разработка хемилюминесцентных методик исследования плазмы и клеток крови для оценки состояния больных: Авто-реф. Дис. д-ра мед. наук. М., 1997. 43 с.

114. Шувалова, Е. П. Инфекционные болезни Текст. / Е. П. Шувалова // М.: «Медицина». 2005. - 695 с.

115. Ющук, Н. Д. Лекции по инфекционным болезням Текст. / Н. Д. Ющук, Ю. Я. Венгеров. // М.: ОАО «Медицина». 2007. - 1032 с. Библиогр.: с. 1025-1031.

116. Ющук, Н. Д. Лекции по инфекционным болезням Текст. / Н. Д. Ющук, Ю. Я. Венгеров. // М. 2 том. 1999. - 431 с.

117. Abrignahi, S. Cellular immune reactions against hepatitis С core antigen in chronic hepatitis С Text. / S. Abrignahi // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108.-№6.-P. 1957-1958.

118. Activated protein С prevents hepatic ischaemia-reperfusion injury in rats Text. / N. Kuriyama, S. Isaji, T. Hamada et al. // Liver Int. 2008. - Vol. 9.-P. 1564-1569.

119. Acute expression of hepatitis С core protein in adult mouse liver: Mitochondrial stress and apoptosis Text. / M. L.Chang, J. C.Chen, M. Y.Chang et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 43. - № 6. - P.747-755.

120. Adamson, G. M. Cytokine toxicity and induction of synthase activity in cultured mouse hepatocytes Text. / G. M. Adamson, R. E. Billings // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1993. - Vol. 119. - № 2. - P.100-107.

121. Anwar, A. Interaction of human NAD(P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO) with the tumor suppressor protein p53 in cells and cell-free systems Text. / A. Anwar, D. Dehn, D. Siegel et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278.- P. 1036-1037.

122. Azzi, A. Vitamin E: non-antioxidant roles Text. / A. Azzi, A. Stocker //Progr. Lipid Res. 2000. - Vol. 39. - P. 231-255.

123. Barja, G. Oxygen radicals, a failure or a success of evolution? Text. / G. Barja // Free Radic. Res. Commun. 1993. - Vol. 18. - P. 63-70.

124. Beckman, J. Nitric oxide , superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and the ugly Text. / J. Beckman, W. Koppenol // Am. J. Physiol. 1996. -Vol. 271.-P. C1424-C1437.

125. Borutaite, V. Nitric oxide induces apoptosis via hydrogen peroxide, but necrosis via energy and thiol depletion Text. / V. Borutaite, G. C. Brown // Free Radic. Biol. Med. -2003. Vol. 35. - P. 1457-1468.

126. Bradford, B. U. Role of peroxisomes in the swift increase in alcohol metabolism Text. / B. U. Bradford // J Gastroenterol Hepatol. 2007. - Vol. 22. -№ 1. -P.28-30.

127. Broun, G. C. Nitric oxide inhibition of mitochondrial respiration and its role in cell survival or death Text. / G. C. Broun, V. Borutaite // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol.33. - P. 1440-1450.

128. Cadenas, E. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging Text. / E. Cadenas, K. J. Davies // Free radic. Biol. Med. — 2000. -Vol. 29.-P. 222-230.

129. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle Text. / P. S. Brookes, Y. Yoon, J. L. Robotham et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2004. Vol. 287. - P. C817-833.

130. Chaturvedi, K. Opioid peptides, opioid receptors and mechanism of regulation Text. / K. Chaturvedi // Indian. J. Exp. Biol. 2003. - Vol. 41. - № 1. -P. 5-13.

131. Choi, J. J. Mechanisms of Liver Injury. III. Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis С virus Text. / J. J. Choi, J. H. Ou // Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006. - Vol. 290. - P. G847-G851.

132. Clemens, M. Nitric oxide in liver injury Text. / M. Clemens // Hepatolo-gy.- 1999.-Vol.3.-P. 1-5.

133. Coenzyme Qio: Absorption, antioxidative properties, determinants, and plasma levels Text. / J. Kaikkonen, T. P. Tuomainen, K. Nyyssonen, J. T. Salonen // Free Radic. Res. 2002. - Vol. 36. - P. 389-397.

134. Comparison of the activities in pharmacological and binding assays Text. / A. Cerbett, H. Kosterlitz, L. Mc Knight et al. // Brit. J. Pharmacol. 1983. -Vol. 78.-P. 170-175.

135. Complete nucleotide sequence of wild-type hepatitis A virus: comparison of different strains of hepatitis A virus and other picornaviruses Text. / J. I. Cohen, J. R. Ticehurst, R. H. Purcell et al. // J. Virol. 1987. - Vol. 61. -P. 50-59.

136. Corticotropin ((3-endorphm) immunoreactivity rat mast Text. / R. P. Di Augustine, L. H. Lazarus, G. Jahuke et al. // Life Sci. 1980. - Vol. 27. -P. 2663-2668.

137. Dix, T. A. Mechanisms and biological relevance of lipid peroxidation inhalation Text. / T. A. Dix, J. Aitkens // Chem. Res. Toxicol. 1993. - Vol. 6. -P. 2-18.

138. Eckl, P. M. Genotoxic properties of 4- hydroxyalkenals and analogous aldehydes Text. / P. M. Eckl, A. Ortner, H. Esterbauer // Mutat. Res. -1993. -Vol. 290.-P. 183-192.

139. Effect of lowering HBV DNA levels by initial antiviral therapy befor adding immunomodulator on tretmen of chronic hepatitis Text. / В S. Sarin, A. Sood, M. Kumar et al. // Am. J. Gastroenterol. 2007.- Vol. 102. - P. 96-104.

140. Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells Text. / V. Keitel, M. Donner, S. Winandy et al. // Biochem Biophys Res. Commun. 2008. - Vol. - 372. - № 1. - P.78-84.

141. Extracellular superoxide dismutase and cardiovascular disease Text. / T. Fukai, R. J. Folz, U. Landmesser, D. G. Harrison // Cardiovasc. Res. -2002.-Vol. 55.-P. 239-249.

142. Fidelius, R. К. The generation of oxygen radicals: A positive signal for lymphocyte activation Text. / R. K. Fidelius // Cell. Immunol. 1988. -Vol. 113.-P. 175-182.

143. Gamma-glutamylcysteine synthetase deficiency and hemolytic anemia Text. / E. Beutler, R. Moroose, L. Kramer et al. // Blood. 1990. - Vol. 75.-P. 271-273.

144. Gregg, D. Integrins and coagulation: a role for ROS/redox signaling? Text. / D. Gregg, de D.D. Carvalho, H. Kovacic // Antioxid. Re-dox.Signal. 2004. - Vol. 6. - P. 757-764.

145. Gutierrez-Ruiz, M. C. Liver fibrosis: searching for cell model answers Text. / M. C. Gutierrez-Ruiz, L. E. Gomez-Quiroz // Liver Int. 2007. -Vol. 27. - № 4. - P.434-439.

146. Hansen, L. D. Antioxidant activity of alphatocopherol Text. / L. D. Hansen, W. T Warioric // Amer. J. Clin. Pathol. 1966. - Vol. 46. - P. 117.

147. Hepatitis С virus core protein inhibits mitochondrial electron transport and increases ROS production Text. / M. Korenaga, T. Wang, Y. Li et al. // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 37481-37488.

148. Hepatitis С virus-core and non structural proteins lead to different effects on cellular antioxidant defenses Text. / M. Y. Abdalla, I. M. Ahmad, D. R. Spitz et al. // J Med Virol. 2005. - Vol. 76. - P. 489-497.

149. Immunohistochemical evaluation of oxidative stress markers in chronic hepatitis C. Antioxid. Redox Signal Text. / S. Mahmood, M. Kawanaka, A. Kamei et al. // J. Immunol. 2004. - .Vol. 6. - P. 19-24.

150. Jaeschke, H. The role of oxidant stress and reactive nitrogen species in acetaminophen hepatoxicity Text. / H. Jaeschke, T. R. Knight, M. L. Bajt // Toxicol. Lett. 2003. - Vol. 144. - P. 279-288.

151. Kawada, N. Role of oxidative stress and Kupffer cells in hepatic fibrosis Text. / N. Kawada, K. Otogawa // J Gastroenterol Hepatol. 2007. - Vol. 22.-№ 1. - P.85-86.

152. Kessova, I. CYP2E1: biochemistry, toxicology, regulation and function in ethanol-induced liver injury Text. / I. Kessova, A. I. Cederbaum // Curr. Mol. Med. 2003. - Vol. 3. - № 6. - P.509-518.

153. Killing of Legionella pneumophila by nitric oxide in gamma-interferon-activated macrophages Text. / J. T. Summersgill, L. A. Powell, B. L. Buster et al. // J. Leukocyte Biol. 1992. - Vol. 52. - P. 625-629.

154. Landar, A. Nitric oxide and cell signaling; modulation of redox tone and protein modification Text. / A. Landar, V. M. Darley-Usmar // Amino Acids. 2003. - Vol. 25. - P. 313-321.

155. Loguercio, C. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis Text. / C. Loguercio, A. Federico // Free Radicals Biol. Med. 2003. - Vol. 34. - P. 1-10.

156. Masubuchi, Y. Toxicological significance of mechanism-based inactiva-tion of cytochrome P 450 enzymes by drugs Text. / Y. Masubuchi, T. Ho-rie // Crit. Rev. Toxicol. 2007. - Vol. 37. - № 5. - P.389-412.

157. Mather, L. Pharmacology of opioids. Part 1. Basic aspects Text. / L. Mather // Med. J. ust. 1986. - Vol. 144. - № 8. - P. 427-428.

158. Mechanisms of hepatotoxicity Text. / H. Jaeschke, G. J. Gores, A. I. Cederbaum et al. // Toxicol. Sci. 2002. - Vol. 65. - P. 166-176.

159. Melatonin, free radicals and cancer initiation Text. / R. J. Reiter, D. Tan , B. Poeggeler et al. // Advances in Pineal Research. 1994. - Vol. 7. - P. 211-228.

160. Melkova, Z. Inhibition of vaccine virus DNA replication by inducible expression of nitric oxide synthase Text. / Z. Melkova, M. Esteban // J. Immunol. 1995. - Vol. 155. -P. 5711-5718.

161. Mitochondria: regulators of signal transduction by reactive oxygen and nitrogen species Text. / P. S. Brookes, A. L. Levonen, S. Shiva et al. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol. 33. - P. 755-764.

162. Mitochondrial nitric-oxide syntase: Enzyme expression, characterization, and regulation Text. / V. Haynes, S. Elfering, N. Traaseth, C. Giulivi // J. Bioenerg. Biomembr. -2004. -Vol. 36. P. 341-346.

163. Miura H., Bosnjak J.J., Ning G. et al. Role for hydrogen peroxide in flow-induced dilation of human coronary arterioles // Circ. Res. -2003.- Vol.92. P. e31-e40.

164. Muller, C. Liver, alcohol and gender Text. / C. Muller // Wien. Med. Wo-chenschr. 2006. - Vol. 156. - № 19. - P.523-526.

165. Neuzil, J. The role of vitamin E in atherogenesis: linking the chemical, biological and clinical aspects of the disease Text. / J. Neuzil, C. Weber, A. Kontush // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 157. - P. 257-283.

166. Nitroxide radicals against DNA damage in rat epithelial cells induced by nitric oxide, nitroxyl anion and peroxynitrite Text. / D. Fedeli, E. Damia-ni, L. Greci et al. // Mutat Res. 2003. - Vol. 535. - P. 117-125.

167. Norris, W. Drug-induced liver injury in 2007 Text. / W. Norris, A. H. Pa-redes, J. H. Lewis // Curr Opin Gastroenterol. 2008. - Vol. 24. - № 3. - P. 287-297.

168. Oxidative stress in the absence of inflammation in a mouse model for hepatitis С virus-associated hepatocarcinogenesis Text. / K. Moriya, K. Na-kagawa, T. Santa et al. // Cancer. Res. 2001. - Vol. 61. - P. 4365-4370.

169. Oxy-radical metabolism and control of tumour growth Text. / T. Galeotti, L. Masotti, S. Borello, E. Casali // Xenobiotica. 1991. - Vol. 21. - P. 1041-1052.

170. Poli, G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress Text. / G. Poli // Mol Aspects Med. 2000. - Vol. 21. - P. 49-98.

171. Propagation of human hepatitis A virus in African green monkey kidney cell culture: primary isolation and serial passage Text. / R. J. Daemer, S. M. Feinstone, I. D. Gust, R. H. Pursell // Infect. Immun. 1981. - Vol. 32. -P. 388-393.

172. Reactive oxygen species suppress hepatitis С virus RNA replication in human hepatoma cells Text. / J. Choi, K. J. Lee, Y. Zheng et al. // Hepa-tology. 2004. - Vol. 39. - P. 81-89.

173. Redox control of signal trunsduction, gene expression and cellular senescence Text. / F. Esposito, R. Ammendola, R. Faraonio et al. // Neuro-chem. Res. 2004. - Vol. 29. - P. 617-628.

174. Repine, J. E. Hydroxil radical scavengers produce silimar decreases in the chemiluminescence responses and bactericidal activities of neutrophils Text. / J. E. Repine, R. S. Johansen, E. M. Berger // Infect. Immun. -1984.-Vol. 43.-P. 435-437.

175. Role of IL-6 in an IL-10 and IL-4 double knockout mouse model uniquely susceptible to acetaminophen-induced liver injury Text. / M. Bourdi, D. P. Eiras, M. P. Holt et al. //Chem. Res. Toxicol. 2007. - Vol. 20. - №2. - P. 208-216.

176. Sequence analysis of hepatitis A virus cDNA coding for capsid protein and RNA polymerase Text. / В. M. Baroudy, J. R. Ticehurst, T. A. Miele et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82. - P.2143-2147.

177. Siegmund, S.V. Molecular mechanisms of alcohol-induced hepatic fibrosis Text. / S. V. Siegmund, S. Dooley, D. A. Brenner // Dig. Dis. 2005. -Vol. 23. - № 3-4. - P. 264-274.

178. Steatosis and hepatitis С virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease Text. / A. Lonardo, L. E. Adinolfi, P. Loria et al. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 586-597.

179. Suppression of nitric oxide toxicity in islet cells by a-tocopherol Text. / V. Burkart, A. Grob-Eick, K. Bellmann et al. // FEBS Lett. 1995. - Vol. 364. - P. 259-263.

180. Tardif, K. D. Hepatitis С virus, ER stress, and oxidative stress Text. / K. D. Tardif, G. Waris, A. Siddiqui // Trends Microbiol. 2005. - Vol. 13. -P. 159-163.

181. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis С Text. / D. Nelson, C.G. Marousis, G. L. Davis et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 1473-1481.

182. Treatment of chronic hepatitis С virus infection via antioxidants: results of a phase I clinical trial Text. / A. Melhem, M. Stern, O. Shibolet et al. // J. Clin. Gastroenterol. -2005. Vol. 39. - P. 737-742.

183. Vergani, D. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis Text. / D. Verga-ni, G. Mieli-Vergani // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 14. - № 21. -P. 3306-3312.

184. Waris, G. Hepatitis С virus stimulates the expression of cyclooxygenase-2 via oxidative stress: role of prostaglandin E2 in RNA replication Text. / G. Waris, A. Siddiqui // J. Virol. 2005. - Vol. 79. - P. 9725-9734.

185. Waterhouse, N. Mitochondria and apoptosis Text. / N. Waterhouse, D. Green // J. Clinical Immnol. 1999. - Vol. 19. - P. 378-386.

186. Whiteacre, C.A. Oxygen free radical generation and regulation of proliferative activity of human mononuclear cells responding to different mito229.230.231.gens Text. / С. A. Whiteacre, M. K. Cathcart // Cell. Immunol. 1992. -Vol. 144.-P. 287-295.

187. Witteret, G. Tissue distribution of opioid receptor gene expression in the rat Text. / G. Witteret, P. D. Hope // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. Vol. 218. - P. 877-881.

188. Yamashina, S. Ethanol-induced sensitization to endotoxin in Kupffer cells is dependent upon oxidative stress Text. / S. Yamashina, Y. Takei, K. Ike-jima et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005. - Vol. 29. - № 12. - P. 246250.

189. Yang, K. D. Hydroxyl radical as an early signal involved in phorbol ester-induced monocyte differentiation of HL60 cells Text. / K. D. Yang, M. F. Shaio // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 200. -P. 16501657.

190. Yu, B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species Text. / B. P. Yu // Physiol. Rev. 1994. - Vol. 74. - P. 139-162.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Оценка и коррекция свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка и коррекция свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А

Оглавление диссертации Щепилова, Ольга Валериевна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Щепилова, Ольга Валериевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка и коррекция свободнорадикального статуса у больных вирусным гепатитом А"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Щепилова, Ольга Валериевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций