Автореферат и диссертация по медицине (14.02.04) на тему:Оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы

ДИССЕРТАЦИЯ
Оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы - тема автореферата по медицине
Петрыкина, Мария Викторовна Москва 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.02.04
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы

На правах рукописи

004609660

ПЕТРЫКИНА МАРИЯ ВИКТОРОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА С ДЕЙСТВУЮЩИМ ВЕЩЕСТВОМ МОНТЕЛУКАСТ НАТРИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.02.04. - Медицина труда

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 6 СЕН 2010

Москва - 2010

004609660

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте медицины труда РАМН.

Научный руководитель:

Доктор биологических наук, профессор Л.П. Кузьмина

Научный консультант:

Кандидат медицинских наук Н.С. Соркина

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор О.П. Рушкевич

Доктор медицинских наук О.С. Васильева

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « _ » _ 2010 года на заседании

диссертационного совета Д.001.012.01. при Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275 Москва, проспект Будённого, 31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ медицины труда РАМН.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук, профессор Н.Б. Рубцова

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.

В наш современный век человечество находится под постоянным воздействием неблагоприятных природных и антропогенных факторов окружающей и производственной среды, что обуславливает рост аллергопатологии. Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в разных странах мира, показали, что распространенность БА колеблется от 1 до 18% населения Земли [А.Г.Чучалин, 1998, 2006], при этом 2 % из них занимает профессиональная бронхиальная астма [Н.Ф. Измеров 1997, 2003, 2009]. Анализ первично-установленных профессиональных заболеваний в 2005-2006 годах показал возрастающее число случаев профессиональной бронхиальной астмы. Обращают на себя внимание довольно поздняя диагностика профессиональной бронхиальной астмы и значительное увеличение числа случаев астмы тяжелого течения.

Актуальность проблемы бронхиальной астмы обусловлена ее социально-экономической составляющей, так как, являясь хроническим заболеванием, данная болезнь значительно снижает качество жизни и приводит к потере работоспособности. В современных условиях целью лечения является достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов.

Исследования последних лет, проведенные в НИИ Медицины Труда РАМН, позволили установить многообразные патогенетические механизмы, участвующие в развитии профессиональной бронхиальной астмы. Указанное положение обусловлено широким спектром вредных производственных факторов, различными путями поступления их в организм. Комбинированное (вещества раздражающего, сенсибилизирующего действия и др.) и комплексное (ингаляционный, чрезкожный пути) воздействие этих факторов определяет участие как иммунных так и неиммунных механизмов. Полученные данные последних лет свидетельствуют о возрастающей роли именно неиммунных механизмов в патогенезе профессиональной бронхиальной астмы [Е.А Снегова, 1998; Л.П.Кузьмина, 2000, 2007; В.А Стесикова, 2003; H.A. Лазарашвили, 2006]. Запуск, регуляция и проявление симптомов данного заболевания являются следствием воздействия многочисленных медиаторов воспаления, играющих ведущую роль в развитии профессиональной бронхиальной

астмы. Основными из них являются гистамин, серотонин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены). Среди последних большое значение в патогенезе бронхиальной астмы придается метаболитам липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, исследованию действия которых посвящены многочисленные работы крупных научных коллективов [Henderson W.C.,1998], Доказана роль продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - лейкотриенов, которые вносят существенный вклад в патогенез указанной нозологии.

Полагают, что с действием лейкотриенов связано не менее 70% ранней астматической реакции, вызванной специфическим аллергеном и около 50% поздней астматической реакции.

Установлено, что эозинофильная инфильтрация дыхательных путей -характерный дифференциально-диагностический критерий астмы, который может быть использован для оценки проводимой противовоспалительной терапии. В этом плане представляют значительный интерес исследования, показавшие, что цистеиниловые лейкотриены являются хемоатрактантами для эозинофилов и играют ключевую роль в эозинофильной инфильтрации. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов, в свою очередь, тормозят эозинофильное воспаление.

В связи со значимой ролью медиаторов в патофизиологических механизмах бронхиальной астмы, в Глобальной Стратегии по лечению и профилактике астмы [GINA, ноябрь 2006] одно из первых мест занимают препараты, воздействующие на лейкотриены, как средства контролирующие течение астмы.

Все вышеизложенное определяет актуальность использования в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы лекарственных средств, ингибирующих лейкотриеновые рецепторы, как одно из звеньев патогенеза в развитии профессиональной бронхиальной астмы. Одним из таких препаратов является препарат с действующим веществом монтелукаст натрия.

Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы ГУ НИИ медицины труда РАМН №0602 «Разработка дифференцированных систем комплексной профилактики профессиональной и производственно-обусловленной

патологии и реабилитации работников современных производств с учетом ведущих факторов риска нарушения здоровья».

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия, с учетом характера его воздействия на основные звенья патогенеза профессиональной бронхиальной астмы, для возможности его использования в комбинированной терапии при данной патологии.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Охарактеризовать особенности клинического развития и течения профессиональной бронхиальной астмы в зависимости от участия различных патогенетических механизмов в реализации данного заболевания.

2. Разработать комплекс клинико-биохимических показателей для оценки эффективности применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия.

3. Оценить в динамике эффективность препарата с действующим веществом монтелукаст натрия на основании клинико-функциональных данных до и после лечения.

4. Оценить состояние показателей аденилатциклазной системы (цАМФ, цГМФ, цАМФ/цГМФ), медиаторов воспаления (серотонин, гистамин) и биохимических показателей, характеризующих воспалительные процессы (С-реактивный белок, оксид азота) у обследованных лиц до и после лечения препаратом с действующим веществом монтелукаст натрия.

5. Выделить наиболее информативные клинико-лабораторные критерии оценки эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия для включения в комплексную терапию у больных профессиональной бронхиальной астмой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые проведена оценка влияния препарата с действующим веществом монтелукаст натрия на неиммунные патогенетические механизмы, с целью возможности его использования в комплексной терапии и контроле над течением

профессиональной бронхиальной астмы различных форм, в том числе с преимущественным нарушением обмена простагландинов.

Определен информативный комплекс клинико-биохимических показателей, с учетом патогенетических механизмов развития профессиональной бронхиальной астмы, которые могут служить критериями оценки эффективности применения данного препарата у больных при данной патологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основании проведенных исследований предлагается методический комплекс разработанных информативных клинико-функциональных и лабораторных методов исследований для оценки эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия. Разработаны схемы патогенетической терапии с применением данного препарата.

Материалы диссертационной работы были использованы при подготовке методического пособия «Применение препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии у больных профессиональной бронхиальной астмой», предназначенного для врачей-профпатологов лечебно-профилактических учреждений, центров профпатологии, кафедр и клиник профпатологии, медицинских образовательных и научных учреждений, специалистов медико-санитарных частей. (Утверждено 25 июня 2010 года Научным советом «Медико-экологические проблемы здоровья работающих»),

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Апробация работы проведена на заседании специалистов клинического отдела профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний НИИ медицины труда РАМН (16.06.2010г).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVII Национальном конгрессе по болезням органам дыхания. (Казань, 2007 г.), VI Всероссийском Конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2007 г.), симпозиуме «Применение комплексных программ для санаторно-курортного лечения и реабилитации больных профессиональными заболеваниями и пострадавших от производственных травм и несчастных случаев» проведенного в рамках Всероссийского Форума «Развитие

санаторно-курортной помощи, восстановительной медицины и медицинской реабилитации» (Москва, 2010 г.)

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на _

страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов,

списка литературы, содержащего _ отечественных и _ иностранных

источников. Иллюстрации представлены таблицами и рисунками.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В структуре аллергопатологии бронхиальная астма с участием как иммунных, так и неиммунных механизмов занимает одно из ведущих мест.

2. Среди патогенетической терапии бронхиальной астмы с преимущественным нарушением простагландинового обмена эффективным в комплексной терапии является препарат с действующим веществом монтелукаст натрия.

3. Положительная динамика клинико-функциональных и биохимических показателей у больных профессиональной бронхиальной астмой после применения в комплексной терапии препарата с действующим веществом монтелукаст натрия характеризуется снижением частоты обострений, улучшением показателей ФВД, снижением суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, уменьшением воспалительной реакции, обусловленной образованием цистеиновых лейкотриенов.

4. Разработанный комплекс клинико-функциональных и лабораторных исследований является информативным для оценки эффективности применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для решения поставленных в работе задач, в условиях клиники НИИ МТ РАМН, проведено обследование 90 человек, которые были разделены на 2 группы.

Первая группа (I) - основная - пациенты с профессиональной бронхиальной астмой, получавшие комплексное лечение, включающее препарат с действующим веществом монтелукаст натрия (50 человек).

Вторая группа (II) - контрольная - пациенты с профессиональной бронхиальной астмой, получавшие традиционную медикаментозную терапию (40 человек).

При подробном анализе данных анамнеза и динамическом наблюдении за больными были выявлены клинические особенности, позволившие разделить обследуемых больных I и II групп на две подгруппы А и Б:

IA подгруппа - больные, страдающие профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена, получавшие комплексное лечение, включающее препарат с действующим веществом монтелукаст натрия.

1Б подгруппа - больные с диагнозом профессиональная бронхиальная астма, сочетанная с инфекцией, получавшие комплексное лечение, включающее препарат с действующим веществом монтелукаст натрия.

IIA подгруппа - больные, страдающие профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена, получавшие традиционную медикаментозную терапию.

НБ подгруппа - больные с диагнозом профессиональная бронхиальная астма, сочетанная с инфекцией, получавшие традиционную медикаментозную терапию.

Группа популяционного контроля - 40 человек практически здоровых, не имеющих контакта с профессиональными вредностями.

Всем больным проведен полный комплекс обследования до лечения и после.

Всего выполнено 2280 лабораторных исследования.

В работе были использованы клинико-функциональные методы: сбор анамнеза, физикальное обследование, исследование функции внешнего дыхания (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, МОС75./„, МОС5о%, МОС25%); определение степени насыщения крови кислородом;

Исследования проводили на электронном спирометре «Spirosift 3000» (фирмы « Фукуда», Япония) в сочетании с пневматическим сенсором «Fleich Pneumotach»; рентгенологическое исследование органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях; иммунологические обследования (определение общего и специфического Ig Е, ЦИК); ТТЕЭЛ с индивидуальными аллергенами, ингаляционно-провокационная проба (по показаниям).

Для решения поставленных в работе задач был разработан комплекс биохимических показателей, включающий исследование показателей аденилатциклазной системы (циклический аденозин-монофосфат - цАМФ, циклический гуанозин-монофосфат - цГМФ, соотношение цАМФ/цГМФ); медиаторов воспаления (гистамин, серотонин), показателей характеризующих воспалительные процессы (оксид азота, С-реактивный белок).

Для исследования аденилатциклазной системы (цАМФ, цГМФ) использовались тест-системы фирмы "R&D systems" (США) с оценкой результатов на вертикальном фотометре «Multiscan» с последующей обработкой результатов компьютерной программой «Genesis».

Исследование количественного содержания оксида азота в сыворотке крови проводили с помощью тест-систем фирмы «R&D Systems» (США) с оценкой результатов на вертикальном фотометре «Multiscan» с последующей обработкой результатов компьютерной программой «Genesis».

Определение С-реактивного белка проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью реагентов фирмы «Хема Медика» (Москва) на автоматическом иммуноферментном анализаторе «DYNEX MAGELLAN BIOSCIENCES».

Для определения медиаторов воспаления гистамина и серотонина использовались тест- системы фирмы « Labor Diagnostika Nord GmbH & CoKG» (Германия) с оценкой результатов на вертикальном фотометре «Multiscan» с последующей обработкой результатов компьютерной программой «Genesis».

Диагноз профессиональной бронхиальной астмы устанавливался на основании профессионального маршрута больного, санитарно-гигиенических характеристик

условий труда, данных анамнеза (симптомы экспозиции - элиминации) и результатов проведенного ранее аллергологического и иммунологического тестирования больных.

Для уточнения патогенетической роли производственных аллергенов в развитии профессиональной бронхиальной астмы проводилось аллергологическое тестирование, включающее проведение ингаляционно-провокационной пробы и ТТЕЭЛ с индивидуальными аллергенами; определение специфического IgE; скарификационные пробы с бытовыми и бактериальными аллергенами для выявления больных с общей атопией.

Роль инфекционного фактора в генезе профессиональной бронхиальной астмы подтверждали данными анамнеза, рентгенологического исследования легких, свидетельствующего о перенесенных инфекционно-воспалительных процессах, а также по лабораторным данным, включающим определение количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ, уровней С-реактивного белка, фибриногена. С этой же целью проводили исследование характера мокроты с определением состава ее микрофлоры.

Биохимическое и клинико-функциональное обследование больных проводили до лечения и после трехмесячного курса лечения препаратом с действующим веществом монтелукаст натрия. Согласуясь с общеклиническим опытом применения препарата, всем больным первой группы (IA и 1Б) была, назначена дозировка 10 мг на ночь per os.

Одновременно с препаратом с действующим веществом монтелукаст натрия больные получали бронхолитические и секретолитические средства, антибактериальные и противовоспалительные препараты (антибиотики широкого профиля действия; ингаляционные глюкокортикостероиды - 65% лиц).

Результаты исследований обрабатывались параметрическими (дисперсионный анализ, критерий Стьюдента, Ньюмена-Кейлса, Даннета) и непараметрическими (критерий Крускала-Уоллиса, точный критерий Фишера, Уилкоксона, Данна) методами математической статистики с использованием пакета компьютерных программ «Биостат».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Характеристика обследованного контингента больных и условий их труда.

Условия труда оценивались нами по результатам научных разработок сотрудников гигиенических подразделений института, а также по данным характеристик условий труда, представленных территориальными ЦГСЭН с мест работы заболевших. При анализе профессионального состава обследуемых, выявлено, что большинство больных в обеих группах представлено рабочими строительных профессий, в частности малярами-штукатурами (29% и 33,3% соответственно), в I группе 10,7% обследуемых составляют газоэлектросварщики и 16,6% работники литейных цехов, во П группе -(15,7%) радиомонтажники. Спектр аллергенов, воздействию которых подвергались обследуемые в процессе производства, и условия труда работающих преимущественно одинаковы. К наиболее часто встречающимся аллергенам относятся: металлы-аллергены (хром, никель, марганец, и др.), формальдегид. Работники кондитерских фабрик (6,7%) имели контакт с пылью растительного происхождения (мука пшеничная, ржаная), меховщики (7%) с пылью натурального меха, окрашенного хромом, урсолом (табл.1). Большинство обследованных в обеих группах (74,6% и 82,1% соответственно) являлись высоко сталированными рабочими, т.е. работали в контакте с вредными производственными факторами 10 лет и более. Все больные подвергались воздействию веществ сенсибилизирующего и раздражающего действия, незначительно превышающих (в 1,5-2 раза) ПДК. 74% больных контактировали на производстве более чем с одним аллергеном, т.е. подвергались комплексному и комбинированному воздействию веществ раздражающего, сенсибилизирующего действия, пыли.

Основную массу обследованных больных составляли лица трудоспособного возраста. Средний возраст I группы - 47,4±1,6 лет, II группы - 51,6±1,2 лет. Наибольший процент обследованных в данных группах составили лица женского пола (72% и 86,3% соответственно). Статистически значимых различий по возрасту и полу и стажу работы среди обследованных больных I и II групп не выявлено.

Таблица 1

Распределение исследуемой группы по профессиям и поллютантам производственной среды.

Профессиональная деятельность % лиц Поллютанты производственной среды

маляры-штукатуры 29 хром, никель, кобальт, пары органических растворителей (ксилол, толуол, бензол и др.); фталаты, формальдегид; строительная пыль.

радиомонтажники 10 канифоль (формальдегид), органические растворители

газо-, электросварщики 10,7 марганец, вольфрам, алюминий, фтористый водород, окислы железа, хрома; сварочный аэрозоль.

рабочие литейных цехов 16,6 комплекс металлов-аллергенов (марганец, хром, никель и др.), промышленная пыль, органические растворители.

меховщики 9 хром, урсол, пыль натурального меха, пигменты красителей.

кондитеры 6,7 пыль растительного происхождения (мука пшеничная, ржаная)

другие 18 комплекс веществ сенсибилизирующего, раздражающего и токсического действия.

Оценка состояния больных проводилась с учетом анамнеза, предъявляемых жалоб, результатов физикальиого обследования, данных функционального, лабораторного и рентгенологического исследований.

На основании данных представленной медицинской документации, анамнеза были проанализированы следующие показатели: длительность, тяжесть основного заболевания, продолжительность периода ремиссии, частота обострений.

Тяжесть бронхиальной астмы оценивали в соответствии с рекомендациями (США, ноябрь 2006) и в зависимости от выраженности клинических симптомов, тяжести бронхиальной обструкции и вариабельности показателей вентиляционной функции легких, частоты обострений. В соответствии с этим документом выделяют бронхиальную астму интермиттирующего течения, легкого персистирующего течения, персистирующую бронхиальную астму средней тяжести и тяжелую персистирующую.

Следует отметить, что в обследованных группах практически все больные страдали бронхиальной астмой средне - тяжелого (70%) и тяжелого течения(30%), в то время как бронхиальной астмы легкого и интермиттирующего течения не наблюдалось ни у одного пациента.

При поступлении у 100% больных отмечены ежедневные приступы удушья, из них практически у половины (52,1%) также ночные, что свидетельствует о тяжести заболевания и обострении бронхолегочного процесса.

Кашель, отмечавшийся у больных, чаще носил приступообразный характер и в большинстве случаев был продуктивным (75,1%). Частота дыхательных движений в минуту у большинства больных превышала 18, что также говорит о тяжести состояния. У 95 % больных при аускультации выслушивалось жесткое или ослабленное дыхание. Катаральные явления в виде сухих хрипов, преимущественно высокотональных распространенных отмечены у 100% больных.

Проводили также оценку основных потоковых и объемных показателей вентиляционной функции легких с использованием стационарного спирографа. У большинства больных диагностирован бронхообструктивный синдром, разной

степени выраженности, выявленный на разных уровнях бронхиального дерева наряду со значительными и умеренными рестриктивными изменениями (рис. 1).

По данным рентгенографического исследования органов грудной клетки у 62% обследованных выявлена эмфизема легких, у 73% регионарные изменения разной степени выраженности, у 28% плевродиафрагмальные и плеврокардиальные спайки, у 15% бронхоэктазии.

Все больные первой группы (IA и 1Б) в течение 3 месяцев наряду с базовой терапией принимали препарат с действующим веществом монтелукаст натрия в дозировке 10 мг в сутки на ночь per os. Через отмеченный промежуток времени был повторно проведен комплекс исследований.

После проведенного лечения выявлено улучшение общего состояния больных (табл.2). До лечения частота встречаемости лиц с ежедневными приступами удушья в первой группе составляла 74%, после лечения - 14% ( х2=34,13; р<0,001); во второй группе до лечения - 85% и после - 37,5% ( х2=17,06; р<0,001); такой показатель как одышка при незначительной физической нагрузке встречался у 52% лиц первой группы до лечения, после лечения у 6% лиц ( ¡(2=23,51; р<0,001); у обследованных больных второй группы данный показатель наблюдался до лечения у 35% лиц и у 17,5% лиц после лечения ( /2=4,82; р<0,002); доля лиц с жалобами на непродуктивный кашель до лечения составляла 80%, тогда как после проведенного комплексного лечения этот показатель снизился до 6% (-/2=52,67; р<0,001).

В группе обследованных больных с профессиональной бронхиальной астмой, получающих традиционную медикаментозную терапию 77,5% пациентов до лечения предъявляли жалобы на непродуктивный кашель, после лечения частота встречаемости лиц с данными жалобами снизилась до 15% (^2=28,96; р<0,001); Представлялось интересным сопоставить данные показатели у лиц IA и IIA групп (профессиональная бронхиальная астма с преимущественным нарушением простагландинового обмена) и 1Б и 1Ш групп (профессиональная бронхиальная астма, сочетанная с инфекцией).

Таблица 2

Анализ жалоб в обследованных группах

I группа до I группа после II группа II группа

лечения лечения до лечения после лечения

, п=50 п=50 п=40 п=40

Абс % Абс. % Абс. % Абс. %

Приступы удушья: 85***

Ежедневные 37 74*** 7 14*** 34 15 37,5***

Ежедневные/ночные 33 66*** 7 14*** 26 65*** 13 32,5***

Одышка:

- При

умеренной

нагрузке 22,5***

- при 12 24*** 1 2*** 9 4

незначительн

ои нагрузке

В покое(чувство 26 52*** 3 17 42,5** 7 17,5**

монотонного

удушья) 12 24** 6 12** 14 35** 7 173**

Кашель:

-непродуктивный 40 80*** 3 6*** 31 77,5*** 6 15***

-продуктивный 10 20*** 0 Ф*** 9 22,5*** 1 23***

Характер мокроты:

-СЛИЗИСТЫЙ 28 56*** 1 2*** 17 42,5*** 3 7,5***

-СЛИЗИСТО-ГНОЙНЫЙ 22 44*** 1 2*** 23 57,5*** 2 5***

Примечание: * - достоверность различий с группой контроля (*-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001).; - достоверность различий между обследованными группами ( - р<0,05)

Прекращение приступов удушья отмечено у 89% больных 1А группы и у 67% больных 1Б группы. Следует отметить что у больных 1А группы наблюдали достоверное по сравнению с группой сравнения НА повышение данного показателя (р < 0,05), тогда как между группами 1Б и ИБ достоверных различий не обнаружено.

Необходимо отметить, что прекращения приступов удушья после применения комплексной терапии с применением препарата с действующим веществом монтелукаст натрия удалось достигнуть на фоне снижения пероральной и ингаляционной глюкокортикостероидной терапии.

Оценку эффективности проводимого в стационаре лечения контролировали по показателям спирометрии. Так, практически у всех больных удалось добиться улучшения скоростных показателей выдоха более чем на 20% от исходных (рис. 1).

Рис. 1. Данные спирометрии в исследованных группах до и после лечения.

Также следует отметить уменьшение степени выраженности дыхательной недостаточности (трансформация ДН в 1-2 ст.).

Для оценки влияния препарата на течение профессиональной бронхиальной астмы изучали также такой показатель, как «длительность периода ремиссии». Установлено увеличение периода ремиссии у больных получавших комплексную терапию, включающую монтелукаст натрия (анализировали предыдущие 1-1,5 года) (рис.2).

I

О ремиссия 3 мес □ ремиссия 6 мес

О 10 20 30 40

Рис.2. Показатель «длительность ремиссии» в обследованных группах (% лиц)

С целью уточнения механизма действия препарата с действующим веществом монтелукаст натрия на неиммунные патогенетические механизмы патогенеза профессиональной бронхиальной астмы и объективизации улучшения клинического течения, были исследованы показатели аденилатциклазной системы - циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), представляющие энергетическую систему мембраны клетки и являющиеся вторичными посредниками, реализующими действие гормонов, медиаторов, простагландинов и др. в клетке.

Проведенные исследования выявили достоверное повышение уровня цГМФ и понижение уровня цАМФ с нарушением их соотношения в 1А и ПА группах (профессиональная бронхиальная астма с преимущественным нарушением простагландинового обмена) (табл.3, рис.3). Значительное статистически достоверное повышение уровня цГМФ и снижение цАМФ у лиц 1А и НА групп по сравнению с 1Б и ПБ группами (профессиональная бронхиальная астма, сочетанная с инфекцией) свидетельствует о ведущем значении звеньев аденилатциклазной системы в патогенезе профессиональной бронхиальной астмы с нарушением простагландинового обмена.

12 До лечения

пмоль/мд ^ ...... ...........

8 Ж" -**1 После лечения

6 I I

кЯ ЗЬ ■ Популяцион.

| 2 Ш Щ ^Н контроль

| О

цАМФ цГМФ цАМФ/ц ГМФ

Рис.3. Уровни циклических нуклеотидов до и после лечения в обследованных группах (1А и 1Б).

Принимая во внимание литературные данные о том, что циклический аденозин-монофосфат (цАМФ) способствует бронходилятации, а циклический гуанозин-монофосфат (цГМФ) - бронхоконстрикции, представляло интерес проанализировать их взаимное соотношение в обследованных группах.

В группах 1Б и НБ (профессиональная бронхиальная астма сочетанная с инфекцией) отмечено нормальное или приближающееся к норме значение соотношения цАМФ/цГМФ, тогда как в 1А и ПА группах отмечается статистически достоверное снижение коэффициента до 1,9 раз, за счет значительного превышения цГМФ.

Таблица 3

Содержание циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) и их соотношение в обследованных группах.

\Группа Биохил^Ч. показатель N. До лечения препаратом После лечения препаратом Популяцион. контроль

п=50 п=50 «»=40

цАМФ (пмоль/мл) 10,24±0,58*** 16,10±0,87** 13,7±0,66

цГМФ ^пмоль/мл) 7,31±0,47** 4,67±0,20 4,96±0,19

Соотношение (цАМФ/цГМФ) (коэффициент) 1,40* 3,44±0,65 2,7±0,63

Примечание: * - достоверность различий с группой популяционного контроля (*-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001); - достоверность различий между

обследованными группами (; - р<0,05)

У больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена изначально имеется дисбаланс в системе простагландинов. При отсутствии нарушения обмена простагландинов

(профессиональная бронхиальная астма, сочетанная с инфекцией) система находится в состоянии равновесия и соотношение цАМФ/цГМФ не нарушено.Данный факт свидетельствует о положительной динамике и благоприятном прогнозе в результате использования препарата.

Наряду с другими показателями воспаления изучались гистамин, серотонин, С-реактивный белок. Известна роль серотонина и гистамина, как медиаторов действующих преимущественно на проницаемость сосудов и сокращение гладкой мускулатуры. Анализ полученных данных не выявил статистически значимой динамики показателей гистамина и серотонина в процессе лечения. Данный факт свидетельствует о ведущей роли неиммунных механизмов в развитии бронхиальной астмы у обследованных лиц.

Для мониторинга и контроля эффективности терапии хронических воспалительных заболеваний широко применяется измерение уровня С-реактивного белка. С-реактивный белок является наиболее чувствительным качественным и количественным лабораторным индикатором воспаления и некроза. Концентрация С-реактивного белка быстро изменяется в ответ на усиление тяжести воспаления или его уменьшение. Результаты исследования уровней С-реактивного белка у больных профессиональной бронхиальной астмой до и после лечения препаратом с действующим веществом монтелукаст натрия представлены в табл.4 и на рис.4. Обращает на себя внимание статистически достоверное превышение уровня С-реактивного белка до лечения в обеих группах. Так, средние значения уровня данного показателя составили в I группе - 20,30 мг/л, во II группе - 24,7 мг/л. Проведенное исследование и сопоставление уровней С-реактивного белка в исследуемых группах показало достоверное снижение этого показателя до нормальных величин у больных I группы (после комплексного лечения препаратом с действующим веществом монтелукаст натрия), что свидетельствует об уменьшении воспалительных реакций и эффективности применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия.

20 Шт «До лечения

15

мг/л >«§Я " п°ое лечения

10 5 0

Популяцией, контроль

СРБ1группа СРБ 2 группа

Рис.4. Уровни С-реактивного белка до и после лечения в обследованных группах.

Представляло интерес исследование оксида азота в сыворотке крови, так как этот радикал активирует гуанилатциклазу и в результате образуется цГМФ. У больных с профессиональной бронхиальной астмой наблюдали достоверное по сравнению с контролем повышение количественного содержания оксида азота (табл.4), уровень которого не снижался в процессе лечения, что свидетельствует о роли оксида азота как свободного радикала у данного контингента больных.

Таблица 4

Уровни С-реактивного белка и оксида азота в обследованных группах.

Группа ДО применения препарата п=50 после применения препарата п=50 популяц.контроль п=40

С- реактивный белок,мг/л 20,30±1,40** 3,49±2,10* 5,00

Оксид азота, мкмоль/л 29,65±2,60** 26,24±1,03* 14,5±1,70

Примечание: * - достоверность различий с группой популяционного контроля (*-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001); - достоверность различий между обследованными группами ( -р<0,05)

Таким образом, проведенное исследование выявило высокую клиническую эффективность применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия у большинства больных профессиональной бронхиальной астмой. Наиболее выраженная положительная динамика установлена у больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена, лечение которых, нередко вызывает трудности. Анализ полученных результатов позволил выявить улучшение контроля над симптомами астмы, что проявлялось в снижении числа приступов удушья, улучшении показателей внешнего дыхания, нормализации показателей аденилатциклазной системы, снижении уровня С-реактивного белка. Также следует отметить аддитивный эффект препарата, что позволило уменьшить объем стероидной терапии.

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексную терапию больных профессиональной бронхиальной астмой.

Проведенные исследования подтвердили ведущую роль нарушений в системе циклических нуклеотидов и активации клеточных мембран, лежащих в основе базисных дефектов, ведущих к развитию профессиональной бронхиальной астмы.

Высокая информативность указанных клинико-функциональных и биохимических показателей у больных профессиональной бронхиальной астмой свидетельствует о целесообразности использования этих тестов для оценки эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии при данной патологии.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре профессиональной аллергопатологии бронхиальная астма, с преимущественными неиммунными патогенетическими механизмами занимает одно из ведущих мест. Для данной нозологии характерно тяжелое и средне -тяжелое течение.

2. У всех обследованных больных до лечения были выявлены: нарушение бронхиальной проходимости, выраженные нарушения дыхательной недостаточности, изменения биохимических показателей - достоверное по сравнению с контролем повышение уровней С-реактивного белка, оксида азота, цГМФ и снижение уровня цАМФ и коэффициента цАМФ/цГМФ за счет значительного превышения количества цГМФ.

3. В результате применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия достигнуто улучшение клинического течения, снижение частоты обострений, снижение суточной дозы ингаляционных глкжокортикостероидов, отмечена нормализация показателей аденилатциклазной системы, снижение уровня С-реактивного белка. Наиболее выраженная положительная динамика отмечена у больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена.

4. Полученные результаты подтверждают целесообразность включение препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексную терапию больных профессиональной бронхиальной астмой.

5. Разработанный комплекс клинико-лабораторных критериев является информативным и может быть использован при оценке эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии больных профессиональной бронхиальной астмой.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Петрыкина М.В. Оценка эффективности использования препарата «Сингуляр» в комплексной терапии у больных бронхиальной астмой профессионального генеза. // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Казань, 2-5 октября

2007 г. Тезисы доклада - С. 146.

2. Петрыкина М.В. Кузьмина Л.П., Соркина Н.С. Новые подходы к лечению профессиональной бронхиальной астмы. // Медицина труда и промышленная экология.- 2010 г. - №7.- С.33-36.

3. Петрыкина М.В., Соркина Н.С. Оценка целесообразности включения препарата «Сингуляр» в комплексную терапию у больных бронхиальной астмой профессионального генеза. // Материалы VI Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». - Москва, 2007 г.: М: «Дельта», 2007 г. - С.326-328.

4. Петрыкина М.В., Соркина Н.С. Новые подходы к терапии профессиональной бронхиальной астмы. // Тезисы доклада (85 лет ГУ НИИ МТ РАМН). Москва, июнь

2008 г. - М: МГИУ, 2008- С.240-241

5. Плюхин А.Е., Румянцева О.И., Стасенкова Т.Ю., Комарова С.Г., Петрыкина М.В. Современное представление о формировании профессиональной патологии респираторного тракта у лиц, занятых в производстве цветных металлов. И Актуальные проблемы «Медицины труда». Сборник трудов института. Под редакцией академика РАМН Н.Ф. Измерова. М., 2009.-С.72.

6. Измерова Н.И., Соркина Н.С., Кузьмина Л.П., Петрыкина М.В., Безрукавникова Л.М., Коляскина М.М., Фомина B.C., Лазарашвили H.A.. «Применение препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии у больных профессиональной бронхиальной астмой»// Методическое пособие. Утверждено 25 июня 2010 года Научным советом «Медико-экологические проблемы здоровья работающих».

Бумага "ЗуйоСору". Формат 60x90 1/32. Тираж 100 эю. Подписано в печать 23.08.2010 г. Отпечатано в типографии ООО КМП «Фирма ЭРА» 105484, Москва, Сиреневый б-р, д. 72 Тел. (495) 464-1774

 
 

Оглавление диссертации Петрыкина, Мария Викторовна :: 2010 :: Москва

Условные сокращения, используемые в тексте.

Введение.

Глава I. Аналитический обзор литературы.

1.1.Современные представления о проблеме бронхиальной астмы.

1.2.Профессиональная бронхиальная астма.

1.3 Современные взгляды об этиологической роли лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы.

1.4. Роль хронического воспаления при профессиональной бронхиальной астме.

1.5. Антилейкотриеновые препараты на примере препарата с действующим веществом монтелукаст натрия.

Глава II. Общая характеристика материала, объем и методы исследования.

2.1. Методы общеклинического обследования.

2.2.Аллергологическое обследование.

2.3. Методы биохимических исследований.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. Результаты клинико-функционального обследования больных с различными формами профессиональной бронхиальной астмой.

3.1. Общая характеристика обследованных групп.

3.2. Результаты клинико-функционального обследования до лечения.

3.3. Результаты клинико-функционального обследования после лечения

Глава IV. Результаты клинико-биохимических исследований в обследованных группах.

4.1. Биохимические исследования, характеризующие состояние аденилатциклазной системы у обследованных больных.

4.2.Результаты исследования С-реактивного белка.

4.3 Изучение биологического эффекта оксида азота у больных профессиональной бронхиальной астмой.

4.4 Индивидуальные клинико-биохимические характеристики больных с различными формами профессиональной бронхиальной астмы.

Глава V. Обсуждение результатов.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Медицина труда", Петрыкина, Мария Викторовна, автореферат

Актуальность работы. В наш современный век человечество находится под постоянным воздействием неблагоприятных природных и антропогенных факторов окружающей и производственной среды, что обуславливает рост аллергопатологии. Бронхиальная астма занимает одно из ведущих мест в ее структуре. Это положение наблюдается и в клинике профессиональных заболеваний. Анализ первично-установленных профессиональных заболеваний в 2005-2006 годах показал возрастающее число случаев профессиональной бронхиальной астмы. Обращают внимание довольно поздняя диагностика профессиональной бронхиальной астмы и значительное увеличение числа случаев астмы тяжелого течения.

Исследования последних лет, проведенные в НИИ Медицины Труда РАМН, позволили установить многообразные патогенетические механизмы, участвующие в развитии профессиональной бронхиальной астмы. Указанное положение обусловлено широким спектром вредных производственных факторов, различными путями поступления их в организм. Комбинированное (в-ва раздражающего, сенсибилизирующего действия и др.) и комплексное (ингаляционный, чрезкожный пути) воздействие этих факторов определяет участие как иммунных так и неиммунных механизмов. Полученные данные последних лет свидетельствуют о возрастающей роли именно неиммунных механизмов в патогенезе профессиональной бронхиальной астмы (Снегова Е.А., Кузьмина Л.П., Стесикова В.А.,Лазарашвили H.A.). Запуск, регуляция и проявление всех симптомов являются следствием воздействия многочисленных медиаторов воспаления. Основными из них являются гистамин, серотонин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены). Среди последних большое значение в патогенезе при бронхиальной астме придается' метаболитам липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, исследованию действия которых посвящены многочисленные работы крупных научных коллективов

Henderson W.C.,1998). Доказана роль продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - лейкотриенов, которые вносят существенный вклад в патогенез указанной нозологии.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия, с учетом характера его воздействия на основные патогенетические механизмы профессиональной бронхиальной астмы, в целях возможности его использования в комбинированной терапии при данной патологии.

Задачи:

1. Охарактеризовать особенности клинического развития и течения профессиональной бронхиальной астмы в зависимости от участия различных патогенетических механизмов в реализации данного заболевания.

2. Разработать комплекс клинико-биохимических показателей для оценки эффективности применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия.

3. Оценить в динамике эффективность препарата с действующим веществом монтелукаст натрия на основании клинико-функциональных данных до и после лечения.

4. Оценить состояние показателей аденилатциклазной системы (цАМФ, цГМФ, цАМФ/цГМФ), медиаторов воспаления (серотонин, гистамин) и биохимических показателей характеризующих воспалительные процессы (СРБ, NO).

5. Выделить наиболее информативные клинико-лабораторные критерии оценки эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия для включения в комплексную терапию у больных ПБА.

Научная новизна. Впервые проведена оценка влияния препарата с действующим веществом монтелукаст натрия на неиммунные патогенетические механизмы, в целях возможности его использования в комплексной терапии и контроле за течением1 профессиональной бронхиальной астмы различных форм, в том числе с преимущественным нарушением обмена простагландинов. Определен информативный комплекс клинико-биохимических показателей, с учетом патогенетических механизмов развития ПБА, которые могут служить критериями оценки данного препарата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основании проведенных исследований предлагается методический комплекс разработанных информативных клинико-функциональных и лабораторных методов исследований для оценки эффективности» препарата с действующим веществом» монтелукаст натрия. Разработаны^ схемы патогенетической терапии с применением данного препарата.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.В структуре аллергопатологии бронхиальная астма с участием как иммунных так и неиммунных механизмов занимает одно из ведущих мест.

2.Среди патогенетической терапии бронхиальной астмы с преимущественным нарушением простагландинового обмена!эффективным в комплексной терапии является препарат с действующим веществом монтелукаст натрия.

3.Положительная динамика клинико-функциональных и биохимических показателей у больных ПБА после применения в комплексной терапии препарата с действующим веществом монтелукаст натрия характеризуется снижением частоты обострений, улучшением показателей ФВД, снижением суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, уменьшением воспалительной реакции, обусловленной образованием цистеиновых лейкотриенов.

4.Разработанный комплекс клинико-функциональных и лабораторных исследований является информативным для оценки эффективности применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии ПБА.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы"

ВЫВОДЫ:

1. В структуре профессиональной аллергопатологии бронхиальная астма, с преимущественными неиммунными патогенетическими механизмами занимает одно из ведущих мест. Для данной нозологии характерно тяжелое и средне - тяжелое течение.

2. У всех обследованных больных до лечения были выявлены: нарушение бронхиальной проходимости, выраженные нарушения дыхательной недостаточности, изменения биохимических показателей -достоверное по сравнению с контролем повышение уровней С-реактивного белка, оксида азота, цГМФ и снижение уровня цАМФ и коэффициента цАМФ/цГМФ за счет значительного превышения количества цГМФ.

3. В результате применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия достигнуто улучшение клинического течения, снижение частоты обострений, снижение суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, отмечена нормализация показателей аденилатциклазной системы, снижение уровня С-реактивного белка. Наиболее выраженная положительная динамика отмечена у больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена.

4. Полученные результаты подтверждают целесообразность включение препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексную терапию больных профессиональной бронхиальной астмой.

5. Разработанный комплекс клинико-лабораторных критериев является информативным и может быть использован при оценке эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии больных профессиональной бронхиальной астмой.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Петрыкина, Мария Викторовна

1. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. // Терапевт, архив 1994.-№11.-с.60-64.

2. Адо А.Д. Патофизиология бронхиальной астмы. // Новые аспекты бронхиальной астмы. Международный симпозиум. М.,1981.- с. 1-9.

3. АлексееваО.Г., Дуева JI.A. Аллергия к промышленным химическим соединениям. М., Медицина, 1978. - 271с.

4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль в2-агонистов при лечении больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы.// Терапев. архив.-2000.-№12.-с.75-78.

5. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лютов А.Г., Алешкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиническое значение.// Клиническая медицина.- 1988.-№8.-с.39-47.

6. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга. // Вестник РАМН. 2000.№4.С.5-10.

7. Апульцина И. Д. Роль простагландинов серии F26 и Е2 в патогенезе атопической и инфекционно-аллергической форм бронхиальной астмы. Автореф. дис.канд. мед. наук.- М. 1980.- 22 е., табл.

8. Емельянов A.B., Линцов А.Е., Краснощекова О.И., Зинако-ва М.К.

9. Новое направление в лечении бронхиальной астмы:антилейкотриеновые препараты // Аллергология.—- 1998.-№1.-С. 27-31.

10. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев: Наукова думка, 1988.-192с.

11. Ю.Бондарева Г.П., Ильина Н.И., Симонова A.B. Рецидивирующий полипоз носа при бронхиальной астме; клиника, состояние местного иммунитета. Materia medica 1999; 3: 8-40.

12. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирная организация Здравоохранения// Пульмонология.-1996.-Приложение.- 165с.

13. Волков В.Т., Стрелис А.К. Бронхиальная астма (метаболическая концепция, новое в патогенезе и лечении). Томск: Сиб. мед. университет, 1996.-586с.

14. Гембицкий Е.В., Печатников JI.M. Нарушение холинэргической регуляции у больных бронхиальной астмой .//Терапевт. архив.-1986.-№4.-с.9

15. Алексеева О.Г., Дуева JI.A., Аллергия к промышленным химическим соединениям. М., Медицина, 1978.- 271с.

16. Гомазков O.A., Комиссарова Н.В. Типы реагирования каллекреин-кининовой системы при различных функциональных и патологических изменения в организмею// Патол. физиол.-1082.-№1.-с.70-76.

17. Горячкина JI.A., Куря В.Ф., Скворцова В. А. Особенности «астматической триады» в зависимости от форм бронхиальной астмы.// Клин. мед.-1085.-№7.-с.39-42.

18. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.-М.: «Фармарус принт», 1998.-251с.

19. Гущин И.С. Контроль глюкокортикостероидами клеточных функций в аллергическом ответе.// Inter. J. Immunorehab. — 1999. №11. - с108 -116.

20. Емельянов A.B., Щербак И.Г., Абулимити А., Краснощекова О.И., Синицина Т.М., Рудинский К.А., Федулов A.B., Карабанов A.B. Перекись водорода как маркер воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.// Терапевт. архив.-2000.-№12.-с.27-30.

21. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза: Практическое пособие для врачей.- Минск: Беларусь, 1983 .-222с.

22. Ильина Н.И., Бондарева Т.П., Симонова A.B. Классификация полиппозных риносинуситов. Иммунологические аспекты ринологии. Материалы II Международной научной конференции, г.Самара 14-16 декабря 1999; 67-79.

23. Йегер J1. Клиническая иммунология и аллергология. В 3-х т.: Пер. с нем. М.: Медицина, 1986.-Т.1.

24. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма./ АМН СССР. М. Медицина, 1989.-320с.

25. Караулов A.B. Бронхиальная астма: новое понимание, проблемы диагностики и лечения.// Практикующий врач: Приложение к журналу «Медикал Маркет».-1995 .-№1 .-с.23-25.

26. Кирей Е.Я., Казанкевич В.П. Гормонально-иммунологические нарушения при бронхиальной астме.//Международный симпозиум по спелеотерапии. Солотвино (Украина), Тезисы.-1993.-с.31-32.

27. Княжеская Н.'П. Аспириновая астма (клиника, патогенез, лечение). // Терапевт, архив. №3. -1997. - с. 64-68.

28. Корнева Е.Э., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988.-251с.

29. Куря В.Ф. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы в сочетании с лекарственной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и пиразолоновых преперетов: Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1985.- 24с., таб.

30. Кулакова H.B. Диагностическая оценка некоторых биохимических маркеров воспаления и обструкции дыхательных путей при хроническом бронхите и бронхиальной астме.// Автореф. дис.,канд. мед. наук.-1999.-Владивосток.-23с.

31. Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких.// М.-«Наука»-1998.-362с.

32. Митина Т.В. Антиоксиданты в аллергии.//Аллергия и иммунопатология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.2-й мед. Ин-т им. Н.И. Пирогова. М., 1988.-е. 103-107.

33. Новиков Ю.К. Клинико-патогенетические варианты воспаления: особенности и возможности коррекции. Докт.дисс., Москва, 1995.-400с.

34. Платков Е.М., Захаров Г.Т. Особенности клиники и диагностики бронхиальной астмы от воздействия профессиональных химических аллергенов. // Киев. 1972. -С. -170-173.

35. Потапнев М.П., Печковский Д.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунологии при бронхиальной астме.// Пульмонология.-1997.-№3.-с.74-81.

36. Петров Р.В., Михайлова A.A. Взаимодействие клеток при иммунном ответе: кооперация на уровне зрелых антигенпродуцентов./Щитология.-1973 .-Т. 15 .-№6.-с.766-773.

37. Сильверстов В.П., Караулов A.B., Помойнецкий В.Д. и др. Роль эйкозаноидов: простагландинов, простациклина, тромбоксана и лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы и других заболеваний легких.// Терапевт.архив.-1983 .-№3 .-с 123-130.

38. Соодаева C.K. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обсруктивных заболеваниях // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ЗАО БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 1998. С.92-111.

39. Суточникова O.A. Ингаляционные глюкокортикостероиды-наиболее эффективные и безопасные противовоспалительные препараты для лечения астмы.// Русский мед.журнал.-1997.-Т.5.-№1.-с.1115-1120.

40. Татарский А.Р., Эмирова A.C. Роль тромбоцитов в патогенезе некоторых форм бронхиальной астмы.//Терапев. архив.-1990.-№3.-с.149-151.

41. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких. Пер. с англ. М.: Медицина, 1982.-336с.

42. Трофимов В.М. Кортизолпоглощение лимфоцитов у больных бронхиальной астмой.//Аллергия и иммунология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.-М.:Изд-во 2-го мед. ин-та,1986.-с.48-51.

43. Убайдуллаев A.M., Узакова Г.Т. Анализ состояния гиперчувствительности бронхов больных бронхиальной астмой.// Терапев. архив.-№8.-2000.-с.17-19.

44. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов.// С.-Петербург: Мед. информац. агентство.-1995.-ЗЗЗс.

45. Федосеев Г.Б., Емельянов A.B., Потоцкий А.Ю. Значение биологических дефектов в возникновении бронхиальной астмы.// Мед. иммунология.-1999.-Т.1.-№1-2.-с. 133-140.

46. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма.- М.Медицина, 1988.- 272с.

47. Федосеев Г.Б.,, Жихарев С.С., Гончарова В.А., Качанова Т.А., Разумовская T.JI. Роль серотонина, гистамина и калликреин-кининовой системы в патогенезе приступов удушья при бронхиальной астме.// Терапевт, архив.-1992.-№ 1 .-с.47-53.

48. Хачапуридзе Д.Р. Фагоцитарная активность лейкоцитов как системный показатель противомикробной защиты у детей раннего возраста с бронхолегочной патологией. Автореф. дис.канд. мед. наук. Пермь, 1990.-26с.

49. Чернушенко Е.Ф., Когосова JT.C., Курная Л.Ф., Лернер С.И. Аутоиммунные процессы при бронхиальной астме и предастматическом состоянии.// Пульмонология. Вып.5.-Киев,1981.-с.92-94.

50. Чучалин А.Г., Сулаквелидзе И.В. Бронхиальноая астма. Нестероидные противовоспалительные препараты и липидные медиаторы воспаления.// Аллергия и иммуннопатология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.2-й мед. Ин-т им. Н.И.Пирогова. М., 1988.-е. 19-25.

51. Чучалин А.Г., Третьяков А.В. Астматический статус.// Бронхиальная астма / Под ред. Акад. РАМН А.Г. Чучалина.-М.,1997.-Т.2.-с.151-160.

52. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Издательство в 2х томах.// М. ¡Медицина.-1997.

53. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития.// Пульмонология.-1998.-№4.-с.6-22.

54. Ярилкин А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии.//Иммунология.-1997.-№5.-с.7-14.

55. Adelroth Е. Cell, mediator and mucosal inflammation in asthma. Characterization and effect of treatment./ University of Umea.-Umea, Sweden,! 990.-93p.

56. Balmes J.R. Occupational asthma. // West J. Med. 1992. - Vol. 157 N. 2.-P. 169.

57. Barry S. Levy & Devid H. Wegman.// Occupation health: recognizing and prevention work-related disease.-3d ed. 1995. 772 p.

58. Borgeat, P., and Samuelsson, B. (1979). Arachidonic acid metabolism in polymorphonuclear leukocytes: Effects of ionophore A23187. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 76:2148-2152.

59. Borgeat, P., Picard, S., Vallerand, P., and Sirois, P. (1981). Transformation of arachidonic acid in leukocytes: Isolation and structural analysis of a novel dihydroxy derivative. Prostaglandins Med. 6:557-580.

60. Boushey, H. A., and Holtzman, M. J. (1985). Experimental airway inflammation and hyperresponsiveness: Searching for cells and mediators. Am. Rev. Respir. Dis. 131:312-313.

61. Brash, A. R. (1985). Review of the possible roles of the platelet 12-lipoxygenase. Circulation 72:702-707.

62. Bruynzeel, P. L., Kok, P. T., Hamelink, M. L., Kigne, A. M., and Verhangen, J. (1985a). Exclusive leukotriene C4 synthesis by purified human eosinophils induced by opsonized zymosan. FEES Lett. 189:35-354.

63. Bruynzeel, P.L.B., Kok, P.T.M., Vietor, R.J., and Verhagen, J. (1985b). On the optimal conditions of LTC4 formation by human eosinophils in vitro. Prostaglandins Leukotrienes and Med. 20:11-12.

64. Bryant, R. W, and Bailey, J. M. (1979). Isolation of a new lipoxygenase metabolite from arachidonic acid, 8, ll,12-trihydroxy-5, 9,14-eicosatrienoic acid from human platelets. Prostaglandins 17:9-18.

65. Bryant, R. W., Bailey, J. M., Schewe, T., and Rapoport, S. M. (1982). Positional specificity of a reticulocyte lipoxygenase. J. Biol. Chem. 257:60506055.

66. Bryant, R. W., Schewe, T., Rapoport, S. M., and Bailey, J. M. (1985). Leukotriene formation by a purified reticulocyte lipoxygenase enzyme. J. Biol. Chem. 260:3548-3555.

67. Bryant, R. W., Simon, T. C., and Bailey, J. M. (1983). Hydroperoxy fatty acid formation in selenium deficient rat platelets: Coupling of glutathione peroxidase to the lipoxygenase pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 117:183-189.

68. Burch, R. M., Luini, A., and Axelrod, J. (1986). Phospholipase A2 and phospholipase C are activated by distinct GTP-binding proteins in response to al-adrenergic stimulation in FRTL5 thyroid cells. Proc. Natl. Acad: Sci. USA 83:7201-7205.

69. Yoon S., Moon J., Shin C. et al. Smoking status-dependent association of the 27-bp repeat polymorhism in intron 4 of endothelial nitric oxide synthase gene with plasma nitric oxide concentrations //Clin Chim Acta —2002 Oct.-p.324.

70. Burrall, B. A., Cheung, M., Chiu, A., and Goetzl, E. J. (1988). Enzymatic properties of the 15-lipoxygenase of human cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 91:294-297.

71. Cowburn AS, Sladek K, Soja J el al. Overexpression of leukotriene B4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J Clin Invest 1998; 101: 834-46.

72. Chan-Yeung M., Malo J.L. Occupational asthma. // Chest. -1978. Vol. 91, N.6. -P. 130-136.

73. Left J.A., Israel E., Nooman M.J. et al. Montelukast (MK0476) allows tapering of inhaled corticosteroids in asthmatic patients while maintaning clinical stability // Europ. Respir. J.—1997,— Vol. 10, suppl. 25.-A976.

74. Cellular Receptors for Hormones and Neurotransmitters. Ed. Schulster D., Levitzki A. Chichester N.Y. - Brisbane - Toronto, 1999.

75. Capdevila, 1, Chacos, N., Werringloer, J., Prough, R. A., and Estabrook, R. W. (1981). Liver microsomal cytochrome P-450 and the oxidative metabolism of arachidonic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:5362-5366.

76. Capdevila, J., Snyder, G., and Faick, J. R. (1985). In Microsomes and Drug Oxidations. Edited by A. R. Boobis, J. Caldwell, F. DeMatteis; and C. R. Eicombe. London, Taylor and Francis.

77. Castro, G. A. (1982). Immunological regulation of epithelial function. Am. J. Phsyiol. 243:G321-329.

78. Chen, Y.-N.P., Bienkowski, M. J., and Marnett, L. J. (1987). Controlled tryptic digestion of prostaglandin H synthase. J. Biol. Chem. 262:16892-16899.

79. Christ-Hazelhof, E., and Nugteren, D. H. (1979). Purification and characterisation of prostaglandin endoperoxide D-isomerase, a cytoplasmic glutathione-requiring enzyme. Biochem. Biophys. Acta 572:43-51.

80. Chopra I.J., et al. Thyroid function in nonthyroidal illnesses. Ann. Intern. Med. 98:946, 1993.

81. Christie PE, Tagari P, Ford-Hutchinson AW et al. Urinary leukotriene E4 concentrations increase after aspirin challange in aspirin-sensitive asthmatics subjects. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1025-9.

82. Coleridge, H. M., Coleridge, J. C. G., Ginzel, K. H., Baker, D. G., Banzett, R. B., and Morrison, M. A. (1976). Stimulation of irritant' receptors and afferent C-fibres in the lungs by prostaglandins. Nature 264:451-453.

83. Dahlen B, Zetterstrom 0. Comparison of bronchial and per oral provocation with aspirin in aspirin-sensitive asthmatics. EurRespirJ 1990; 3: 52734.

84. Drazen JM. Cysteinyl leukotrienes. In: Barnes PJ, Rodger IW, Thomson NC Asthma Basic Mechanisms and Clinical Management. New York: Academic Press, 1988: 281-95.

85. DeWitt, D. L., and Smith, W. L. (1983). Purification of prostacyclin synthase from bovine aorta by immunoaffinity chromatography. J. Biol. Chem. 258:3285-3293.

86. DeWitt, D. L., Day, J. S., Sonnenburg, W. K., and Smith, W. L. (1983). Concentrations of prostaglandin endoperoxide synthase and prostaglandin L synthase in the endothelium and smooth muscle of bovine aorta. J. Clin. Invest. 72:1882-1888.

87. De Week AL, Stadler BM, Urwyler A, Wehner HU. Buhlmann RP. Cellular antigen stimulation test (CAST): a new dimension in allergy diagnostics. Allergy Clin Immunol News 1993; 5: 9-14.

88. Steinshmann S., Sandsund M., Sue-Chu M., Bjermer L. Effects of montelukast and salmeterol on physical performance and exercise economy in adult asthmatics with exercise-induced bronchoconsriction// Chest.-2004.-V.126.-P. 147-152.

89. Endocrinology and Metabolism. Ed. Feling P., Baxter I. Et al., N.4, 1991.

90. Evans, J., Ford-Hutchinson, A. W., Fitzsimmons, B., and Rokach, J. (1984). Biological activities of isomers of 8, 15-dihydroxyeicosatetra-enoic acid. Prostaglandins 28:435-438.

91. Evers, A. S., Dunkel, C. G., Saffitz, J. E., and Needleman, P. (1987). Exaggerated atrial arachidonate metabolism in rabbit left ventricular myocardial infarction. J. Clin. Invest. 79:155-162.

92. Faden, H., Hong, J. J., and Ogra, P. L. (1984). Interaction of polymorpho-nuclear leukocytes and viruses in humans: Adherence of polymorphonuclear leukocytes to repiratory syncytial virus infected cells. J. Virol. 52:16-23.

93. Fagan, J. M., and Goldberg, A. L. (1986). Inhibitors of protein and RNA synthesis cause a rapid block in prostaglandin production at the prostaglandin synthase step. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:2771-2775.

94. Faick, J. R., Manna, S., Moltz, J. Chacos, N., and Capdevila, J. (1983). Epoxyeicosatrienoic acids stimulate glucagon and insulin release from isolated rat pancreatic islets. Biochem. Biophys. REs. Commun. 114:743-749.

95. FitzGerald, G. A., Brash, A. R., Oates, J. A., and Pedersen, A. K. (1983). Endogenous prostacycin biosynthesis and platelet function during selective inhibition of thromboxane synthase in man. J. Clin. Invest. 71:1336-1343.

96. Ford-Hutchinson, A. W., Bray, M. A., Doig, M. V., Shipley, M. E., and Smith, M. J. (1980). Leukotriene B, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leukocytes. Na-ture 286:264-265.

97. Frigas, E., and Gleich, G. J. (1986). The eosinophil and the pathophysiology of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 77:527-537.

98. Fruteau de Laclos, B., Braquet, P., and Borgeat, P. (1984). Characteristics of leukotriene (LT) and hydroxyeicosatetraenoic acid (HETE)

99. Funk, C. D., and Powell, W. S. (1985). Release of prostaglandins and monohydroxy and trihydroxy metabolites of linoleic and arachidonic acids by adult and fetal aortae and ductus arteriosus. J. Biol. Chem. 260:7481-7488.

100. Gilman A.G. G-Proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262: 1819, 1989.

101. Global Initiative for asthma: NHLB/WHO workshop report. (Natoinal Heart Lung Blood Institute, Publication number 95-3659,1995.

102. Goetzl, E. J., Woods, J. M., and Gorman, R. R. (1977). Stimulation of human eosinophil and neutrophil polymorphonuclear leukocyte chemotaxis andrandom migration by 12-L-hydroxy-5, 8,10,14-eicosate-traenoic acid. /. Clin. Invest. 59:179-183.

103. Goven, A. J., and DeBuysscher, E. V. (1985). Intestinal phospholipase A activity in pigs inoculated with transmissible gastroenteritis virus. Am. J. Vet. Res. 46:1530-1505.

104. Griffin, M., Weiss, J. W., Leitch, A. G., McFadden, E. R., Corey, E. J., Austen, K. F., and Drazen, J. M. (1983). Effects of leukotriene D on the airways in asthma. N. Engl. J. Med. 308:436-440.

105. Gryglewski, R. J., Bunting, S., Moncada, S., Flower, R. J., and Vane, J. R. (1976). Arterial walls are protected against deposition of platelet thrombi by a substance which they make from prostaglandin endoperoxides. Prostaglandins 12:685-713.

106. Gryglewski RJ. Screening and assessment of the potency of antiinflammatory drugs in vitro. In: Vane JR, Ferreira SH eds. Anti-Inflammatory Drugs Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin: Springer Verlag, 1979; 1-43.

107. Glasgow, W. C., Harris, T. M., and Brash, A. R. (1986). A short-chain aldehyde is a major lipoxygenase product in arachidonic acid-stimulated procine leukocytes. / Biol. Chem. 261:200-204.

108. Goetzl, E. J., and Pickett, W. C. (1980). The human PMN leukocyte chemo-tactic activity of complex hydroxy-eicosatraenoic acids (HETEs). J. Immunol. 125:1789-1791.

109. Goetzl, E. J., Phillips, M. J., and Gold, W. M. (1983). Stimulus specificity of the generation of leukotrienes by dog mastocytoma cells. /. Exp. Med. 158:731-737.

110. Horn C.K., Cochrane J.M. Management of asthma in general practice. Respir. Med., 1989, 83, p. 67-70.

111. Hood PP, Cotter TP, Costello JF, Sampson AP. Effect of intravenous corticosteroid on ex vivo leukotriene generation by blood leucocytes of normal and asthmatic patients. Thorax 1999; 54:1075-82.

112. Helfand M., Crapo L.M. Screening for thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 51:387, 1990.

113. Hamberg, M., and Samuelsson, B. (1974). Prostaglandin endoperoxides. Novel transformations of arachidonic acid in human platelets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71:3400-3404.

114. Hendrick D. Formaldehyde asthma: challenge exposure and fate after five year. J. Occup. Med. 1982. - Vol. 24. - P. 893 - 897.

115. Hamberg, M., Svensson, J., and Samuelsson, B'. (1975). Thromboxanes: A new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proc. Natl: Acad.' Sci. USA 72:2994-2998: .

116. Highnam K., Hill L., The- comparative Endocrinology of the Invertebrate. London,- Dtccles - Colchester, 1998

117. Jakschik, B: A., and Kuo, C. G. (1983): Characterization of leukotriene A4 and B4 biosynthesis. Prostaglandins 25:767-782.

118. Jakschik, B. A., and Lee, L. H. (1980). Enzymatic assembly of slow reacting substance. Nature 287:51-52.

119. Jakschik, B. A., Sams, A. R., Sprecher, H., and Needleman, P. (1980). Fatty acid structural requirements for leukotriene biosynthesis. Prostaglandins 20:401-410.

120. Jakschik, B. A., Harper, T., and Murphy, R. C. (1982). Leukotriene C4 and D4 formation by particulate enzymes. J. Biol. Chem. 257:5346-5349.

121. Johnson, R.; A., Morton, D. R., Kinner, J. H., German, R. R., McGuire, J: C., and Sun, F. F. (1976). The chemical structure of prostaglandin E (prostacyclin). Prostaglandins 12:915-928.

122. Kenakin T. Drugs and receptors. Drugs 40:766, 1999.

123. Kowalski ML, Pawliczak R, Wozniak J et al. Differential metabolism of arachidonic acid in nasal polyp epithelial cells cultured from aspirin-sensitive and aspirin-tolerant patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 391-8.

124. Kent, R. S., Diedrich, S. L., and Whorton, A. R. (1983). Regulation of vascular prostaglandin synthesis by metabolites and arachidonic acid in perfused rabbit aorta. J. Clin. Invest. 72:455-465.

125. Kohn, A., Gitelman, J., and Inbar, M. (1980). Unsaturated free fatty acids inactivate animal enveloped viruses. Arch. Virol. 66:301-307.

126. Landolt A.M., et al. Corticotropin-releasing factor-test used with bilateral simultaneous inferior petrosal sinus blood sampling for the diagnosis o pituitary-dependent Cushing's disease. Clin. Endocrinol. (Oxf) 25:687, 1986.

127. Le Breton, G. C., Venton, D. L., Enke, S. E., and Halushka, P. V. (1979). 13-Azaprostanoic acid: A specific antagonist of the human blood platelet thromboxane/endoperoxide receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76:4097-4101.

128. Lefkowitz R., et al. Hormones, receptors, and cyclic AMP: Their role in target cell refractoriness. CurrTop Cell Regul 17:205, 1999.

129. Lewis, R. A., and Austen, K. F. (1984). The biologically active leuko-trienes. J. Clin. Invest. 73:889-897.

130. Maas, R. L., Brash, A. R'., and Oates, J. A. (1981). A second pathway of leukotriene biosynthesis in porcine leukocytes. Proc. Natl- Acad. Sci. USA 78:5523-5527.

131. Picado C, Pernandez-Morata JC, Juan M et al. Cycolo-oxygenase-2 mRNA is downexpressed in nasal polyps from aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 291-6.

132. Pcpys J. Occupational asthma. // J. All- Clin. Immunol. 1980. - Vol. 66. N.3-P. 179-189.

133. Pash.J. M., and Bailey, J. M. (1988). Inhibition by corticosteroids of epidermal growth factor-induced recovery of cyclooxygenase after aspirin inactivation. FASEB J. 2:2613-2618.

134. Pawlowski, N. A., Scott, W. A., Andreach;M., and Cohn, Z. A. (1982): Uptake and metabolism of monohydroxyeicosatetraenoic acids by macrophages. J: Exp. Medi 155:1653-1664:

135. Ramstedt, I.J., Serhan, C. N., Lundberg, U, Wigzell, H., and Samu-elsson, B. (1984);,Inhibitiom6f human natural killer cell activity by (14R, 15S) -:.14, 15; dihydroxy■ - 5, 8j. 10; 12-icosatetraenoic . acid; Proc. Natl; Acad; Sci. USA 81:6914-6918.

136. Rapoport, S., Hartel, B., and Hausdorf, G. (1984). Methionine sulfoxide: formation: The cause of self-inactivation of reticulocyte lipoxygenase. Eur. J. Biochem. 139: 573 576.

137. Rapoport- S. M;, Schewe, T., Wiesner, R., Halangk, W., Ludwig, P:, Janicke-Hohne, M^, Tannert, C., Hiebsch, G., and Klatt, D. (.1979);,' The lipoxygenase of reticulocytes. .Eur. J. Biochem. 96: 545- 561.

138. Raz, A., Wyche, A., Siegel, N., and Necdleman, P. (1988). Regulation of fibroblast cyclooxygenase synthesis, by interleukin-1. J. Biol. Chem.263:; 3022.3028. '

139. Robert, A. (1979). Gytoprotection by prostaglandins. Gastroenterology 77: 761-767.

140. Samuelson B. leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983; 220:568-75. Sont J.K. Airway inflammation in asthma: repeatability and" therapeutic implications. Eur. Respir.Rev. 1998; 8:1089-1094.

141. Szczeklik A., Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management// J.Fllergy Clin. Immunol. 104: 5-13, 1999.

142. Szentivanyi A. The beta-adrenergic theory of the atopic abnormality in bronchial asthma. J. Allergy. 1968.42,№4., p.203-232.

143. Szentivanyi A. The Conformational Flexibility of Adrenoreceptors and Constitucional Basis of Atopy. Triangl. 1979, v. 18, №4, p. 199-215.

144. SettipaneO.G., Lung V.G., Bernstein J.M:, Tos M. Nasal polips: epidemiology, pathogenesis and treatment. Pitsburg.Ed., 1999.

145. Sampson AP, Cowburn AS, Sladek K et al. Profound Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. Int Arch Allergy Immunol 1997; 113:355-7.

146. Szczeklik A, Gryglewski RJ; Czerniawska-Mysik G. Clinical patterns of hypersensitivity to nonsteroidal antiinflamatory drugs and their pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 1977; 60: 276-84.

147. Stevenson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In: Middleton P, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Junginger JW, Busse WW eds. Allergy: Principles and Practice. St Louis: Mosby-Year Book Inc., 1998: 1225-34.

148. Shuaib Nasser SM, Lee TO. Leukotrienes in aspirin-sensitive asthma. In: Szczeklik A. Gryglewski RJ, Vane JR. eds. Eicosanoids, Aspirin and Asthma. New York: Marcel Dekker, Inc., 1998: 317-32.

149. Szczeklik A, Sladek K, Dworski R et al. Bronchial aspirin challenge causes specific eicosanoid response in aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1608-14.

150. Sanak M, Simon H-U, Szczeklik A. Leukotriene G4 synthase promoter polymorphism and risk of aspirin-induced asthma. Lancet 1997; 350: 1599-600.

151. Schafer D, Schmid M, Gode UC, Baenkler H-W. Dynamics of eicosanoids in peripheral blood during bronchial provocation in aspirin-intolerant asthmatics. Eur Res J 1999; 13:638-46.

152. Stenson, W. F, and Parker, C. W. (1983). Metabolites of arachidonic acid. Clin. Rev. Allergy 1:369-384.

153. Tenor H, Hatzelmann A, Church MK, Schudt C, Shute JK. Effect of theophiline and rolipram« on leukotriene C4 synthesis and' chemotaxis of human eosinophils from normal and atopic subjects. Br J Pharmacol. 1996; 118:1727-35.

154. Taylor, G. W., and Morris, H. R. (1983). Lipoxygenase pathways. Br. Med. Bull. 39:219-222.

155. Thiele, B. J., Fleming, J., Kasturi, K., O'Prey, J., Black, E., Chester, J., Rapoport, S. M., and Harrison, P. R. (1987). Cloning of a rabbit erythroid-cell-specific lipoxygenase mRNA. Gene 57:111-119.

156. Turk, J., Maas, R. L., Brash, A. R., Roberts, L. J.', and Oates, J: A. (1982). Arachidonic acid. 15-lipoxygenase products from human eosinophils. J. Biol. Chem: 257:7068-7076.

157. Ueno, R., Honda, K.,4noue, S., and Hayaishi, 0. (1983). Prostaglandin D2, a cerebral sleep-inducing substance in rats. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80:1735-1737.

158. Ullrich, V., Castle, L., and Weber, P. (1981). Spectral evidence for the cytochrome P450 nature of prostacyclin synthetase. Biochem. Pharmacol. 30:2033-2036.

159. Wedi B, Eisner J, Kapp A. In vitro diagnosis of Pseudoallergie reactions new aspects. ACI Int 1996; 8:113-5.

160. Yin M-N, Yamamoto Y, Gaynor RB. The anti-inflammatory agents aspirin and sahcylate inhibit the activity of IkB kinase-B. Nature 1998; 396(5): 7780.

161. Zaitsu M, Hamasaki Y, Yamamoto S. et al. Effect of dexamethasone on leukotriene synthesis in DMSO-stimulated HI-60 cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1998; 59: 385-93.