Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом

ДИССЕРТАЦИЯ
Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом - тема автореферата по медицине
Красовский, Станислав Александрович Москва 2012 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом

На

00500^°°

Красовский Станислав Александрович

ОСТЕОПОРОЗ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

14.01.25 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 2С12

Москва-2012

005007488

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Баранова Ирина Александровна

Гембицкая Татьяна Евгеньевна Айсанов Заурбек Рамазанович

Ведущая организация - ГБОУ ВПО Первый Московский государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « 18 » января 2012 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, по адресу: 1050777, Москва, 11-я Парковая, д.32.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, Москва, 11-я Парковая, д.32).

Автореферат разослан «/&> декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук ^рЪ^'^&ъ Анаев Эльдар Хусеевич

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

Муковисцидоз (MB) является самым частым моногенным наследственным заболеванием, имеющим тяжелое течение и прогноз. Совершенствование диагностических и лечебных программ приводит к постепенному увеличению продолжительности жизни при этой патологии и значительному росту числа взрослых больных. В большинстве стран Западной Европы и Северной Америки доля взрослых больных MB приближается к 50 процентному рубежу или превышает его [CFF Registry 2009, UK CF Registry 2009, Canadian CF Patient Data Registry Report 2009, Australian CF Data Registry 2009, CF Registry of Ireland Annual Report 2009, The French CF Data Registry Annual Data report 2008]. В РФ, по некоторым оценкам, доля пациентов старше 18 лет не превышает 33% [Симанова Т.В. с соавт., 2011], однако, имеет место тенденция к ежегодному увеличению общего числа пациентов и доли взрослых в общей структуре больных MB. Особенностью ведения взрослых пациентов MB является профилактика, своевременная диагностика и лечение осложнений MB, так как их частота во взрослом возрасте значительно возрастает [Амелина Е.Л. с соавт. 2000, 2006, Yankaskas J.R. et al. 2004].

Одним из таких осложнений является остеопороз (ОП). Актуальность диагностики и лечения ОП при MB очевидна: возникновение остеопоротических переломов скелета может приводить к иммобилизации, нарушению эффективного дренажа бронхиального дерева, обострению бронхолегочной инфекции. Переломы ребер опасны развитием пневмоторакса и травмы легкого. Вследствие переломов и деформаций позвонков развивается выраженный грудной кифоз, снижается эффективная легочная вентиляция, формируется вторичная легочная гипертензия и недостаточность кровообращения. Известно, что тяжесть состояния, инвалидизация, качество жизни и прогноз больного MB в большинстве случаев определяются степенью выраженности и прогрессированием дыхательной недостаточности, поэтому профилактика и лечение ОП является крайне важной частью комплексного ведения взрослых больных MB.

В настоящее время не ясна частота остеопороза, недостаточно понятна его роль в прогнозе и течении MB, не определены показания для направления

пациентов с МВ на диагностику остеопороза и назначения лечения. Проведены единичные исследования эффективности и безопасности противостеопоротических препаратов у этой категории больных. В России все исследования по ОП выполнены на больных младше 18 лет и посвящены только изучению минеральной плотности кости (МПК) и коррекции нарушений препаратами кальция и витамином В [Ашерова И.К. с соавт. 2006, Горинова Ю.В. 2005, Капустина Т.Ю. с соавт. 2007, 2008, Симанова Т.В. с соавт. 2007, 2008, Соболенкова В.С. 2009]. Противоречивость литературных данных о наличии ОП у больных старше 18 лет и методов его коррекции определило цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования: выявить частоту и закономерности развития остеопороза у взрослых больных муковисцидозом, разработать схему лечения и оценить ее эффективность. Задачи исследования:

1. Оценить респираторный, нутритивный, генетический и микробиологический статус, частоту легочных и внелегочных осложнений.

2. Исследовать показатели минеральной плотности костной ткани, концентрации биохимических маркеров и 25(ОН)Э в сыворотке крови.

3. Оценить частоту переломов костей конечностей и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника.

4. Выявить взаимосвязь между показателями МПК, уровнем костных биохимических маркеров, частотой низкотравматичных периферических переломов скелета и деформаций позвонков с различными клинико-генетическими, анамнестическими, антропометрическими, функциональными и микробиологическими показателями.

5. Выделить основные факторы риска остеопороза у больных МВ и определить их значимость.

6. Оценить эффективность и безопасность основных схем антиостеопоротической терапии (холекальциферол/кальций и алендронат/холекальциферол/кальций) в лечении низкой костной массы у взрослых больных муковисцидозом.

Научная новизна

Впервые на большой выборке взрослых больных МВ определены:

• показатели МПК, частота низкотравматичных периферических переломов и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявлена тесная взаимосвязь МПК с респираторным и нутритивным статусом больных и приемом системных глюкокортикостероидов (СГКС) в анамнезе;

• значительный дисбаланс в уровне костных биохимических маркеров в сыворотке крови с преобладанием костной резорбции;

• значительное снижение уровня 25(0Н)0 в сыворотке крови;

• высокая эффективность и безопасность терапии алендронат/ холекальциферол/кальций в лечении больных с низкой МПК;

• выделены факторы риска, являющиеся показанием для проведения диагностики остеопороза у взрослых больных МВ и позволяющие решить вопрос о назначении лечения без проведения остеоденситометрии.

Связь работы с научными программами Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации темы 01201179298).

Практическая значимость

Полученные данные о частоте низкой плотности костной массы и переломов определяют необходимость профилактики и лечения ОП. На основании проведенного исследования в стандарты ведения взрослых больных МВ предложен алгоритм диагностики остеопороза, включающий оценку факторов риска, показателей двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии и проведение рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника для выявления деформаций позвонков. В схему лечения при сниженной МПК следует ввести препараты кальция, витамин Б и бисфосфонаты.

Внедрение

Результаты исследования используются в работе научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, пульмонологического отделения ГКБ № 57 г.Москвы и в лекционном курсе на кафедре пульмонологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация

Основные положения диссертации всесторонне доложены и обсуждены на XIX и XXI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2009г.; Уфа, 2011г.), на IX и X Национальных конгрессах по муковисцидозу (Московская обл., 2009г.; Ярославль, 2011г.), на III и IV российских конгрессах по остеопорозу с международным участием (Екатеринбург, 2008 г.; Санкт-Петербург, 2010г.), на 32-й Европейской конференции по муковисцидозу (Брест, Франция, 2009г.), на XX конгрессе ERS (Барселона, 2010г.), на совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России (Москва, ноябрь 2011г.).

Личное участие диссертанта Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, в постановке цели и задач, разработке методических подходов, при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Объем и структура диссертации Общий объем работы составляет 137 страниц машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель содержит 183 источника, включающий 84 отечественных и 99 иностранных авторов. Диссертация изложена на русском языке.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал. Исследование проводилось на базе ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России с 2008 по 2011 год.

Критериями включения явились: подтвержденный диагноз муковисцидоза на основании характерной клинической картины, положительного потового теста 6

и/или обнаружения двух мутаций в гене МВ, клиническая ремиссия хронического гнойного или гнойно-обструктивного бронхита

Критериями исключения явилось нежелание пациентов участвовать в исследовании, не подтвержденный диагноз муковисцидоза, предшествующая терапия противоостеопоротическими препаратами кроме кальция и витамина Б, беременность.

Все больные получали базисное лечение МВ, согласно современным рекомендациям: муколитики, гепатопротекторы, по показаниям панкреатические ферменты, поливитамины, противовоспалительные препараты, такие как макролиды в субтерапевтических дозах, ингаляционные (ИГКС) и/или СГКС, ингаляционные антибиотики. Небольшая часть пациентов принимала кардиотропные препараты, антациды, гемостатики. Большинство больных проводили кинезитерапию. По показаниям ряду пациентов проводилась амбулаторная кислородотерапия.

2.2. Организация исследования. В исследование включено 143 пациента (табл. 1). В период исследования были оценены респираторный, нутритивный, генетический и микробиологический статус, частота легочных и внелегочных осложнений, показатели МПК.

Таблица 1.

Организация исследования

N дизайн исследования задача исследования количество пациентов (м/ж) возраст

1 Одномоментное Определение частоты низких показателей костной массы, частоты низкотравматичных переломов 143 (71/72) 21,0 (5,0)

2 Одномоментное Определение частоты деформаций позвонков 40 (22/18) 22,0 (5,5)

3 Одномоментное Определение концентрации костных биохимических маркеров и 25(ОН)Б 64 (31/34) 21,5 (4,0)

4 Проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах в течение 12 мес Сравнительное исследование двух режимов терапии: алендронат /холекальциферол/кальций и холекальциферол/кальций в лечении низкой костной массы 20 (12/8) 22,5 (6,5)

У 40 пациентов из 143 с преимущественно низкими показателями МПК проведено определение частоты деформаций позвонков, у 64 больных -определение концентрации костных биохимических маркеров и 25(OH)D. В проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах длительностью 12 мес было включено 20 пациентов с низкой костной плотностью (<-2 SD по Z-критерию). Дополнительными критериями исключения для этого исследования явились противопоказания к применению алендроната. Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 10 человек. Случайные выборки получены с помощью генератора случайных чисел программы SPSS. Больные основной группы принимали перорально один раз в неделю препарат алендроната/холекальциферола в дозе 70 мг/2800МЕ, а также ежедневно препарат кальция/холекальциферола в дозе 500 мг/200МЕ дважды в сутки. Пациенты контрольной группы получали перорально препарат кальция /холекальциферола в дозе 500 мг/400 ME дважды в сутки. МПК оценивалась исходно и через 12 мес терапии. P-crossLaps, остеокальцин и 25(OH)D сыворотки крови определяли перед лечением, через 3-6 и 12 месяцев. Регистрировались нежелательные явления.

2.2. Методы исследования

По данным анамнеза (опрос пациента и информация из амбулаторной карты больного) определялись: форма заболевания, возраст начала легочного и кишечного синдромов, суточная доза панкреатических ферментов, динамика массы тела и частота обострений бронхолегочной инфекции в течение двух лет до включения в исследование, необходимость и длительность проведения постоянной кислородотерапии, микробиологический статус респираторного тракта, продолжительность высева грамотрицательной флоры, терапия СГКС и ИГКС, противоостеопоротическими препаратами и ее длительность, осложнения МВ (легочные и внелегочные), сопутствующие заболевания, которые могли бы приводить к формированию вторичного остеопороза. Оценивались результаты генетического исследования на поиск мутаций МВ. Был проведен учет низкотравматичных периферических переломов в анамнезе, их количество, уровень травмы. У женщин регистрировали количество беременностей, состоявшихся родов, менархе, регулярность менструального цикла, применение и длительность гормональной контрацепции. Выраженность костного болевого 8

синдрома оценивали по баллам (1 - боль после нагрузки или длительной ходьбы, 2 - боль при незначительной нагрузке или длительном пребывании в одном положении, 3 - боль при движении и перемене положения тела, 4 - боль при движении и в покое, и прерывающая ночной сон). Нутритивный статус оценивался с помощью индекса массы тела (ИМТ, кг/мг). Для оценки уровня физической активности (легкая, средняя, тяжелая) использовался переведенный на русский язык International Physical Activity Questionnaire. Выраженность одышки определялась по шкале MRC. Сатурацию гемоглобина кислородом определяли методом пульсоксиметрии. Подсчет суточного потребления кальция с молочными продуктами проводился по формуле: кальций из молочных продуктов + 350 мг (из других продуктов питания).

Функция внешнего дыхания проводилась одним специалистом в соответствии с критериями ERS/ATS на аппарате Master Screen Body (Erich Jaeger GmbH, Германия).

Измерение МПК поясничного отдела позвоночника на уровне L1-L4, а у пациентов старше 19 лет и проксимального отдела бедра, проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии (DXA) на денситометре QDR Hologic-4500A с использованием референсной базы NHANES III на базе рентгенологического отделения НИИ Ревматологии РАМН (н.с. Демин Н.В.). МПК оценивалась в абсолютных (г/см2) и относительных (Z-критерий) показателях. Низкими считались показатели МПК при Z-критерии < -2 SD. Исследование поясничного отдела позвоночника проведено 143 пациентам, проксимального отдела бедра - 99 больным.

40 пациентам проведена рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в прямой и боковой проекциях с последующей морфометрией позвонков с использованием полуколичественного метода Genant (1993 г).

Биохимические исследования проведены совместно с ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития России (зав. лабораторией - Ильин A.B.). ß-crossLaps (маркер резорбции кости), остеокальцина (маркер формирования кости) были определены иммунохемилюминисцентным методом на анализаторе COBAS 6000 (ROCHE) у 64 пациентов, 25(OH)D - на анализаторе LIAISON (DiaSorin) у 42 больных. Референсными показателями принимали для ß-crossLaps у мужчин 0-0,3

нг/мл, женщин - 0-0,28 нг/мл, для остеокальцина у мужчин в возрасте 18-30 лет -24,0-70,0 нг/мл, 30-50 лет - 14,0-42,0 нг/мл, женщин в возрасте до 55 лет - 11,0-43,0нг/мл, для 25(OH)D более 30 нг/мл. Уровни общего и ионизированного кальция определялись для исключения других заболеваний, приводящих к развитию вторичного остеопороза.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL). В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния служили среднее значение (М)+стандартное отклонение (SD) или медиана (Me) (интеркваргильный размах). При сравнении средних значений или медиан применялись t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни. Для оценки различий категориальных переменных в подгруппах использовался Х2 или точный метод Фишера. Взаимосвязь признаков оценивалась с помощью корреляционного анализа по Пирсону и Спирмену, линейного множественного регрессионного анализа. Мерой риска являлось отношение шансов (ОШ, 95% доверительный интервал (95%ДИ)).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Характеристика обследуемой группы

Общая клинико-анамиестическая и антропометрическая характеристика представлена в табл 2.

Таблица 2

Основные антропометрические и клинико-анамнестические данные обследованных больных (п= 143)

показатель в целом по группе мужчины женщины Р

возраст, годы 21,0(5,0) 21,0(4,0) 21,5 (5,0) 0,30

ИМТ, кг/м2 18,31+3,01 18,41+3,36 18,21+2,64 0,63

возраст установления диагноза, тт-тах, годы 5,9(12,2) 0,1-41,0 3,5 (10,2) 0,1-32,5 9,0 (12,7) 0,1-41,0 0,02

панкреатическая недостаточность, п (%) 109 (76,2) 56 (77,8) 53 (73,6) 0,58

частота обострений бронхолегочной инфекции за два года, тт-тах, п 6,0 (5,0) 0,0-20,0 6,0 (4,0) 0,0-20,0 7,0(6,0) 2,0-20,0 0,20

частота обострений бронхолегочной инфекции за два года, тт-тах, п 6,0(5,0) 0,0-20,0 6,0(4,0) 0,0-20,0 7,0 (6,0) 2,0-20,0 0,20

динамика массы тела за последние два года, пип-тах, кг 4,0(3,5) 0,0-21,0 4,0(3,0) 0,0-21,0 3,0 (3,75) 1,0-19,0 0,08

прием СГКС, п (%), в т.ч. короткими курсами, п (%) постоянно длительно, п (%) 36 (25,2) 24 (16,8) 12 (8,4) 20 (28,2) 12(16,9) 8(11,3) 16 (22,2) 12 (16,6) 4(5,6) 0,37 0,98 0,13

прием ИГКС, п (%) 60 (42,0) 29 (40,8) 31 (43,1) 0,79

прием препаратов кальция и витамина БЗ, п (%), в т.ч. непостоянно, п (%) постоянно, п, (%) 37 (25,9) 21 (14,7) 16(11,2) 20 (28,2) 13(18,3) 7(9,9) 17 (23,6) 8(11,1) 9(12,5) 0,81 0,16 0,38

прием кальция с пищей, тт-тах, мг/сугки 850 (350) 400-2250 850 (300) 400-2200 850 (300) 450-2250 0,98

Возраст установления диагноза MB значительно варьировал по группе, у 10,5% больных диагноз был установлен во взрослом возрасте. Нутритивный статус значительно снижен: 80 больных (55,9%) имели ИМТ <18,5 кг/м2, 61 (42,7%) - от 18,5 до 24,99 кг/м2 и 2 (1,4%) > 25,0 кг/м2.

Характеристика респираторного статуса представлена в табл. 3, градация показателей ОФВ) в соответствии с критериями бронхообструкции ERS/ATS [Pellegrino R. et al. 2005] - на рис. 1.

Таблица 3

Характеристика респираторного статуса обследованных больных.

Показатель в целом по группе мужчины женщины Р

ОФВь % от должного, 57,3+23,3 56,2+22,6 58,2+24,2 0,61

ФЖЕЛ, % от должного 76,0+19,5 75,4+19,9 76,4+19,2 0,76

ОФВ,/ФЖЕЛ,% 63,0+13,9 61,1+12,5 64,8+14,9 0,11

ПСВ, % от должного 75,7+22,0 74,5+21,0 76,8+23,0 0,55

Кислородотерапии, п, (%) 12 (8,4) 7 (9,9) 5 (6,9) 0,53

Сатурация, % 95,0(3,0) 95,0(3,0) 95,5 (3,75) 0,31

Таким образом, нарушения бронхиальной проходимости определены у

подавляющего большинства (81,2%) пациентов. Доминировали, как среди мужчин, так и женщин пациенты с выраженной (35%<ОФВ]<49% от должного) бронхиальной обструкцией - 40 (28,0%) больных. Существенную долю в обеих группах (18,3 и 18,1%, соответственно) пациенты больные с резко выраженными (ОФВ]<35% от должного) обструктивными изменениями.

Мужчины Женщины

■ менее 35% от должного -

резко выраженная и 35-49% от должного -

выраженная а 50-59% от должного -

среднетяжелая Ш 60-69% от должного -

умеренная и 70-79% от должного - легкая

30 и более % от должного -норма

Рисунок 1. Распределение пациентов в зависимости от пола и выраженности бронхиальной обструкции

Осложнения. Определена частота легочных и внелегочных осложнений (табл. 4).

Таблица 4

Осложнения МВ

нозология в общем по группе мужчины женщины Р

легочные осложнения МВ

пневмоторакс в анамнезе, п (%) 8 (5,6) 4(5,6) 4 (5,6) 1,0

кровохарканье/легочное кровотечение, п (%) 18 (12,6) 9(12,7) 9(12,5) 0,98

фиброателектаз, п (%) 2 (1,4) 0 2 (2,8) 1,0

аллергический бронхолегочный аспергиллез, п (%) 3(2,1) 2 (2,8) 1 (1,4) 0,62

легочная гипертензия, п.(%} 20(14,0) 12(16,9) 8(11,1) 0,32

внелегочные осложнения МВ

сахарный диабет с гипергликемией натощак, п (%) 18(12,6) 7 (9,9) 11(15,5) 0,21

сахарный диабет с нормогликемией натощак, п (%)* 4 (8.0)* 3 (6,0)* 1 (2,0)* 0,37

нарушение толерантности к углеводам, п (%) 15(28,9)* 6 (22,2)* 9 (37,5)* 0,28

цирроз печени с портальной гипертензией, п (%) 8 (5,6) 7 (9,9) 1 (1,4) 0,03

желчекаменная болезнь, п (%) 18(12,6) 13(18,3) 5 (6,9) 0,05

гипоплазия желчного пузыря, п (%) 12(8,4) 7 (9,9) 5 (6,9) 0,77

синдром дистальной интестинальной обструкции, п (%) 3(2,1) 1 (1,4) 2 (2,8) 0,64

"-данные, получены в результате проведения орального глюкозотолерантного теста на случайной выборке из 52 пациентов (28 мужчин, 24 женщины).

Характеристика микробиологического пейзажа бронхолегочной системы Наряду с «классическими» микроорганизмами, представленными в табл. 5, у ряда пациентов обнаруживались непостоянные высевы другой грам-отрицательной микрофлоры: Pseudomonas fragi, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas mendocina, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter sp, Serratia marscescens, E.coli, Ochrobactrum sp., Alcaligenes faecalis и др., среди грамположительной флоры эпизодически встречался Streptococcus sp., в то числе MRSE. Продолжительность инфицирования грамотрицательной микрофлорой варьировала в широких пределах от 0,2 до 22,0 лет, с медианой 8,0 (5,0) лет.

Таблица 5

Характеристика патологической микрофлоры дыхательных путей.

Микрофлора в целом по группе мужчины женщины Р

монокультура St. aureus, n (%)* 19(13,3) 9(12,7) 10(13,9) 0,72

Ps. aeruginosa в монокультуре или в сочетании с St. aureus, n (%) 89 (62,2) 39 (54,9) 50 (69,4) 0,62

Achromobacter sp.** в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus,*** n (%) 5 (3,5) 2(2,8) 3 (4,2) 1,0

Stenotrophomonas maltophiiia в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus,*** n (%) 5 (3,5) 2(2,8) 3 (4,2) 1,0

B.cepacia в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus***, п (%) 25 (17,5) 19 (26,8) 6(8,3) 0,004

♦-исключая MRS А, **- Achromobacter sp: Achromobacter xylosoxidans/xylosoxidans и Achromobacter xylosoxidans/denitrificans, ***-включая MRSA

Преобладала грамотрицательная флора (суммарно 86,7%), со значительной долей больных, инфицированных В. cepacia.

Генетический статус обследованных больных. Частота генотипов в обследованной группе представлена в табл.6. У 105 человек выявлена F508del, т.е. у 75% от общего числа обследованных генетически пациентов, включая гомозигот, а также гетерозигот с выявленной или нет другой мутацией на второй аллели. Гомозиготность по «славянской мутации» выявлена у 2 больных (1,4%), гетерозиготность у 16 пациентов (11,4%). «Тяжелый» генотип, т.е. генотип, обязательно включающий в себя две мутации I и/или II класса выявлен у 71 пациента (50,7%), это больные гомозиготы по F508del, CFTRdele2,3(21kb),

2184тзА, а также компаунд-гетерозиготы. Отмечена относительно высокая частота пациентов с «мягкими» генотипами, т.е. генотипов хотя с одной «мягкой» мутацией, - у 23 больных (16,4%).

Таблица 6.

Генетическая характеристика обследованных больных

Генотип в целом по группе мужчины (п=71) женщины (п=69) Р

Р508с1е1/Р508с1е1,п(%) 36 (25,7) 17 (23,9) 19 (27,5) 0,50

Р508с!е1/не Р508с1е1, п ( %) 69 (49,3) 34 (47,9) 35 (50,7) 1,0

не Р508ёе1/не Р508с1е1, п (%) 35 (25,0) 20 (28,2) 15 (21,8) 0,54

СРТ11с1е1е2,3(21 кЬ)/любая мутация, п (%) 18 (12,9) 9 (12,7) 9(13,0) 1,0

«тяжелая» мутация/«тяжелая» мутация, п (%) 71 (50,7) 36 (50,7) 35 (50,7) 1,0

«мягкая» мутация/любая мутация п (%) 23 (16,4) 10(14,1) 13 (18,8) 0,61

3.2. Показатели минеральной плотности костной ткани, низкотравматичные периферические переломы и деформация позвонков

Результаты измерения МПК в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра и проксимальном отделе бедра в целом представлены в табл. 7.

Таблица 7

Показатели МПК.

Показатель общий по группе мужчины женщины Р

поясничный отдел позвоночника

МПК, г/см' 0,859+0,142 0,841+0,141 0,877+0,143

2-критерий (БД) -1,74+1,32 -2,10+1,28 -1,39+1,28 0,001

шейка бедра

МПК, г/см' 0,755+0,140 0,775+0,158 0,736+0,121

г-критерий (80) -0,97+1,14 -0,97+1,21 -0,97+1,09 0,998

проксимальный отдел бедра в целом

МПК, г/см' 0,825+0,136 0,832+0,156 0,819+0,116

2-критерий (50) -1,04+1,03 -1,11+1,10 -0,97+0,98 0,496

Наиболее выраженные изменения наблюдались в поясничном отделе позвоночника, г-критерий < -2 БО определен у 58 пациентов (40,6%) (рис.2). В шейке бедра низкие показатели МПК выявлены у 23 больных (23,2%) (рис. 3), в проксимальном отделе бедра в целом - 19 пациентов (19,2%).

Рисунок 3. Распределение больных с различной степенью снижения МПК шейки бедра в зависимости от пола.

Снижение МПК на 2 ББ и более хотя бы в одной области измерения отмечено у 62 пациентов (43,4%), во всех областях - у 43 больных (30,1%). Каждый шестой пациент (14,7%) имел выраженное снижение МПК (< -3 БО), из них у 9 больных (7,0%) г-критерий был менее - 4 ББ и в двух случаях (1,6%) - ниже -5 50.

Выявлена корреляция МПК с основными параметрами, характеризующими МВ (табл. 7). Множественный линейный регрессионный анализ показал, что наиболее значимыми независимыми предикторами низкой МПК в поясничном отделе позвоночника являются ИМТ ((3=0,24, р=0,004,112=0,242), прием СГКС ((3 =-0,32, р<0,001, Я2=0,124), уровень физической активности ((3=0,23, р=0,007, Я2=0,059), мужской пол ((3=0,26, р<0,001, К2=0.067), сатурация гемоглобина кислородом ((3=0,16, р=0,044, Я2=0,020). Для МПК шейки бедра независимыми предикторами стали ОФВ) ((3 =0,39, р=0,001, К2=0,441), степень одышки по шкале МЯС ((3 =-0,32, р=0,008, К2=0,062). Эти факторы определяли 51,2% вариабельности МПК поясничного отдела позвоночника и 50,3% вариабельности шейки бедра. В

Рисунок 2. Распределение больных с различной степенью снижения МПК поясничного отдела позвоночника в зависимости от пола.

мужчины

женщины

■ 2-критерий>-2 2-кригерий £-2

19,20%

80,80%

ш г-криторий > -2 ¿-критерий £-2

табл. 8 представлены основные значимые факторы риска низких показателей МПК. Сочетание ИМТ<18,5 кг/м2, ОФВ, < 50% от должного, длительный прием СГКС в любой дозе обуславливали 84,2 % случаев низких показателей МПК и 71,4% деформаций позвонков.

Таблица 7

Основные корреляционные зависимости МПК позвоночника и шейки бедра с различными клинико-анамнестическими, антропометрическими, лабораторными и функциональными параметрами, характеризующими основное заболевание._

Варианта поясничный отдел позвоночника шейка бедра

г Р г Р

ОФВ1,%от долж. 0,53 <0,001 0,74 <0,001

ИМТ, кг/м2 0,56 <0,001 0,60 <0,001

Прием СГКС, % -0,43 <0,001 -0,32 0,001

БрОг, % 0,48 <0,001 0,60 <0,001

Одышка по МЛС, баллы -0,45 <0,001 -0,65 <0,001

Физическая активность, баллы 0,45 <0,001 0,49 <0,001

Грамотрицательная инфекция -0,39 <0,001 -0,31 <0,001

Пол (1-мужчины, 2-женщины) 0,37 <0,001 0,29 <0,001

Таблица 8

Основные факторы риска низких показателей МПК поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра_

Фактор ОШ 95% ДИ

ИМТ менее 18,5 кг/м2 7,5 3,4-16,3

Мужской пол 2,4 1,2-4,8

ОФВ, менее 50% 6,5 3,1-13,5

СГКС длительный прием 7,4 1,6-34,9

Низкий уровень физической активности 5,7 2,6-12,3

Сатурация гемоглобина кислородом 4,3 1,1-16,5

Одышка по шкале МЧС>2 10,9 3,5-33,8

Грамотрицательная инфекция 6,4 2,3-16,7

Низкотравматичиые переломы. У 12(8,4%) пациентов в исследуемой группе в анамнезе отмечены низкотравматичные периферические переломы с тенденцией к большей частоте у мужчин, чем у женщин (12,7% Ув 4,2%, р=0,078). Корреляционный анализ показал взаимосвязь возникновения низкотравматичных периферических переломов с МПК позвоночника (г= -0,168, р=0,044) и тенденцию к взаимосвязи с МПК шейки бедра (г= -0,186, р=0,065).

Деформация позвонков была оценена на случайной выборке из 40 больных. Большинство пациентов имели низкие показателями костной массы, что отразилось на средних показателях Z-критерия по позвоночнику -2,07+1,38 SD, шейке бедра -1,01+ 1,28 SD, проксимальному отделу бедра в целом -1,15+1,08 SD.

Деформации тел позвонков были определены у 16 из 40 обследованных пациентов (40%). Они преимущественно (14 больных) локализовались в нижнегрудном (Th8-Thl2) отделе позвоночника, и лишь у двоих пациентов определена деформация второго поясничного позвонка. Пациенты с деформациями позвонков имели более низкие показатели МПК поясничного отдела позвоночника по Z-критерию (-3,04+1,16 SD) по сравнению с больными без деформаций (-1,42±1,13 SD, р<0,001). Среди пациентов с Z-критерием < -2 деформация позвонков отмечалась у 63,6% больных. Частота деформаций не различалась у мужчин и женщин. В большинстве случаев (13 пациентов) встречалась передняя клиновидная деформация. У 8 пациентов определена слабая деформация позвонков, у 7 - умеренная, у 1 - выраженная. 3 больных имели умеренную деформацию двух и более позвонков.

3.3. Уровень костных биохимических маркеров и витамина D в сыворотке крови у взрослых больных MB

3.3.1. Костные биохимические маркеры

Остеокальцин. Концентрация остеокальцина у мужчин составила в среднем 31,2±17,7нг/мл (от 4,9 до 71,4 нг/мл), у женщин - 24,1+15,0 нг/мл (от 2,4 до 65,9 нг/мл). У 18 (28%) пациентов уровень был ниже нормы, 43 - в пределах нормы (67%), 3 - выше нормативных показателей (5%).

P-crossLaps. Средняя концентрация J3-crossLaps у мужчин составила 0,75±0,41нг/мл (разброс значений от 0,14 до 1,79 нг/мл), у женщин - 0,51+0,31нг/мл (от 0,1 до 1,41 нг/мл). Причем, только у 9 (14%) больных уровень был в пределах нормы, тогда как у 55 (86%) пациентов - выше нормы. Варианты различных сочетаний костных биомаркеров отображены в табл. 9. Доминирующим являлось повышенного уровня P-crossLaps с нормальным (57,8%) или пониженным (23,4%) уровнем остеокальцина (суммарно 81,2% от всех больных).

Таблица 9.

Соотношение изменений костных биохимических маркеров

изменение маркеров Остеокальцин

снижение норма Повышение

Р-сгоззЬарэ норма 4,7% 9,4% 0%

повышение 23,4% 57,8% 4,7%

Показатели обоих биохимических маркеров были ассоциированы с возрастом больных (г=-0,42, р=0,001; г=-0,35, р=0,005, соответственно). р-сговвЬарз коррелировал с полом пациента (выше у мужчин, г= -0,36, р=0,04), МПК шейки бедра (г= -0,34, р=0,03) и проксимального отдела бедра в целом (1= -0,36, р=0,02). 3.3.2. Уровень Б-25(ОН)В в сыворотке крови

Средняя концентрация 25(ОН)Б по группе составила 16,8+8,2 нг/мл. Только у 4 пациентов (9,5%) концентрация 25(0Н)0 в сыворотке крови соответствовала референсным значениям. Сниженный уровень витамина О, т.е. менее ЗОнг/мл, выявлен у 38 (90,5%) больных, в том числе у 9 (21,4%) - выраженный дефицит (<10нг/мл). Тендерные различия в уровне 25(ОН)Э по группе отсутствовали. Не выявлено взаимосвязи уровня 25(ОН)Э с костными биохимическими маркерами, МПК, частотой переломов, выраженностью болевого синдрома. Определена корреляция с «тяжестью» генотипа пациента. Так средний уровень 25(0Н)0 у пациентов с «мягким» генотипом (23,9+6,8нг/мл) был достоверно выше (р=0,022), чем у пациентов с «тяжелым» генотипом (14,7+8,3 нг/мл).

Отсутствовали достоверные различия в уровнях 25(ОН)Б в группах пациентов, ранее не получающих препараты витамина Б (15,6+7,9нг/мл), принимающих их нерегулярно (15,7±6,0нг/мл) и регулярно в суточной дозе 400 МЕ/сут (21,2±9,3нг/мл).

3.4. Оценка эффективности и безопасности алендроната в сочетании с холекальциферолом и кальцием в лечении больных МВ с низкой костной массой

Участвующие в этом протоколе больные имели тяжелое течение МВ, что,

прежде всего, выражалось в доминировании у них среднетяжелой и выраженной

бронхиальной обструкции. Инфицирование дыхательных путей грамотрицательной

флорой отмечалось у всех больных. Достоверных различий по анамнестическим и

функциональным показателям между основной группой и группой контроля не 18

выявлено. Отсутствовали различия по исходным показателям МПК по /.-критерию в поясничном отделе позвоночника (-2,77±1,01 у8 -2,68+0,86, р=0,83), шейке бедра (-1,86±0,5 уя -1,66±0,95, р=0,60) и проксимальном отделе бедра в целом (-1,79±0,5 Ув -1,66±0,9, р=0,73). Уровни костных биохимических маркеров и 25(0Н)0 не различались между группами.

Динамика биохимических показателей через 3-6 и 12 мес терапии.

Через 3-6 мес терапии определено значимое снижение уровня остеокальцина (рис. 4а) по сравнению с исходными показателями в основной группе лечения (р=0,017), но не в группе сравнения (р=0,85). Различия между группами были статистически достоверными (10,4±5,3 У8 24,0±10,7 нг/мл, р=0,002). Через 12 месяцев лечения в основной группе сохранялись более низкие показатели остеокальцина по сравнению с исходными (р=0,028), в группе сравнения значимой динамики не выявлено (р=0,95). Однако, достоверных различий между группами не определено (16,0±10,7нг/мл ув 25,1±11,3нг/мл, р=0,08).

Рисунок 4. Динамика уровня остеокальцина (а) и р-сгобвЬарв (б) через 3-6 и 12 месяцев терапии.

Динамика уровня (З-отезЬарз через 3-6 и 12 мес терапии представлена на рис. 46,. По сравнению с исходными показателями определено значимое снижение маркера костной резорбции в основной группе через 3-6 мес (р=0,009) и 12 мес лечения (р=0,002). В группе сравнения изменения были достоверными через 12 мес терапии (р=0,027). Выявлены значимые различия между группами через 3-6 мес лечения (0,16±0,16 уэ 0,51±0,22 нг/мл, р=0,001).

26 24 22 20

нг/мл 18 16 14 12 10

—Основная группа Группа сравнения

Исходно

3-6 месяцев

12 месяцев

Рисунок 5. Динамика уровня 25(0Н)0.

Изменение концентрации 25(ОН)Б через 3-6 и 12 мес терапии представлено на рис. 5. Основная группа и группа сравнения не различались через 3-6 (24,6±13,1 уз 19,6±12,6 нг/мл) и 12 мес терапии (24,8±10,8 уб 23,7±16,1 нг/мл). По сравнению с исходными показателями определено значимое увеличение 25(0Н)0 через 12 мес лечения в основной группе (р=0,013). Только у 6 из 20 больных через год терапии достигнут уровень 25(0Н)0 более 30 нг/мл.

Динамика МПК через 12 месяцев терапии. Через год лечения МПК поясничного отдела позвоночника в основной группе возросла на 8,4+7,6% и значимо отличалась от МПК группы сравнения (+0,6±4,5%, р=0,013). Достоверных различий между группами по МПК шейки бедра не выявлено (-0,2±4,7 уз -2,6±4,4%, р=0,3). В основной группе прирост МПК поясничного отдела позвоночника выявлен у 9 больных, в группе контроля - у 6 из 10 пациентов (рис.6).

Основная группа

0,95 0,9 0,85

N 0,8

Д 0,75

5С 0,7 с

2 0,65 0,6 0,55 0,5

Группа сравнения

через год терапии

Рисунок 6. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев терапии.

Прирост МПК шейки бедра выявлен у 4 из 8 пациентов основной группе, и у 2 из 7 исследуемых в группе сравнения (рис.7).

Основная группа

исходно через год

терапии

0,85 0,8 0,75

ri

4 0,7

с" 0-65 Е 0,6 0,55 0,5

Группа сравнения

исходно

через год терапии

Рисунок 7. Динамика МПК шейки бедра через 12 месяцев терапии.

Переломы.

Как в основной группе, так и в группе сравнения за 12 мес лечения низкотравматичных периферических переломов не наблюдалось.

Безопасность. В основной группе после приема первой дозы алендроната/холекальциферола две пациентки отмечали костно-мышечные боли, у одной из них они сопровождались подъемом температуры тела до субфебрильных цифр. Один пациент отмечал неинтенсивную болезненность в желудке и тошноту. При повторном приеме нежелательные явления значительно уменьшились и в последствии исчезли при дальнейшем приеме препарата.

ВЫВОДЫ:

1. Муковисцидоз взрослых характеризуется преобладанием низкого нутритивного статуса, грамотрицательной инфекции, в том числе Burkholderia cepacia, в структуре патологической микрофлоры респираторного тракта, бронхиальной обструкции различной выраженности. Выявлены относительно высокая доля «мягких» генотипов и отсутствия панкреатической недостаточности, большая частота легочных и внелегочных осложнений.

2. Низкая минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра обнаружена у 43,6% взрослых больных муковисцидозом.

3. Периферические низкотравматичные переломы наблюдали у 8,4% взрослых больных муковисцидозом. Развитие переломов связано с минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника.

4. У пациентов с низкой костной массой деформация грудных и поясничных позвонков выявлена в 63,6% наблюдений.

5. Выявлена достоверная корреляционная связь показателей минеральной плотности кости с респираторным и нутритивным статусом, полом пациента, наличием грамотрицательной флоры, приемом системных глюкокортикостероидов.

6. Основными факторами риска низких показателей минеральной плотности кости являются ОФВ1 <50% от должного, ИМТ <18,5 кг/м2, длительный (более 3 мес) прием системных глюкокортикостероидов, их сочетание определяет наибольшую частоту низких показателей минеральной плотности кости и деформаций позвонков.

7. У 90,5 % взрослых больных муковисцидозом снижен уровень 25(0Н)0 и значительно повышена концентрация р-сгоББЬарз при незначительных изменениях уровня остеокальцина сыворотки крови. Уровень р-сгозБЬарз коррелирует с минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедра.

8. Минеральная плотность кости, уровни костных биохимических маркеров не связаны с наличием мутаций муковисцидоза (Р508<3е1, СРТЯс1е1е2,3(21кЬ)), а также с формированием «мягкого» или «тяжелого» генотипа. Однако среди пациентов с «мягким» генотипом достоверно выше уровень 25(0Н)0,

9. Прием нативного витамина Б в суточной дозе 400 МЕ/сут недостаточен для поддержания нормального уровня 25(ОН)Б в сыворотке крови. Назначение препаратов кальция (1000 мг/сут) и нативного витамина О (800 МЕ/сут) у пациентов с низкой костной массой не приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани через год лечения.

10. Комбинированная схема лечения (алендронат 70 мг/нед+ кальций 1000 мг/сут+ витамин В 800 МЕ/сут) достоверно повышает плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника, но не проксимального отдела бедра через 12 мес терапии, и безопасна для больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Профилактика низкой костной массы и остеопоротических переломов заключается в поддержании стабильности нутритивного статуса и респираторной функции, минимализации дозы системных глюкокортикостеридов. Контроль адекватной физической активности, приема препаратов кальция и достаточных доз витамина Б должны начинаться в подростковом возрасте.

2. Всем взрослым больным МВ следует проводить остеоденситометрию, а у пациентов с низкой костной плотностью (г-критерий < -2,0 БО) рентгенографию позвоночника для выявления деформаций позвонков.

3. При невозможности проведения остеоденситометрии в группу высокого риска остеопороза следует отнести пациентов, имеющих сочетание следующих факторов риска: ОФВ! <50% от должного, ИМТ <18,5 кг/м2, длительный (более 3 мес) прием системных глюкокортикостероидов.

4. Суточное потребление кальция с продуктами питания и лекарственными препаратами должно соответствовать рекомендуемым возрастным нормам. У взрослых больных МВ целесообразно назначение более высоких доз витамина Б (начиная с 800 МЕ/сут) и их индивидуальный подбор с учетом уровня 25(ОН)Б в сыворотке крови.

5. Больным с низкими показателями МПК необходимо проводить терапию препаратами алендронатом, в сочетании с препаратами кальция и витамина Б. При назначении терапии необходимо учитывать, что результат проводимого лечения выражен в отношении минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника, но не проксимального отдела бедра.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

I. Красовскнп СЛ., Амелина ЕЛ. Внутривенная антибактериальная терапия взрослых больных муковисцидозом в домашних условиях. Вестник РГМУ. Материалы Пироговской студенческой научной конференции, Москва, 21 марта 2002года: 18.

2. Красовский СЛ. NEP-метод как объективный показатель тяжести одышки у больных муковисцидозом. Вестник РГМУ. Материалы Пироговской студенческой научной конференции, Москва, 18 марта2004 года: 17-18.

3. Красовский СЛ., Амелина E.JI,, Коссий Ю.Е., Черных H.A., Амансахатов Р.Б. Развитие диссеминированного туберкулеза легких на фоне муковисцидоза: клинический случай. Пульмонология 2006. Приложение 15 лет Российскому центру муковисцидоза: 124-126.

4. Красовский С.А., Амелина E.JI. Тактика ведения взрослых больных муковисцидозом. Клиницист, 2006; (1): 33-37.

5. Амелина E.JI., Марченков Я.В., Черняк A.B., Красовский СЛ. Количественная оценка результатов компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки взрослых больных муковисцидозом. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 41-42.

6. Красовский СЛ. Черняк A.B., Амелина E.JI., Самойленко В.А. Динамика некоторых функциональных и клинических показателей при проведении внутривенной антибактериальной терапии у взрослых больных муковисцидозом в стационаре. VIII национальный конгресс по муоквисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007:102.

7. Черняк A.B., Амелина E.JI., Красовский СЛ., Чикина С.Ю. Тренировка инспираторных мышц при муковисшдозе. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 170-171.

8. Амелина E.JI., Анаев Э.Х., Красовский СЛ., Романова Л.К., Симонова О.И., Черняев A.JI., Чикина С.Ю. Мукоактивная терапия. Под ред. Чучалина А.Г. и Белевского A.C. М.: «Атмосфера», 2006: 128с.

9. Красовский СЛ., Баранова И.А. Снижение минеральной плотности костной ткани у взрослых больных муковисцидозом. Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. Екатеринбург, 6-8 октября 2008 г.: 102-103.

10. Амелина E.JI., Марченков Я.В., Черняк A.B., Красовский СЛ. Количественная оценка результатов компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки у взрослых больных муковисцидозом. Пульмонология 2009; 1: 59-66.

11. Красовский СЛ., Черняк A.B., Амелина E.JI. Влияние генетического статуса на выживаемость и функциональные показатели взрослых пациентов муковисцидозом. Материалы IX Национального конгресса по муковисцидозу. Московская обл., 4-5 апреля 2009: 49.

12. Красовский СЛ., Черняк A.B., Самойленко В.А., Щербакова А.Ю., Амелина E.J1. Влияние системных глюкокортикостероидов при обострении заболевания у взрослых больных муковисцидозом. Материалы IX Национального конгресса по муковисцидозу. Московская обл., 4-5 апреля 2009:47-48.

13. Красовский СЛ., Баранова И.А., Амелина E.JI. Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом. Материалы IX Национального конгресса по муковисцидозу. Московская обл., 4-5 апреля 2009: 98.

14. Красовский С.А., Амелина ЕЛ. Эффективность применения дорипрекса у взрослых больных муковисцидозом. Материалы X Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 47.

15. Красовский СЛ., Амелина Е.Л., Петрова Н.В., Самойленко В.А. Частота мутаций CFTR у взрослых больных муковисцидозом (MB) состоящих в регистре НИИ Пульмонологии (Москва). Материалы X Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 48.

16. Красовский СЛ., Баранова И.А., Амелина Е.Л. Деформация позвонков у взрослых больных муковисцидозом. Материалы X Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1 -2 июня 2011 года, Ярославль: 48.

17. Красовский С.А. Черняк A.B., Амелина Е.Л., Никонова B.C., Воронкова А.Ю., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И Выживаемость больных муковисцидозом в Москве и Московской области за период 2000-20 Юг. Материалы X Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль:49.

18. Красовский СЛ., Черняк A.B., Амелина E.JI. Характеристика взрослых больных муковисцидозом-носителей славянской мутации. Материалы X Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 50.

19. Черных В.Б., Амелина Е.Л., Красовский СЛ., Сорокина Т.М., Шилейко Л.В., Курило Л.Ф., Петрова Н.В., Степанова A.A., Поляков A.B. Обследование мужчин с классической и генитальной формой муковисцидоза. Материалы X Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 82.

20. Черняев А.Л., Амелина Е.Л., Самсонова М.В., Самойленко В.А., Красовский СЛ. К вопросу о патологии поджелудочной железы при муковисцидозе. Материалы X Юбилейного Национального конгресса по муковисцидозу. 1-2 июня 2011 года, Ярославль: 84.

21. Красовский СЛ., Амелина Е.Л., Самойленко В.А., Науменко Ж.К. Осложнения у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 149.

22. Красовский СЛ., Амелина Е.Л., Самойленко В.А., Крылова H.A. Нутритивный статус у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 150.

23. Красовский СЛ., Баранова И.А., Амелина Е.Л. Эффективность комбинированного лечения остеопороза у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов:150.

24. Красовский СЛ., Амелина Е.Л., Самойленко В.А. Центр муковисцидоза взрослых (Москва): 15 лег успеха. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 152.

25. Красовский СЛ., Гатилова С.М., Науменко Ж.К., Баймаканова Г.Е., Амелина Е.Л. Клиническое значение уровня N-терминального мозгового натрий-уретического пептида у взрослых больных муковисцидозом. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 153.

26. Красовский С.А., Петрова Н.В., Самойленко В.А., Амелина E.JI. Характеристика взрослых пациентов муковисцидозом, носителей «мягких» мутаций. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 154.

27. Красовский СЛ., Амелина Е.Л., Самойленко В.А., Черняк А.В. Характеристика пациентов муковисцидозом старше 30 лет. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 155.

28. Красовский СЛ., Амелина Е.Л. Сравнительный анализ генотипов F508del/F508del и F508del/CFTRdele2,3(21kb) у взрослых больных муковисцидозом (MB). XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 155.

29. Баранова И.А., Красовский СЛ., Амелина ЕЛ. Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом: новая проблема и нерешенные вопросы. Пульмонология 2011; 4: 126-132.

30. Красовский СЛ., Баранова И.А., Демин Н.В., Амелина Е.Л. Минеральная плотность костной ткани, частота деформаций позвонков и периферических переломов у взрослых больных муковисцидозом. Пульмонология 2011; 5: 71-78.

31. Amelina Е., Cherniak A., Chikina S., Krasovsky S., Appaeva A. Inspiratory muscle training in adults with cystic fibrosis. Abstracts 16th ERS Annual Congress. Munich, Germany, September 2-6,2006. Eur. Respir. J. 2006.28; suppl.50: 716s (P4112).

32. A.Cherniak, E.Amelina, S.Krasovsky, G.Nekludova, S.Chikina. The effect of high-intensity muscle training in cystic fibrosis (CF). Abstracts 17th ERS Annual Congress. Eur. Respir. J. 2007.29; suppl. 51: 767s (E4514).

33. Amelina E„ Marchenkov Y., Cherniak A., Krasovsky S. Computed tomography scoring in adults with cystic fibrosis: correlation with clinical and functional measurements. Abstract 18th ERS Annual Congress. Berlin, Germany, October 4-8, Eur. Respir. J. 2008. 32; suppl.52:213s (P1237).

34. S.Krasovskiy, I.Baranova, E.L.Amelina. Prevalence of bone demineralization in Russian adult CF patients and associated risk factors. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 8 (2009); Suppl 2:S73.

35. S.Krasovsky, I.Baranova, N.Demin, E.Amelina. Efficacy of alendronate/ colecalciferol/calcium in with cystic fibrosis. Abstracts 20th ERS Annual Congress. Barcelona, Spain, September 18-22,2010 Eur.Respir.J. 2010.36; suppl.54:698s (E3909).

36. Amelina E., Cherniak A., Krasovsky S. Burkholderia cepacia infection in adult cystic fibrosis patients: its impact on lung function and survival. Abstracts 20th ERS Annual Congress. Barcelona, Spain, September 18-22, 2010. Eur.Respir.J.2010. 36; suppl.54:885s (P4807).

37. S.Krasovsky, A.Cherniak, E.Amelina, A.Voronkova, V.Nikonova, N.Kashirskaya, N.Kapranov. Survival analysis of cystic fibrosis (CF) patient in the Moscow region of Russia in 2000-2010. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 10 (2011); Suppl 1: S95.

38. Krasovsky S, Cherniak A, Amelina E, Voronkova A, Kashirskaya N, Kapranov N. Twenty years of care for CF patients in Moscow region of Russia. Eur.Respir.J.2011;38: Suppl.55:790s (P4298).

Бумага «ЭуМоСору». Формат 60x90 1/16. Тираж 100 экз. Подписано в печать 14.12.2011 г. Отпечатано в типографии ООО КМП «Фирма ЭРА» 105484, Москва, Сиреневый б-р, д. 72 Тел.: (499)464-1774, 8(903) 194-3190

 
 

Оглавление диссертации Красовский, Станислав Александрович :: 2012 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА N 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология. Этиология.

Патогенез. Патологическая анатомия.

1.2. Клиническая картина.

1.3. Муковисцидоз взрослых.

1.4. Остеопороз.

ГЛАВА N 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

Критерии включения и исключения.

2.2. Организация исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Заполнение данных анкеты.

2.3.2. Микробиологическое исследование мокроты.

2.3.3. Измерение сатурации гемоглобина кислородом.

2.3.4. Лотовый тест.

2.3.5. Генетическое обследование (ДНК-диагностика).

2.3.6. Исследование функции внешнего дыхания.

2.3.7. Рентгенологическое исследование.

2.3.8. Измерение минеральной плотности костной ткани.

2.3.9. Исследования костных биохимических маркеров,

25(0Н)0, общего и ионизированного кальция.

2.3.10. Методика анализа результатов исследования.

ГЛАВА N 3. Результаты собственных обследований и их обсуждение.

3.1. Характеристика обследуемой группы.

3.1.1. Общая клинико-анамнестическая характеристика.

3.1.2. Осложнения и сопутствующая патология.

3.1.3. Характеристика респираторного статуса.

3.1.4. Характеристика микробиологического пейзажа бронхолегочной системы.

3.1.5. Генетический статус обследованных больных.

3.1.6. Взаимосвязь различных клинико-анамнестических, функциональных и генетических показателей.

3.1.7. Обсуждение.

3.2. Минеральная плотность костной ткани, костные биохимические маркеры, 25(0Н)0, переломы у взрослых больных муковисцидозом. Факторы риска остеопороза

Оценка основных лечебных программ.

3.2.1. Минеральная плотность костной ткани.

Основные факторы риска.

3.2.2.Оценка болевого синдрома.

3.2.3. Периферические переломы.

3.2.4. Результаты морфометрического анализа грудных и поясничных позвонков.

3.2.5. Уровень костных биохимических маркеров и 25(0Н)0.

3.2.6. Оценка эффективности и безопасности алендроната в сочетании с холекальциферолом и кальцием в лечении взрослых больных муковисцидозом с низкой костной массой.

3.2.7. Обсуждение.

 
 

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Красовский, Станислав Александрович, автореферат

Актуальность проблемы

Муковисцидоз (MB) является самым частым моногенным наследственным заболеванием, имеющим тяжелое течение и прогноз. Совершенствование диагностических и лечебных программ приводит к постепенному увеличению продолжительности жизни при этой патологии и значительному росту числа взрослых больных. В большинстве стран Западной Европы и Северной Америки доля взрослых больных MB приближается к 50 процентному рубежу или превышает его [CFF Registry 2009, UK CF Registry 2009, Canadian CF Patient Data Registry Report 2009, Australian CF Data Registry 2009, CF Registry of Ireland Annual Report 2009, The French CF Data Registry Annual Data report 2008]. В РФ, по некоторым оценкам, доля пациентов старше 18 лет не превышает 33% [Симанова Т.В. с соавт., 2011], однако, имеет место тенденция к ежегодному увеличению общего числа пациентов и доли взрослых в общей структуре больных MB. Особенностью ведения взрослых пациентов MB является профилактика, своевременная диагностика и лечение осложнений MB, так как их частота во взрослом возрасте значительно возрастает [Амелина E.J1. с соавт. 2000, 2006, Yankaskas J.R. et al. 2004].

Одним из таких осложнений является остеопороз (ОП). Актуальность диагностики и лечения ОП при MB очевидна: возникновение остеопоротических переломов скелета может приводить к иммобилизации, нарушению эффективного дренажа бронхиального дерева, обострению бронхолегочной инфекции. Переломы ребер опасны развитием пневмоторакса и травмы легкого. Вследствие переломов и деформаций позвонков развивается выраженный грудной кифоз, снижается эффективная легочная вентиляция, формируется вторичная легочная гипертензия и недостаточность кровообращения. Известно, что тяжесть состояния, инвалидизация, качество жизни и прогноз больного MB в большинстве случаев определяются степенью выраженности и прогрессированием дыхательной недостаточности, поэтому профилактика и лечение ОП является крайне важной частью комплексного ведения взрослых больных МВ.

В настоящее время не ясна частота остеопороза, недостаточно понятна его роль в прогнозе и течении МВ, не определены показания для направления пациентов с МВ на диагностику остеопороза и назначения лечения. Проведены единичные исследования эффективности и безопасности противостеопоротических препаратов у этой категории больных. В России все исследования по ОП выполнены на больных младше 18 лет и посвящены только изучению минеральной плотности кости (МПК) и коррекции нарушений препаратами кальция и витамином Э [Ашерова И.К. с соавт. 2006, Горинова Ю.В. 2005, Капустина Т.Ю. с соавт. 2007, 2008, Симанова Т.В. с соавт. 2007, 2008, Соболенкова В.С. 2009]. Противоречивость литературных данных о наличии ОП у больных старше 18 лет и методов его коррекции определило цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования: выявить частоту и закономерности развития остеопороза у взрослых больных муковисцидозом, разработать схему лечения и оценить ее эффективность. Задачи исследования:

1. Оценить респираторный, нутритивный, генетический и микробиологический статус, частоту легочных и внелегочных осложнений.

2. Исследовать показатели минеральной плотности костной ткани, концентрации биохимических маркеров и метаболита витамина Б (25(0Н)0) в сыворотке крови.

3. Оценить частоту переломов костей конечностей и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника.

4. Выявить взаимосвязь между показателями МПК, уровнем костных биохимических маркеров, 25(ОН)Б, частотой низкотравматичных периферических переломов скелета и деформаций позвонков с различными клинико-генетическими, анамнестическими, антропометрическими, функциональными и микробиологическими показателями.

5. Выделить основные факторы риска остеопороза у больных МВ и определить их значимость.

6. Оценить эффективность и безопасность основных схем антиостеопоротической терапии (холекальциферол/кальций и алендронат/холекальциферол/кальций) в лечении низкой костной массы у взрослых больных муковисцидозом.

Научная новизна

Впервые на большой выборке взрослых больных МВ определены:

• показатели МПК, частота низкотравматичных периферических переломов и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявлена тесная взаимосвязь МПК с респираторным и нутритивным статусом больных и приемом системных глюкокортикостероидов (СГКС) в анамнезе;

• значительный дисбаланс в уровне костных биохимических маркеров в сыворотке крови с преобладанием костной резорбции;

• значительное снижение уровня 25(ОН)Э в сыворотке крови;

• высокая эффективность и безопасность терапии алендронат/ холекальциферол/кальций в лечении больных с низкой МПК;

• выделены факторы риска, являющиеся показанием для проведения диагностики остеопороза у взрослых больных МВ и позволяющие решить вопрос о назначении лечения без проведения остеоденситометрии.

Связь работы с научными программами

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации темы 01201179298). Практическая значимость

Полученные данные о частоте низкой плотности костной массы и переломов определяют необходимость профилактики и лечения ОП. На 7 основании проведенного исследования в стандарты ведения взрослых больных MB предложен алгоритм диагностики остеопороза, включающий оценку факторов риска, показателей двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии и проведение рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника для выявления деформаций позвонков. В схему лечения при сниженной МПК следует ввести препараты кальция, витамин D и бисфосфонаты.

Внедрение

Результаты исследования используются в работе научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, пульмонологического отделения ГКБ № 57 г. Москвы.

Апробация

Основные положения диссертации всесторонне доложены и обсуждены на XIX и XXI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2009г.; Уфа, 2011г.), на IX и X Национальных конгрессах по муковисцидозу (Московская обл., 2009г.; Ярославль, 2011г.), на III и IV российских конгрессах по остеопорозу с международным участием (Екатеринбург, 2008 г.; Санкт-Петербург, 2010г.), на 32-й Европейской конференции по муковисцидозу (Брест, Франция, 2009г.), на XX конгрессе ERS (Барселона, 2010г.), на совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России (Москва, ноябрь 2011г.).

Личное участие диссертанта

Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, в постановке цели и задач, разработке методических подходов, при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Общий объем работы составляет 134 страницы машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель содержит 186 источников, среди которых 85 отечественных и 101 иностранных авторов. Диссертация изложена на русском языке.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом"

ВЫВОДЫ:

1. Муковисцидоз взрослых характеризуется преобладанием низкого нутритивного статуса, грамотрицательной инфекции, в том числе Burkholderia cepacia, в структуре патологической микрофлоры респираторного тракта, бронхиальной обструкции различной выраженности. Выявлены относительно высокая доля «мягких» генотипов и отсутствия панкреатической недостаточности, большая частота легочных и внелегочных осложнений.

2. Низкая минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра обнаружена у 43,6% взрослых больных муковисцидозом.

3. Периферические низкотравматичные переломы наблюдали у 8,4% взрослых больных муковисцидозом. Развитие переломов связано с минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника.

4. У пациентов с низкой костной массой деформация грудных и поясничных позвонков выявлена в 63,6% наблюдений.

5. Выявлена достоверная корреляционная связь показателей минеральной плотности кости с респираторным и нутритивным статусом, полом пациента, наличием грамотрицательной флоры, приемом системных глюкокортикостероидов.

6. Основными факторами риска низких показателей минеральной плотности кости являются ОФВ] <50% от должного, ИМТ <18,5 кг/м , длительный (более 3 мес) прием системных глюкокортикостероидов, их сочетание определяет наибольшую частоту низких показателей минеральной плотности кости и деформаций позвонков.

7. У 90,5 % взрослых больных муковисцидозом снижен уровень 25(OH)D и значительно повышена концентрация (З-crossLaps при незначительных изменениях уровня остеокальцина сыворотки крови. Уровень (3-crossLaps коррелирует с минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедра.

8. Минеральная плотность кости, уровни костных биохимических маркеров не связаны с наличием мутаций муковисцидоза (Р508ёе1, СРТКс1е1е2,3(21кЬ)), а также с формированием «мягкого» или «тяжелого» генотипа. Однако среди пациентов с «мягким» генотипом достоверно выше уровень 25(0Н)0.

9. Прием нативного витамина Э в суточной дозе 400 МЕ недостаточен для поддержания нормального уровня 25(0Н)0 в сыворотке крови. Назначение препаратов кальция (1000 мг/сут) и нативного витамина Э (800 МЕ/сут) у пациентов с низкой костной массой не приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани через год лечения.

10.Комбинированная схема лечения (алендронат 70 мг/нед+ кальций 1000 мг/сут+ витамин Э 800 МЕ/сут) достоверно повышает плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника, но не проксимального отдела бедра через 12 мес терапии, и безопасна для больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Профилактика низкой костной массы и остеопоротических переломов заключается в поддержании стабильности нутритивного статуса и респираторной функции, минимализации дозы системных глюкокортикостеридов. Контроль адекватной физической активности, приема препаратов кальция и достаточных доз витамина Б должны начинаться в подростковом возрасте.

2. Всем взрослым больным МВ следует проводить остеоденситометрию, а у пациентов с низкой костной плотностью ^-критерий < -2,0 8Б) рентгенографию позвоночника для выявления деформаций позвонков.

3. При невозможности проведения остеоденситометрии в группу высокого риска остеопороза следует отнести пациентов, имеющих сочетание следующих факторов риска: ОФВі <50% от должного, ИМТ <18,5 кг/м2, длительный (более 3 мес) прием системных глюкокортикостероидов.

4. Суточное потребление кальция с продуктами питания и лекарственными препаратами должно соответствовать рекомендуемым возрастным нормам. У взрослых больных МВ целесообразно назначение более высоких доз витамина Б (начиная с 800 МЕ/сут) и их индивидуальный подбор с учетом уровня 25(ОН)Б в сыворотке крови.

5. Больным с низкими показателями МПК необходимо проводить терапию препаратами алендронатом, в сочетании с препаратами кальция и витамина Б. При назначении терапии необходимо учитывать, что результат проводимого лечения выражен в отношении минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника, но не проксимального отдела бедра.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Красовский, Станислав Александрович

1. Авдеев С.Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология 2009; 1: 90-101.

2. Амелина Е.Л., Черняк A.B., Черняев А.Л. и др. Ретроспективный анализ клинического статуса и легочной функции взрослых больных муковисцидозом за 1993-1997гг. Пульмонология 1998; 3: 42-46.

3. Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению. РМЖ 1997; 5 (17): 1136-1142.

4. Амелина Е.Л. Муковисцидоз взрослых: тактика амбулаторного ведения, выживаемость и качество жизни: автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2000. 21 с.

5. Амелина, Е.Л., Черняк A.B., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни. Пульмонология 2001; 3: 61-64.

6. Амелина Е.Л., Черняк A.B., Чучалин А.Г. Муковисцидоз взрослых: особенности ведения. Пульмонология 2006. Приложение 15 лет Российскому центру муковисцидоза: 30-39.

7. Амелина Е.Л., Самсонова М.В. Муковисцидоз. В кн.: Респираторная медицина: в 2т./ под ред. А.Г.Чучалина.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т.2.: 693-713.

8. Амелина Е.Л., Шугинин И.О., Черняк A.B. Муковисцидоз и беременность. Гинекология 2009; 11(3): 40-43.

9. Ашерова И.К., Ершова О.Б. Минеральная плотность костной ткани у больных муковисцидозом детей и подростков. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 30-31.

10. Ашерова И.К., Ершова О.Б. Костная минеральная плотность у больных муковисцидозом Ярославского регионального центра. Пульмонология 2006; Приложение 15 лет Российскому центру муковисцидоза: 47-51.

11. П.Ашерова И.К. Ершова О.Б. Снижение минеральной плотности кости у больных муковисцидозом. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 36-40.

12. Ашерова И.К., Тараканова В.В., Ганичева Н.П. и др. 15-летний опыт работы центра муковисцидоза в Ярославле. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 28-35.

13. Байкова Г.В. Клинико-генетическая характеристика муковисцидоза у детей республики Башкортостан : дис. канд. мед. наук. Уфа, 2001. 127 с.

14. Н.Бушина М.Г. Распространенность и клинико-лабораторные особенности муковисцидоза у детей и подростков оренбургского региона: автореф. дис. .канд. мед. наук. Оренбург, 2009. 34 с.

15. Волков И.К., Щеплягина JI.A., Горинова Ю.В. Оценка состояния костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких. Материалы XIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 2003: 349.

16. Гинтер Е.К., Капранов Н.И., Петрова Н.В. и др. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе. Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011: 1-26.

17. Горинова Ю.В., Щеплягина JI.A., Волков И.К. Эффективность коррекции остеопении у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Материалы научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии». Москва, 2004: 28.

18. Горинова Ю.В. Остеопения при хронических болезнях легких у детей: автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2005. 20 с.

19. Горинова Ю.В. Состояние минерализации костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких. Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». Москва, 2003: 40.

20. Горинова Ю.В., Щеплягина JI.A., Симонова О.И., и др. Костная минеральная плотность у детей с муковисцидозом. Материалы X Съезда педиатров России. Москва, 2005: 129.

21. Горинова Ю.В. Минерализация костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких. Актуальные вопросы клинической медицины (конференция молодых ученых Московского региона). Москва, 2004: 3842.

22. Горинова Ю.В. Костная минеральная плотность у детей с хроническими заболеваниями легких (Материалы конференции молодых ученых ГУ НЦЗД РАМН). Вопросы современной педиатрии 2004; 3(3): 95.

23. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Щеплягина JI.A. Остеопения при муковисцидозе у детей. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 59.

24. Горинова Ю.В. Симонова О.И. Остеопения при муковисцидозе у детей и принципы ее коррекции. Росс Педиатр Ж 2008; 2: 37-43.

25. Горинова Ю.В. Основные механизмы развития остеопении при хронических болезнях легких у детей. Сборник трудов XVII Национального конгресса по заболеваниям органов дыхания. Казань, 2007: 97.

26. Горинова Ю.В., Симонова О.И. Остеопении при муковисцидозе у детей. Сборник трудов XVII Национального конгресса по заболеваниям органов дыхания. Казань, 2007: 97.

27. Девайкина М.Е. Динамика выживаемости и состояние качества жизни больных муковисцидозом под влиянием терапевтических комплексов и системы диспансерного наблюдения: автореф. дис.канд. мед. наук. Екатеринбург; 2003. 22с.

28. Желенина J1.A. Муковисцидоз у детей (клинико-генетические особенности, инфекционный процесс в легких, лечение): автореф. дис. д-ра. мед. наук. Спб., 1998. 43 с.

29. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Молекулярно-генетические и биохимические основы патогенеза муковисцидоза. СПб: Интермедика, 2002. 256 с.

30. Капранов Н.И. Муковисцидоз-современное состояние проблемы. Пульмонология 2006: Приложение 15 лет Российскому центру муковисцидоза: 5-11.

31. Капранов Н.И. Проблемы организации, совершенствования медицинской и социальной помощи больным муковисцидозом в России на современном этапе. Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидо*. у детей и взрослых^). Ярославль, 2011: 27-29.

32. Капустина Г.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном -*гапе: автореф. дис. мед. наук. М., 2001. 22с.

33. КапустипаТ.Ю., Поражение печени у д^тей при муковисцидозе / Г.Ю. Капустина, Н.И. Капранов. Н.Ю. Каширская. Вопросы детской диетолог ии 2006; 4(1}: 60-62.

34. Капустина Т.Ю., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Состояние гепатсбплпарной с но i емы у де1ей. больных муковисцидозом. Пульмонология 2006 Приложение 15 лет Российскому центру м у к о ви с и и д v> vd. 22-24

35. Капустина '1.10., Федорова ЕС Снижение минеральной плотности костной ¡кани у детей, страдающих м\ковисцидозом: частота, факторы риска. диа;пос1Ика и лечение. Вестник новых медицинских технологий 2008; 2: 45 4f>.

36. Капустина Т.Ю., Капранов Н.И. Состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом. Педиатрия 2008; 87 (5): 36-41.

37. Капустина Т.Ю., Федорова B.C., Воронкова А.Ю., и др. Факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом. Сборник статей и тезисов XI конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". Москва, 2007: 281.

38. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом (особенности клиники, диагностики, лечения и реабилитации) : дис. д-ра. мед. наук. М., 2001. 325 с.

39. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Состояние системы пищеварения при MB. 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу: сб. статей и тезисов. СПб, 2003: 15-19.

40. Кочеткова Е.А., Кесслер Р., Невзорова В.А., и др. Структура остеопенического синдрома у больных, ожидающих трансплантацию легких. Тихоокеанский медицинский журнал 2009; 2: 84-87.

41. Красовский С.А., Черняк A.B., Амелина E.JI. и др. Выживаемость больных муковисцидозом в Москве и Московской области за период 2000-2010 гг. Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011: 49.

42. Кусова З.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Особенности массового скрининга новорожденных на муковисцидоз. РМЖ 2010; 5: 265-270.

43. Музарбаева С.Ш. Оптимизация медико-генетической службы республики Башкортостан: автор, дис. д-ра. мед. наук. М., 2010. 43 с.

44. Муковисцидоз. (Современные достижения и актуальные проблемы).

45. Методические рекомендации. Издание третье (первое 2001)120переработанное и дополненное. Под редакцией Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: ООО «4ТЕ Арт», 2008. 123 с.

46. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю., и др. Изучение взаимосвязи С/^ТЛ-генотипа и фенотипа у российских больных муковисцидозом. Медицинская генетика 2007; 6(12): 22-29.

47. Петрова Н.В. Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях: автор, дис. докт. мед. наук. М., 2009. 42 с.

48. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю. и др. Изучение взаимосвязи CFTR-генотипа и фенотипа у российских больных муковисцидозом. Медицинская генетика 2007; 6(12): 22-29.

49. Пятеркина О.Г., Шагиахметова Д.С., Храмова J1.B. и др. Особенности течения муковисцидоза в республике Татарстан. // Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011: 66-67.

50. Романенко Н.И. Дифференцированный подход к лечению и реабилитации детей с муковисцидозом в Сибирском регионе: дис. .канд. мед. наук. Новосибирск, 2007. 131 с.

51. Романенко Н.И., Кондюрина Е.Г. Изучение продолжительности жизни у больных муковисцидозом, проживающих в г. Новосибирске. VIII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. Ярославль, 5-6 июня 2007 г.: 132-133.

52. Рукавичкин Д.В. Клинико-генетический полиморфизм муковисцидоза среди населения Краснодарского края: автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2007. 29 с.

53. Сагателян М.О. Патология околоносовых пазух при муковисцидозе у детей: автореф.канд. мед. наук. М., 2010. 26 с.

54. Самойленко В.А., Бабаджанова Г.Ю., Кобылянский В.И. и др. К связи сахарного диабета и муковисцидоза взрослых больных. Материалы IX Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых-2009». Московская обл., 2009: 69-70.

55. Самсонова М.В., Черняев А.Л., Амелина Е.Л. Патология легких при муковисцидозе. Пульмонология 2006. Приложение 15 лет Российскому центру муковисцидоза: 113-117. '

56. Сенкевич Н.Ю., Амелина Е.Л. Качество жизни взрослых больных муковисцидозом: факты и гипотезы. Пульмонология 1999; 3: 51-57.

57. Сероклинов В.Н. Частота, распространенность и клинико-генетическая характеристика муковисцидоза у детей Алтайского края: дис. .канд. мед. наук. Барнаул, 2004. 181 с.

58. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Матюхина Н.И., и др. Остеопенический синдром и особенности метаболизма костной ткани у детей и взрослых с муковисцидозом. Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 2007; 45: 117-119.

59. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Иванова С.К., и др. Остеопенический синдром и метаболизм костной ткани у больных муковисцидозом. Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 2007: 617-618.

60. Симанова Т.В. Остеопения и метаболизм костной ткани при муковисцидозе. Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 2008: 308-309.

61. Симанова Т.В., Ожегов A.M., Цыганок A.B. и др. Эпидемиология муковисцидоза в Удмуртской республике. Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011: 95.

62. Сироткин, Е.А. Муковисцидоз: (Диагностика, клинико-генетическая характеристика, региональные особенности, патогенез, медицинские и социальные проблемы, профилактика) : дис. докт. мед. наук. Саратов, 1999. 314 с.

63. Сироткин Е.А., Беднякова З.Н., Андреева Л.П. и др. Организация профилактики муковисцидоза и помощи больным муковисцидозом в

64. Саратовской области. Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011: 76.

65. Сметанников В.М., Морозова Л.А. Аспекты жизнеобеспечения больных муковисцидозом Самарской области. Материалы IX Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых-2009». Московская обл., 2009: 75-76.

66. Соболенкова B.C. Системный анализ в ранней диагностике и лечении остеопенического синдрома при муковисцидозе: автореф. дис.канд. мед. наук. Тула, 2009. 21с.

67. Толстова В.Д. Характер поражения почек у детей, больных муковисцидозом : автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2005. 22 с.

68. Усенко О.В. Поражения гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом: автор, дис. канд. мед. наук. СПб., 2003. 22 с.

69. Фейжельсон Ж., Шазалетт Ж.П., Пеко И. и др. Билиарный мультинодулярный цирроз печени при муковисцидозе. 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу : сб. статей и тезисов. СПб, 2003: 63.

70. Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., Орлов A.B. Динамика выживаемости больных муковисцидозом Санкт-Петербурга за 2000-2008гг. Материалы IX Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых-2009». -Московская обл., 2009: 85-86.

71. Черных В.Б., Амелина Е.Л., Красовский С.А., и др. Обследование мужчин с классической и генитальной формой муковисцидоза. Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011: 82-83.

72. Черняк А.В., Амелина E.JL, Чучалин А.Г. Нутритивный статус и выживаемость у взрослых, больных муковисцидозом. 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу: сб. статей и тезисов. СПб, 2003: 58.

73. Чикунов В.В. Совершенствование диагностики и диспансерного наблюдения больных муковисцидозом в Красноярском крае: дис.канд. мед. наук. Красноярск, 2008. 215 с.

74. Шадрин С.А., Шадрина Э.М. Анализ выполнения программы реабилитации муковисцидоза в Краснодарском крае. Материалы X Юбилейного Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2011: 86-87.

75. Шадрина В.В. Муковисцидоз у детей: распространенность, возрастные особенности клинико-лабораторных показателей и оптимизация наблюдения в специализированном центре: автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2007. 23 с.

76. Щеплягина Л.А., Горинова Ю.В., Волков И.К. Остеопения у детей с хроническими заболеваниями легких и ее коррекция. Росс Педиатр Ж. 2005; 4: 18-21.

77. Щеплягина Л.А., Волков И.К., Круглова И.В., и др. Минерализация и метаболизм костной ткани у детей с хроническими заболеваниями легких. Материалы VIII Конгресса педиатров России. Москва, 2003: 424.

78. Aringer М., Kiener Н.Р., Koeller M.D. et al. High turnover bone disease following lung transplantation. Bone 1998; 23(5): 485-488.

79. Aris R.M., Ontjes D.A., Buell H.E., et al. Abnormal bone turnover in cystic fibrosis adults. Osteoporosis International 2002; 13(2): 151-157.

80. Aris R.M., Stephens A.R., Ontjes D.A., et al. Adverse alterations in bone metabolism are associated with lung infection in adults with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 1674-1678.

81. Aris R.M., Lester G.E., Renner J.B., et al. Efficacy of pamidronate for osteoporosis in patients with cystic fibrosis following lung transplantation. Am.

82. J. of Respir and Crit. Care Med 2000; 162(3 part 1): 941-946.125

83. Aris R.M., Lester G.E., Caminiti M., et al. Efficacy of alendronate in adults with cystic fibrosis with low bone density. Am. J. of Resp. and Crit. Care Med. 2004; 169(1): 77-82.

84. Aris R.M., Renner J.B., Winders A.D., et al. Increased rate of fractures and severe kyphosis: sequelae of living into adulthood with cystic fibrosis. Annals of Internal Medicine 1998; 128(3): 186-193.

85. Aris R.M., Neuringer I.P., Weiner M.A., et al. Severe osteoporosis before and after lung transplantation. Chest 1997; 111(1): 257-258.

86. Aris R.M., Merkel P.A., Bachrach L.K., et al. Consensus statement: Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(3): 1888-1896.

87. Aris R.M., Guise T.A. Cystic fibrosis and bone disease: are we missing a genetic link? Eur. Respir. J. 2005; 25(1): 9-11.

88. Aris R., Stephens A., Ontjes D., et al. Adverse alterations in bone metabolism are associated with lung infection in adults with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162 (5): 1674-1678.

89. Bachrach L.K., Loutit C.W., Moss R.B., et al. Osteopenia in adults with cystic fibrosis. Am. J. Med. 1995; 99(6): 690-692.

90. Baroncelli G., De Luca F., Magazzu G. et al. Bone demineralization in CF: evidence of imbalance between bone formation and degradation. Pediatr. Res. 1997; 4: 397-403.

91. Bertoldo F., Pancheri S., Zenari S., et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D levels modulate the acute-phase response associated with the first nitrogen-containing bisphosphonate infusion. J. Bone Miner. Res.; 2010: 25 (3): 447-454.

92. Bhudhikanok G.S., Wang M-C., Marcus R., et al. Bone acquisition and loss in children and adults with cystic fibrosis: a longitudinal study. J. Pediatr. 1998; 133:18-27.

93. Boyle M.P., Noschese M.L., Watts S.L., et al. Failure of high-doseergocalciferol to correct vitamin D deficiency in adults with cystic fibrosis. Am.

94. J. of Respir. and Crit. Care Med. 2005; 172(2): 212-217.126

95. Boyle M.P., Lechtzin N., Watts S. Zoledronate therapy for decreased bone density in adults with cystic fibrosis abstract. Pediatric. Pulmonology 2005; 40(S28): 353.

96. Brenckmann C., Papaioannou A., Freitag A., et al. Osteoporosis in Canadian adult cystic fibrosis patients: a descriptive study. BMC Musculoskelet. Disord., 2003; 4: 13.

97. Buntain H.M., Schlüter P.J., Bell S.C., et al. Controlled longitudinal study of bone mass accrual in children and adolescents with cystic fibrosis. Thorax 2006; 61: 146-154.

98. Buntain H.M., Greer R.M., Schlüter P.J., et al. Bone mineral density in Australian children, adolescents and adults with cystic fibrosis: a controlled cross sectional study. Thorax 2004; 59: 149-155.

99. Caldeira R.J., Fonseca V.de M., Gomes S.C. et al. Prevalence of bone mineral disease among adolescents with cystic fibrosis. J. Pediatr (Rio J). 2008; 84(1): 1-3.

100. Canadian Cystic Fibrosis Patient Data Registry Report 2009. www.cysticfibrosis.ca

101. Castellani C., Malerba G., Sangalli A., et al. The genetic background of osteoporosis in cystic fibrosis: association analysis with polymorphic markers in four candidate genes. J. Cyst. Fibros. 2006; 5(4): 229-235.

102. Castellani C., Cuppens H., Macek M. et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J. Cyst. Fibros. 2008; 8: 179-196.

103. Cemlyn-Jones J., Gamboa F., Loureiro M. et al. Evaluation of bone mineral density in cystic fibrosis patients. Rev Port Pneumol 2008; 14(5): 625-634.

104. CF Registry Cystic fibrosis Trust. UK CF Registry Annual Data Report 2009. www. c ftr u st. or a. uk

105. Chapman I., Greville H., Ebeling P.R., et al. Intravenous zoledronate improves bone density in adults with cystic fibrosis (CF). Clin Endocrinol 2009; 70: 838-846.

106. Conway S.P., Wolfe S.P., Brownlee K.G., et al. Vitamin K status among children with cystic fibrosis and its relationship to bone mineral density and bone turnover. Pediatrics 2005; 115: 1325-1331.

107. Conway S.P., Morton A.M., Oldroyd B., et al. Osteoporosis and osteopenia in adults and adolescents with cystic fibrosis: prevalence and associated factors. Thorax 2000; 55(9): 798-804.

108. Conwell L.S., Chang A.B. Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis (Review). The Cochrane Library 2010, Issue 6.

109. Cranney A., Horsley T., O'Donnell S., et al. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health. Evidence Report/Technology Assessment 2005; 158: 1-235.

110. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2009 Annual Report, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Md, USA, 2011, P.65

111. Cystic fibrosis in Australia 2009. 12th Annual Report from the Australian Cystic Fibrosis Data Registry, www.cysticfibrosisaustralia.org.au

112. Cystic Fibrosis Registry of Ireland Annual Report 2009. Woodview House, University College Dublin Belfield, Dublin 4, Ireland, www.cfri.ie

113. Davis P.B., Drumm M., Konstan M.V. Cystic Fibrosis. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996; 154 (5): 1229-1256.

114. Dif F., Marty C., Baudoin C., et al. Severe osteopenia in CFTR-null mice. Bone 2004; 35: 595-603.

115. Dodge J.A., Lewis P.A., Stanton M. et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur. Respir. J. 2007; 29: 522-526.

116. Donovan D.S., Papadopoulos A., Staron R.B., et al. Bone mass and vitamin D deficiency in adults with advanced cystic fibrosis lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998; 157 (6 Pt 1): 1892-1899.

117. Drury D., Grey V.L., Ferland G., et al. Efficacy of high dose phylloquinone in correcting vitamin K deficiency in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2008; 7: 457-459.

118. Elkin S.L., Fairney A., Burnett S., et al. Vertebral deformities and low bone mineral density in adults with cystic fibrosis: a cross-sectional study. Osteoporos. Int. 2001; 12: 366-372.

119. Elkin S.L., Vedi S., Bord S., et al. Histomorphometric analysis of bone biopsies from the iliac crest of adults with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1470-1474.

120. Fewtrell M.S., Benden C., Williams J.E., et al. Undercarboxylated osteocalcin and bone mass in 8-12 year old children with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2008; 7: 307-312.

121. Flohr F., Lutz A., App E.M. et al. Bone mineral density and quantitative ultrasound in adults with cystic fibrosis. European Journal of Endocrinology 2002. 146: 531-536.

122. Frangolias D.D., Paré P.D., Kendler D.L., et al. Role of exercise and nutrition status on bone mineral density in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2003; 2(4): 161-162.

123. Genant H.K., Wu C., van Kuijk et al. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. JMBR, 1993; 8 (9): 1137-1148.

124. Gibbens D.T., Gilsanz V., Boechat M.I., et al. Osteoporosis in cystic fibrosis. J. Pediatr. 1988; 113(2): 295-300.

125. Greer R.M., Buntain H.M., Potter J.M. et al. Abnormalities of the PTH-vitamin D axis and bone turnover markers in children, adolescents and adults with cystic fibrosis: comparison with healthy controls. Osteoporos. Int. 2003; 14(5): 404-411.

126. Grey A.B., Ames R.W., Matthews R.D. et al. Bone mineral density and body composition in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1993; 48: 589-593.

127. Grey V., Atkinson S., Drury D., et al. Prevalence of low bone mass and deficiencies of vitamins D and K in pediatric patients with cystic fibrosis from 3 Canadian centers. Pediatrics 2008; 122: 1014-1020.

128. Gronowitz E., Lark'o O., Gilljam M., et al. Ultraviolet B radiation improves serum levels of vitamin D in patients with cystic fibrosis. Acta Paediatrica 2005; 94(5): 547-552.

129. Gronowitz E, Mellström D, Strandvik B. Normal annual increase of bone mineral density during two years in patients with cystic fibrosis. Pediatrics. 2004; 114(2): 435-442.

130. Hahn T.J., Squires A.E., Halstead L.R., et al. Reduced serum 25-hydroxyvitamin D concentration and disordered mineral metabolism in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. 1979; 94: 38-42.

131. Hall W.B., Sparks A.A., Aris R.M. Vitamin D deficiency in cystic fibrosis. Int J Endocrinol 2010; 2010: 218691.

132. Hanly J.G., McKenna M.J., Quigley C., et al. Hypovitaminosis D and response to supplementation in older patients with cystic fibrosis. Quarterly Journal of Medicine 1985; 56 (219): 377-385.

133. Haston C.K., Li W., Li A., et al. Persistent osteopenia in adult cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-deficient mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177: 309-315.

134. Haworth C.S., Selby P.L., Adams J.E., et al. Effect of intravenous Pamidronate on bone mineral density in adults with cystic fibrosis. Thorax 2001; 56(4): 314-316.

135. Haworth C.S., Selby P.L., Webb AJC., et al. Inflammatory related changes in bone mineral content in adults with cystic fibrosis. Thorax 2004; 59: 613— 617.

136. Haworth C.S., Webb A.K., Egan J.J. et al. Bone histomorphometry in adult patients with cystic fibrosis. Chest 2000; 118: 434-439.

137. Haworth C.S., Selby P.L., Webb A.K., et al. Low bone mineral density in adults with cystic fibrosis. Thorax 1999; 54: 961-967.

138. Haworth C.S., Selby P.L., Horrrocks A.W., et al. A prospective study of change in bone mineral density over one year in adults with cystic fibrosis. Thorax 2002; 57:719-723.

139. Haworth C., Selby P., Webb A., et al. Inflammatory related changes in bone mineral content in adults with cystic fibrosis. Thorax 2004; 59(7): 613-617.

140. Henderson R.C., Madsen C.D. Bone mineral content and body composition in children and young adults with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1999; 27(2): 80-4.

141. Ionescu A.A., Nixon L.S., Ewans W.D. et al. Bone density, body composition, and inflammatory status in cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 789-794.

142. Kelly A., Schall J.I., Stallings V.A., et al. Deficits in bone mineral content in children and adolescents with cystic fibrosis are related to height deficits. J. Clin. Densitom. 2008; 11(4): 581-589.

143. Kerem B.S., Kerem E. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis. Eur. J. Hum. Genet. 1996; 4: 65-73.

144. Kerem E., Reisman J., Corey M., et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 1187-1191.

145. Khazai N.B., Judd S.E., Jeng L., et al. Treatment and prevention of vitamin D insufficiency in cystic fibrosis patients: comparative efficacy of ergocalciferol, cholecalciferol, and UV light. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94:2037-2043.

146. King S.L., Topliss D.J., Kotsimbos T. et al. Reduced bone density in cystic fibrosis: AF508 mutation is an independent risk factor. Eur. Respir. J. 2005; 25: 54-61.

147. Lacativa P.G.S., de Farias V.L.F. Osteoporosis and inflammation. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2010: 54 (2): 123-132.

148. Laursen E.M., Molgaard C., Michaelsen K.F., et al. Bone mineral status in 134 patients with cystic fibrosis. Arch. Dis. Child. 2000; 83(4): 369

149. Lang S.M., Fischer R., Stratakis D.F. High prevalence of osteoporosis in adult cystic fibrosis patients. Dtsch. Med. Wochenschr. 2004; 129 (28-29): 1551-1555.

150. Lark R.K., Lester G.E., Ontjes D.A., et al. Diminished and erratic absorption of ergocalciferol in adult cystic fibrosis patients. Am. J. Clin. Nutr. 2001; 73(3): 602-6.

151. Legroux-Gérota I., Leroyb S., Prudhommea C. et al. Bone loss in adults with cystic fibrosis: Prevalence, associated factors, and usefulness of biological markers. Joint Bone Spine 2011 ; doi:l0.1016/j.jbspin.2011.05.009

152. Le Heron L., Guillaume C., Velard F., et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) regulates the production of osteoprotegerin (OPG) and prostaglandin (PG) E2 in human bone. J. Cyst. Fibros. 2010; 9: 6972.

153. Mischler E.H., Chesney P.J., Chesney R.W., et al. Demineralization in cystic fibrosis detected by direct photon absorptiometry. Am. J. Dis. Child. 1979; 133: 632-635.

154. Murray PR, Washington JA. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clin. Proc. 1975; 50: 339-344.

155. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Philadelphia, PA: NCCLS, 2001; 21(1).

156. Neri A.S., Lori I., Festini F. et al. Bone mineral density in cystic fibrosis patients under the age of 18 years. Minerva Pediatr. 2008; 60(2): 147-154.

157. Nicolaidou P., Stavrinadis I., Loukou I., et al. The effect of vitamin K supplementation on biochemical markers of bone formation in children and adolescents with cystic fibrosis. Eur. J. Pediatr. 2006; 165: 540-545.

158. Official Position of the International Society for Clinical Densitometry, © Copyright ISCD, October 2007, Supersedes all prior «Officiai Position» publications

159. Oppenheimer E.H., Esterly J.R. Pathology of cystic fibrosis; review of literature and comparison of 146 autopsied cases. Perspect. Pediatr. Pathol. 1975; 2: 241-278.eH

160. Paccou J., Zeboulon N., Combescure C., et al. The prevalence of osteoporosis, osteopenia, and fractures: a systematic literature review with meta-analysis. Calc if Tissue Int 2010; 86: 1-7.

161. Papaioannou A., Kennedy C.C., Freitag A., et al. Alendronate once weekly for the prevention and treatment of bone loss in Canadian adult cystic fibrosis patients (CFOS Trial). Chest 2008; 134: 794-800.

162. Papaioannou A., Kennedy C.C., Freitag A., et al. Longitudinal analysis of vertebral fracture and BMD in a Canadian cohort of adult cystic fibrosis patients. BMC Musculoskelet. Disord. 2008; 9: 125.

163. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V. et al. Interpretative strategies for lung function test. Eur. Respir. J. 2005; 26: 948-968.

164. Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Bone Mineralisation Working Group. Bone mineralisation in cystic fibrosis. February 2007. Cystic Fibrosis Trust.

165. Riordan, J.R., J.M. Rommens, B.S. Kerem et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and the characterization of complementary DNA. Science 1989; 245: 1066-1073.

166. Rovner A.J., Stallings V.A., Schall J.A., et al. Vitamin D insufficiency in children, adolescents, and young adults with cystic fibrosis despite routine oral supplementation. American Journal of Clinical Nutrition 2007; 86(6): 16941699.

167. Rossini M., Del Marco A., Dal Santo F., et al. Prevalence and correlates of vertebral fractures in adults with cystic fibrosis. Bone 2004; 35(3): 771-776.

168. Shane E., Silverberg S.J., Donovan D. et al. Osteoporosis in lung transplantation candidates with end-stage pulmonary disease. Am. J. Med. 1996; 101(3): 262-269.

169. Shane E., Papadopoulos A., Staron R.B., et al. Bone loss and fracture after lung transplantation. Transplantation 1999; 68(2): 220-227.

170. Shead E.F., Haworth C.S., Condliffe A.M., et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is expressed in human bone. Thorax 2007; 62: 650-651.

171. Shead E.F., Haworth C.S., Gunn E., et al. Osteoclastogenesis during infective exacerbations in patients with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174: 306-311.

172. Shead E.F., Haworth C.S., Barker H., et al. Osteoclast function, bone turnover and inflammatory cytokines during infective exacerbations of cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2010; 9: 93-98.

173. Stead R.J., Houlder S., Agnew J., et al. Vitamin D and parathyroid hormone and bone mineralisation in adults with cystic fibrosis. Thorax 1988; 43(3): 190

174. Stephenson A., Brotherwood M., Robert R. et al. Cholecalciferol significantly increases 25-hydroxyvitamin D concentrations in adults with cystic fibrosis. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87(1): 190-191.

175. Stephenson A., Jamal S., Dowdell T., et al. Prevalence of vertebral fractures in adults with cystic fibrosis and their relationship to bone mineral density. Chest 2006; 130: 539-544.

176. Street M.E., Spaggiari C., Ziveri M.A., et al. Analysis of bone mineral density and turnover in patients with cystic fibrosis: associations between the IGF system and inflammatory cytokines. Horm. Res. 2006; 66(4): 162-168

177. The French Cystic Fibrosis Data Registry. Annual Data report 2008. www.vaincrelamuco.org

178. Tschopp O., Boehler A., Speich R. et al. Osteoporosis before lung transplantation: association with low body mass index, but not with underlying disease. Am. J. Transplant 2002; 2(2): 167-172.

179. Wolfenden L.L., Judd S.E., Shah R., et al. Vitamin D and bone health in adults with cystic fibrosis. Clin. Endocrinol. 2008; 69: 374-381

180. Yankaskas J.R., Marshall B.C., Sufian B. et al. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest 1-39.194.