Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности течения вульвовагинального кандидоза у женщин в третьем триместре беременности; исходы родов, клинико-экономическая характеристика и возможности терапии

На правах рукописи

Попова Алена Леонидовна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА У ЖЕНЩИН В ТРЕТЬЕМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ; ИСХОДЫ РОДОВ, КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

14.01.01- акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ОКТ 2015

Казань-2015

005564089

005564089

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Дворянский Сергей Афанасьевич Официальные оппоненты:

Гречканев Геннадий Олегович - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России.

Олпна Анна Александровна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Пермский государственный медицинский университет имени академика ЕЛ. Вагнера Минздрава России Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 9 декабря 2015 года в час. на заседании диссертационного совета Д 208.033.01 Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Минздрава России (420012 г. Казань ул. Бутлерова, д. 36) и на сайтах www.kgma.info.ru.wvvw.vak.ed.gov.ru с авторефератом.

Автореферат разослан « »___2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

к. м. н., доцент Тухватуллина Лилия Мухаметзяновна

Общая характеристика работы Акту альность исследования.

Проблема инфекционных заболеваний женских половых органов и сегодня остается одной из самых важных в акушерско-гинекологической практике [Савичева A.M., 2010, Бурменская О.В. с соавт., 2011, Цветкова Т.П., 2011, Макаров И.О., 2012]. Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) представляет собой одну из самых частых инфекций нижних отделов женских половых путей [Sobel J.D., 2013]. Частота ее колеблется, по данным различных авторов, от 30% до 40% всех инфекционных поражений вульвы и влагалища [Егорова А.Т., 2010, Серов В.Н.,2014, Stock I, 2010].

Согласно многоцентровому международному проспективному микробиологическому исследованию ARTEMIS Disk в России (2003) распространенность грибов рода C.albicans составила 73,7%, что соответствует данным нашего исследования (C.albicans 75% и 83%).

Во время физиологически протекающей беременности возникают особые иммунологические условия, обеспечивающие состояние временного частичного местного иммунодефицита [Федорова Ж.П., 2011]. С другой стороны, относительное повышение уровня эстрогенов во время беременности изменяет состояние вагинального эпителия и pH влагалища, что способствует адгезии грибов рода Candida и увеличению частоты ВВК во время беременности [Олиниченко С.А., 2011, Федорова Ж.П., 2011, Цветкова Т.П., 2011].

В последние десятилетия выявляется определенная закономерность к повышению носительства грибов рода Candida, а также развитию острого ВВК у беременных, что в свою очередь повышает угрозу внутриутробного (интранатального и антенатального) инфицирования плода и постнатального инфицирования новорожденных [Прилепская В.Н., 2010, El Ahmed H.H. (et al.), 2012]. Наличие воспалительных заболеваний нижних отделов половых путей может явиться опосредованной причиной раннего прерывания беременности, несвоевременного излитая околоплодных вод и инфицирования плода, а также возникновения инфекции родовых путей [Егорова А.Т., 2010, Иванова Е.И., 2011, Федорова Ж.П., 2011, Цветкова Т.П., 2011]. Влияние ВВК на плод возможно при интранатальном контактном заражении, при этом отмечается высокий риск колонизации полости рта, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее часто

(61,1%) инфицирование плода грибами рода Candida происходит во время родов при его прохождении по родовым путям [El Ahmed Н.Н. (et al.), 2012]. Заболевание, возникшее у новорожденных в течение первых 7 дней после родов, чаще всего свидетельствует о постнатальном инфицировании (28,9%). На долю врожденного кандидоза приходится не более 10% случаев. В таких случаях возбудителей инфекции находят в тканях плаценты и пуповины [Workowski К.А., 2010, Alfei A. (et al.), 2014]. В связи с этим в последнее время все большее внимание уделяется профилактике кандидозной инфекции противогрибковыми препаратами, что особенно важно у недоношенных новорожденных с низкой массой тела при рождении.

ВВК может быть диагностирован на любом сроке беременности, но наиболее высокая степень колонизации грибами рода Candida и клиническая картина отмечены в третьем триместре беременности [Прилепская В.Н., 2010, Fardiazar Z (et al.), 2012].

Таким образом, не вызывает сомнения, что ВВК чреват серьезными осложнениями - от снижения качества жизни женщины вследствие упорного характера процесса, склонности к рецидивам и неблагоприятных исходов беременности до развития диссеминированных инфекционных процессов с поражением внутренних органов как у плода, так и новорожденного [Олиниченко С.А., 2011, Карташова И.С., 2014, Hacimustafaoglu М., 2011].

В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют работы, посвященные сравнительной эффективности исследуемых нами препаратов, а также их фармако-экономической эффективности и кандидо-контаминации новорожденных. До настоящего времени остаются малоизученными вопросы о видовой этиологии ВВК во время беременности. Все вышеизложенное подтверждает актуальность и предопределило выбор темы настоящего исследования.

Цель работы: изучить особенности течения вульвовагинального кандидоза у женщин в третьем триместре беременности, возможности использования препаратов с различными режимами терапии и провести клинико-экономический анализ эффективности терапии вульвовагинального кандидоза путем выполнения открытого сравнительного рандомизированного исследования.

Задачи исследования:

1. Изучить микробный пейзаж отделяемого влагалища у пациенток в третьем триместре беременности.

2. Оценить эффективность лечения антимикотическими препаратами сертаконазол и миконазол нитратч-мстронидазол у беременных с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре гестации.

3. Сравнить фармако-экономические показатели и удовлетворенность терапией антимикотическими препаратами с учетом комплаентности пациенток с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности.

4. Изучить особенности течения беременности и исходы родов у обследуемых женщин.

5. Оценить кандидо-контаминацию кожных покровов новорожденных, рожденных женщинами с вульвовагинальным кандидозом.

Научная новизна.

Впервые определена частота встречаемости грибов Candida albicans и Candida nonalbicans у беременных женщин г. Кирова, страдающих вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре гестации. Выявлено, что среди возбудителей грибковой инфекции у беременных женщин г. Кирова чаще встречаются виды грибов С. nonalbicans (C.lipolytica 7,4%, C.intermedia 3,2%, C.membranifaciens 2,1%, C.guilliermondii 2,1%), которые, по данным ряда исследований, касающихся небеременных женщин, не ассоциируются с вульвовагинальным кандидозом. При беременности грибы Candida nonalbicans (C.lipolytica, C.intermedia, C.membranifaciens, C.guilliermondii) могут быть причастны к развитию вульвовагинального кандидоза.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности лечения вульвовагинального кандидоза в открытом сравнительном рандомизированном исследовании с использованием сертаконазола и миконазола нитрат+метронидазол у женщин в третьем триместре беременности. Доказана сопоставимая клиническая и микробиологическая эффективность лечения вульвовагинального кандидоза у беременных в третьем триместре гестации.

При сравнительной оценке фармако-экономических показателей, выявлено, что у женщин в третьем триместре беременности наиболее экономичным является применение сертаконазола.

Впервые проведена оценка удовлетворенности антимикотической терапией беременными, страдающими вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре гестации. Учитывая показатели комплаентности пациенток к противогрибковой терапии, установлено, что наиболее предпочтительным является назначение препарата сертаконазол.

Впервые при оценке кандидо-контаминации кожных покровов новорожденных от женщин, пролеченных сертаконазолом, с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности произошла полная элиминация грибов C.albicans и C.nonalbicans, кроме вида C.membranifaciens, устойчивый к сертаконазолу, а у детей от женщин, пролеченных комбинированным препаратом, кроме вида C.glabrata, устойчивый к миконазолу, вероятно имеющий значение в реализации внутриутробной инфекции.

Практическая значимость работы.

Для повышения эффективности лечения вульвовагинального кандидоза у беременных, особенно при неэффективности терапии, целесообразно уточнение его видовой принадлежности путем проведения комплексной микроскопической и микробиологической диагностики с идентификацией грибов рода Candida. Следует учитывать, что в ряде случаев грибы C.nonalbicans могут выступать в качестве инфекционного агента при развитии вульвовагинального кандидоза в третьем триместре у беременных женщин.

Изучение эффективности применения с оценкой удовлетворенности лечением и фармако-экономических показателей терапии позволило научно обосновать применение сертаконазола и миконазола нитрат+метронидазол у женщин с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности.

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику в консультативно-диагностическом отделении КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр». Материалы диссертации используются в научной и учебной работе кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России и ФПК и ПП ГБОУ ВПО Ижевская ГМА Минздрава России.

Апробация диссертационной работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях: Всероссийская научно-практическая конференции с международным участием «Аспиранты для науки XXI века» (Киров, 2012), Межрегиональная научно-практическая конференция «Репродуктивное здоровье -консолидация науки и практики» (Ижевск, 2014), 4-ый Общероссийский семинар «Репродуктивный потенциал России: Казанские чтения» (Казань, 2014), расширенное заседание кафедры акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ИПО, дерматовенерологии, микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России (Киров, 2015), совместное заседание кафедр акушерства и гинекологии № 1 и № 2 ГБОУ ДПО Казанская ГМА Минздрава России (Казань, 2015).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Личное участие автора.

Автором лично определены цель и задачи исследования, разработана программа исследования, сформированы клинические группы, проведена курация, анализ медицинской документации, выполнены забор и анализ биологического материала для исследований, проведена статистическая обработка данных, подготовлены материалы к публикации, а также написание диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы (глава I), материалов и методов исследования (глава II), результатов работы и их обсуждения (главы III), выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 159 источников, из них 110 отечественных и 49 иностранных авторов.

Положения, выносимые на защиту. 1. На основании микроскопического и микробиологического методов

исследования установлена сопоставимая клиническая и микробиологическая

эффективность препаратов сертаконазол и миконазол нитрат+метронидазол при лечении женщин в третьем триместре беременности.

2. Для лечения вульвовагинального кандидоза у беременных в третьем триместре наиболее предпочтительным является применение сертаконазола с учетом фармако-экономических показателей и оценки удовлетворенности терапией.

3. По результатам изучения кандидо-контаминации кожных покровов установлено, что дети, рожденные от матерей с острым вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности, имеют высокий риск реализации внутриутробной инфекции.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Все обследованные пациентки находились на диспансерном наблюдении по беременности в консультативно-диагностическом отделении КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр» г. Кирова (главный врач -Семеновский Н.В.). Обследование и лечение пациенток проводилось на основании добровольного информированного согласия и одобрения локального этического комитета протокол №12-05 от 07.03.2012. Независимое исследование осуществлено без финансовой поддержки и какой-либо заинтересованности со стороны фармацевтических компаний.

Объектом исследования были беременные в третьем триместре гестации. Исследование проводилось в период 2012-2013 гг. Всего было обследовано 145 беременных, из них 95 женщин с установленным диагнозом ВВК и 50 здоровых беременных женщин (контрольная группа). Средний возраст женщин во всех группах был сопоставим, составляя 28,36±4,39 лет (от 19 до 40 лет).

Критерии включения для проведения данного исследования: женщины в третьем триместре беременности с острым ВВК, возраст женщин от 19 до 40 лет, наличие письменного добровольного датированного информированного согласия пациентки.

Критерии невключения: небеременные женщины, первый и второй триместр беременности, наличие в анамнезе цервицита и хронических урогенитальных инфекций (ХУГИ), применение антибактериальных препаратов на протяжении

всей беременности, обнаружение грибов рода Candida в результатах микроскопического исследования, повышенная чувствительность к сертаконазолу, миконазолу и/или метронидазолу, участие в другом клиническом исследовании в последние 30 дней. Включение пациенток с ВВК в группы основывалось на принципе рандомизации с использованием случайных чисел.

В 1 группу (N=48) вошли пациентки с клиническими проявлениями ВВК, получавшие сертаконазол 300 мг однократно интравагинально. Во 2 группу (N=47) вошли беременные с ВВК, которые получали комбинированный препарат миконазол нитрат+метронидазол 750 мг+200 мг интравагинально 7 дней. 3 группа включала 50 здоровых беременных женщин (группа контроля). Дизайн исследования предполагал 3 визита.

В первую явку женщинам проводили гинекологический осмотр, общеклинические обследования, микроскопическое и бактериологическое исследование содержимого заднего свода влагалища. Пациенткам с ВВК (1 и 2 группы) было назначено лечение.

Через 7 дней после лечения (2 визит) проводили повторное обследование с гинекологическим осмотром, микроскопическим и бактериологическим исследованием.

Через 30 дней после лечения (3 визит) проводился гинекологический осмотр для оценки клинических проявлений заболевания с микроскопическим исследованием, а также оценка удовлетворенности терапией и фармако-экономический анализ эффективности лечения. Помимо обговоренной протоколом терапии и исследуемого препарата, пациентки другой терапии не получали.

У всех обследуемых женщин оценивался исход родов. У беременных с верифицированным диагнозом ВВК проводилась оценка кандидо-контаминации новорожденных путем получения материала из заушной складки в первые полчаса после рождения плода.

Микроскопическое и общеклиническое обследования (общий и биохимический анализ крови) проводили в лаборатории КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр», культуральное - в сертифицированной лаборатории на базе кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России.

Биоматериал для мазка брали стерильным ватным тампоном и переносили на чистое предметное стекло. Равномерно распределяли материал по предметному стеклу мягкими движениями, не применяя грубого втирания и резких штриховых движений тампоном. Окраску препаратов проводили по Граму. Результаты окраски: при микроскопии грибы рода Candida имеют темно-фиолетовый цвет.

Для культурального исследования забор вагинального содержимого при первом и повторном посещении пациентки проводили с помощью стерильной транспортной среды Стюарта в полистироловой пробирке. Материал доставляли в лабораторию в кратчайшие сроки, не позднее чем через 2 часа после взятия пробы (интервал между взятием пробы и началом посева не превышал 4 часа, в промежутке между взятием пробы и посевом образец хранили при температуре +4°С), что соответствует стандартам микробиологического исследования. Разведения патологического материала готовили в жидкой питательной среде (среда Сабуро) и затем высевали определенное количество материала (0,1 мл) на плотную питательную среду Сабуро-Глюкоза 2% агар (без добавок). Посевы выращивали в термостате (ТСвЛ-80) при температуре 30°С в течение 24-48 часов.

Взятие содержимого из заушной складки проводили непосредственно во время первичного туалета новорожденного стерильным тампоном на пластиковой палочке и помещали в стерильную полистироловую пробирку со средой для грибов рода Candida (HicuItureTM Transport Swabs w/ Chlamydospore Medium in Polystyrene tube). Материал доставляли в лабораторию не позднее 2 часов после взятия пробы при температуре 15-22 °С. Для рутинной биохимической идентификации наиболее клинически значимых патогенных грибов использовали КАНДИДАтест 21 (Erba-Lachema, Чехия). Набор предназначен для идентификации 34 видов грибов с использованием 21 биохимического теста и 3 тестов негативных контролей. Набор включал 5 стриппированных пластмассовых пластинок, содержащих 96 ячеек с высушенными питательными средами и субстратами. Из 18-24-часовой культуры готовили суспензию в этой суспензионной среде, перемешивали и затем проводили инокуляцию по 0,1 мл суспензии во все лунки, закрывая пластинку инокуляционной пленкой. Инкубация инокулированной пластинки проводилась в течение 24-48 часов при температуре 25-30°С. После 24 -часовой инкубации проводился учет результатов с проверкой чистоты культуры на контрольной чашке. Для оценки КАНДИДАтест 21

ориентировались на таблицу «Интерпретация реакций» по цветной шкале сравнения или по цветным реакциям контрольных штаммов.

Нормальность распределения в группах проводилась методом Колмогорова-Смирнова, что позволило нам использовать методы параметрической статистики при оценке количественных показателей. Для проверки достоверности отличий применялись однофакторный дисперсионный анализ для количественных данных и критерий хи-квадрат для качественных в программе SPSS Statistics 20. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. У критерия хи-квадрат есть ограничения по применимости, если сравниваются малые доли, поэтому для двух групп, где эти ограничения выполнялись, приведена значимость отличий по точному критерию Фишера. Для сравнения групп до и после лечения применялся критерий Мак-Немара.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам проведенного исследования различий по возрасту, социально-биологическим характеристикам, менструальной и репродуктивной функции у обследуемых нами женщин выявлено не было.

Данные, полученные при изучении результатов общего анализа крови, биохимического анализа крови находились в пределах физиологической нормы.

Изучение основных показателей жизнедеятельности организма, таких как артериальное давление, пульс, температура тела, общий анализ крови, основные биохимические показатели, указывающие на функцию внутренних органов, позволили заключить, что ВВК не вызывает серьезных нарушений в функционировании женского организма.

При первичном осмотре большинство женщин (75,8%) не предъявляли жалоб и проявления ВВК выявлены нами при осмотре на зеркалах. Жалобы на зуд и жжение во влагалище и в области наружных половых органов предъявляли 21,2% исследуемых беременных, на обильные творожистые выделения из половых путей - 10,5%, на дизурию - 7,4%, на диспареунию - 2,1% обследуемых женщин.

Женщины с ВВК были рандомизированы на 2 группы, которые не различались по жалобам (таб.1).

Таблица 1

Жалобы пациенток с вульвовагинальным кандидозом в III триместре беременности до и после проводимой терапии

Жалобы 1 группа (N=48) 2 группа (N=47)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Зуд во влагалище 10 20,83 3» 6,25 10 21,28 2« 4,26

Жжение во влагалище 10 20,83 2* 4,17 10 21,28 1* 2,13

Зуд в области наружных половых органов 10 20,83 1» 2,08 10 21,28 1» 2,13

Жжение в области наружных половых органов 10 20,83 1« 2,08 10 21,28 1» 2,13

Патологические выделения 5 10,42 0* 0 5 10,64 0> 0

Дизурия 4 8,33 0* 0 3 6,38 0« 0

Диспареуния 1 2,08 0 0 1 2,13 0 0

Примечание: * - р<0,05 - различия внутри группы; # - р<0,05 - различия между группами

После проведенной терапии мы оценили жалобы в группах беременных с ВВК с контрольным бактериологическим исследованием содержимого влагалища для оценки эффективности лечения.

При микроскопическом исследовании у всех женщин с клиническими проявлениями ВВК были обнаружены споры и мицелий грибов рода Candida, высокое содержание Грам-положительных палочек (лактобактерий) и признаки инфекционного процесса с числом лейкоцитов 40 и более в поле зрения. У всех женщин контрольной группы по результатам микроскопического исследования число лейкоцитов не превышало 10 в поле зрения.

Микробиологическое исследование содержимого заднего свода влагалища проведено у пациенток всех 3 групп для идентификации микроорганизмов, в том числе и видовой идентификации грибов Candida. Нами выявлено изменение спектра возбудителей ВВК у женщин Кировской области. Так, по данным Савичевой А.М и соавт. (2009) в России среди видов C.nonalbicans наиболее частым возбудителем выступает C.glabrata, на втором месте C.tropicalis, на третьем - C.parapsilosis.

Среди пациенток нашего лечебного учреждения чаще встречаются те виды грибов С. nonalbicans, которые по данным литературы практически не ассоциируются с ВВК. Лидирующую позицию по частоте встречаемости среди возбудителей ВВК у женщин Кировской области занимает С. glabrata, что согласуется с данными других авторов. Однако на втором месте вместо C.tropicalis нами были выявлены грибы вида С. lipolytica, которые по данным литературы

редко ассоциируется с ВВК, и обладают высокой устойчивостью к большинству антимикотиков. Третью позицию в ряду возбудителей ВВК занимала C.intermedia, которая по данным Magill S. et al. (2006), подавляет рост других грибов рода Candida и рассматривается как один из возможных источников нового фунгицида. C.guilliermondii и C.membranifaciens по литературным данным практически не ассоциируется с ВВК и выявляется у пациентов с иммунодефицитом и после протезирования клапанов [Magill S. et al., 2006].

Таблица 2

Результаты микробиологического исследования содержимого заднего свода влагалища беременных женщин с вульвовагинальным кандидозом (группы 1 и 2) и здоровых беременных женщин в III триместре беременности до лечения

Виды микроорганизмов и их 1 группа(п=48) 2 группа(п=47) 3 группа контрольная (п=50) Различия между группами(хи-квадрэт) Точный критерий Фишера

Абс. 1 % Абс. | % Абс. | %

Титр 10' 1 2,08+2,06 2 4,26±2,95 2 4,0±2,77 0,816

Титр 10' 1 2,08±2,06 1 2,13+2,11 0 0 0,586

Титр 10" 1 2,08+2,06 1 2,13+2,11 0 0 0,586

Титр 10! 7 14,58±5,09 3 6,38±3,56 0 0 0,017* 1 и 3 2 и 3

0,005 0,110

Титр 10' 20 41,67+7,12 6 12,77±4,87 0 0 <0,001*

Титр 10' 8 16,67±5,38 12 25,53±6,36 0 0 0,001*

Титр 10" 0 0 17 36,1717,01 0 0 <0,001*

Титр Ю-1 1 2,08+2,06 0 0 1 2,0±1,98 0,615

Титр 10' 1 2,08+2,06 0 0 1 2,0+1,98 0,615

Титр 10* 0 0 3 6,38+3,56 0 0 0,041* 2 и 3

0,110

Титр 10' 1 2,08+2,06 3 6,38+3,56 0 0 0,149

Титр 10" 5 10,42+4,41 3 6,38+3,56 0 0 0,074

Титр 10' 3 6,25+3,49 3 6,38+3,56 0 0 0,193

Титр 10" 2 4,17+2,89 1 2,13+2,11 0 0 0,350

Титр 10' 2 4,17+2,89 0 0 1 2,0+1,98 0,361

Титр 10" 2 4,17+2,89 0 0 0 0 0,129

Титр 10' 0 0 1 2,13+2,И 0 0 0,350

Титр 10' 2 4,17+2,89 0 0 0 0 0,129

Титр 10' 2 4,17+2,89 0 0 0 0 0,129

Титр 10" 1 2,08+2,06 0 0 0 0 0,362

Титр 10' 0 0 1 2,13±2,11 0 0 0,350

Титр 10" 1 2.08+2,06 0 0 0 0 0,362

Титр 10' 0 0 0 0 1 2,0±1,98 0,384

Титр 10' 1 2.08+2,06 1 2,13+2,11 0 0 0,586

Титр 10ь | 2 | 2,08±2,06 | 0 | 2,13+2.11 | 0 | 0 | 0,129 |

Титр 104 | 1 1 2,08±2,06 | 1 | 2,13±2.И | 0 | 0 | 0,586 |

Примечание: *р<0,05 - различия между группами достоверны

Выявление нетипичной для ВВК флоры у наших пациенток мы связываем с увеличением резистентности грибов рода С.погЫЫсапя к антимикотическим

препаратам, проявлением у них новых патогенных свойств, а также с возможным влиянием на окружающую среду производства гидролизных кормовых дрожжей Кировским биохимическим заводом [Кошкин СБ., 1994]. По результатам бактериологического посева основной причиной острого ВВК была С. albicans (75,0% в 1 группе и 82,9% во 2 группе) в диагностически значимом титре (>104 КОЕ/мл), Candida nonalbicans в 1 группе высевалась в 47,9% и во 2 - в 36,2% случаев (титр >104 КОЕ/мл). На основании проведенного нами исследования можно судить об однородности сравниваемых групп пациентов с ВВК (таб.2).

Микробиологическую оценку эффективности терапии ВВК исследуемыми препаратами сертаконазол и миконазол нитрат+метронидазол у беременных 1 и 2 групп проводили через 7 дней после лечения (таб.3).

Таблица 3

Результаты микробиологического исследования содержимого заднего свода влагалища пациенток с вульвовагинальным кандидозом (группы 1 и 2) в III триместре беременности после лечения

Виды 1 группа (n=48) 2 группа (п=47) Различия Точный критерий

микроорганизмов и их титр абс % абс % между группами Фишера

Candida albicans

Титр 10' 9 18,75+5.63 10 21,28±5,97 0,758

Титр 103 4 8,33±3,99 4 8,51±4,07 0,975 1,000

Титр 10" 5 10,42±4,41 1 2,13±2,11 0,097 0,204

Титр 10s 6 12,5±4,77 1 2,13±2.11 0,053 0,111

Титр 10° 4 8,33±3,99 1 2,13+2,11 0,176 0,362

Титр 10' 1 2,08+2,06 1 2,13±2,11 0,988 1,000

Candida glabrata

Титр 10' 4 8,33±3,99 1 2,13±2,11 0,176 0,362

Титр 10" 1 2,08±2,06 0 0 0,320 1,000

Титр 10' 1 2,08±2,06 0 0 0,320 1,000

Титр 10° 3 6,25±3,49 1 2,13±2,11 0,317 0,617

Candida lipolytica

Титр 10' 2 4,17+2,89 2 4,26±2,95 0,983 1,000

Титр 10-* 3 6,25±3,49 0 0 0,082 0,242

Титр 10' 1 2,08+2,06 0 0 0,320 1,000

Candida intermedia

Титр 10' 1 2,08±2,06 0 0 0,320 1,000

Титр 10' 1 2,08±2,06 0 0 0,320 1,000

Титр 10" 1 2,08+2,06 0 0 0,320 1,000

Candida tropicalis

Титр 10* 1 2,08+2,06 о о 0,320 1,000

Candida membranifaciens

Титр 10' 1 2,08±2,06 0 0 0,310 0,495

Титр 10J 1 2,08±2,06 0 0 0,310 0,495

Candida guilliermondii

Титр 10* | 1 | 2,08±2,06 | 1 1 2,13+2,11 | 0,310 | 1,000

Примечание: *р<0,05 - различия между группами достоверны

При исследовании дрожжевых грибов рода Candida в обеих группах большинство представлено видом C.albicans. В 1 группе C.albicans в низком титре 102 КОЕ/мл и 103 КОЕ/мл выявлена у 13 беременных (27,1%), что соответствует переходу острого процесса в кандидоносительство. Снижение титра связано с действием сертаконазола на С. albicans. В высоком титре (>104 КОЕ/мл) C.albicans выделена у 16 беременных (33,3%), однако отмечено общее снижение титра, что свидетельствует об эффективном действии сертаконазола на C.albicans. Во 2 группе грибы C.albicans в низком титре (102 - 103 КОЕ/мл) обнаружены у 14 пациенток (29,8%) и у 4 женщин (8,5%) в высоком титре (> 104 КОЕ/мл), что также указывает на эффективное действие миконазола нитрат+метронидазол в отношении C.albicans (Рис.1).

до терапии

~~БТ

после терапии

77 29,8

8,5

■ 1 группа В 2 группа

<103

>104

>104

Рис 1. Сравнительная оценка частоты встречаемости Candida albicans у беременных 1 и 2 групп до и после лечения

По результатам микробиологического исследования высеваемость грибов видов nonalbicans в исследуемых группах достоверно не различалась. После проведенной терапии выявлено общее снижение титра (Рис.2).

Я 1 группа в 2 группа

Рис 2. Сравнительная оценка частоты встречаемости иапсШа попаШюапэ у беременных 1 и 2 групп до и после лечения

Подробный анализ данных микробиологического исследования содержимого влагалища пациенток с ВВК после проведенной терапии на выявление дрожжевых грибов рода Candida показал отсутствие различий между группами пациенток с ВВК, что свидетельствует об одинаковой эффективности препаратов сертаконазол и миконазола нитрат+метронидазол.

Оценка удовлетворенности от проводимой терапии у женщин с ВВК Нами разработан опросник удовлетворенности терапией для беременных с ВВК, который оценивал параметры эффективности терапии, оценку пациенткой режима применения (удобство), возможные побочные эффекты и неприятные ощущения, приемлемость цены препарата и общую оценку терапии в баллах по шкале от 1 до 5 (таб. 4). Методика представляет собой авторский опросник, предназначенный для изучения удовлетворенности амбулаторным лечением ВВК. Разработан и валидизирован в 2013 году в консультативно-диагностическом отделении КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр». Оценка субъективной удовлетворенности практически важна тем, что является не только одной из характеристик результата лечения, но и фактором, влияющим на дальнейший ход течения болезни в зависимости от положительного или отрицательного влияния на комплаенс пациента. Тем самым она позволяет прогнозировать успех терапии и частоту рецидивов. Изучение факторов, влияющих на удовлетворенность лечением, позволяет формировать оптимальную стратегию терапии ВВК. Для оценки внешней валидности по тестируемым

пациенткам сравнивались их результаты оценки и оценка со стороны лечащего врача относительно действительной, а не только декларированной ими удовлетворенности общим результатом лечения. Оценивалась не только клиническая эффективность, но и удовлетворенность экономической стороной лечения.

Установлено, что согласно опросу пациенток о качестве проводимого лечения, улучшение после начала терапии наступало на 2 сутки у женщин обеих групп.

При использовании сертаконазола удовлетворенность режимом применения оказалась выше в сравнении с препаратом, содержащим миконазол нитрат+метронидозол. Это связано с однократным применением препарата сертаконазол против 7-дневного использования миконазол нитрат+метронидазол.

Таблица 4

Оценка удовлетворенности от проводимой терапии у беременных женщин с вульвовагинальным кандидозом (группы 1 и 2) в III триместре беременности

На какой день наступало клиническое Удовлетворенность режимом применения (от 1 до 5 баллов) Удовлетворенность стоимостью препарата (от 1 до 5 баллов) Общая оценка удовлетворенностью назначенного лечения (от 1 до 5 баллов)

1 группа (N=48) 2,31 ±0,69 4,42±0,77 4,29±0,85 4,27±0,64

2 группа 2,11 ±0,60 3,87±0,74* 3,60±0,85* 4,26±0,77

Р 0,123 0,001 <0,001 0,915

Удовлетворенность стоимостью препарата, содержащего сертаконазол, оказалась достоверно выше по сравнению с комбинированным препаратом. Однако общая удовлетворенность терапией исследуемыми препаратами достоверно не отличалась и была достаточно высокой в обеих группах.

Фармако-экоиомическая характеристика применения терапии препаратами сертаконазол и миконазол натрат+метронидазол По окончании лечения был проведен фармако-экономический анализ эффективности исследуемых препаратов, который складывался из расчета прямых и непрямых затрат (прямые немедицинские затраты) к эффективности лечения (таб. 5). Для расчета применялась формула (Воробьев ПЛ., 2008):

БС + 1С

КеГГ =

еГ

где БС - прямые медицинские затраты (усредненная стоимость препарата на курс лечения);

1С - непрямые медицинские затраты (затраты на оказание услуг и перемещение пациента);

Ef - эффективность лечения (количество пациентов, у которых лекарственный препарат оказал эффективное действие).

Таблица 5

Результаты фармако-экономического анализа затраты-эффективность терапии ВВК сертаконазолом (N = 48) и миконазола нитратом (N = 47)

Показатель 1 группа (N=48) 2 группа (N=47) достоверность

Прямые медицинские затраты, руб. на человека 430 721 <0,05*

Прямые немедицинские затраты, руб. на человека 48,5 49,6 1,000

Общие затраты, руб. на человека 478,5 770,6 <0.05*

Эффективность 41 42 >0,05

Суммарный затратно-эффективный коэффициент (К..гг) 560,2 862,3 <0,05*

Примечание: *р<0,05 - различия достоверны между сравниваемыми группами

На основании проведенного исследования установлено, что фармако-экономическая эффективность сертаконазола достоверно выше, чем миконазола-нитрат+метронидазол, учитывая суммарный затратно-эффективный коэффициент (Кей). Согласно Ке£Г, терапия сертаконазолом оказалась клинически и экономически обоснованной, соответственно сертаконазол может являться препаратом выбора при лечении беременных с острым ВВК.

Оценка течения, исхода родов и кандидо-контаминации новорожденных

У всех исследуемых женщин оценивали течение и исход родов для определения связи с инфекционной патологией (таб. 6). Число самостоятельных и срочных роды родов достоверно (р=0,636) не отличалось между женщинами контрольной группы от женщин с ВВК в III триместре беременности (1 и 2 группа). Количество преждевременных родов у женщин трех групп отличалось недостоверно (р=339): 1 преждевременные роды в 36 недель в 1 группе, 2 - в сроке 34-35 недель во 2 группе, в 3 группе преждевременных родов не было. В 1 и во 2 группах количество поступивших на роды женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) достоверно (р<0,001) выше по сравнению со здоровыми беременными. Таким образом, несмотря на эффективно проведенную санацию антимикотическими препаратами, грибы рода Candida влияют на число случаев преждевременного излития околоплодных вод независимо от их титра. Соответственно безводный промежуток у женщин с ВВК (1 и 2 группа)

достоверно (<0,001) выше, чем у здоровых женщин. Процент оперативных родов у женщин с ВВК и у беременных из контрольной группы не имел достоверной статистической разницы и составил 9% у пациенток 1 группы, 8% - 2 и 6% у беременных группы контроля. Экстренное кесарево сечение было проведено у 3 женщин (по одной из каждой группы соответственно) по показаниям: преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, угроза асфиксии плода. Показания к плановому оперативному родоразрешениго - рубец на матке после операции кесарево сечение и неустойчивое положение плода. Общая продолжительность родов и 1 периода достоверно не отличались у женщин всех трех групп, однако выявлены отличия по продолжительности 2 и 3 периода родов, они оказались достоверно (<0,001) более длительными, чем у женщин группы контроля.

Таблица 6

Течение и исход родов у женщин

Показатели Группа 1 (п=48) Группа 2 (п=47) ГруппаЗ Контрольная (п=50) Р 1 и 2 1 иЗ 2 и 3

Самостоятельные роды, 39(81,3) 39 (82,9) 44 (88,0) 0,636

Оперативные роды, абс (%) 9(18,8) 8(17,0) 6(12,0) 0,636

47 (97,9) 45 (95,7) 50(100) 0,339

Преждевременные роды, абс (%) 1 (2,1) 2 (4,3) 0 0,339

ПРПО абс (%) 17(35,4) 20 (42,6) 4 (8,0) <0,001 0,615 0,002 <0,001

Общая продолжительность 582,8±110,8 588,9±118,1 5 86,3± 116,9 0,971

559,9±112,3 567,7±!19,2 568,1±116,2 0,936

12,8±2,4 12,4±2,4 10,1±1,6 <0,001 0,733 <0,001 <0,001

10,9±2,3 9,9±1,9 9.2±1.8 <0,001 0,078 <0,001 0,243

Состояние плода в родах по данным КТГ в баллах 8,00±1,03 8, И ±0,98 8,06±0,11 0,884

358.3±170,5 396,8±149,8 275±122,6 <0,001 0,453 0,023 <0,001

Разрывы промежности 31 (64,6) 30(63,8) 9(18) <0,001 0,891 <0,001 <0,001

Оценка новорожденного в баллах по шкале Апгар, 7,75±1,10 7,57±1,16 8,7±0,97 <0,001 0,730 <0,001 <0,001

Продолжительность пребывания в стационаре. 5,3±1,2 5,1±1,3 4,6±0,8 0,008 0,767 0,012 0,078

Число детей (%), выписанных домой с 42 (87,5) 42 (89,4) 50 (100) 0,041 0,970 0,012

Масса тела 3325,7±450,4 3384,89±352,88 3428,6±229,7 0,357

51.7±2,1 52,11 ±2,29 52,2±1,5 0,429

Примечание: р£0,05 -ра зличия между группами достоверны

Кровопотеря у женщин 1 и 2 групп была выше, чем в контрольной группе, что связано с более частым разрывом мягких родовых путей. Масса тела и рост

новорожденных достоверно не отличались между женщинами всех трех групп. Продолжительность пребывания в стационаре, оценка новорожденного по шкале Апгар и число выписанных детей домой с матерью в исследуемых группах женщин (1 и 2) достоверно отличаются (<0,001), что, вероятно, связано с преждевременными родами.

После оценки исхода родов мы исследовали кандидо-контаминацию кожных покровов новорожденных в группах женщин с ВВК. У всех детей после самостоятельных родов были взяты стерильным тампоном посевы из заушной складки. В 1 группе грибы рода Candida (C.membranifaciens, 10s КОЕ/мл) были высеяны лишь у 2 детей, матери которых после лечения продолжали предъявлять жалобы, и были отнесены в группу с неэффективным лечением. Во 2 группе был высеян вид С. glabrata в клинически значимом титре у 6 новорожденных от женщин, в результатах культуральных исследований которых присутствовал этот вид гриба.

Таблица 7

Микробиологическое исследование кандидо-контиминации новорожденных в первые полчаса после родов

Г руппа 1 (N=48)

Ребенок Спектр грибов рода Candida Мать Спектр грибов рода Candida до лечения Спектр грибов рода Candida

1 С. membranifaciens, 10 5 1 (34нед) С. membranifaciens, 10" С. albicans, 107 С. membranifaciens, 102 С. albicans, I04

2 С. membranifaciens, 10 5 2 (32нед) С. membranifaciens, 10" С. glabrata, 107 С. membranifaciens, 10J С. glabrata, 10г

Г руппа 2 (N=47)

1 С. glabrata, 10 5 1 (32нед> С. glsbrata, 10' С. albicans, 107 С. glabrata не обнаружена С. albicans, 104

2 С. glabrata, 104 2 (34нед) С. glabrata, 10" С. albicans, 10° С. glabrata, 10° С. albicans, 104

3 С. glabrata 10" 3 04нед) С. glabrata, 10' С. albicans, 104 С. glabrata, 10' С. albicans, 10'

4 С. glabrata 10" 4 (ЗЗнед) С. glabrata, 10' С. glabrata, не обнаружена

5 С. glabrata, 10' 5 (34нед) С. glabrata, 10' С. albicans, 10' С. glabrata, не обнаружена С. albicans, 10'

6 С. glabrata, 10° 6 (34нед) С. glabrata, 10' С. albicans, 10' С. glabrata, не обнаружена С. albicans, !03

Выводы

1. Анализ данных культурального исследования содержимого влагалища

показал, что у беременных с ВВК высеваются грибы рода Candida albicans

(75% и 83%) и Candida nonalbicans (C.glabrara 22,9% и 27,7%; C.lipolytica

12,5% и 2,1%; C.membranifaciens 4,2% и 0%; C.intermedia 4,2% и 2,1%;

C.guilliermondii 2,1% и 2,1%; C.tropicalis 2,1% и 2,1%). Также в обеих исследуемых группах был выявлен высокий титр Lactobacillus spp. (>107 КОЕ/мл), что подтверждает картину острого вульвовагинального кандидоза.

2. Сравнительным рандомизированным исследованием установлена клиническая (85,4% и 89,4%) и микробиологическая эффективность терапии антимикотическими препаратами сертаконазол и миконазол нитрат+метронидазол, она оказалась сопоставимой при лечении женщин с острым вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности.

3. Согласно суммарному затратно-эффективному коэффициенту (Kefr), терапия сертаконазолом является клинически и экономически обоснованной, соответственно сертаконазол является препаратом выбора при лечении беременных с острым ВВК в третьем триместре беременности. При изучении удовлетворенности от проводимой терапии препараты сертаконазол и миконазол нитрат+метронидазол сопоставимы между собой, однако учитывая комплаентность, комбинированный препарат уступает сертаконазолу.

4. По результатам оценки исхода родов и состояния новорожденных, перенесенная инфекция в виде острого вульвовагинального кандидоза достоверно влияет на частоту преждевременного излитая околоплодных вод (35,4% - 1 группа, 42,6% - 2 группа, 8% - группа без ВВК) и разрыва мягких тканей родовых путей (64,6% - 1 группа, 63,8% - 2 группа, 18% - группа без ВВК), увеличивая кровопотерю в родах.

5. У детей, рожденных от женщин, пролеченных сертаконазолом (инфицированность 4,2%), высевались штаммы C.membranifaciens, а у детей, рожденных от матерей, пролеченных миконазолом нитрат+метронидазол (инфицированность 12,8%) - C.glabrata. Результаты микробиологической и клинической эффективности не гарантируют полную элиминацию возбудителя, и дети, рожденные от матерей с острым вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности, входят в группу высокого риска по реализации внутриутробной инфекции. Согласно исследованию кандидо-контаминации новорожденных для предотвращения внутриутробной инфекции у плода необходима санация грибов C.albicans до уровня носительства, однако требуется полная элиминация C.nonalbicans видов.

Практические рекомендации

Ведение беременных групп высокого риска по внутриутробному инфицированию с наличием острого вульвовагинального кандидоза в третьем триместре беременности должно осуществляться с учетом чувствительности возбудителя к антимикотической терапии, а также с учетом комплаентности и удовлетворенности терапией. Для пациенток с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности рекомендовано применение сертаконазола по схеме 300 мг интравагинально однократно как препарата, обладающего большей фармако-экономической эффективностью.

Для видовой диагностики грибов рода Candida и выявления nonalbicans видов целесообразно проведение микробиологического метода исследования у женщин в группах высокого риска по развитию внутриутробной инфекции и гнойно-септических заболеваний. Для оценки удовлетворенности терапией и повышения качества оказания медицинской помощи пациентам с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности рекомендовано использовать анкету оценки удовлетворенности терапией.

У детей, родившихся от женщин с острым вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности, входящих в группу высокого риска по реализации внутриутробной инфекции и в случае неэффективности антимикотической терапии, рекомендовано проводить культуральное исследование содержимого из заушной складки у новорожденного с целью дифференцированного подхода к назначению этиотропной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Микробиоценоз влагалища здоровой беременной женщины [Текст] / АЛ. Попова [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Киров, 2012. - С. 31.

2. Попова, АЛ. Вульвовагинальный кандидоз. Обзор литературы [Текст] / A.JI. Попова, С .А. Дворянский // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Киров, 2012. - С. 133-147.

3. Попова, АЛ. Современные аспекты лечения и профилактики вульвовагинального кандидоза (обзор литературы) [Текст] / A.JI. Попова, С .А. Дворянский, Н.В. Яговкина // Вятский медицинский вестник. - 2012. -№4.-С. 31-36.

4. Попова, A.JI. Клшшко-физиологическая характеристика пациенток,

страдающих вульвоваганальиым кандпдозом [Текст] / A.J1. Попова, С.А. Дворянский, Н.В. Яговкина // Научные ведомости БелГУ. - 2014. -№ 11 (182). - С. 94-97.

5. Попова. А.Л. Сравнительная клинико-микробиологическая эффективность различных видов терапии вульвовагинального кандидоза в третьем триместре беременности [Текст] / АЛ. Попова, С.А. Дворянский, Н.В. Яговкина // Медицинский альманах. - 2014. - № 5 (35).-С. 45-49.

6. Попова AJI. Фармакоэкономический анализ эффективности терапии

вульвовагинального кандидоза в третьем триместре беременности [Текст] / А.Л. Попова // Здоровье семьи - 21 век (электронное периодическое издание). - 2014. - № 4 (4). - С. 208-217.

7. Попова АЛ. Вульвовагинальный кандидоз у пациенток в третьем триместре

беременности [Текст] / АЛ. Попова, С.А. Дворянский, Н.В. Яговкина // информационное письмо для акушеров-гинекологов. - 2015. - 12 с.

Список сокращений

ВВК - вульвовагинальный кандидоз ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КОГБУЗ - Кировское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения

ПРПО - преждевременный разрыв плодных оболочек

Попова АленаЛсоиндовиа

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВУЛЬВОВАГИНАЛЫЮГО КАНДИДОЗА У ЖЕНЩИН В ТРЕТЬЕМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ; ИСХОДЫ РОДОВ, КЛИНИКО-ЭКОНОМНЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА II ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

14.01.01- акушерство и гипекология

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медшшнеких наук

Отпечатало с готового орипшал-макета в типографии ООО «Лобапь» г. Киров, ул. Московская, 52, тел. (8332) 69-50-15. Заказ 583. Тираж 100 экз. Объем 1 п.л. 24 с. Формат 69x90/16. Подписано в печать 05.10.2015 г.