Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности пространственной организации ЭЭГ при использовании амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона и в эксперименте

На правах рукописи

Аракелян Рузан Константиновна

Особенности пространственной организации ЭЭГ при использовании амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона и в эксперименте

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология 14.00.13- нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в лаборатории психофармакологии (рук. - д.м.н., профессор Т.А. Воронина) ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (директор академик РАМН, профессор СБ. Середенин) и на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ и медицинской генетики лечебного факультета (зав. кафедрой академик РАМН, профессор Е.И. Гусев) РГМУ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Т.А. Воронина доктор медицинских наук, профессор Г.Н. Авакян

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Р.С. Мирзоян доктор медицинских наук, профессор Л.В. Калинина

Ведущая организация:

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Защита диссертации состоится «_»_2004 года, в

_часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.024.01 в ГУ НИИ

фармакологии им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, 8.

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Е.А. Вальдман

2005-4 12845

Общая характеристика работы

Актуальность работы. В последние десятилетия во многих странах мира с повышением средней продолжительности жизни населения отмечается значительное увеличение распространенности болезни Паркинсона (БП) - до 1% среди населения моложе 60 лет и до 5% в более старшем возрасте (Гусев Е.И. и соавт.., 2000; Селихова М.В., Пятницкий А.Н., Аристова Р.А., Серкин Г.В. Гусев Е.И., 2004). Согласно статистико-эпидемиологическим данным ВОЗ, в мире в настоящее время насчитывается 3,7 млн. людей с БП.

Этиология и патогенез БП до конца неясны. Известно, что заболевание сопровождается дегенерацией дофаминергических нейронов среднего и промежуточного мозга, что приводит к снижению регуляторной функции дофамина, прежде всего, по отношению к холинергическим нейронам стриатума, что вызывает их гиперактивацию; БП сопровождается также нарушениями функций серотонин-, глутамат-, норадрен- и ГАМК-ергаческой систем (Крыжанов-ский Г.Н., 1997; Кучеряну В .Г., Крыжановский Г.Н., 2000; Kornhuber JJ., et al, 1991; Rodriguez M.C., et al 1996). Имеются данные о формировании в хвостатых ядрах генератора патологически усиленного возбуждения, который оказывает патогенное влияние на различные отделы мозга, вовлекая их в организацию нейропатологического синдрома (Крыжановский Г.Н. и соавт., 2002). Кроме того, в экспериментальных исследованиях на различных моделях пар-киисонического синдрома с использованием ЭЭГ метода показана роль различных струкгур экстрапирамидной системы мозга в формировании ПС (Атаджанов М.А., 1989, 1991; Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н.,

Изучение функциональной активности головного мозга методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) является широко применяемым и необходимым диагностическим приемом в неврологии при эпилепсии, инсультах, черепно-мозговых травмах и т. д. (Карлов В.А. и соавт., 1989; Гусев Е.И., 1992; Авакян Г.Н., Бадалян О.Л. и соавт., 2000; Saito М., 1981; Nagata К. et а! 1984). Однако

1999).

целесообразность применения электроэнцефалографических методов в диагностике БП в клинике до сих пор дискутируется в литературе и имеются лишь единичные работы, выполненные в основном с использованием визуального анализа ЭЭГ (Елкин М.Н., 1996; Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 1999; Sasa R. et al 1998; Wenning G.K. et al 1998).

До настоящего времени диагностика БП и эффективность проводимого в клинике лечения заболевания, осуществляется, главным образом, на основе оценки моторных нарушений и динамики их регресса. Вместе с тем, для анализа функциональных взаимоотношений между различными структурами мозга, участвующими в формировании патологических систем, наиболее информативным является изучение пространственной организации биопотенциалов мозга методом спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, который, однако, в клинике паркинсонизма пока не нашел применения.

В связи с этим, на основании анализа различных методов ЭЭГ для целей настоящего исследования был выбран новый методический подход к оценке нарушений, возникающих при БП, а именно, исследование перестройки пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальной активности в различных структурах мозга, что ранее не проводилось. Этот метод был выбран потому, что выявление закономерностей перестроек пространственной организации ЭЭГ в различных структурах мозга позволит расширить представление о ней-ропатологических механизмах патогенеза БП и выявить новые звенья эффектов противопаркинсонических препаратов. Применение такого методического подхода в клинике имеет перспективу использования его для целей диагностики и мониторирования эффективности лечения больных БП.

В качестве препарата исследования был выбран амантадин-сульфат, который сравнительно недавно появился в лечебной практике России в инъекционной лекарственной форме. Амантадин-сульфат (симитрел, вирегит, ПК-Мерц) входит в группу противопаркинсонических препаратов адамантанового ряда, наряду с мидантаном, глудантаном, гимантаном. Одним из основных

компонентов механизма действия адамантанов является их способность инги-бировать NMDA глутаматные рецепторы, а особенностями спектра фармакологической активности - наличие, наряду с противопаркинсоническим действием, нейропротекторных эффектов (Вальдман Е.А., 2001; Komhuber J. J. et al 1991; Danycz et al 1997). Амантадин-сульфат выгодно отличается от других препаратов адамантанового ряда, поскольку имеет меньшие побочные эффекты, может применяться инфузионно, чем достигается более быстрый эффект и уменьшение курса лечения до 7-ми дней и является пока единственным препаратом, который может быть применен при акинетических кризах с расстройством глотания.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы явилось динамическое исследование функциональной активности головного мозга на основе спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, при экспериментальном моделировании паркинсонизма и при лечении больных болезнью Паркинсона на фоне применения амантадин-сульфата.

В связи с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику оценки паркинсонического синдрома, вызываемого интранигральным введением нейротоксина МФП+ (метаболита МФТП) крысам, на основе анализа пространственной организации ЭЭГ показателей и па-роксизмальной активности в хвостатых ядрах, черной субстанции и сенсо-моторной коре.

2. Изучить эффекты амантадин-сульфата на модели паркинсонического синдрома в эксперименте с оценкой моторных проявлений и показателей пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальной активности.

3. Выявить прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности для оценки эффективности веществ с противопаркинсоническим действием в эксперименте.

4. Провести оценку динамики неврологических симптомов под влиянием амантадин-сульфата у больных БП с помощью унифицированной шкалы бо-

б

лезни Паркинсона - Unified Parkisonrs Disease Rating Scale (UPDRS) и степени тяжести заболевания по шкале HOEHN и YAHR.

5. Провести анализ пароксизмальной активности у больных болезнью Паркинсона методом эквивалентных дипольных источников ЭЭГ (неинвазивное картирование).

6. Изучить влияния курсового внутривенного применения амантадин-суль-фата в дозе 200 мг (500 мл) на характер изменений паттерна ЭЭГ и динамику пространственной организации биопотенциалов головного мозга у больных БП.

Научная новизна. Впервые определена значимость показателей спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности в хвостатых ядрах, черной субстанции и сенсо-моторной коре для оценки паркинсо-нического синдрома, вызванного интранигральнным введением нейротоксина МФП+ (метаболита МФТП) крысам;. Установлено, что для оценки эффективности веществ с противопаркинсоническим действием в эксперименте наибольшую прогностическую значимость имеет увеличение спектра мощности и снижение уровня когерентности в бета-диапазоне, уменьшение количества и длительности пароксизмальных разрядов, смена лидирующей структуры возникновения пароксизмальных разрядов. В эксперименте показана прямая корреляция между выраженностью эффекта амантадин-сульфата на показатели пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальную активность и глубиной позитивного действия препарата на моторно-двигательную дисфункцию.

Впервые установлено, что спектрально-когерентный анализ ЭЭГ у больных болезнью Паркинсона позволяет осуществить более точную диагностику заболевания и на этой основе прогнозировать эффективность или неэффективность последующего лечения. Установлено, что амантадин-сульфат эффективен у больных с нормальным уровнем спектра мощности в височно-теменных областях мозга с билатеральной локализацией в диапазоне бета активности и показателями КОГ (короткие межполушарные связи) в этом же диапазоне. У больных с низким уровнем спектра мощности в бета-диапазоне с акцентом в

височной области левого полушария и высокими показатели КОГ для межцентральных связей в бета- и длинных внутриполушарных связей в тета- диапазоне препарат был малоэффективен.

Впервые выполненный анализ пароксизмальной активности у больных болезнью Паркинсона методом эквивалентных дипольных источников ЭЭГ (неинвазивное картирование) выявил источники генерации пароксизмальной активности (лидирующие структуры), которые соответствуют топической локализации мозжечково-стволовых структур и черной субстанции.

Показано, что нарушения пространственной организации ЭЭГ являются одним из звеньев патогенеза ПС, отражающее формирование нейропатологи-ческой симптоматики.

Научно-практическая значимость работы. Разработанная методика оценки паркинсонического синдрома, вызываемого интранигральным введением нейротоксина МФП+ (метаболита МФТП) крысам, по показателям пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальной активности в структурах мозга позволяет осуществлять более дифференцированную оценку эффективности противопаркинсонических препаратов в эксперименте.

Проведение спектрально-когерентного анализа ЭЭГ у больных болезнью Паркинсона позволяет проводить более точную диагностику заболевания, прогнозировать эффективность лечения и осуществлять мониторирование регресса симптоматики.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в XXI веке», посвященной 110-летию академика АМН СССР Аничкова СВ. (Санкт-Петербург, 2002), II Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003), конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва 2004).

Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической межлабораторной конференции сотрудников НИИ Фармакологии РАМН и сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ от 15.06.2004г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, одна работа принята в печать.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего публикации отечественных {Ьй) и зарубежных авторов Работа иллюстрирована— рисунками, ^ таблицами. Содержит 2 приложения.

Материал и методы исследования Экспериментальное исследование

Экспериментальное исследование проводилось на белых беспородных крысах-самцах 7-8 месячного возраста с паркинсоническим синдромом, вызванным интранигральным введением МФП+ (метаболит МФТП). Нейротоксин вводили в компактную зону черной субстанции (ЧС) по координатам стерео-таксического атласа однократно билатерально с помощью микрошприца Гамильтона (10 мкг МФГГ в 2 мкл физиологического раствора). Триада основных симптомов болезни Паркинсона (БП): акинезия или олигокинезия (каталепсия, снижения локомоторной активности), тремор головы и передних лап, ригидность мышц, последовательно развивались через 1 час после инъекции и достигали высоких величин через 24 часа.

Одновременно в мозг крысы вживляли электроды билатерально в сенсо-моторную область коры (СМК), черную субстанцию (ЧС) и хвостатые ядра (ХЯ) с индифферентным электродом в носовую кость черепа, для регистрации биоэлектрической активности различных структур мозга.

Амантадин-сульфат в дозе 50 мг/кг (в/б) вводили через 24 часа после ин-транигрального введения МФП+, а затем ежедневно в течение 6 дней.

Главным критерием проведения электрофизиологических и фармакологических исследований было наличие у животных экстрапирамидных расстройств, поэтому эти исследования проводили только после выявления у животных основных симптомов паркинсонизма (гипокинезия, ригидность, тремор).

Регистрацию ЭЭГ проводили в экранированной камере в условиях свободного поведения животных через 24 часа после операции, и далее через 30 и 60 минут после введения вещества на 1 и 7 сутки после операции. Использовался 16-ти канальный нейрограф «Нейросенсор». Компьютерный анализ спектрально-когерентных характеристик, пароксизмальной активности, и выявление лидирующей структуры осуществлялся программой «BRAINSYS». Проводились визуальная оценка, спектрально-когерентный и статистический анализ ЭЭГ.

Динамика локомоторных нарушений изучалась в актометре «Ugo Basile» (Италия), с использованием бальной оценки паркинсонических симптомов.

Клиническое исследование

Клиническое исследование проведено у 32 больных болезнью Паркин-сона (25 мужчин и 7 женщин). Возраст больных составлял от 42 до 68 лет, среди них в возрасте от 40 до 50 лет было 14% больных, от 50 до 60 лет - 33% и от 60 до 68 лет - 53%. Степень тяжести заболевания колебалась от 1 до 4 баллов по шкале HOEHN и YAHR: у 9,5% больных степень тяжести заболевания достигала до 1 балла, у 43% больных 2-3 баллов и у 47,5% больных 3-4 баллов. Давность заболевания колебалась от 1 до 8 лет. У 56% больных дебют заболевания был с левых конечностей, а у 44% больных с правых конечностей.

Клиническое неврологическое исследование проводилось с учетом критериев болезни Паркинсона по Haghes (1992). Диагноз Болезнь Паркинсона устанавливался в соответствии с международными критериями Банка Мозга Общества Болезни Паркинсона Великобритании (Gibb W. R., Lees A. J., 1988).

Количественная оценка двигательных нарушений осуществлялась с помощью унифицированной шкалы болезни Паркинсона - Unified Parkisonrs Disease Rating Scale (UPDRS) (S. Fahn, S. Elthon,1987).

В зависимости от преобладания в клинической картине брадикинезии или дрожания все пациенты были разделены на 2 группы: акинетико-ригидную (20 человек) и дрожательно-ригидную (12 человек).

Ежедневно в течение 7 дней всем больным назначался амантадин-сульфат (ПК-Мерц), в/в капельно в дозе 200 мг (500,0 мл): у 72 % больных в качестве монотерапии; у 28 % больных - на фоне дофасодержащих препаратов.

Регистрация компьютеризированного ЭЭГ проводилась в стандартных условиях. Использовались 16-ти канальный нейрограф «Нейросенсор», (работающий на базе IBM-PC 586) и компьютерный комплекс «МБН-Нейрокартограф» (научно-медицинской фирмы МБН (Россия). Компьютерный анализ ЭЭГ осуществлялся с помощью программы «BRAINSYS», которая включает визуальный анализ ЭЭГ, спектрально-когерентный анализ, а также статистическую обработку данных.

Сравнительный статистический анализ когерентности различных групп с использованием параметрических критериев (критерий Стьюдента) проводили с использованием нормализованных коэффициентов когерентности.

Анализ пароксизмальной активности осуществлялся методом локализации эквивалентных дипольных источников с применением программы «BRAINLOC».

Компьютерное ЭЭГ исследование, а также оценка стадии заболевания, и степени выраженности клинических симптомов по шкале UPDRS проводилось до начала 7 дневного курса лечения амантадин-сульфатом и после завершения лечения.

С целью исключения сосудистой патологии всем больным проводились МРТ исследование и осмотр окулиста.

Результаты исследования и их обсуждение Результаты экспериментального исследования

Динамическая оценка локомоторных нарушений показала, что в группе крыс, получавших субхронический (7 дней) курс амантадин-сульфата, отмечался регресс, в среднем в 2-3 раза, основных моторных проявлений (олигокинезия, тремор, ригидность, ретро и латеропульсия, каталепсия и т. д.) паркинсонического синдрома (ПС), тогда как у крыс контрольной группы динамики ПС не наблюдалось (табл. 1).

Таблица 1

Динамика средней бальной величины и процентного содержания локомоторных нарушений на МФП+ паркинсонической модели крыс после применения амантадин-сульфата

МФП+ МФП+ МФП+ +амантядин-сульфат

Симптомы

1-е сутки наблюдения 7-е сутки наблюдения 7-е сутки наблюдения

Средняя бальная величина симптомов

Олигокинезия 2,3 1,4 0 9***

Тремор 1,9 0,9* 0,4***

Ригидность 2,2 1,1* 0 7***

Двигательная активность 23,1 26 51,1

Процентное содержание симптомов

Латеропульсия 100 88 55

Ретропульсия 89 34 11

Застывание 100 67 55

Каталепсия 50 33 0

-р<0,001 относительно 1-х суток наблюдения.

В первый день после операции в контрольной группе животных в электрограммах всех исследуемых структур регистрируется дизритмичная активность с наличием дельта- и тета-волн. Спектральный анализ биоэлектрической активности показал, что в спектрограммах хвостатых ядер отмечается пик доминирующей активности в диапазоне дельта-активности, а в спектрограммах сенсомоторной коры и черной субстанции отмечаются два пика доминирующей активности - в диапазоне дельта-активности (2-3 Гц) и в диапазоне тета-активности (7 Гц).

Статистический анализ временных характеристик пароксизмалъной активности показал, что в первый день, после введения нейротоксина ведущими структурами, источниками формирования пароксизмальных разрядов являются черная субстанция и хвостатое ядро левого полушария. Анализ временных характеристик возникновения пароксизмалъных разрядов на 7-е сутки после введения МФГГ в контрольной группе позволил установить, что в этот период раньше всех они начинались в электрограммах черной субстанции правого полушария. На фоне субхронического введения амантадин-сульфата на 7-е сутки происходит смена лидирующей структуры, ослабляется очаг в ХЯ левого полушария и усиливается очаг в ХЯ правого полушария.

Статистический анализ пароксизмальной активности в контрольной группе выявил, что на 7-е сутки число и длительность пароксизмальных разрядов увеличивались в электрограммах хвостатых ядер и черной субстанции и не изменялись в электрокортикограммах СМК.

Однократное введение амантадин-сульфата незначительно влияло на число и длительность пароксизмальных разрядов. При субхроническом 7-ми дневном введении амантадин-сульфата отмечается достоверное уменьшение числа и длительности разрядов пароксизмальной активности в электрограммах хвостатых ядер и черной субстанции по сравнению с контрольной группой (рис.1).

хвост.ядро(л) хвостядро{п) сенс.-цкора(л) с»нс.-м.коря(п) черн.субст.(л) черн.субст.(п)

хеост.ядро(л) хвост.цпро(п) сенс.-м.нора(л) сенс.-м.кора(п) чернхубст.(л) черн.субст.(л)

КЗ Контроль 1 день □ Однократное введение амант.-сульф.

ЕЭ Контроль 7день ■ Субхрон. введение амант.-сульф.

Рис 1. Изменение длительности и числа пароксизмальных разрядов под действием амантадин-сульфата на фоне МФП+.

* - р<0,05 - относительно контроля - 1 день; # - р<0,05 относительно контроля -7 день.

Спектральный анализ показал, что после 7 дневного применения аманта-дин-сульфата отмечается достоверное снижение дельта-активности в электрограммах ХЯ правого полушария и статистически значимое увеличение мощности спектра в бета 2- диапазоне в спектрограммах ХЯ и СМК (рис. 2а).

Статистический анализ спектрограмм контрольной группы на 7 сутки после введения нейротоксина МФП+ выявил усиление мощности спектра в диапазоне 4-8 Гц во всех исследуемых структурах и незначительное усиление бета-активности в сенсомоторной коре правого полушария.

Анализ изменений уровней КОГ до и после приема амантадин-сульфата выявил достоверное снижение КОГ в диапазоне 15-20 Гц. (для пар СМк(п)-ХЯ(л), ЧС(п)-ХЯ(л), ЧС(л)-ХЯ(л). Следует отметить, что снижение КОГ наблюдалось в тех же областях и в том же диапазоне частот, где отмечалось увеличение мощности спектра бета-активности (рис. 2б).

левое правое

Рисунок 2а. Изменение автоспектра процентной мощности после 7 дневного введения амантадин-сульфата.

левое правое .

Рисунок 26. Изменение уровня когерентности после 7 дневного введения аман-тадин-сульфата. .

Таким образом результаты экспериментального исследования позволили выявить корреляцию между уменьшением локомоторных нарушений и спек-тралыю-когереитных характеристик ЭЭГ (увеличение спектра мощности в диапазоне бета- активности, снижение уровня когерентности в этом же диапазоне, уменьшение числа и длительности пароксизмальных разрядов, смена лидирующей структуры пароксизмальных разрядов в ХЯ с левого полушария в правое).

Результаты клинического исследования

После 7 дневного курса лечения амантадин-сульфатом у большинства больных (68,8%) отмечалось значительное улучшение неврологической симптоматики. Наблюдалось достоверное снижение среднего суммарного балла повседневной активности (II раздел шкалы UPDRS) на 25% и двигательных нарушений (III раздел шкалы UPDRS) на 20% для всей группы больных (табл. 2).

Таблица 2

Динамика неврологических нарушений у больных БП на фоне применения

амантадин-сульфата

UPDRS До лечения После лечения % улучшения

Повседневная активность 143 ±1*3 11,0±1,1*** 25,6

(II раздел UPDRS)

Двигательные нарушения (III раздел UPDRS) 36,4 ± 4.0 28,9 ±3,6*** 20,6

Чувствительность 1,1 ± 0,2 1,0 ±0,2 9,1

Тремор покоя 5,4 ± 1,0 3,9 ±0,8** 27,7

Тремор действия 2,4 ±0,4 1,9 ±0,4* 20,8

Ригидность 7,2 ±1,1 5,4 ± 0,8** 23,6

Теппинг 3,67 ± 0,5 3,07 ± 0,5* 16,3

Кулак 3,27 ±0,6 2,4 ± 0,4** 26,6

Диадохокинез 2,8 ±0,5 2,27 ± 0,4** 18,5

Стук ногой 2,6 ±0,4 2,0 ±0,4 23,3

Постуральная устойчивость 0,87 ± 0,2 0,47 ± ОД 45,9

- р< 0,05; ** - р< 0,01; *** - р< 0,001 относительно показателей до лечения.

Наибольший эффект препарата наблюдался у больных с акинетико-ригидной формой Б П.

При визуальном анализе ЭЭГ учитывались нарушения основного ритма и наличие патологических знаков. Среди больных БП выделено 4 группы пациентов с различными типами фоновой биоэлектрической активности (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных БП по типам ЭЭГ и характеру пароксизмальной

активности

Группы больных Число больных абс. и отн. (%) Акинетико-ригидная форма БП Дрожательн о-ригидная форма БП

1 - выраженный, хорошо модулированный альфа ритм 7(21,9%) 6 (85,7%) 1 (14,13%)

2 - плоский тип ЭЭГ 6 (18,8%) 3 (50%) 3 (50%)

Тип ЭЭГ 3 -фрагментарный слабо модулированный альфа ритм б (18,8%) 3 (50%) 3 (50%)

4м- дезорганизованная БЭА с медленной активностью 5(15,6%) 3 (60%) 2 (40%)

46 - дезорганизованная БЭА с быстрой активностью 8(25%) 5(62,5%) 3 (47,5%)

Пароксиз-мальная в виде синхронных билатеральных групп тета-волн 6(18,8%) 2(33,3%) 4 (66,7%)

активность в виде синхронных билатеральных групп бета-волн 4 (12,5%) 2 (50%) 2 (50%)

Разлитая ирритация 10(313%) 4 (40%) 6(60%)

Большую часть (40,6%) составили больные с дезорганизованной биоэлектрической активностью. Выраженный хорошо модулированный альфа ритм наблюдался в основном у больных с акинетико-ригидной формой БП Наличие пароксизмальной активности в виде синхронных билатеральных групп тета-волн и/или бета-волн и их комбинаций отмечалось у 31% пациентов, при этом пароксизмальная активность тета-волн чаще встречалась у больных с дрожательно-ригидной формой БП.

Анализ пароксизмальной активности методом эквивалентных дипольных источников показал, что локализация источников генерации разрядной активности в тета- и бета- диапазоне соответствовала топической проекций мозжеч-ково-стволовых структур и черного вещества (рис 3).

Рисунок 3. Электроэнцефалограмма (I) и локализация эквивалентных диполь-ных источников (П) пароксизмальной активности синхронных билатеральных групп тета- и пачкообразных бета волн у бальных БП до лечения.

По данным спектрального анализа биоэлектрической активности мозга больных независимо от типа заболевания можно выделить 2 группы пациентов по степени выраженности бета ритма. В 1-й группе удельный вес бета-активности составляет 20-23% от общей мощности спектра и представлен билатерально в обеих гемисферах. Спектрограммы мощности ЭЭГ второй группы характеризовались более низким удельным весом бета-активности и выраженной асимметрией с более высокими показателями мощности спектра бета-диапазона в висэчно-теменных отведениях левого полушария (рис. 4).

1 группа 2 группа

Рисунок 4. Топография спектра мощности бета- активности ЭЭГ пациентов БП 1 и 2 групп (описание групп предсгавлено в таблице 4)

Анализ структуры когерентных связей ЭЭГ пациентов БП, позволил выявить ряд устойчивых особенностей, с учетом которых были сформированы две группы пациентов, ЭЭГ которых различались по уровню КОГ для коротких межцентральных связей в диапазоне бета1-, бета2- и длинных внутри и межпо-

лушарных пар отведений для тета-диапазона. Независимо от клинической формы и продолжительности заболевания в первой группе пациентов уровень КОГ для коротких межцентральных связей в диапазоне бета1-, бета2- и длинных межполушарных пар отведений для тета- диапазона был на уровне нормальных величин (меньше 0,8), тогда как у второй группы - отмечался более высокий уровень когерентности (больше 0,8). Кроме того во второй группе пациентов отмечался высокий уровень КОГ для длинных височно-височных, ви-сочно-лобных и височно-теменных внутриполушарных связей левого полушария (Р7-Т5, Р7-Р3, Гр1-Т3, Бр1-СЗ) в тета-диапазоне (рис 5).

Короткие межполушарные

Длинные внутриполушарные связи

Бета 1

Длинные межполушарные связи

I группа II группа

Бета 2

I группа

Тета

II группа

Рисунок 5. Уровень когерентности пациентов БП 1 и 2 групп ----уровень КОГ < 0,8; - уровень КОГ > 0,8.

Таким образом на основании данных спектрально-когерентного анализа ЭЭГ больные БП были разделены на две группы которые различаются по спектрам мощности ЭЭГ и показателям когерентности (табл. 4).

Таблица 4

Распределение больных по спектрам мощности и показателям когерентности

1 группа 2 группа

Мощность спектра бета-диапазона 20-23%, билатерально с преобладанием в височно-теменной области Мощность спектра бета-диапазона 12-17%, с акцентом в височной области левого полушария

Нормальные показатели КОГ для межцентральных пар в бета-диапазоне Высокие межцентральные связи в бета-диапазоне

Нормальные показатели КОГ для длинных внутриполушарных пар в тета-диапазоне Высокие показатели КОГ для длинных внутриполушарных пар в тета-диапазоне с преобладанием в левой гемисфере

После 7 дневного курсового применения амантадин-сульфата при визуальном анализе ЭЭГ у всех больных при положительной динамике на фоне лечения амантадин-сульфатом наблюдалось уменьшение пиков и диффузных те-та-, бета- и дельта-волн, уменьшение ирритативных знаков, усиление альфа-активности: у больных с низкоамплитудной биоэлектрической активностью появлялись единичные группы альфа- волн; уменьшалась пароксизмальная активность.

Спектральный анализ биоэлектрической активности мозга больных БП до и после лечения амантадин-сульфатом позволил выявить определенную связь между степенью коррекции двигательных нарушений, изменениями в спектре мощности ЭЭГ и показателями КОГ. Так, положительная динамика двигательных нарушений наблюдалось у пациентов 1-й группы, выделенной по результатам спектрально-когерентного анализа фоновых записей ЭЭГ, что коррелировало с увеличением спектра мощности в диапазоне бета-активности в височно-теменно-затылочных отведениях левого полушария (рис 6).

' РЗ Р4 СЗ С4 РЗ Р4 Р7 Р8 ТЗ Т5 Т4 Т6

I

Рисунок 6. Мощность спектра бета- активности до и после лечения амантадин-сульфатом (по горизонтали расположены ЭЭГ отведения, по вертикали мощность спектра).

• и>£м ¿№м/£ »м(1С1* 11Са»«1ив«в»* ЛоА»

Рисунок 7. Фоновая ЭЭГ (I), ЭЭГ после курса лечения амантадин-сульфатом (II), топография различий спектра мощности бета активности (III).

I 1а рисунке 7 представлена ЭЭГ больного из первой группы, у которого улучшение неврологической симптоматики коррелировало с улучшением фоновой ЭЭГ и увеличением спектра мощности в диапазоне бега активности в височно-теменно-затылочной областях левого полушария.

При этом статистический анализ когерентности показал достоверное снижение показателей КОГ в диапазоне бета- част от для межполушарных отношений в височно-височных, височно-теменных и височно-затылочных отведениях и интракортикальных длинных связях левого полушария, т е. в том же диапазоне, где увеличивалась мощность спектра (рис 8).

1 группа 2 группа

Рис>нок 8. Изменение показателей когерентности в бета-диапазоне на фоне лечения амангадин-сульфагом у больных БП. Выведены значения 1>= 2,6 (р<0,05). - - » уменьшение КОГ по сравнению с фоновой записью; увеличение КОГ по сравнению с фоновой записью.

В 2 группе применение амантадин-сульфата не влияло на динамику течения болезни, и не было выявлено четких изменений в спектре мощности ЭЭГ. Снижение показателей когерентности было наиболее выражено в диапазоне бета^ частот в височно-лобных отделах правого полушария, однако эти разли-

чия не достигали достоверных значений, тогда как в диапазоне бета- активности отмечалось достоверное билатеральное увеличение КОГ для длинных внутриполушарных связей (F7-O1, Fp2-T6, T4-O2) и межполушарных затылоч-но-затылочных и теменных отведений (рис 8).

В работах зарубежных и отечественных авторов (Иванов Л.Б., 2000; Жа-воронкова Л.А. и соавт., 2001; Болдырева Г.Н. и соавт., 2003; Thatcher R.W. et al, 1986; Tucher D.N. et al, 1986; Schack В., Krause W., 1995) показано, что КОГ симметричных зон коры отражает преимущественно состояние срединных образований, а интракортикальные медиальные длинные связи - неспецифического корково-подкоркового взаимодействия.

Анализируя данные о превалирующем влиянии амантадин-сульфата на КОГ левого полушария и исходя из положения о более тесных функциональных связях стволовых структур с левой, а диэнцефальных - с правой гемисфе-рой (Доброхотова Т.А. и Брагина Н. Н., 1977) и нейрохимической модели М. Малоне (Malone M.A., Kerchner J., Swanson J. M., 1997), согласно которой до-фаминергическая система, так же преимущественно связано с работой левого полушария, можно предположить, что под влиянием амантадин-сульфата происходит перестройка функциональных взаимоотношений срединно-стволовых дофаминергических структур мозга участвующих в поддержании тонической активации, контроле последовательности действий и планировании движений.

Выводы

1. Разработана методика оценки паркинсонического синдрома, вызываемого интранигральным введением нейротоксина МФП+ (метаболита МФТП) крысам, на основе анализа пространственной организации ЭЭГ показателей и пароксизмальной активности в хвостатых ядрах, черной субстанции и сенсомо-торной коре, которая существенно дополняет и углубляет традиционные модели, базирующиеся на нарушениях моторно-двигательных функций. Показано сходство основных ЭЭГ проявлений и двигательных нарушений паркинсони-ческого синдрома в эксперименте и у больных болезнью Паркинсона.

2. Установлено, что выраженность эффекта амантадин-сульфата в эксперименте (в дозе 50мг/кг в/б) на показатели пространственной организации ЭЭГ и пароксизмальную активность имеет прямую корреляцию с глубиной позитивного действия препарата на моторные проявления паркинсонического синдрома.

3. Выявлены прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности для оценки эффективности веществ с противопаркинсоническим действием в эксперименте: увеличение спектра мощности и снижение уровня когерентности в бета-диапазоне, уменьшение количества и длительности пароксизмальных разрядов, смена лидирующей структуры ответственной за генерацию пароксизмальной активности.

4. Показано, что у больных болезнью Паркинсона амантадин-сульфат в дозе 200 мг (500 мл) значимо уменьшает неврологическую симптоматику уже после первой внутривенной инъекции. После курсового (7 дней) лечения препаратом регресс моторных симптомов болезни Паркинсона сочетается с ЭЭГ изменениями: увеличением спектра мощности ЭЭГ в диапазоне бета активности в левой височно-теменно-затылочной области мозга и снижением уровня когерентности на уровне длинных межполушарных височно-теменных, височно-височных и височно-затылочных связей в этом же диапазоне, а так же снижением выраженности пароксизмальных разрядов.

5. Анализ пароксизмальной активности у больных болезнью Паркинсона методом эквивалентных дипольных источников ЭЭГ (неинвазивное картирование) выявляет источники генерации пароксизмальной активности, которые соответствуют топической локализации мозжечково-стволовых структур и черной субстанции.

6. Применение спектрально-когерентного анализа ЭЭГ дополняет картину моторной дисфункции у больных болезнью Паркинсона, позволяет осуществить более точную диагностику заболевания и на этой основе прогнозировать эффективность или неэффективность последующего лечения амантадин- сульфатом и другими противопаркинсоническими препаратами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Неробкова Л.Н., Воронина ТА, Катунина Е.А., Аракелян Р.К., Вальдман Е.А., Авакян Г.Н. Особенности эффектов амантадина на пространственную организацию биопотенциалов мозга больных паркинсонизмом. Психофармакология и биологическая наркология, Ст-П. 2002. т. 2, № 3-4, с. 429.

2. L. Nerobkova, G. Avakian, Т. Voronina, E. Katunina, R. Arakelyan, E. Valdman. Peculiarities of amantadin (Merz + Co, Francfurt) effects on EEG space organisation in patients with parkinsonian. 2002. The 12th Biennial IPEG Meeting (Barselona)/Abstr/.- p. 33

3 Неробкова Л.Н., Воронина ТА, Катунина Е.А., Аракелян Р.К., Вальдман Е.А., Авакян Г.Н., Самойлова Е.В. Влияние амантадина на биоэлектрическую активность мозга больных паркинсонизмом. "Фундаментальные проблемы фармакологии". Сб. тез. 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов. М, 2003. Ч. II, с. 49.

4. Авакян Г.Н., Катунина Е.А., Самойлова Е.В., Аракелян Р.К., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Использование амантадин-сульфата для лечения начальных стадий болезни Паркинсона. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Россия, Москва 2003, с 87.

5. Р.К Аракелян, Л.Н. Неробкова, ЕА Катунина, Е.А. Вальдман, И.Г. Капица, Т.А Воронина, Г.Н. Авакян. Динамика неврологических симптомов у больных болезнью Паркинсона на фоне применения амантадин-сульфата. Материалы научно- практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы». Россия, Москва 2004, с 12.

6. Р.К Аракелян, Л.Н. Неробкова, ЕА Катунина, Е.А. Вальдман, И.Г. Капица, Т.А Воронина, Г.Н. Авакян. Особенности функциональной активности головного мозга у больных болезнью Паркинсона на фоне лечения амантадин-сульфатом. Журнал неврология и психиатрия им Корсакова, 2004, в печати.

Подп. к печати 2004 г.

Объем 2 п.л. Заказ № 135 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского д. 93 корп. тел.433-12-13

РНБ Русский фонд

2005-4 12845