Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения

Стефанова, Наталья Анатольевна

Диссертации по медицине → Геронтология и гериатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Стефанова, Наталья Анатольевна Новосибирск 2011 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.01.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения

На правах рукописи

СТЕФАНОВА Наталья Анатольевна

ОСОБЕННОСТИ ПОВЕДЕНИЯ КРЫС ОХУв КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ИХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ

14.01.30 - геронтология и гериатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск-2011 1 О [."АР 2011

4840250

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте цитологии и генетики Сибирского отделения РАН, г. Новосибирск

Научный руководитель: доктор биологических наук Колосова Наталия Гориславовна

Официальные оппоненты: доктор биологических наук Попович Ирина Григорьевна

доктор биологических наук, профессор Розенгарт Евгений Викторович

Ведущее учреждение:

Учреждение Российской академии наук «Институт физиологии им. И.П. Павлова» РАН

У ^

Защита состоится ^^^^^ 2011 г. на заседании диссертационного

Совета Д 601.001.01 Ири Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3).

Автореферат разослан "_"_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Козина Л.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Снижение функциональных возможностей мозга, рост вероятности развития нейродегенеративных заболеваний -неизбежные проявления старения, критический возраст манифестации и масштабы которых существенно различаются. Актуальность выяснения причин раннего старения мозга и поиск способов его профилактики приобрели особую актуальность в связи с постарением населения развитых стран. Механизмы старения и патогенез связанных с ним нейродегенеративных заболеваний тесно связаны с окислительным стрессом - нарушением баланса в системах генерации и детоксикации активных форм кислорода (АФК). Его следствием становится накопление окислительных повреждений макромолекул, способное приводить к деполяризации мембран нейронов, изменению порога чувствительности к действию нейромедиаторов, изменению условий функционирования рецепторов, транспортных и сигнальных систем и, как следствие, -к нарушению функций мозга [Droge W., 2002; Valko М. et al., 2007; Gerich F.J. eí a]., 2009]. Стрессы, неблагоприятные воздействия среды, неполноценное питание, заболевания, активирующие свободнорадикальные процессы, способствуют раннему старению организма [Mattson М.Р., 2001].

Закономерно со времен формулировки Д.Харманом [1958] свободнорадикальной теории старения в качестве геропротекторов используют антиоксиданты (АО). Доказана способность АО замедлять развитие возрастных изменении мозга и проявлений нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона и др.) [Navarro A. et al., 2005; Li N.X. et al., 2007]. В то же время в последние годы расширились представления об участии АФК в физиологических процессах. Они не только участвуют в метаболизме клеток как промежуточные продукты синтеза и обеспечивают микробицидность фагоцитирующих клеток. Как сигнальные молекулы АФК регулируют многие физиологические процессы, запускают клеточный ответ, направленный на мобилизацию функциональных резервов, участвуют в процессах нейрональной пластичности [Ни H.J. et al., 2007].

В этой связи целесообразность подавления свободнорадикальных процессов в организме, особенно здоровом, уже не представляется абсолютно бесспорной. Появились убедительные доказательства того, что необоснованные добавки АО могут принести больше вреда, чем пользы: на фоне длительного приёма больших доз АО вероятность развития ряда ассоциированных со старением заболеваний увеличивается [Evans J., 2008; Dotan Y. et al., 2009; Jonson E.J., 2010]. Тем не менее, количество новых препаратов со свойствами АО растет. Объективную оценку их эффективности затрудняют индивидуальные особенности развития возрастных дисфункций и качества жизни людей. Объективно оценить эффективность терапевтических воздействий позволяют биологические модели.

Как показали исследования последних лет, уникальной моделью для изучения механизмов старения может служить линия преждевременно стареющих крыс OXYS (Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН), созданная селекцией и инбридингом крыс Вистар, чувствительных к катарактогенному эффекту галактозы [Соловьёва Н.А. и др., 1974]. В 5-и первых поколениях развитие катаракты провоцировали нагрузкой галактозой, в дальнейшем проводили отбор по ранней спонтанной катаракте, сцеплено с которой животные унаследовали синдром преждевременного старения. Помимо катаракты он проявляется ранним развитием ретинопатии, остеопороза и артериальной гипертензии [Колосова Н.Г. и др., 2003; Муралева Н.А. и др., 2010; Bobko А.А. et al., 2005].

К моменту постановки задач настоящего исследования у трёхмесячных крыс OXYS были выявлены нарушение краткосрочной памяти, снижение моторно-исследовательской активности и повышенная тревожность [Лоскутова JI.B., Колосова Н.Г., 2000]. Оставалось не ясным, проявляются эти признаки с момента рождения, развиваются ли в связи с изменениями зрительной функции или становятся проявлениями ускоренного старения мозга. Всесторонняя характеристика линии крыс OXYS как потенциальной модели ускоренного старения мозга позволит использовать этих животных для исследования механизмов старения и оценки эффективности терапевтических воздействий, в том числе - длительного приёма АО. Наряду с традиционными АО - витамином Е [Halliwell В., 2001] и обладающими высокой антирадикальной активностью флавоноидами черники [Costantino L. et al., 1992; Joseph J.A. et al., 1999] в работе оценивались эффекты соединений принципиально нового класса - АО, способных проникать и накапливаться в митохондриях: MitoQ (убихинон-децил-трифенилфосфоний) [Murphy М.Р., 2001] и SkQl (пластохинонил-децил-трифенилфосфоний) [Скулачев В.П., 2007].

Целью работы явилось исследование возрастных изменений поведения крыс OXYS с признаками преждевременного старения и крыс Вистар с нормальным темпом старения и оценка возможности их коррекции с помощью антиоксидантов. При этом были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить динамику возрастных изменений поведения крыс OXYS с признаками преждевременного старения и крыс Вистар с нормальным темпом старения в серии поведенческих тестов: «приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле» и водный тест Морриса.

2. Изучить структурно-функциональные характеристики головного мозга крыс OXYS разного возраста методами магнитно-резонансной томографии.

3. Исследовать возможную связь изменений поведения крыс OXYS с развитием катаракты и ретинопатии и вызванными ими нарушениями зрительной функции.

4. Оценить влияние на двигательную, исследовательскую активность, тревожность крыс OXYS и Вистар профилактического приема

антиоксидантов: витамина Е, экстракта черники и адресованных в митохондрии антиоксидантов ЭкСН и МкоС>.

5. Оценить влияние БкСЛ на двигательную, исследовательскую активность, тревожность и способность к пространственной памяти крыс ОХУЯ и Вистар с выраженным возрастным снижением этих показателей.

Научная новизна работы. В работе впервые дана характеристика линии крыс ОХУБ как модели для исследования механизмов ускоренного старения мозга. Показано, что у крыс ОХУБ и Вистар с возрастом двигательная и исследовательская активность снижается, а тревожность растет, но у крыс ОХУБ это происходит ускоренными темпами. Установлено, что у крыс ОХУБ повышенный уровень тревожности и сниженные двигательная и исследовательская активность, по сравнению с крысами Вистар, формируются к возрасту 3-х месяцев, нарушения пространственной памяти - к возрасту 12-14-и мес. Особенности поведения крыс ОХУБ проявляются не с рождения, а развиваются на фоне нейродегенеративных изменений мозга. Развитие катаракты и ретинопатии оказывают влияние на поведение крыс ОХУБ. Его характер зависит от возраста и выраженности патологических изменений. В возрасте 3-х мес. у крыс ОХУБ отсутствует связь между двигательной, исследовательской активностью, тревожностью и выраженностью патологических изменений сетчатки и хрусталика. Начиная с возраста 12 мес., напротив, крысы ОХУБ с выраженными патологическими изменениями, предполагающими нарушение зрительной функции, демонстрируют более высокую тревожность и пассивный характер поведения.

Впервые установлено, что эффекты антиоксидантов зависят от генотипа и возраста животных, дозы, длительности приёма и специфики самого антшжсиданта. Выявлена способность антиоксидантов (приём с 1,5 до 3 мес.): витамина Е, экстракта черники, адресованных в митохондрии антиоксидантов МкоС? и ЯкСН - изменять уровень тревожности и влиять на двигательную и исследовательскую активность крыс ОХУв и Вистар. Показано, что длительный профилактический приём 8к(21 (приём с 1,5 до 12 мес.) замедлил снижение способности к обучению, но при этом повысил тревожность крыс ОХУБ. Не изменив тревожность, 5кС>1 предупредил снижение двигательной и исследовательской активности у крыс Вистар. Выявлена способность БкСЛ (приём с 12 до 14-15 мес.) повышать до уровня молодых животных двигательную и исследовательскую активность и снижать тревожность у крыс ОХУБ и Вистар с выраженными возрастными изменениями поведения.

Практическая значимость работы определяется доказательством соответствия линии крыс ОХУБ критериям модели ускоренного старения мозга, возможности её использования для исследования этиологии и патогенеза связанных со старением нейродегенеративных процессов, в том числе на ранних доклинических стадиях их развития, а также для корректной оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и

профилактику возрастных нарушений функций мозга. Выявленные в работе эффекты витамина Е, экстракта черники, MitoQ и SkQl на крыс OXYS и Вистар расширяют представления о диапазоне возможных эффектов антиоксидантов, демонстрируют необходимость всесторонней оценки последствий их длительного приёма с учётом возможных неоднозначных эффектов на поведение и эмоциональное состояние организма.

Положения, выносимые на защиту

1. Повышенный уровень тревожности, сниженная двигательная и исследовательская активность, нарушение пространственной памяти у крыс OXYS по сравнению с крысами Вистар являются проявлениями их преждевременного старения и развиваются на фоне нейродегенеративных изменений мозга.

2. Линия крыс OXYS - адекватная модель ускоренного старения мозга и может использоваться для исследования его механизмов и оценки эффективности терапевтических воздействий.

3. Антиоксиданты влияют на поведенческий стереотип и уровень тревожности животных, их эффекты зависят от генотипа и возраста животных, дозы, длительности приёма и специфики самого антиоксиданта.

Апробация результатов

Полученные результаты были представлены и обсуждены на 3th International Conference «Basic science for medicine», Novosibirsk, 2007; XX и XXI съездах физиологического общества им. И.П.Павлова, Москва, 2007 и Калуга, 2010; 5-й и 6-й национальных конференциях «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск, 2007, 2009; 1-й и 2-й конференциях «Ионы Скулачева», Москва, 2007 и Суздаль, 2008;.VI Физиологическом съезде, Барнаул, 2008; IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов, Новосибирск, 2008; Втором Международном форуме по нанотехнологиям, Москва, 2009 г; International Workshop «From Homo sapiens to Homo sapiens liberates», MSU, Москва, 2010; Международной конференции в честь 75-летия со дня рождения директора НИИ ФХБ им. А.Н. Белозерского декана Факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М.В. Ломоносова профессора В.П. Скулачева «Bioenergetics: from the past till the present - how to make Homo sapiens liberates», Москва, 2010; 6-й международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии», 2010, г. Судак, Украина; 1-й международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург, 2010.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 статей в рецензируемых журналах и глава в монографии.

Структура и объем работы

Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, выводы и список цитируемой литературы (285 наименований). Работа изложена на 137 страницах, содержит 16 рисунков и 3 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 818 крысах-самцах линий OXYS и Вистар на базе Центра коллективного пользования «Генофонды лабораторных животных» Института цитологии и генетики СО РАН. Животных содержали при естественном освещении и свободном доступе к воде, на стандартном рационе группами по 5 особей в клетках размером 57х36х20 см при температуре 22±2°С.

Оценка возрастных изменений поведения крыс OXYS и Вистар проведена на животных в возрасте 1,3 и 12 мес. в тестах «открытое поле» (ОП, п=212), «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ, п=218) и в водном тесте Морриса (ТМ, п=90).

Тест ПКЛ основан на страхе животного перед открытым пространством и падения с высоты [Pellow S. et al., 1985]. Установка состояла из двух открытых и двух закрытых рукавов, расположенных крестообразно на высоте 50 см от пола. Крыс помещали на центральную площадку лабиринта и в течение 5 мин. оценивали латентный период (ЛП) начала движения, время нахождения в открытом пространстве - центре и открытых рукавах, в закрытых рукавах, количество выходов в открытые и закрытые рукава, в центр, а также вертикальных стоек, выглядываний, реакций груминга и дефекаций.

Тест ОП используется для оценки двигательной, исследовательской активности, тревожности в условиях эмоционального стресса [Prut L. et al., 2003]. Крыс помещали в угол установки - квадратной камеры (100 х 100 см, 100 квадратов, высота 40 см, освещение 100 вт) - и в течение 5 мин. регистрировали количество пересеченных квадратов и вертикальных стоек (горизонтальная и вертикальная активность), ЛП выхода в центр, реакций груминга и дефекаций.

Тест TM [Morris R., 1984] используется для исследования обучения, долговременной пространственной памяти. ТМ (круглый бассейн диаметром 2 м и высотой стенок 0,6 м, высота над уровнем пола 0,7 м) условно делился на 4 сектора при помощи различных меток, нанесенных на его стенки изнутри. Оценку способности животных к пространственной памяти в лабиринте проводили в варианте с невидимой платформой при ее постоянном положении (4 попытки: в день по 1-й из каждого секторах5 дней). Для нахождения платформы животному предоставляли 70 сек. и 20 сек. - для пребывания на ней, затем помещали в отдельную клетку до следующей попытки (на 12 мин.).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга крыс OXYS и Вистар в возрасте 3, 9, 12 и 24 мес. выполнена в центре коллективного пользования ИЦиГ СО РАН на томографе («BioSpec 117/16», Bruker, Germany) методом

спинового эха с многосрезовьм сканированием - MSME (Multi Slice Multi spin Echo). При обработке данных пользовались программами ParaVision 5.0. Рассчитывали площадь аксиального среза мозга и удельную площадь его структур. На всех аксиальных срезах подсчитывали очаги демиелинизации, которые визуализировались как гиперинтенсивные точки на Тг-взвешенных изображениях.

Офтальмологические осмотры животных после расширения зрачков 1% тропикамидом проводились с помощью прямого офтальмоскопа «Beta» (Германия) д.м.н. А.Ж.Фурсовой в рамках совместных исследований. Выраженность клинических проявлений катаракты и ретинопатии оценивали согласно стандартам AREDS (Age-Related Eye Disease Study grade protocol, http://eyephoto.ophth.wisc.edu). Результаты осмотров проанализированы самостоятельно.

Влияние антиоксидантов на поведение крыс OXYS и Вистар.

Профилактический прием АО с кормом начинали с возраста 1,5 мес. Крысы опытных групп (п=15) ежедневно в течение 45 дней на кг массы тела получали АО: а) витамин Е (альфа-токоферола ацетат, «Уралбиофарм») - 20 или 40 мг; б) экстракт черники: 20 мг сухих веществ, в том числе 4,5 мг антоцианов и 1 мкг селена («Миртасол», «Сиббиотех»); в) SkQl и г) MitoQ - оба по 50 или 250 нмоль/кг (НИИ митоинженерии МГУ). Животные контрольных групп (п=15) получали плацебо. Поведение в ОП и ПКЛ исследовали в возрасте 3 мес.

При сравнении профилактического эффекта различных доз SkQl (10, 50 или 250 нмоль/кг, прием с 1,5 мес.) поведение крыс OXYS и Вистар в ПКЛ и ОП изучали в возрасте 12 мес., в ТМ - в 16 мес. Контролем служили одновозрастные животные, получавшие плацебо (в каждой группе п=15).

Влияние SkQl на поведение животных с выраженными возрастными изменениями исследовали в ПКЛ, ОП и ТМ на крысах Вистар и OXYS, которые получали его в дозе 250 нмоль/кг с возраста 12 до 14-15 мес., и сравнивали его с поведением получавших плацебо одновозрастных и трёхмесячных крыс (п=15).

Статистический анализ результатов проводили, используя программы Statistica-б для Windows, применяя дисперсионный ANOVA анализ с последующими post hoc сравнениями групповых средних (Newman Keul test). Как независимые рассматривали факторы «генотип», «возраст» и «препарат». Связи между параметрами выявляли корреляционным анализом (использовали ранговые корреляции Спирмена). Данные представлены как М ± S.E.M. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Изменения поведения крыс OXYS и Вистар с возрастом

Сравнение поведения крыс Вистар и OXYS в возрасте 1, 3, 12, 16 и 24 мес. показало, что поведение крыс OXYS не зависит от свойственных им нарушений зрительной функции только до 12 мес. Поэтому исследование

ранних изменений поведения как возможного проявления преждевременного старения мозга крыс ОХУБ выполнено на животных в возрасте 1,3 и 12 мес.

В тесте ОП с возрастом менялось поведение крыс ОХУБ и Вистар: количество пересеченных квадратов (Р2>152=53, р<0,00) и вертикальных стоек с возрастом уменьшалось (Р2, н2=13, р<0,00), что указывает на снижение двигательной и исследовательской активности (табл. 1). Генотип влиял на горизонтальную и вертикальную активность животных 04152=56, р<0,00 и Р],152=20, р<0,00, соответственно), которая была меньше у крыс ОХУБ. Факторы «возраст» и «генотип» взаимодействовали, что было обусловлено межлинейными различиями возрастных изменений горизонтальной (Р2>152=12, р<0,00) и вертикальной (Р2> 152=4, р<0,01) активности. Так, к возрасту 3 мес. горизонтальная активность у крыс ОХУБ становилась на 77% меньше, чем у месячных животных (р<0,05), в то время как у крыс Вистар за этот период она не менялась и только к 12 мес. снижалась вдвое (р<0,05). В результате, если в возрасте 1 мес. межлинейные различия отсутствовали, то в 3 и 12 мес. этот показатель у крыс ОХУБ был на 75% и 66%, меньше, чем у крыс Вистар. Вертикальная активность у крыс ОХУБ в возрасте 3 и 12 мес. была на 68% ниже, чем в 1 мес. (р<0,05), у крыс Вистар с возрастом достоверно не менялась.

Показатели тревожности: ЛП выхода в центр и количество дефекаций -зависели только от генотипа животных и были больше у крыс ОХУБ ^(,152=14, р<0,00 и Р]|Ш=5, р<0,02, соответственно). Количество груминговых реакций не зависело ни от генотипа, ни от возраста животных (р>0,05).

Таблица 1

Показатели возрастных изменений поведения крыс ОХУ8 и Вистар

в тесте «открытое поле»

Возраст (мес.) Вистар ОХУБ

1 (п=20) 3 (п=30) 12 (п=26) 1 (п=20) 3 (п=30) 12 (п=26)

ЛП выхода в центр, сек. 201±21,4 228±14,9 241±1б,6 259±15,8* 291 ±6, б" 268±13,7

Пересеченные квадраты, п 133,4±14,5 107,7±8,9 60,0±5,2Л* 116,8±12,4 26,8±3,05#* 19,9±3,4*л

Вертикальные стойки,п 11,2±1,4 11,3±0,9 8,б±0,7 10,9±1,6 3,5±0,4* * 3,5±0,5#л

Дефекации,п 2,2±0,3 2,3±0,3 2,3±0,2 3,4±0,5 2,4±0,3 3,1±0,4

Груминг, л 2,9±0,4 3,4±0,3 4,3±0,3Л 3,4±0,5 3,9±0,5 3,6±0,3

Различия достоверны: * - по сравнению с показателем предыдущего возраста, л - по сравнению с показателем крыс в возрасте 1 мес. той же линии, # - по сравнению с показателем крыс Вистар соответствующего возраста.

В тесте ПКЛ активность крыс ОХУБ и Вистар с возрастом также снижалась, что проявилось в уменьшении количества выходов в центр (Р2д58=7, р<0,00), заходов в закрытые рукава (Р2,158—7, р<0,00) и вертикальных стоек (р2,и8=5, р<0,005). Уровень тревожности, напротив, увеличивался, на что

указывало снижение количества выходов в открытые рукава (Р2,158=19, р<0,00), время, проведенное в них (Р2,158=15, р<0,00) и в центре ПКЛ (Р2_158=3, р<0,028). В возрасте 12 мес. крысы ОХУЯ проводили на 81% (р<0,01), а Вистар - на 91% (р<0,0001) меньше времени в открытых рукавах, чем в возрасте 3 мес., а время, проведенное в закрытых рукавах, росло (Р2,15«=16, р<0,00). С возрастом увеличивалось и количество дефекаций №2,158=8, р<0,00).

Таблица 2

Показатели возрастных изменений поведения

крыс ОХУ8 и Вистар в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»

Возраст, мес. Вистар ОХУБ

1 (п=20) 3 (п=30) 12 (п=30) . 1 (п=20) 3 (п=30) 12 (п=28)

ЛП начала движения, сек. 0,4±0,2 0,1 ±0,1 0,0±0 0,3±0,2 1,4±0,8 1,1±0,9

Выходы в центр, п 1,4±0,3 1,3±0,15 0,6±0,2 1,3±0,3 0,6±0,1#* 0,3±0,2Л

Время в центре, сек. 10,8±2,2 13,3±2,2 6,7±1,8* 9,4±2,2 8,0±1,8 3,5±2,3

Заходы в закрытые рукава, п 3,4±0,6 3,1±0,2 1,6±0,3Л* 2,2±0,4 1,3±0,2#* 0,8±0,2Л

Выходы в открытые рукава, п 2,6±0,5 2,5±0,2 0,3±0,1* 2,1±0,4 1,3±0,3# 0,3*0,1*

Время в закрытых рукавах,сек. 237±11,4 219±7,0 287±3,8Л* 213±15,8 23 8± 12,5 285±5,7Л*

Время в открытых рукавах, сек. 50,9±9,7 67,4±5,6 6Д±2,4лф 77,0±14,7 52,0±И,9 10,1±3,9Л*

Вертикальные стойки,п 12,б±0,9 10,9±0,5 11,0*0,6 7,4±0,6# 7,3±0,5# 4,4±0,5#л*

Выглядывания, п 3,3±0,5 4,2±0,4 5,3±0,6Л 2,4±0,4 1,6±0,3# 2,0±0,4#

Дефекации, п 1,6±0,3 2,3±0,4 1,9±0,3 1,4±0,3 3,4±0,4* 1,2±0,4*

Груминг, п 4,6±0,5 4,6±0,4 4,5±0,3 4,6±0,5 3,5±0,4 3,9±0,3

Различия достоверны:* - по сравнению с показателем предыдущего возраста, л - по сравнению с показателем крыс в возрасте 1 мес. той же линии, # - по сравнению с показателем крыс Вистар соответствующего возраста.

Генотип влиял на количество выходов в центр ПКЛ (р1,158=4,2, р<0,04), заходов в закрытые (р1>158=14, р<0,00) и выходов в открытые рукава №1,158=4, р<0,04), вертикальных стоек ^1,158=85, р<0,00) и выглядываний (Ри58=39, р<0,000). Все эти показатели бьши выше у крыс Вистар, что свидетельствует о более высоком уровне тревожности и сниженной двигательной активности крыс ОХУБ. Количество заходов в закрытые рукава у крыс Вистар снижалось к 12 мес. (р<0,05), тогда как у крыс ОХУБ этот показатель в возрасте 3 мес. был меньше, чем у месячных крыс этой линии (р<0,04) и у трёхмесячных крыс Вистар (р<0,00). Количество вертикальных стоек у крыс ОХУБ было меньше, чем у крыс Вистар во всех возрастных периодах (р<0,05). Снижение показателя

с возрастом было достоверным только у крыс ОХУБ: в возрасте 12 мес. он был меньше, чем в 1 и 3 мес. (р<0,05). Количество груминговых реакций с возрастом значимо не менялось у крыс обеих линий, а количество дефекаций изменилось только у крыс ОХУБ: выросло к возрасту 3 мес. и вновь снизилось к 12 мес.

Рис. 1, Изменение с возрастом латентного периода нахождения невидимой платформы крысами Вистар (а) и ОХУЭ (б) в водном тесте Морриса. Различия достоверны: *- по сравнению с показателем 3-х мес. крыс той же линии, И - по сравнению с показателем крыс Вистар соответствующего возраста.

Как показал анализ результатов исследования пространственной памяти в ТМ, способность к обучению у крыс Вистар в возрасте 3, 12 и 16 мес. не различалась (рис. 1а), в то время как у ОХУБ с возрастом снижалась (р<0,05) (рис. 16). Однако только в возрасте 16 мес. крысы ОХУБ обучались достоверно хуже, чем Вистар: в первые три дня на нахождение невидимой платформы затрачивали больше времени (р<0,05), но на 4-й и 5-й день обучения по ЛП нахождения платформы они уже от крыс Вистар не отличались.

Поведение крыс ОХУБ и развитие катаракты и ретинопатии

Первые клинические признаки катаракты и ретинопатии у 20% крыс ОХУв появляются к возрасту 1,5 мес., а в 3-4 мес. присутствуют у всех животных. Затем они прогрессируют, достигая стадий, предполагающих полную потерю зрения, к возрасту 18-24 мес. Поскольку изменения поведения у крыс ОХУБ развиваются параллельно, мы исследовали их возможную связь с нарушением зрительной функции. В возрасте 3 мес. корреляционный анализ не выявил связи между выраженностью патологических изменений хрусталика и сетчатки и поведением крыс ОХУБ. К возрасту 12 мес. у крыс ОХУ8 катаракта и ретинопатия активно прогрессировали. Появлялась отрицательная связь между выраженностью патологических изменений сетчатки и хрусталика и поведением: с вертикальной (г=-0,4 и г=-0,5, р<0,05, соответственно) и горизонтальной активностью (г=-0,3 и г=-0,4, р<0,05, соответственно) в тесте ОП, с количеством выходов в открытые рукава ПКЛ (г=-0,6 и г=-0,6, р<0,05,

X 1= с;

2 3 4 5 Дни тестирования

соответственно) и временем, проведенном в них (г=-0,5 и г=-0,4, р<0,05, соответственно). Аналогичные результаты были получены при анализе поведения двухгодовалых крыс ОХУБ. Таким образом, изменения зрительной функции оказывают определенное влияние на поведение старых крыс ОХУв в ОП и ПКЛ. В то же время они не повлияли на пространственную ориентацию в ТМ. По-видимому, это обусловлено тем, что она определяется не только остротой зрения и использованием внешних ориентиров, но и счислением пути, запоминанием собственного положения в пространстве [ТНЬоге1:о Э.А. е1: а]., 1998]. Такие результаты позволили предположить, что снижение способности к обучению крыс ОХУБ в 12-16 мес. связано с нейродегенеративными изменениями мозга.

Магнитно-резонансная томография мозга

В возрасте 3 мес. у 75% крыс ОХУ8 в мозге присутствовали очаги демиелинизации (1,5±0,6), у крыс Вистар их не было (рис. 26). В возрасте 9 мес. и старше они присутствуют у 100% крыс ОХУ8 (табл. 3). Признаки нейродегенеративных изменений в возрасте 9 мес. были выявлены у 33, а в 24 мес. - у 83% крыс Вистар. Однако количество очагов демиелинизации у крыс Вистар в 9 и 24 мес. было в 4 раза меньше, чем у крыс ОХУв (р<0,001).

Рис. 2. Аксиальные срезы головного мозга интактных крыс ОХУБ и Вистар в возрасте 3 мес. Видны увеличение размеров боковых желудочков (А) и наличие очагов демиелинизации (Б) у крыс ОХУв.

Линия

Возраст, месяцы

Вистар

OXYS

OXYS Вистар

Таблица 3

Встречаемость очагов демиелинизации в головном мозге крыс OXYS и Вистар разного возраста. Данные MPT (M±SD, п=8-10)

Встречаемость очагов демиелинизации, %

75 ±25

33 ±33 83 ± 16

Уже в возрасте 3 мес. у крыс OXYS увеличена удельная площадь боковых желудочков мозга (р<0,01, рис. 2а), отражающая их объем, увеличение которого могло быть связано с дисбалансом между выработкой ликвора и его резорбцией, характерным для нейродегенеративных состояний.

Таким образом, с возрастом моторно-исследовательская активность снижается, а уровень тревожности растет у крыс обеих линий, что согласуется с данными ряда исследователей, согласно которым у грызунов при старении увеличивается тревожность, а двигательная активность снижается [Torras-Garcia М. et al., 2005; Chen G.H. et al., 2007; Schulz D. et al., 2007]. Различия между крысами OXYS и Вистар появились к 3 и к 12 мес. усилились. Как известно, в патогенезе нейродегенеративных процессов ключевую роль играют окислительный стресс и ишемия. Ранее у крыс OXYS в возрасте 2 мес. был выявлен повышенный уровень маркёров окислительного стресса - окисленных липидов в структурах мозга, связанных с обучением и памятью [Колосова Н.Г. и др., 2002]. Согласно исследованиям энергетического метаболизма, в мозге 20-дневных крыс OXYS присутствуют признаки адаптации к гипоксии [Sergeeva S.V. et al., 2006], а по данным МРТ в 12 мес. - характерные для хронической ишемии нарушения церебрального кровотока [Агафонова И.В. и др., 2007]. Как показали наши исследования, уже в возрасте 3-х мес. в мозге крыс OXYS присутствуют очаги демиелинизации - разрушения или нарушения формирования миелиновой оболочки нервных волокон, характерные для нейродегенеративных процессов. С их появлением совпадает по времени формирование пассивного поведенческого стереотипа у крыс OXYS, в то время как снижение способности к обучению в ТМ проявляется позже на фоне про1рессирующих нейродегенеративных изменений и хронической ишемии.

Влияние антиоксидангов на поведение молодых крыс OXYS и Вистар

Способность АО предупреждать развитие характерных для крыс OXYS поведенческих признаков оценивали в критический период их развития в 3-х сериях экспериментов: в 1-ой - витамина Е или флавоноидов черники, во 2-й - MitoQ, в 3-й - SkQl или витамина Е. Поведение крыс OXYS и Вистар, получавших АО, сравнивали с поведением крыс контрольных групп кавдой серии. В каждой из них межлинейные различия были отчетливо выражены: двигательная и исследовательская активность у контрольных крыс OXYS была ниже, а тревожность выше, чем у крыс Вистар (р<0,05).

Тест ОП. В 1-ой серии экспериментов экстракт черники увеличил горизонтальную активность крыс OXYS на 55% (р<0,03), витамин Е - на уровне тенденции (рис. За). Оба АО значимо не меняли вертикальную активность животных. Количество дефекаций изменил только витамин Е (рис. 36), увеличив его у крыс Вистар более, чем втрое (р<0,02).

Во 2-ой серии MitoQ увеличил горизонтальную активность крыс OXYS на

74% (р<0,004), вертикальную - на 117% (р<0,02), но при этом снизил ее у крыс Вистар на 29% и 32%, соответственно (р>0,05) (рис. 4а, б). Выросла и тревожность крыс Вистар: количество дефекаций увеличилось на 144% (р<0,02).

Вистар

ОХУБ

Вистар ОХУй

Рис. 3. Влияние 45-дневного приема экстракта черники (20мг/кг) и витамина Е (40мг/кг) с возраста 1,5 мес. на количество пересеченных квадратов (а) и дефекаций (б) у крыс Вистар и ОХУБ в тесте «открытое поле» (п=15). Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

I I контроль Д Ш ШоО

Вистар ОХУв

С 26

Вистар

ОХУЭ

Рис. 4. Влияние 45-дневного приема Мко<3 (250 нмоль/кг) с возраста 1,5 мес. на количество пересеченных квадратов (а) и вертикальных стоек (б) у крыс Вистар и ОХУ8 в тесте «открытое поле». Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

В 3-ей серии витамин Е снизил горизонтальную активность крыс Вистар на 56% (р<0,00) (рис. 5а) и увеличил их ЛИ выхода в центр ОП на 70% (р<0,04). Вертикальную активность изменил только Бк(}1 и только у крыс ОХУБ: снизил ее на 29% (р<0,04) (рис. 56). Оба АО увеличили количество груминговых реакций у животных обеих линий: 8кС>1 у крыс Вистар на 40% (р<0,04), а у крыс ОХУБ витамин Е - на 143% (р<0,02). Количество дефекаций витамин Е

и изменили у крыс Вистар и ОХУБ противоположным образом: снизили его, а, следовательно, и тревожность, у крыс ОХУ8 и повысили - у крыс Вистар (на 375 и 300%, соответственно) (р<0,05).

I I контроль В^БИСН ЩЕЙ витамин Е

и и "

Рис. 5. Влияние 45-дневного приема 8кС>1 (50 нмоль/кг) и витамина Е (20 мг/кг) с возраста 1,5 мес. на количество пересеченных квадратов (а) и вертикальных стоек (б) у крыс Вистар и ОХУ8 в тесте «открытое поле». Различия достоверны: # -

по сравнению с показателем крыс Вистар, животных.

- по сравнению с показателем контрольных

Тест ПКЛ. В 1-ой серии экстракт черники увеличил количество выходов в открытые рукава и время пребывания в них у крыс ОХУБ (р<0,04) до уровня контрольных крыс Вистар, снизив, таким образом, их тревожность (рис.6а,б). Витамин Е не влиял на тревожность крыс ОХУв, но существенно повысил её у Вистар: уменьшил количество выходов в открытые рукава и время пребывания в них в 14,5 раз (р<0,02). В том же направлении влиял и экстракт черники, но на уровне тенденции (р<0,07).

Вистар

Рис. 6. Влияние 45-дневного приема экстракта черники (20 мг/кг) и витамина Е (40 мг/кг) с возраста 1,5 мес. на количество выходов в открытые рукава (а) и время, проведенное в них (б), у крыс Вистар и ОХУБ в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

Во 2-ой серии Мко(} увеличил количество заходов крыс ОХУ8 в закрытые рукава на 74% (р<0,04) (рис. 76) и выходов в центр на 73% (р<0,04) до уровня контрольных крыс Вистар. Количество выходов в открытые рукава у крыс ОХУЭ увеличилось на 123% (р<0,03), тогда как у крыс Вистар этот показатель снизился на 58% (р>0,05), что указывает на снижение тревожности крыс у ОХУЭ и ее росте - у Вистар (рис, 7а).

§3"

8 2" Г

I I

* о---_ .

Вистар ОХУБ Вистар ОХУЗ

Рис. 7. Влияние 45-дневного приема Мко(2 (250 нмоль/кг) с возраста 1,5 мес. на количество выходов в открытые рукава (а) и заходов в закрытые рукава (б) у крыс Вистар и ОХУЯ в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

1_I контроль

ШНМйоО

В 3-й серии йк(}1 значительно повысил тревожность крыс обеих линий: время пребывания в открытых рукавах снизилось у крыс 0ХУ8 на 94% (р<0,001), а у крыс Вистар - на 57% (р<0,001) (рис. 86).

Вистар

Рис. 8. Влияние 45-дневного приема 8к(31 (50 нмоль/кг) и витамина Е (20 мг/кг) с возраста 1,5 мес. на количество выходов в открытые рукава (а) и заходов в закрытые рукава (б) у крыс Вистар и ОХУБ в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

Витамин Е на время пребывания в открытых рукавах у крыс ОХУ8 не влиял, а у Вистар, как и в 1-ой серии, снизил его на 94% (р<0,001). Оба АО снизили количество выходов в открытые рукава крыс Вистар: 8к<31 - на 50% (р<0,001), витамин Е - на 94% (р<0,001). У крыс ОХУБ показатель снижался на 92% (р<0,001) и на 32% (р<0,04), соответственно (рис. 8а). У крыс ОХУ8 оба препарата снижали количество дефекаций (р<0,05), у крыс Вистар только витамин Е повышал его (р<0,05).

Влияние длительного приема Як01 на поведение крыс ОХУ8 и Вистар

Тест ОП. Годовалые контрольные крысы ОХУБ проявили все характерные для них особенности поведения (рис. 9а,б). ЛП выхода в центр ОП был у них больше, чем у крыс Вистар (р=0,047), горизонтальная и вертикальная активность на 66% и 64% меньше (р<0,00). ЭкСН не влиял на поведение крыс ОХУ8 в ОП, у крыс Вистар - предупредил возрастное снижение двигательной активности: в дозах 10, 50 и 250 нмоль/кг, горизонтальная (рис. 9а, р<0,03, р<0,02 и р<0,01, соответственно) была выше, чем у контрольной группы этой линии. Количество вертикальных стоек (рис. 96) достоверно Эк^Н увеличил только в дозах 50 и 250 нмоль/кг (р<0,01 и р<0,02, соответственно).

Рис. 9. Влияние длительного приема 8кС>1 (¡0, 50 или 250 нмоль/кг) с возраста 1,5 мес. на количество пересеченных квадратов (а) и вертикальных стоек (б) у крыс Вистар и ОХУБ в тесте «открытое поле». Исследование поведения в возрасте 12 мес. Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

Тест ПКЛ. Количество выходов в открытые рукава было меньше у крыс ОХУБ (р<0,04), а время, проведенное в них (рис. 10а) - больше (р<0,03). 8к01 снизил последний показатель у крыс ОХУ8 в дозе 10 и 50 нмоль/кг (р<0,01 и р<0,007, соответственно). Количество вертикальных стоек было меньше у крыс ОХУ8 (р<0,00), а 8к(51 увеличил показатель в дозе 50 нмоль (р<0,04). Количество дефекаций увеличилось у крыс Вистар, принимавших вкС)! в дозе 250 нмоль на 70% (р<0,04) (рис. 106).

Wkll

Дозы SkQ1, нмоль/кг

Доза SkQ, ямопь/кг

Рис. 10. Влияние длительного приема SkQl (10, 50 или 250 нмоль/кг) с возраста 1,5 мес. на время, проведенное в открытых рукавах (а) и число дефекаций (б) у крыс Вистар и OXYS в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Исследование поведения в возрасте 12 мес. Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

Обучение в ТМ. ЛП нахождения платформы зависел только от генотипа, и был больше у крыс OXYS (рис. 11а, б). Различия по этому показателю были достоверными в 1-й (р<0,002), 2-й (р<0,001) и 3-й день тестирования (р<0,02). На 4-й и 5-й день они нивелировались. Под влиянием SkQl межлинейные различия между крысами Вистар и OXYS исчезали - АО улучшал способность крыс OXYS к обучению (рис. 116). Крысы Вистар, получавшие SkQl изменили стратегию поведения в ТМ, в результате - время пребывания в районе расположения платформы увеличилось (р<0,01).

S 60

- • Вистар контроль -Д— Вистар SKQ1

|| Ф" о сп

с .©.50

2 3 4

Дни тестирования

—^

Вистар контроль OXYS контроль OXYS SkQ1

2 3 4 Дни тестирования

Рис. 11. Влияние длительного приема SkQl (250 нмоль/кг) с возраста 1,5 мес. на латентный период нахождения невидимой платформы у крыс Вистар (а) и ОХУв (б) в водном тесте Морриса. Исследование поведения в возрасте 16 мес. Различия достоверны: * - по сравнению с показателем крыс Вистар.

Влияние SkQl на поведение годовалых крыс ОХУБ и Вистар

В ОП к возрасту 14 мес. двигательная и исследовательская активность животных закономерно снижалась: количество пересеченных квадратов

(F1,26=46, p<0,00) и вертикальных стоек (Fi,26=55, р<0,00) у крыс OXYS и Вистар было меньше, чем в 3 мес. (рис. 12а, б). Генотип влиял на горизонтальную (Fi,3o=8, р<0,004 и Fi,56=96, р<0,00, соответственно) и вертикальную активность (F),3o=51, р<0,00 и Fi,56=81, р<0,00, соответственно) и была значительно ниже у крыс OXYS. ЛП выхода в центр ОП зависел от возраста (F148=6, р=0,01) и взаимодействия факторов (Fi,4s=B, р=0,01): у молодых крыс OXYS показатель был достоверно выше, чем у крыс Вистар.

SkQl влиял на горизонтальную активность животных (FI>56=5, р<0,03), значительно увеличив количество пересеченных квадратов у крыс OXYS (р<0,03), а у крыс Вистар на уровне тенденции (рис. 12а). Препарат влиял и на вертикальную активность 14-месячных животных (Fi>56=7, р<0,01): количество вертикальных стоек увеличилось у крыс OXYS (р<0,001) (рис.12б). В результате между 3-месячными и принимавшими SkQl 14-месячными животными не было достоверных различий, однако межлинейные различия между крысами Вистар и OXYS сохранялись. ЛП выхода в центр ОП зависел от препарата (Fi,56=6, р<0,02) и генотипа (F156=14, р<0,00), а факторы взаимодействовали (Fi,56=5, р<0,02). Post hoc сравнения показали, что SkQl снизил показатель только у крыс Вистар (р=0,002) и не влиял на уровень тревожности крыс OXYS.

Рис. 12. Влияние 2-х месячного приема SkQl (250 нмоль/кг) с возраста 12 мес. на горизонтальную (а) и вертикальную (б) активность крыс Вистар и OXYS в тесте «открытое поле» и сравнение их поведения с показателями 3-х месячных животных. Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар соответствующего возраста, л - по сравнению с показателем 3-месячных крыс той же линии, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

В ПКЛ в возрасте 14 мес. крысы Вистар и OXYS значительно меньше проводили времени в открытых рукавах (р<0,00 и р<0,02, соответственно), чем в 3 мес., а в закрытых рукавах - больше (р<0,01 и р<0,00, соответственно). К возрасту 14 мес. количество заходов в закрытые рукава снижалось у крыс Вистар, оставаясь выше, чем у крыс OXYS (Fi,56=6, р<0,02).

^истар oxy$ Возраст, мес. 14

Возраст, мес. 14

ЭкСН существенно снизил тревожность крыс обеих линий: количество выходов в открытые рукава (Р|56=54, р<0,00) у крыс ОХУ8 и Вистар увеличилось в 32,2 и 9,2 раза, соответственно, а время, проведенное в них 56=33, р<0,00) в 5,4 и 23 раза, соответственно (рисЛЗа, б). Поэтому время, проведенное в закрытых рукавах (Р]55б=20, р<0,00), уменьшалась, но количество заходов в закрытые рукава, которое было меньше у крыс ОХУБ, росло ^¡¿6=8, р<0,005) до уровня молодых животных. 8к(}1 увеличил количество выглядываний (Р156=9, р<0,003): у крыс ОХУБ оно возросло более чем вдвое, но оставаясь ниже, чем у крыс Вистар (Р156=46, р<0,00). В возрасте 14 мес. количество вертикальных стоек у крыс ОХУ8 было меньше, чем в 3 мес. (р<0,00), а у крыс Вистар существенно не менялось (р<0,06). В результате межлинейные различия ^56=173, р<0,00) с возраста 3 мес. (р<0,00) к 14 мес. усилились (р<0,00). вк01 увеличил количество вертикальных стоек у крыс обеих линий (Б],56=25, р<0,00): у крыс ОХУв - до уровня молодых животных, у крыс Вистар до более высоких, чем в возрасте 3 мес. значений (р<0,01).

Рис. 13. Влияние 2-х месячного приема SkQl (250 нмоль/кг) с возраста 12 мес. на число выходов в открытые (а) рукава и время, проведенное в них (б) у крыс Вистар и OXYS в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» и сравнение их поведения с показателями 3-х месячных животных. Различия достоверны: # - по сравнению с показателем крыс Вистар соответствующего возраста, л - по сравнению с показателем 3-месячных крыс той же линии, * - по сравнению с показателем контрольных животных.

В ТМ ЛП нахождения невидимой платформы животными в возрасте 14,5 мес. снижался в течение всех пяти дней обучения, как у крыс контрольных групп обеих линий, так и у принимавших SkQl (рис. 14 а, б). У крыс OXYS способность к обучению была ниже, чем у крыс Вистар (F)?i40=5, р<0,01). SkQl влиял на способность к обучению (F1140=3, р<0,01), но post hoc сравнения показали, что достоверно - только на крыс Вистар: ЛП нахождения платформы у получавших SkQl крыс был длительнее, чем у контрольных в каждый из пяти дней обучения, включая первый (F,i70=6, р<0,02, Fi.70=7, р<0,01, F1i70 =12, р<0,001, F1j70=5, р<0,03, Fuo=7, р<0,01, соответственно). У крыс OXYS, прием

БкСИ не вызвал значимых эффектов (Р 1,70=1, р<0,03), а крысы ОХУЭ контрольной группы только в первые 2 дня тестирования обучались хуже, чем контрольные крысы Вистар (р<0,02 и р<0,01, соответственно).

Крысы Вистар

Крысы ОХУЭ

- •-Контроль ■ Л " ЭкСИ

8 10

га

2 3 4 5 Дни тестирования

Рис. 14. Влияние приема 8кС>1 (250 нмоль/кг) с возраста 12 мес. на способность к обучению крыс Вистар (а) и ОХУБ (б) в водном тесте Морриса. Исследование в возрасте 14,5 мес. Различия достоверны: * - по сравнению с показателем контрольных животных, # - по сравнению с показателем крыс Вистар соответствующего возраста.

Таким образом, мы показали, что АО способны влиять на поведение. Их эффекты зависят от генотипа животных и их возраста, длительности применения, дозы и специфики самого АО. Так, приём экстракта черники и МйоСЗ предупредили развитие характерных для крыс ОХУв поведенческих признаков в критический период их развития. Витамин Е существенно не повлиял на них, а БкСН повысил тревожность крыс ОХУЭ. Все исследованные АО, особенно витамин Е, значительно увеличили тревожность молодых крыс Вистар и не влияли на их двигательную активность. Длительный прием различных доз 8к<21, также начатый с возраста 1,5 мес., предупредил снижение двигательной и исследовательской активности у крыс Вистар к возрасту 12 мес. и не повлиял на неё у крыс ОХУБ. При этом 8к(}1 предупредил у крыс ОХУв снижение способности к обучению в ТМ, повысил их тревожность, не изменив её у крыс Вистар. Прием БкС?! крысами обеих линий в зрелом возрасте существенно активизировал их моторно-исследовательскую активность и снизил тревожность, приблизив показатели к свойственным молодым животным. Выявленное при этом у крыс Вистар снижение способности к обучению в ТМ, возможно, связано с критическим снижением уровня их тревожности, которое может ослаблять внимание и, как следствие, обучаемость [Дубровина Н.И., Савостьянова Д.А., 2003; Кравченко Е.В., Синкевич Н.М., 2008]. В целом полученные результаты указывают на способность АО неоднозначно влиять на здоровый организм в молодом возрасте и

необходимость дальнейшего изучения вопроса об оптимальных способах их использования в качестве геропротекторов.

ВЫВОДЫ

1. У крыс OXYS и Вистар с возрастом двигательная и исследовательская активность снижается, а тревожность растет, но у крыс OXYS ускоренными темпами. Повышенный уровень тревожности, сниженная двигательная и исследовательская активность развиваются у крыс OXYS к возрасту 3 мес., нарушения пространственной памяти - к 12-14 мес. параллельно с нейродегенеративными изменениями мозга, выявленными методами МРТ.

2. Изменения поведения крыс OXYS в возрасте 3 мес. не связаны с развитием катаракты и ретинопатии. Отрицательная связь между выраженностью патологических изменений сетчатки и хрусталиков и моторно-исследовательской активностью крыс OXYS выявляется, начиная с возраста 12 мес. На способность к пространственной ориентации в водном тесте Морриса крыс OXYS в возрасте 12 и 16 мес. состояние сетчатки и хрусталика не влияли.

3. Приём антиоксидантов с возраста 1,5 мес. повысил уровень тревожности трёхмесячных крыс Вистар (витамин Е > SkQl > экстракт черники > MitoQ) и снизил - у крыс OXYS (экстракт черники > MitoQ > витамин Е). Исключение составил SkQl, который повысил тревожность и у крыс OXYS.

4. Приём антиоксидантов с возраста 1,5 мес. не влиял на моторно-исследовательское поведение трёхмесячных крыс Вистар. Экстракт черники и MitoQ активизировали поведение крыс OXYS в тесте «открытое поле», а витамин Е и SkQl не изменили его.

5. Профилактический приём SkQl (с возраста 1,5 до 12 мес.) замедлил снижение способности к обучению крыс OXYS в водном тесте Морриса, но повысил их тревожность в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Не изменив тревожность крыс Вистар, SkQl предупредил у них снижение моторно-исследовательской активности в тесте «открытое поле».

6. Приём SkQl (с возраста 12 до 14-15 мес.) повысил моторно-исследовательскую активность и снизил тревожность до свойственного трёхмесячным животным уровня у годовалых крыс Вистар и OXYS с выраженными возраставши изменениями этих параметров.

7. Антиоксиданты способны влиять на поведение. Их эффекты зависят от генотипа животных, их возраста, длительности применения, дозы и специфики самого антиоксиданта.

8. Линия крыс OXYS является адекватной моделью для исследования механизмов старения мозга и оценки эффективности терапевтических воздействий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При использовании антиоксидантов в качестве нейропротекторов следует учитывать индивидуальные особенности развития возрастных дисфункций мозга и устанавливать оптимальные режимы их приема и дозировки.

2. Оценка эффективности любых антиоксидантов как геропротекторов не должна ограничиваться исследованием их антиоксидантных и антирадикальных свойств: необходима экспериментальная проверка результатов их длительного приёма на соответствующих биологических моделях.

3. Использование генетической модели преждевременного старения -линии крыс ОХУБ - может быть рекомендовано для объективной оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику возрастных нарушений мозга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ

1. Влияние малата на развитие индуцированных ротеноном изменений мозга у крыс Вистар и OXYS: МРТ исследование/ Н.Г. Колосова, А.Е. Акулов, H.A. Стефанова, М.П. Мошкин, A.A. Савелов, И.В. Коптюг, A.B. Панов, В .А. Вавилин//ДАН. - 2011. - Т. 437, № 2. - С. 1-4.

2. Возрастные аспекты репродуктивной функции самцов крыс с обычным и ускоренным темпом старения/Й.И. Белоусова, Д.В. Гладких, А.И. Железова, H.A. Стефанова, Н.Г. Колосова, Т.Г. Амстиславская//Росс. Физиол. журн. -2009. - Т. 95. - № 11с. 1258-1267.

3. Колосова Н.Г. Разнонаправленное влияние антиоксидантов на тревожность крыс Вистар и OXYS/Н.Г. Колосова, H.A. Трофимова (Стефанова), А.Ж. Фурсова //Бюлл. эксперим. биол. - 2006. - Т. 141. - Т 6. - С. 59-62

4. Повышенная стресс-реактивность как возможная причина ранних нейродегенеративных изменений у крыс OXYS/Н.Г. Колосова, H.A. Трофимова {Стефанова), Т.В. Щеглова, C.B. Сергеева//Бюл. эксп. биол. - 2005. - Т. 139. -№4.-С. 387-390.

5. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Связанные с возрастом заболевания глаз. 1. SkQ возвращает зрение слепым животным/В.В. Нероев, М.М. Архипова, Л.Е. Бакеева, А.Ж. Фурсова, Э.Н. Григорян, А.Ю. Гришанова, E.H. Иомдина, Ж.Н. Иващенко, Л.А. Катаргина, И.П. Хорошилова-Маслова, О.В. Килина, Н.Г. Колосова, Е.П. Копенкин, С.С. Коршунов, H.A. Ковалева, Ю.П. Новикова, П.П.

Филиппов, Д.И. Пшшпенко, О.В. Робустова, В.Б. Сапрунова, И.И. Сенин, М.В. Скулачев, Л.Ф. Сотникова, Н.А. Стефанова,

H.К. Тихомирова, И.В. Цапенко, А.И. Щипанова, Р.А. Зиновкин, В.П. Скулачев// Биохимия. - 2008. - Т. 73. - № 12. - С. 16-27.

6. Стимуляция клеточного звена иммунного ответа активизирует исследовательское поведение преждевременно стареющих крыс OXYS/ Е.В. Маркова, В.А. Козлов, Н.А. Трофимова (Стефанова), Н.Г. Колосова //Бюлл. эксперим. биологии. - 2005. - Т. 140. - №9. - С.332-334.

7. Экстракт черники в профилактике макулярной дегенерации и катаракты у преждевременно страеющих крыс OXYS/А.Ж. Фурсова, О.Г. Гусаревич, A.M. Гончар, Н.А. Трофимова (Стефанова), Н.Г. Колосова//Успехи геронтологии. -2005.-Вып. 16.-С. 76-79.

8. Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQl on sexually motivated behavior in male rats/ T.G Amstislavskaya, L.N. Maslova, D.V. Gladkikh,

I.I. Belousova, N.A. Stefanova, N.G Kolosova//Pharmacol Biochem Behav. - 2010 -Vol.96, N2.-P. 211-216.

9. Kolosova N.G. Dietary supplementation with bilberry extract prevents macular degeneration and cataracts in senescent accelerated OXYS rats/N.G. Kolosova, A.Z. Fursova, N.A. Stefanova//Planta Medica. - 2008. - Vol. 74. - P. 288-289.

10. Kolosova N.G. OXYS rats: a prospective model for evaluation of antioxidant availability in prevention and therapy of accelerated aging and age-related cognitive decline/N.G. Kolosova, N.A. Stefanova, S.V. Sergeeva/ZHandbook of Cognitive Aging: Causes, Proceses. Gariepy Q and Menard R, eds. Nova Science Publishers, NY.-2009-P. 47-82.

11.Stefanova N.A. Behavioral Effects Induced by Mitochondria-Targeted Antioxidant SkQl in Wistar and Senescence-Accelerated OXYS Rats/N.A. Stefanova, A.Zh. Fursova, N.G. Kolosova // J Alzheimers Dis. - 2010 - 21(2):479-491.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

АО - антиоксиданты

АФК - активные формы кислорода

ТМ - водный тест Морриса

ЛП - латентный период

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОП - тест «открытое поле»

ПКЛ - тест «приподнятый крестообразный лабиринт» MitoQ - убихинон-децил-трифенилфосфоний SkQl - пластохинонил-децил-трифенилфосфоний

СТЕФАНОВА Наталья Анатольевна ОСОБЕННОСТИ ПОВЕДЕНИЯ КРЫС ОХУЭ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ИХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ// Автореф. дис. ... канд. биол.: _14.01.30.-СПб., 2010.-24 с._

Подписано в печать « 09» февраля 2011. Формат 60484 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0.

_Тираж 100 экз. Заказ $ ._

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО «Принт-Экспресс» 197101, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5 лит. А.

Оглавление диссертации Стефанова, Наталья Анатольевна :: 2011 :: Новосибирск

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Изменения поведения как проявление старения мозга.

1.1.1. Изменения поведения в онтогенезе.

1.1.2. Изменения поведения при физиологическом старении и нейродегенеративных расстройствах.

1.2. Возможные механизмы возрастных изменений.

1.3. Окислительный стресс и старение мозга.

1.3.1.Роль активных форм кислорода в физиологических процессах.

1.3.2. Окислительный стресс в механизмах старения и патогенезе, связанных с ним нейродегенеративных заболеваний.

1.4. Антиоксиданты как геропротекторы.

1.4.1. Адресованные в митохондрии антиоксиданты новый класс биологически активных молекул.

1.5. Крысы ОХУБ - модель преждевременного старения и связанных с ним изменений мозга.

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Стефанова, Наталья Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы. Снижение функциональных возможностей мозга, рост вероятности развития нейродегенеративных заболеваний -неизбежные проявления старения, критический возраст манифестации и масштабы которых существенно различаются. Актуальность выяснения причин раннего старения мозга и поиск способов его профилактики приобрели особую актуальность в связи с постарением населения развитых стран. Механизмы старения и патогенез связанных с ним нейродегенеративных заболеваний тесно связаны с окислительным стрессом - нарушением баланса в системах генерации и детоксикации активных форм кислорода (АФК). Вероятность его развития с возрастом растет вследствие усиления образования АФК и/или снижения способности клеток к их нейтрализации. Это приводит к накоплению в клетках мозга окислительных повреждений макромолекул, способных приводить к деполяризации мембран нейронов, изменению порога их чувствительности к действию нейромедиаторов, к нарушению оптимальных условий функционирования рецепторов, транспортных и сигнальных систем и, как следствие, к нарушению функций мозга [Droge W., 2002; Valko М. et al., 2007; Gerich F.J. et al., 2009]. Стрессы, неблагоприятные воздействия среды, неполноценное питание, заболевания, активирующие свободнорадикальные процессы, способствуют раннему старению организма [Mattson М.Р., 2000].

Закономерно со времен формулировки Д.Харманом [1956] свободнорадикальной теории старения в качестве геропротекторов используют антиоксиданты, приём которых нацелен на длительное применение в молодом и зрелом возрасте. Доказана способность антиоксидантов замедлять развитие возрастных изменений мозга, проявлений таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона (БП) [Navarro A. et al., 2005]. В то же время в последние годы существенно расширились представления об участии АФК в физиологических процессах. Они не только участвуют в метаболизме клеток в качестве промежуточных продуктов синтеза и обеспечивают микробицидность фагоцитирующих клеток. Как сигнальные молекулы АФК регулируют многие физиологические процессы, запускают клеточный ответ, направленный на мобилизацию функциональных резервов, участвуют в процессах нейрональной пластичности [Ни H.J. et al., 2007].

В этой связи целесообразность подавления свободнорадикальных процессов в организме, особенно здоровом, уже не представляется абсолютно бесспорной. Поднимается вопрос о том, что необоснованные добавки антиоксидантов могут принести больше вреда, чем пользы. В этом убеждают результаты недавних эпидемиологических исследований, показавших, что на фоне длительного приёма больших доз антиоксидантов увеличивается вероятность развития ряда ассоциированных со старением заболеваний [Evans J., 2008; Dotan Y. et al., 2009; Jonson E.J., 2010]. Тем не менее, количество новых препаратов со свойствами антиоксидантов растет. Объективную оценку их эффективности затрудняют индивидуальные особенности развития возрастных дисфункций, различия в характере питания и базовой обеспеченности людей антиоксидантами.

Объективно оценить эффективность терапевтических воздействий позволяют биологические модели. До недавнего времени единственной общепризнанной моделью преждевременного старения была линия мышей SAMP (senescence-prone accelerated mice), сублинии которой различаются по ряду характеристик, в том числе - по характеру расстройств эмоциональной сферы, природе нарушений когнитивных функций [Takeda Т., 1998, 2009].

В последние годы получены убедительные аргументы в пользу того, что уникальной моделью для изучения механизмов старения может служить созданная в Институте цитологии и генетики СО РАН линия преждевременно стареющих крыс OXYS. Линия создана селекцией и инбридингом крыс Вистар, чувствительных к катарактогенному эффекту галактозы [Соловьёва H.A. и др., 1975]. В 5-ти первых поколениях развитие катаракты провоцировали нагрузкой галактозой, в дальнейшем проводился отбор по ранней спонтанной катаракте, сцеплено с которой животные унаследовали синдром преждевременного старения. Помимо катаракты он проявляется снижением максимальной продолжительности жизни и ранним развитием ассоциированных со старением заболеваний: ретинопатии, остеопороза и артериальной гипертензии [Колосова Н.Г. и др., 2003; Bobko A.A. et al., 2005; Muraleva N.A. et al., 2010]. Одно из ранних проявлений старения мозга у людей и животных - нарушение краткосрочной памяти [Huppert F.A., 1991].

К, моменту постановки задач настоящего исследования снижение краткосрочной памяти, а также снижение моторно-исследовательской активности и повышенная тревожность были выявлены у трёхмесячных крыс OXYS [Лоскутова JI.B., Колосова Н.Г., 2000]. Оставалось не ясным, проявляются эти признаки у крыс OXYS с момента рождения, развиваются ли в связи с изменениями зрительной функции или становятся проявлениями ускоренного старения мозга. Всесторонняя характеристика линии крыс OXYS как потенциальной модели ускоренного старения мозга позволит использовать этих животных для исследования механизмов старения и оценки эффективности терапевтических воздействий, в том числе - длительного приёма антиоксидантов. Наряду с традиционными антиоксидантами - витамином Е [Halliwell В., 2006] и обладающими высокой антирадикальной активностью флавоноидами черники [Costantino L. et al., 1992; Joseph J.A. et al., 1999] в работе оценивались эффекты соединений принципиально нового класса -антиоксидантов, способных проникать и накапливаться в митохондриях: MitoQ , (убихинон-децил-трифенилфосфоний) [Murphy М.Р., 2001] и SkQl (пластохинонил-децил-трифенилфосфоний) [Скулачев В.П., 2007].

Целью работы явилось исследование возрастных изменений поведения крыс ОХУБ с признаками преждевременного старения и крыс Вистар с нормальным темпом старения и оценка возможности их коррекции с помощью антиоксидантов. При этом были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить динамику возрастных изменений поведения крыс ОХУ8 с признаками преждевременного старения и крыс Вистар с нормальным темпом старения в серии поведенческих тестов: «приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле» и водный тест Морриса.

2. Изучить структурно-функциональные характеристики головного мозга крыс ОХУБ разного возраста методами магнитно-резонансной томографии.

3. Исследовать возможную связь изменений поведения крыс ОХУБ с развитием катаракты и ретинопатии и вызванными ими нарушениями зрительной функции.

4. Оценить влияние на двигательную, исследовательскую активность, тревожность крыс ОХУБ и Вистар профилактического приема антиоксидантов: витамина Е, экстракта черники и адресованных в митохондрии антиоксидантов БкСН и МкоС^.

5. Оценить влияние БкСМ на двигательную, исследовательскую активность, тревожность и способность к пространственной памяти крыс ОХУ8 и Вистар с выраженным возрастным снижением этих показателей.

Научная новизна работы. В работе впервые дана характеристика линии крыс ОХУ8 как модели для исследования механизмов ускоренного старения мозга. Показано, что у крыс ОХУБ и Вистар с возрастом двигательная и исследовательская активность снижается, а тревожность растет, но у крыс ОХУ8 это происходит ускоренными темпами. Установлено, что у крыс ОХУБ повышенный уровень тревожности и сниженные двигательная и исследовательская активность, по сравнению с крысами Вистар, формируются к возрасту 3-х месяцев, нарушения пространственной памяти - к возрасту 12-14-и мес. Особенности поведения крыс ОХУ8 проявляются не с рождения, а развиваются на фоне нейродегенеративных изменений мозга. Развитие катаракты и ретинопатии оказывают влияние на поведение крыс ОХУЭ. Его характер зависит от возраста и выраженности патологических изменений. В возрасте 3-х мес. у крыс ОХУ8 отсутствует связь между двигательной, исследовательской активностью, тревожностью и выраженностью патологических изменений сетчатки и хрусталика. Начиная с возраста 12 мес., напротив, крысы ОХУЭ с выраженными патологическими изменениями, предполагающими нарушение зрительной функции, демонстрируют более высокую тревожность и пассивный характер поведения.

Впервые установлено, что эффекты антиоксидантов зависят от генотипа и возраста животных, дозы, длительности приёма и специфики самого антиоксиданта. Выявлена способность антиоксидантов (приём с 1,5 до 3 мес.): витамина Е, экстракта черники, адресованных в митохондрии антиоксидантов МПоС) и БкСН - изменять уровень тревожности и влиять на двигательную и исследовательскую активность крыс ОХУ8 и Вистар. Показано, что длительный профилактический приём 8кС>1 (приём с 1,5 до 12 мес.) замедлил снижение способности к обучению, но при этом повысил тревожность крыс ОХУ8. Не изменив тревожность, 8кС21 предупредил снижение двигательной и исследовательской активности у крыс Вистар. Выявлена способность ЯкС)1 (приём с 12 до 14-15 мес.) повышать до уровня молодых животных двигательную и исследовательскую активность и снижать тревожность у крыс ОХУ8 и Вистар с выраженными возрастными изменениями поведения.

Практическая значимость работы определяется доказательством соответствия линии крыс ОХУ8 критериям модели ускоренного старения мозга, возможности её использования для исследования этиологии и патогенеза связанных со старением нейродегенеративных процессов, в том числе на ранних доклинических стадиях их развития, а также для корректной оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику возрастных нарушений функций мозга. Выявленные в работе эффекты витамина Е, экстракта черники, MitoQ и SkQl на крыс OXYS и Вистар расширяют представления о диапазоне возможных эффектов антиоксидантов, демонстрируют необходимость всесторонней оценки последствий их длительного приёма с учётом возможных неоднозначных эффектов на поведение и эмоциональное состояние организма.

Положения, выносимые на защиту

Апробация результатов

Международном форуме по нанотехнологиям, Москва, 2009 г; International Workshop «From Homo sapiens to Homo sapiens liberates», MSU, Москва, 2010; Международной конференции в честь 75-летия со дня рождения директора НИИ ФХБ им. А.Н. Белозерского декана Факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М.В. Ломоносова профессора В.П. Скулачева «Bioenergetics: from the past till the present - how to make Homo sapiens liberates», Москва, 2010; 6-й международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии», 2010, г. Судак, Украина; 1-й международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург, 2010.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 статей в рецензируемых журналах и глава в монографии.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 137 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалы и методы, собственных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 16 рисунками и 3 таблицами. Указатель литературы содержит 296 источников, в том числе 35 отечественных и 261 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения"

выводы

1. У крыс 0ХУ8 и Вистар с возрастом двигательная и исследовательская активность снижается, а тревожность растет, но у крыс ОХУЭ ускоренными темпами. Повышенный уровень тревожности, сниженная двигательная и исследовательская активность развиваются у крыс ОХУЭ к возрасту 3 мес., нарушения пространственной памяти - к 12-14 мес. параллельно с нейродегенеративными изменениями мозга, выявленными методами магнитно-резонансной томографии.

2. Изменения поведения крыс ОХУ8 в возрасте 3 мес. не связаны с развитием катаракты и ретинопатии. Отрицательная связь между выраженностью патологических изменений сетчатки и хрусталиков и моторно-исследовательской активностью крыс ОХУ8 выявляется, начиная с возраста 12 мес. На способность к пространственной ориентации в водном тесте Морриса крыс ОХУ8 в возрасте 12 и 16 мес. состояние сетчатки и хрусталика не влияли.

3. Приём антиоксидантов с возраста 1,5 мес. повысил уровень тревожности трёхмесячных крыс Вистар (витамин Е > 8кС>1 > экстракт черники > Мко(3) и снизил - у крыс ОХУ8 (экстракт черники > Мко(2 > витамин Е). Исключение составил 8кС>1, который повысил тревожность и у крыс ОХУ8.

4. Приём антиоксидантов с возраста 1,5 мес. не влиял на моторно-исследовательское поведение трёхмесячных крыс Вистар. Экстракт черники и МйоС) активизировали поведение крыс ОХУ8 в тесте «открытое поле», а витамин Е и 8кС>1 не изменили его.

5. Профилактический приём 8к(31 (с возраста 1,5 до 12 мес.) замедлил снижение способности к обучению крыс ОХУ8 в водном тесте Морриса, но повысил их тревожность в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Не изменив тревожность крыс Вистар, 8кС21 предупредил у них снижение моторно-исследовательской активности в тесте «открытое поле».

6. Приём 8кС>1 (с возраста 12 до 14-15 мес.) повысил моторно-исследовательскую активность и снизил тревожность до свойственного трёхмесячным животным уровня у годовалых крыс Вистар и ОХУБ с выраженными возрастными изменениями этих параметров.

8. Линия крыс ОХУБ является адекватной моделью для исследования механизмов старения мозга и оценки эффективности терапевтических воздействий.

Практические рекомендации

3. Использование генетической модели преждевременного старения - линии крыс ОХУБ - может быть рекомендовано для объективной оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику возрастных нарушений мозга.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Стефанова, Наталья Анатольевна

1. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. -Т.1.-672 с.

2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения в 2 т., 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: Наука, 2008. -Т.1.-481 с.

3. Рокитская Т.И., Рууге, Э.К., Сапрунова, В.Б., Северина И.И.,Сгшоиян P.A., Скулачев И.В., Скулачев М.В., Сумбатян Н.В., Свиряева И.В., Ташлицкий В.Н., Васильев Ю.М., Высоких М.Ю., Ягужипский Л.С., Замятнин A.A.(мл), Скулачев

4. B.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitroll Биохимия. 2008. — Т. 73. - С. 1589-1606.

5. Бакарев М.А., Непомнящих Л.М. Структурные проявления нарушений митохондриальной функции в скелетных мышцах у преждевременно стареющих крыс OXYS//Biojm. эксперим. биологии и медицины. 2004. -Т. 138, № 12.-С. 674-679.

6. Бакеева Л.Е., Барское КВ., Егоров М.В., Исаев Н.К.,Капелъко В.К, Казаченко A.B., Кирпатовский В.Л.,Козловский С.В, Лакомкин В.Л., Левина

7. Белоусова И.И., Гладких Д.В., Железова А.И., Стефанова H.A., Колосова Н.Г., Амстиславская Т.Г. Возрастные аспекты репродуктивной функции самцов крыс с обычным и ускоренным темпом старения // Росс. Физиол. журн. 2009. — Т. 95.-№ 11.-С. 1258-1267.

8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты//Вести РАМН. -1998. Вып.7 - С. 43-52.

9. Дубровина Н.К, Лоскутова Л.В., Савостьянова Д. А. Влияние принудительного плавания на сохранение следа памяти у мышей с разнымистереотипами поведения//Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. -Т. 89.-№8.-С. 935-942.

10. Елисеева А.Г., Соловьева H.A., Морозкова Г.С.//Генетика. 1975. - Т. 11, № 5.-С.72-77.

11. Ершов К.И., Русова Т.В., Фаламеева О.В., Садовой М.А., Айзман Р.И., Колосова Н.Г. Гликозаминогликаны костного матрикса при развитии остеопороза у преждевременно стареющих крыс OXYS//Yспехи геронтологии. -2009. Т. 22, № 2. - С. 285-291.

12. Жданкина A.A., Фурсова А.Ж., Логвинов C.B., Колосова Н.Г. Клинико-морфологические особенности хориоретиальной дегенерации у преждевременно стареющих крыс линии OXYSZ/Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2008. - Т. 146, № 10. - С. 435-438.

13. Зенков Н.К., Кандалитщева Н.В., Панкин В.З., Менъщикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. Новосибирск, СО РАМН, 2003. -328 с.

14. Колосова Н.Г., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И. Динамика структурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYSZ/Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2001. -Т. 132, №8.-С. 235-240.

15. Колосова Н.Г., Гришанова А.Ю., Крысанова Ж.С., Зуева Т.В., Синицина О.И. Возрастные изменения окисленности белков и липидов в печени преждевременно стареющих крыс ОХУ8//Биомедицинская химия. 2004. -Т. 50, № 1.-С. 73-78.

16. Колосова Н.Г., Куторгин Г.Д., Сафина А.Ф. Особенности минерализации костной ткани преждевременно стареющих крыс OXYSZ/Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 133. - С. 203-206.

17. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Фурсова А.Ж., Морозкова Т.С., Гусаревич О.Г. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека//Успехи геронтологии. 2003. - Вып. 12. - С. 143-148.

18. Колосова Н.Г., Трофимова (Стефанова) H.A., Щеглова Т.В., Сергеева C.B. Повышенная стресс-реактивность как возможная причина ранних нейродегенеративных изменений у крыс OXYS/ТБюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 387-390.

19. Коркушко О.В., Шатшо В.Б. Факторы риска и подходы к профилактике ускоренного старения//Проблемы старения и долголетия. 2008. - Т. 17, № 4. — С. 378-398.

20. Кравченко Е.В., Синкевич Н.М. Влияние уровня тревожности на эффективность оперантной деятельности крыс Вистар/ЛЗесщ HAH. Беларуси. -2008.- №2. -С. 20-25.

21. Лоскутова Л.В., Колосова Н.Г. Эмоциоциональный статус и способность к однократному обучению у крыс линии OXYS с наследственно повышенной способностью к радикалообразованию//Бюл. экспер. биол. 2000. — № 12. — С. 27-30.

22. Менъщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь H.A., Труфакин В.А. -Новосибирск: APTA. 2008. - 284 с.

23. Непомнящих Л.М., Семёнов Д.Е., Соловьёва H.A., Салганик Р.И. Клеточные механизмы генетически детерминированной гипертрофической кардиомиопатии у крыс линии W/SSM/УБюлл. эксперим. биол. и мед. 1994. -Т. 118, № 11.-С. 547-551.

24. Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Феофанова H.A., Колосова Н.Г. Особенности костномозгового гемопоэза у преждевременно стареющих крыс OXYS/УБюлл. эксперим. биол. 2007. - Т. 144, № 4. - С. 96-99.

25. СельеГ. Стресс без дистресса. М: Прогресс, 1979. 123 с.

26. Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения//Биохимия. 2007. - № 72. -С. 85-96.

27. Скулачев В.П. Старение как атавистическая программа, которую можно попытаться отменить/ТВестник РАН 2005. - № 75. - С. 831-843.

28. Соловьева H.A., Морозкова Т.С., Салганик Р.И. Получение сублинии крыс с признаками наследственной галактоземии и исследование их биохимических особенностей//Генетика. 1975. -№ 5. - С. 63-71.

29. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Федин А.И. Антиоксидантная терапия в восстановительном периоде лечения ишемического инсульта//Ревматология ¿¿Неврология. 2008. - Т. 10, № 2. - С. 34-37.

30. Фаламеева О.В., Садовой М.А., Храпова Ю.В., Колосова Н.Г. Структурно-функциональные изменения костной ткани позвоночника и конечностей крыс OXYS/УХирургия позвоночника. 2006. - №1. - С. 88-94.

31. Фролъкис В. В., Мурадян X. К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988.-245с.

32. Ahmed S.P., Ahmad М., Ahmed S.I., Najam R., Khurshid S.J. Effect of some psychoactive drugs on stress induced alteration in plasma corticosterone level//J. Pak Med Assoc. 1995. - Vol. 45. - P. 153-155.

33. Altun M., Bergman E., Edstrom E., Johnson H., Ulfhake B. Behavioral impairments of the aging rat//Physiol Behav. 2007. - Vol. 92. - P. 911-923.

34. Amstislavskaya T.G., Maslova L.N., Gladkikh D.V., Belousova /./., Stefanova N.A., Kolosova N.G. Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQl on sexually motivated behavior in male rats//Pharmacol Biochem Behav. — 2010. -Vol. 96.-P. 211-216.

35. Andres-Lacueva C., Shukitt-Hale В., Galli R.L., Jauregui O., Lamuela-Raventos R.M., Joseph J.A. Anthocyanins in aged blueberry-fed rats are found centrally and may enhance memory//Nutr Neurosci. 2005. - Vol. 8. - P. 111-120.

36. Andrews Z.B. Uncoupling protein-2 and the potential link between metabolism and longevity//Curr Aging Sci. 2010. - Vol. 3. - P. 102-112.

37. Andrews-Hanna JR., et al. Disruption of large-scale brain systems in advanced aging//Neuron. 2007. - Vol. 56. - P. 924-935.

38. Anekonda T.S. Resveratrol a boon for treating Alzheimer's disease?//Brain Res Rev. - 2006. - Vol. 52. - P. 316-326.

39. Aragno M., Mastrocola R., Medana C., Catalano M.G., Vercellinatto I., Danni O., Boccuzzi G. Oxidative stress-dependent impairment of cardiac-specific transcription factors in experimental diabetes/ZEndocrinology. 2006. - Vol. 147. -P. 67-74.

40. Aristakesian E.A. Evolutionary aspects of sleep and stress interaction: phylo-, ontogenetic approach.//Zh Evol Biokhim Fiziol. 2009. - Vol. 45. - P. 598-611.

41. Barreto G., Huang T.T., Giffard R.G. Age-related defects in sensorimotor activity, spatial learning, and memory in C57BL/6 mice//J. Neurosurg Anesthesiol. -2010.-Vol. 22.-P. 214-219.

42. Barros D., Amaral O.B., Izquierdo I., Geracitano L., do Carmo Bassols Raseira M.Henriques A.T., Ramirez M.R. Behavioral and genoprotective effects of Vaccinium berries intake in mice//Pharmacol Biochem Behav. 2006. - Vol. 84. -P. 229-234.

43. Bast A., van Haaften R.I., Evelo C.T., Haenen G.R. alpha-Tocopherol inhibits human glutathione S-transferase pi.//Biochem Biophys Res Commun. 2001 -Vol. 3.-P.631-633.

44. Batabyal D., McKenzie J.L., Johnson K.A. Role of histidine 932 of the human mitochondrial DNA polymerase in nucleotide discrimination and inherited disease// J. Biol Chem. 2010. - Vol. 285. - P. 191-201.

45. Beal M. Bioenergetic approaches for neuroprotection in Parkinson's disease// Ann Neurol. 2003. - Vol. 53. - P. 39-47.

46. Bhagavan H.N. Chopra R.K. Coenzyme Q10: absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetics//Free Radic Res. 2006. - Vol. 40. - P. 445-453.

47. Bickford P.C., Gould T., Briederick L., Chadman K., Pollock A., Young D., Shukitt-Hale B., Joseph J. Antioxidant-rich diets improve cerebellar physiology and motor learning in aged rats//Brain Res. 2000. - Vol. 866. - P. 211-217.

48. Bishop N.A., Lu T., Yankner B.A. Neural mechanisms of ageing and cognitive decline//Nature. 2010. - Vol. 464. - P. 529-535.

49. Bjelakovic G., Nikolova D., GluudL.L., Simonetti R.G., Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis//JAMA. 2007. - Vol. 297. - P. 842-857.

50. Blagosklonny M.V. Aging: ROS or TOR//Cell Cycle. 2008. - Vol. 7. -P. 44-54.

51. Blalock E.M. Incipient Alzheimer's disease: microarray correlation analyses reveal major transcriptional and tumor suppressor responses//Proc Natl Acad Sci USA. 2004. - Vol. 101. - P. 73-78.

52. Blizard D.A., Wada Y., Onuki Y., Kato K., Mori T., Taniuchi T., Hosokawa H., Otobe T., Takahashi A., Shisa H., Hiai H., Makino J. Use of a standard strain for external calibration in behavioral phenotyping//Behav Genet. 2005. - Vol. 35. -P. 323-332.

53. Bobko A. A., Sergeeva S.V., Bagryanskaya E.G., Markel A.L., Khramtsov V.V., Reznikov V.A., Kolosova N.G. 19F NMR measurements of NO production in hypertensive ISIAH and OXYS rats//Biochem Biophys Res Commun. 2005. -Vol. 330.-P. 367-370.

54. Bogdan C., Rollmghoff M., Diefenbach A. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity//Curr.Opin.Immunol. 2000. -Vol. 12.-P. 64-76.

55. Brand M.D. Uncoupling to survive? The role of mitochondrial inefficiency in ageing//Exp Gerontol. 2000. - Vol. 35. - P. 11-20.

56. Brandeis R., Brandys Y., Yehuda S. The use of the Morris Water Maze in the study of memory and learning//Int J Neurosci. 1989. - Vol. 48. - P. 29-69.

57. Brooks S.P., Pask T., Jones L., Dunnett S.B. Behavioural profiles of inbred mouse strains used as transgenic backgrounds. II: cognitive tests. // Genes Brain Behav. 2005. - Vol. 5. - P. 307-317.

58. Brown D.I., Griendling K.K. Nox proteins in signal transduction//Free Radic Biol Med. 2009. - Vol. 47. - P. 39-53.

59. Burger C., Lopez M.C., Baker H.V., Mandel R.J., Muzyczka N. Genome-wide analysis of aging and learning-related genes in the hippocampal dentate gyrus// Neurobiol Learn Mem. 2008. - Vol. 89. - P. 379-396.

60. Cabeza R. Hemispheric asymmetry reduction in older adults: the HAROLD model//Psychol Aging. 2002. - Vol. 17. - P. 85-100.

61. Cabeza R., Anderson N.D., Locantore J.K., Mcintosh A.R. Aging gracefully: compensatory brain activity in high-performing older adults//Neuroimage. 2002. -Vol. 17.-P. 1394-1402.

62. Chang J.C., Kou S.J., Lin W.T., Liu C.S. Regulatory role of mitochondria in oxidative stress and atherosclerosis//World J Cardiol. 2010. - Vol. 2. - P.150-159.

63. Chaturvedi R.K., Beal M.F. Mitochondrial approachesfor neuroprotection. // Ann N Y Acad Sci. 2008. - Vol. 47. - P. 395-412.

64. Chen D., Steele A.D., Lindquist S., Guarente L. Increase in activity during calorie restriction requires Sirtl. // Science. 2005. - Vol. 310. - P. 1641.

65. Chen G.H., Wang C., Yangcheng H.Y., Liu R.Y., Zhou J.N. Age-related changes in anxiety are task-specific in the senescence-accelerated prone mouse 8. // Physiol Behav. 2007. - Vol. 91. - P. 644-651.

66. Chong E.W., Wong T.Y., Kreis A.J., Simpson J.A., Guymer R.H. Dietary antioxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and meta-analysis//BMJ. 2007. - Vol. 335. - P.755.

67. Ciobica A., Hritcu L., Padurariu M., Dobrin R., Bild V. Effects of serotonin depletion on behavior and neuronal oxidative stress status in rat: relevance for anxiety and affective disorders//Adv Med Sci. 2010. - Vol. 55. - P. 289-296.

68. Costantino L., Albasini A., Rastelli G., Benvenuti S. Activity of polyphenolic crude extracts as scavengers of superoxide radicals and inhibitors of xanthine oxidase. //Planta Med. 1992. - Vol. 58. - P. 342-344.

69. Counts S.E., He B., Che S., Ginsberg S.D., Mufson E.J. Galanin fiber hyperinnervation preserves neuroprotective gene expression in cholinergic basalforebrain neurons in Alzheimer's disease. // J Alzheimers. 2009. - Vol. 18. — P. 885896.

70. Daffner K.R. Promoting successful cognitive aging: a comprehensive review. // J Alzheimers Dis.-2010.-Vol. 19.-P. 1101-1-122.

71. Dellu F., Mayo W., Vallée M., Le Moal M., Simon H. Reactivity to novelty during youth as a predictive factor of cognitive impairment in the elderly: a longitudinal study in rats. // Brain Res. 1994. - Vol. 653. - P.51-56.

72. Dhingra D., Kumar V. Evidences for the involvement of monoaminergic and GABAergic systems in antidepressant-like activity of garlic extract in mice. // Indian J Pharmacol. 2008. - Vol. 40. - P.175-179.

73. Dietrich M.O., Horvath T.L. The role of mitochondrial uncoupling proteins in lifespan. 11 Pflugers Arch. 2010. - Vol. 459. - P.269-275.

74. DiLoreto DA Jr, del Cerro C, Cox C, del Cerro M. Changes in visually guided behavior of Royal College of Surgeons rats as a function of age: a histologic, morphometric, and functional study//Invest Ophthalmol Vis Sci 1998. - Vol. 39. -P.1058-1063.

75. Dizdaroglu M., Jaruga P., Birincioglu M., Rodriguez H. Free radical-induced damage to DNA: mechanisms and measurement/ZFree Radic Biol Med. 2002. - Vol. 32.-P.1102-1115.

76. Dotan Y., PinchukL, Lichtenberg D., Leshno M. Decision analysis supports the paradigm that indiscriminate supplementation of vitamin E does more harm than good//Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. - Vol. 29. - P. 1304-1309.

77. Dowling D.K., Simmons L.W. Reactive oxygen species as universal constraints in life-history evolution//Proc Biol Sci. 2009. - Vol. 276. - P. 1737-1745.

78. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function//Physiol Rev. 2002. - Vol. 82. - P.47-95.

79. Droge W., Schipper H.M. Oxidative stress and aberrant signaling in aging and cognitive decline//Aging Cell. 2007. - Vol. 6. - P.361-370.

80. Dubrovskaya N.M., Zhuravin LA. Ontogenetic characteristics of behavior in rats subjected to hypoxia on day 14 or day 18 of embryogenesis/ZNeurosci Behav Physiol. 2010. - Vol. 40. - P.231-238.

81. Egashira N., KoushiE., Okuno R., Shirakawa A., Mishima K., Iwasaki K., Oishi R., Fujiwara M. Depression-like behavior and reduced plasma testosterone levels in the senescence-accelerated mouse//Behav Brain Res. 2010. - Vol. 209. - P.142-147.

82. Ernst E. A systematic review of systematic reviews of homeopathy. // Br J Clin Pharmacol. 2002. - Vol. 54. - P.577-582.

83. Evans J. Antioxidant supplements to prevent or slow down the progression of AMD: a systematic review and meta-analysis//Eye (Lond). 2008. - Vol. 22. -P.751-760.

84. Fikui K., Takatsu H, Shinkai T., Suzuki S., Abe K., Urano S. Appearance of amyloid beta-like substances and delayed-type apoptosis in rat hippocampus CAI region through aging and oxidative stress//! Alzheimers Dis. 2005. - Vol. 8. -P. 299-309.

85. Fischer A., Sananbenesi F., Wang X., Dobbin M., Tsai L.H. Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodelling//Nature. 2007. -Vol. 447.-P. 178-182.

86. Frank B., Gupta S. A Review of antioxidants and Alzheimer's disease//Ann Clin Psychiatry. 2005. - Vol. 17. - P.269-286.

87. Fraser H.B., Khaitovich P., Plotkin J.B., Paabo S., Eisen M.B. Aging and gene expression in the primate brain//PLoS Biol. 2005. - Vol. 9. - P. 274.

88. Frussa-Filho R, Otoboni J.R., Giannotti A.D., Amaral A.C., Conceigao I.M. Effect of age on antinociceptive effects of elevated plus-maze exposure//Braz J Med Biol Res. 1992. - Vol. 25. - P. 827-829.

89. Frussa-Filho R., Otoboni J.R., Uema F.T., Sa-Rocha L.C. Evaluation of memory and anxiety in rats observed in the elevated plus-maze: effects of age and isolation//Braz J Med Biol Res. 1991. - Vol. 24. - P. 725-728.

90. Fusco D., Colloca G., Lo Monaco M.R., Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process//Clin Interv Aging. 2007. - Vol. 2. -P.377-387.

91. Gallo M. Reversible Inactivation of Brain Circuits in Learning and Memory Research. In: Bermudez-Rattoni F, editor. Neural Plasticity and Memory: From Genes to Brain Imaging. Boca Raton (FL). CRC Press, 2007. Ch. 8.

92. George E.D., Bordner K.A., Elwaji H.M., Simen A.A. Maternal separation with early weaning: a novel mouse model of early life neglect//BMC Neurosci. 2010. -Vol. 11.-P. 123-129.

93. Gerich F.J., Funke F., Hildebrandt B., Fasshauer M., Muller M. H(2)0(2)-mediated modulation of cytosolic signaling and organelle function in rat hippocampus//Pflugers Arch. 2009. - Vol. 458. - P. 937-952.

94. Glisky E.L. Changes in Cognitive Function in Human Aging. In: Riddle DR, editor. Brain Aging: Models, Methods, and Mechanisms. Boca Raton (FL). CRC Press, 2007. -Ch.l.

95. Glover E.I., Martin J., Maker A., Thornhill R.E., Moran G.R., Tarnopolsky M.A. A randomized trial of coenzyme Q10 in mitochondrial disorders//Musc 1 e Nerve. 2010. - Vol. 42. - P.739-748.

96. Gokcay A., Kitis O., Ekmekci O., Karasoy H., Sener R.N. Proton MR spectroscopy in Rett syndrome//Comput Med Imaging Graph. 2002. - Vol. 26. -P. 271-275.

97. Gottlieb E., Armour S.M., Harris M.H., Thompson C.B. Mitochondrial membrane potential regulates matrix configuration and cytochrome c release during apoptosis//Cell Death Differ. 2003. - Vol. 10. - P.709-717.

98. Greenberg E.R. Vitamin E supplements: good in theory, but is the theory good? //Ann Intern Med. 2005. - Vol. 142. - P.75-76.

99. Gruber J., Schaffer S., Halliwell B. The mitochondrial free radical theory of ageing—where do we stand?//Front Biosci. 2008. - Vol. 13. - P.54-79.

100. Grune T., Klotz L.O., Gieche J., Rudeck M., Sies H. Protein oxidation and proteolysis by the nonradical oxidants singlet oxygen or peroxynitrite/ZFree Radic Biol Med.-2001.-Vol. 30.-P. 1243-1253.

101. Haleagrahara N., Radhakrishnan A., Lee N., Kumar P. Flavonoid quercetin protects against swimming stress-induced changes in oxidative biomarkers in the hypothalamus of rats//Eur J Pharmacol. 2009. - Vol. 621. - P.46-52.

102. Halliwell B. Antioxidant defence mechanisms: from the beginning to the end (of the beginning)//Free Radic Res. 1999 - Vol. 31. - P.261-272.

103. Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? //J. Neurochem. 2006. - Vol. 97. - P. 1634-1658.

104. Halliwell B., Murcia M.A., Chirico S., Aruoma J. Free radicals and antioxidants in food and in vivo: What they do and how they work //Crit.Rev.FoodSci.Nutr. -1995.-Vol. 35.-P.7-20.

105. Hansen M, Chandra A., Mitic L.L., Onken B., Driscoll M., Kenyon C. A role for autophagy in the extension of lifespan by dietary restriction in C. elegans./f?Lo$> Genet. 2008. - Vol. 4. - P. 24-28.

106. Harborne J.B., Williams C.A. Anthocyanins and other flavonoids//Nat Prod Rep.-2001.-Vol. 18.-P. 310-333.

107. Haripriya D., Devi V. Kokilavani P., Sangeetha C. Panneerselvam: Age-dependent alterations in mitochondrial enzymes in cortex, striatum and hippocampus of rat brain — potential role of L-Carnitine//Biogerontology. 2004. - Vol. 5. -P. 355-364.

108. Haripriya D., Sangeetha P., Kanchana A., Balu M., Panneerselvam C. Modulation of age-associated oxidative DNA damage in rat brain cerebral cortex, striatum and hippocampus by L-carnitine//Exp. Gerontol. 2005. - Vol. 40. -P.129-135.

109. Harman D. Aging: a theory based on free radicals and radiation biology//J. Gerontol. 1956. - Vol. 11. - P. 298-300.

110. Hemish J., Nakaya N., Mittal V., Enikolopov G. Nitric oxide activates diverse signaling pathways to regulate gene expression//.!. Biol Chem. 2003. - Vol. 278. -P. 321-329.

111. Hidalgo G, Carrasco M.A., Munoz P., Nunez M.T. A role for reactive oxygen/nitrogen species and iron on neuronal synaptic plasticity//Antioxid Redox Signal. 2007. - Vol. 9. - P. 245-255.

112. Hillman C. H., Erikson K. I., Kramer A. F. Be smart, exercise your heart: exercise effects on brain and cognition. // Nat. Rev. Neurosci. 2006. - Vol. 9. -P.59-65.

113. Holmes A, Wrenn CC, Harris AP, Thayer KE, Crawley JN. Behavioral profiles of inbred strains on novel olfactory, spatial and emotional tests for reference memory in mice//Genes Brain Behav. 2002. - Vol. 1. - P. 55-69.

114. Howes R.M. The free radical fantasy: panoply of paradoxes//Ann N Y Acad Sci. 2006. - Vol. 1067. - P. 22-26.

115. Hu D., Cao P., Thiels E., Chu C.T., Wu G.Y., Oury T.D., Klann E. Hippocampal long-term potentiation, memory, and longevity in mice that overexpress mitochondrial superoxide dismutase//Neurobiol Learn Mem. 2007. - Vol. 87. -P. 372-384.

116. Huppert F.A. Age-related changes in memory: learning and remembering new information. Handbook of Neuropsychology. 1991. - 123-147 p.

117. James A.M., Cocheme H.M., Smith R.A., Murphy M.P. //J. Biol. Chem. 2005. -Vol. 280. -P.295-312.

118. Janssen I.M., Sturtz S., Skipka G., Zentner A., Garrido M.V., Busse R. Ginkgo biloba in Alzheimer's disease: a systematic review//Wien Med Wochenschr. 2010. -Vol. 160.-P. 539-546.

119. Ji L.L., Dickman J.R., Kang C., Koenig R. Exercise-induced hormesis may help healthy aging//Dose Response. 2010. - Vol. 8. - P. 73-79.

120. Jiang C.H., Tsien J.Z., Schultz P.G., Hu Y. The effects of aging on gene expression in the hypothalamus and cortex of mice//Proc Natl Acad Sci USA. — 2001. -Vol. 98. P.1930-1934.

121. Johnson E.J. Age-related macular degeneration and antioxidant vitamins: recent findings//Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010. - Vol. 13. - P. 28-33.

122. Joseph J.A., Shukitt-Hale B., Casadesus G. Reversing the deleterious effects of aging on neuronal communication and behavior: beneficial properties of fruit polyphenolic compounds//Am J Clin Nutr. 2005. - Vol. 81. - P. 313-316.

123. Joseph J.A., Shukitt-Hale B., Lau F.C. Fruit polyphenols and their effects on neuronal signaling and behavior in senescence//Ann N Y Acad Sci. 2007. - Vol.11. -P. 470-485.

124. Joseph J.A., Shukitt-Hale B., Willis L.M. Grape juice, berries, and walnuts affect brain aging and behavior//! Nutr. 2009. - Vol. 139. - P. 13-17.

125. Juhasz G., Erdi B., Sass M., Neufeld T.P. Atg7-dependent autophagy promotes neuronal health, stress tolerance, and longevity but is dispensable for metamorphosis in Drosophila//Genes Dev. 2007. - Vol. 21. - P. 61-66.

126. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Grooming analysis algorithm for neurobehavioural stress research//Brain Res Brain Res Protoc. 2004. - Vol. 13. - P. 151-158.

127. Kang C., O'Moore K.M., Dichnan JR., Ji L.L. Exercise activation of muscle peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha signaling is redox sensitive//Free Radic Biol Med. 2009. - Vol. 47. - P. 394-400.

128. Kasai Y., Watanabe S., Kirino Y., Matsuo R. The procerebrum is necessary for odor-aversion learning in the terrestrial slug Limax valentianus/ZLearn Mem. 2006. -Vol. 13.-P. 482-488.

129. Katsube N., Iwashita K., Tsushida T., Yamaki K., Kobori M. Induction of apoptosis in cancer cells by Bilberry (Vaccinium myrtillus) and the anthocyanins//J. Agric Food Chem. 2003. - Vol. 51. - P. 68-75.

130. Kelso G.F., Porteous C.M., Coidter C.V., Hughes G., Porteous W.K., Ledgerwood E.C., Smith R.A., Murphy M.PJft. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. -P. 88-96.

131. Keverne E.B. Understanding well-being in the evolutionary context of brain development//Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004. - Vol. 359. - P. 13491358.

132. Kikasui T., Mori Y. Behavioural and neurochemical consequences of early weaning in rodents//! Neuroendocrinol. 2009. - Vol. 21. - P. 427-431.

133. Kilbride S.M., Telford J.E., Tipton K.F., Dave G.P. Partial inhibition of complex 1 activity increases Ca-independent glutamate release rales from depolarized synaptosomes//J. Neuroehem. 2008. - Vol. 106. - P. 826-834.

134. Kinnula V.L., Soini Y, Kvist-Makela K., Savolainen E.R., Koistinen P. Antioxidant defense mechanisms in human neutrophils//Antioxid Redox Signal. -2002.-Vol. 4.-P. 27-34.

135. Kiray M., Bagriyanik H.A., Pekcetin C., Ergur B.U., Uysal N., Ozyurt D., Buldan Z. Deprenyl and the relationship between its effects on spatial memory, oxidant stress and hippocampal neurons in aged male rats/ZPhysiol. Res. 2006. -Vol. 55.-P. 205-212.

136. Kobayashi N., Machida T., Takahashi T., Takatsu H., Shinkai T., Abe K. Urano Elevation by oxidative stress and aging of hypothalamic-pituitary-adrenal activity inrats and its prevention by vitamin E//J. Clin Biochem Nutr. 2009. - Vol. 45. -P. 207-213.

137. Kolosova N.G., Shcheglova T.V., Sergeeva S.V., Loskutova L.V. Long-term antioxidant sup-plementation attenuates oxidative stress markers and cognitive deficits in senescent-accelerated OXYS rats//Neurobiology of Aging. 2006. - Vol. 27.-P. 1289-1297.

138. Komatsu M., Waguri S., Chiba T., Murata S., Iwata J., Tanida I., Ueno T., Koike M., Uchiyama Y, Kominami E., Tanaka K. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice//Nature. 2006. - Vol. 441. -P. 880-884.

139. Kraemer K., Packer L., Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications//Nutrition. 2001. - Vol. 10. - P.888-895.

140. Kregel K.C., Zhang H.J. An integrated view of oxidative stress in aging: basic mechanisms, functional effects, and pathological considerations// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007. - Vol. 292. - P. 18-36.

141. Krishnadev N., Meleth A.D., Chew E. Y. Nutritional supplements for age-related macular degeneration//Curr Opin Ophthalmol. 2010. - Vol. 21. - P. 184-189.

142. Kugiik A., Golgeli A., Saraymen R., Kog N. Effects of age and anxiety on learning and memory//Behav Brain Res. 2008. - Vol. 195. - P. 147-152.

143. Lambeth J.D. Nox enzymes, ROS, and chronic disease: an example of antagonistic pleiotropy/ZFree Radic Biol Med. 2007. - Vol. 43. - P. 332-347.

144. Lander H.M. An essential role for free radicals and derived species in signal transduction/ZFASEB J. 1997. - Vol. 11. - P. 118 - 124.

145. Larson S.J. Behavioral and motivational effects of immune-system activation// J. Gen Psychol. 2002. - Vol. 129. - P. 401-414.

146. Lau F.C., Shukitt-Hale B., Joseph J.A. The beneficial effects of fruit polyphenols on brain aging//Neurobiol Aging. 2005. - Vol. 26. - P. 128-132.

147. Lee C.S., Han E.S., Han Y.S., Bang H. Differential effect ol calmodulin antagonists on MG132-induced mitochondrial dvsfunction and cell death in PC 12 cells//Brain Res Bull. 2005. - Vol. 67. -P.225-234.

148. Leirer V.M., Wienbruch C., Paul-Jordanov /., Kolassa S., Elbert T., Kolassa I. T. Hippocampal activity during the transverse patterning task declines with cognitive competence but not with age//BMC Neurosci. 2010. - Vol. 11.-P.113-118.

149. Leite-Almeida H., Almeida-Torres L., Mesquita A.R., Pertovaara A., Sousa N., Cerqueira J. J., Almeida A. The impact of age on emotional and cognitive behaviours triggered by experimental neuropathy in rats//Pain. 2009. — Vol. 144. - P.57-65.

150. Levine R.L., Miller H, Grollman A., Ohashi E., Ohmori H., Masutani C., Hanaoka F., Moriya M. Translesion DNA synthesis catalyzed by human pol eta and pol kappa across l,N6-ethenodeoxyadenosine//J. Biol Chem. 2001. - Vol. 276. -P. 717-721.

151. Li Y., Schellhorn H.E. Can ageing-related degenerative diseases be ameliorated through administration of vitamin C at pharmacological levels? //Med Hypotheses.2007,-Vol. 68.-P. 1315-1317.

152. Liang W.S., et al. Alzheimer's disease is associated with reduced expression of energy metabolism genes in posterior cingulate neurons//Proc Natl Acad Sci USA.2008. Vol. 105. - P. 441-446.

153. Liberman E.A., Skulachev V.P. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. IV. General discussion//Biochim.Biophys. Acta. 1970. — Vol. 30. p. 42-47.

154. Liberman E.A., Topali V.P., Tsofina L.M., Jasaitis A.A., Skulachev V.P. Ion transport and electrical potential of mitochondrial membranes//Nature. 1969. - Vol. 26.-P. 1076-1078.

155. Lindner A.B., Demarez A. Protein aggregation as a paradigm of aging/ZBiochim Biophys Acta. 2009. - Vol. 10. - P. 980-996.

156. Liu X., Jiang N., Hughes B., Bigras E., Shoubridge E., Hekimi S. Evolutionary conservation of the elk-1-dependent mechanism of longevity: loss of mclkl increases cellular fitness and lifespan in mice//Genes Dev. 2005. - Vol. 19. - P.2424-2434.

157. Loerch P.M., Lu T., Dahin K.A., Vann J.M., Isaacs A., Geula C., Wang J., Pan Y., Gabuzda D.H., Li C., Proila T.A., Yankner B.A. Evolution of the aging brain transcriptome and synaptic regulation//PLoS ONE. — 2008. Vol. 3. - P. 3329.

158. Lu T, Pan Y., Kao S. Y, Li C., Kohane I., Chan J., Yankner B.A. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain//Nature. 2004. -Vol. 429. - P.883-891.

159. Markova E.V., Abramov V.V., Ryabicheva T.G., Kozlov V.A. Effect of transplantation of splenic lymphoid cells on functional activity of the immune and nervous system in experimental animals//Bull Exp Biol Med. 2009. - Vol. 147. -P. 453-457.

160. Markova E.V., Obukhova, Kolosova L.A., Activity N.G. Of cell immune response and open field behavior in Wistar and OXYS rats//Bull Exp Biol Med. -2003. Vol. 136. - P. 377-379.

161. Martin S., Lino-de-Oliveira C., Joca S.R., Weffort de Oliveira R., Echeverry M.B., Da Silva C.A., Pardo L., Stühmer W., Bel E.D. Eag 1, Eag 2 and Kcnn3 gene brain expression of isolated reared rats//Genes Brain Behav. 2010. - Vol. 9. -P. 918-924.

162. Massaad C.A., Klann E. Reactive Oxygen Species in the Regulation of Synaptic Plasticity and Memory//Antioxid Redox Signal. 2010. Epub ahead of print.

163. Matsumoto M., Yoshioka M., Togashi H. Early postnatal stress and neural circuit underlying emotional regulation/Tint Rev Neurobiol. 2009. - Vol. 85. -P.95-107.

164. Mattson M.P., Chan S.L., LaFerla P.M., Leissring M„ Shepel P.N., Geiger J.D. Endoplasmatic reticulum signaling in neuronal plasticity and neurodegenerative disorders//Trends Neurosci. 2000. - Vol.23. - P. 69-78.

165. Miller A.A., Budzyn K., Sobey C.G. Vascular dysfunction in cerebrovascular disease: mechanisms and therapeutic intervention//Clin Sci (Lond). 2010. - Vol. 119.-P.1-17.

166. Miller J.A., Oldham M.C., Geschwind D.H. A systems level analysis of transcriptional changes in Alzheimer's disease and normal aging//J. Neurosci. 2008. -Vol. 28.-P. 1410-1420.

167. Miranda M.I. Changes in Neurotransmitter Extracellular Levels during Memory Formation. In: Bermudez-Rattoni F, editor. Neural Plasticity and Memory: From Genes to Brain Imaging. Boca Raton (FL): CRC Press, 2007. Ch.7.

168. Miyagawa H., Hasegawa M., Fukuta T., Amano M., Yamada K., Nabeshima T. Dissociation of impairment between spatial memory, and motor function and emotional behavior in aged rats//Behav Brain Res. 1998. - Vol. 91. - P.73-81.

169. Moghaddam M., Bures J. Rotation of water in the Morris water maze interferes with path integration mechanisms of place navigation//Neurobiol Learn Mem. 1997. -Vol. 68.-P. 239-251.

170. Moretti M., de Souza A.G., de Chaves G., de Andrade V.M., Romao P.R., Gavioli E.C., Boeck C.R. Emotional behavior in middle-aged rats: Implications for geriatric psychopathologies//Physiol Behav. 2011. - Vol. 102. - P.115-120.

171. Morris R. Developments of a watermaze procedure for studying spatial learning in the rat//J. Neurosci Methods. 1984. - Vol. 11. - P.47-60.

172. Muraleva N.A., Sadovoí M.A., Kolosova N.G. Development of osteoporosis in prematurely aging OXYS rats//Adv Gerontol. 2010. - Vol. 23. - P. 233-242.

173. Murphy M.P. Development of lipophilic cations as therapies for disorders due to mitochondrial dysfunction/ZExpert Opin Biol Ther. 2001. - Vol. 1. - P.753-764.

174. Murphy M.P., Smith R.A.//Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol. 2007. - Vol. 47. -P. 629-656.

175. Navarro A., Boveris A. Brain mitochondrial dysfunction and oxidative damage in Parkinson's disease//! Bioenerg Biomembr. 2009. - Vol. 41. - P.517-521.

176. Navarro A., Boveris A. Brain mitochondrial dysfunction in aging, neurodegeneration, and Parkinson's disease/ZFront Aging Neurosci. 2010. - Sep 1;2.

177. Nilius B., Droogmans G. Ion channels and their functional role in vascular endothelium//Physiol Rev.-2001.-Vol. 81.-P. 1415-1459.

178. Nolan M., Nitz J., Choy N.L., Illing S. Age-related changes in musculoskeletal function, balance and mobility measures in men aged 30-80 years//Aging Male. -2010.-Vol. 13.-P. 194-201.

179. Nones J., Stipursky J., Costa S.L., Gomes F.C. Flavonoids and astrocytes crosstalking: implications for brain development and pathology//Neurochem Res. -2010. Vol. 35. - P. 955-966.

180. Obukhova L.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Mitochondria-targeted antioxidant SkQl inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats//AGING. 2009. - Vol. 1. - P. 389-401.

181. Onega C., Przedborski S. Programmed eel! death in amyotrophic lateral sclerosis//! Clin Invest.-2003.-Vol. 111.-P.153-161.

182. Packer P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease//Physiol Rev. 2007. - Vol. 87. - P. 315-424.

183. Palaniappan A. R., Dai A. Mitochondrial ageing and the beneficial role of alpha-lipoic acid//Neurochem Res. 2007. - Vol. 32. - P.1552-1558.

184. Papa S., Sknlachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging//Mol Cell Biochem. 1997. - Vol. 174. - P. 305-319.

185. Park D.C., Lautenschlager G., Hedden T., Davidson N.S., Smith A.D., Smith P.K. Models of visuospatial and verbal memory across the adult life span. // Psychol Aging. 2002. - Vol. 17. - P. 299-320.

186. Park D.C., Reuter-Lorenz P. The adaptive brain: aging and neurocognitive scaffolding//Annu Rev Psychol. 2009. - Vol. 60. - P.173-196.

187. Patel N.V., Finch C.E. The glucocorticoid paradox of caloric restriction in slowing brain aging//Neurobiol. Aging. 2002. - Vol. 23. - P. 707-717.

188. Piotrowski P., Wierzbicka K., Smialek M. Neuronal death in the rat hippocampus in experimental diabetes and cerebral ischaemia treated with antioxidants/ZFoliaNeuropathol. -2001. Vol. 39. - P. 147-154.

189. Pohanka M., Sobotka J., Jilkova M, Stetina R. Oxidative stress after sulfur mustard intoxication and its reduction by melatonin: efficacy of antioxidant therapy during serious intoxication//Drug Chem Toxicol. 2011. - Vol. 34. - P.85-91.

190. Pollack M, Leeuwenburgh C. Apoptosis and aging: role of the mitochondria//!. Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001. - Vol. 56. - P. 475-482.

191. Price J.L., Ko A.I., Wade M.J., Tsou S.K., McKeel D.W., Morris J.C. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease//Arch Neurol. 2001. - Vol. 58. - P.1395-1402.

192. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm tomeasure the effects of drugs on anxietylike behaviors: a review//Eur J Pharmacol. — 2003. Vol. 463. - P.333-339.

193. Rabin B.M., Joseph J.A., Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays//Brain Res. 2005. - Vol. 1036. - P.122-129.

194. Ramirez M.R., Izquierdo I., do Carmo Bassols Raseira M., Zuanazzi J,A., Barros D., Henriques A.T. Effect of lyophilised Vaccinium berries on memory, anxiety and locomotion in adult rats//Pharmacol Res. 2005. - Vol. 52. - P. 457-462.

195. Rat genome database: http://rgd.mcw.edu.

196. Reddy P.H. Mitochondrial dysfunction in aging and Alzheimer's disease: strategies to protect neurons//Antioxid Redox Signal. 2007. - Vol. 9. - P. 647-658.

197. Reddy P.H. Mitochondrial medicine for aging and neurodegenerative diseases. //Neuromolecular Med. 2008. - Vol. 10. - P. 291-315.

198. Til. Reddy P.H., Beal M.F. Amyloid 3.mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease//Trends Mol Med. 2008. - Vol. 14. - P. 45-53.

199. Redrobe J.P., Dumont Y., Herzog H., Quirion R. Neuropeptide Y (NPY) Y2 receptors mediate behavior in two animal models of anxiety: evidence from Y2 receptor knockout mice//Behav Brain Res. 2003. - Vol. 141. - P. 251-255.

200. Ren Z., Ding W., Su Z., Gu X., Huang H., Liu J., Yan Q., Zhang W., Yu X. Mechanisms of brain injury with deep hypothermic circulatory arrest and protective effects of coenzyme Q10//J. Thorac Cardiovasc Surg. 1994. - Vol. 108. -P.126- 133.

201. Rhone M., Basu A. Phytochemicals and age-related eye diseases//Nutr Rev. -2008. Vol. 66. - P. 465-472.

202. Ristow M., Zarse K. How increased oxidative stress promotes longevity and metabolic health: The concept of mitochondrial hormesis (mitohormesis). // Exp Gerontol. 2010. - Vol. 45. - P. 410-418.

203. Ristow M., Zarse K., Oberbach A., Klöting N., Birringer M., Kiehntopf M., Stumvoll M., Kahn C.R., Blüher M. Antioxidants prevent health-promoting effects ofphysical exercise in humans//Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. Vol. 106. -P.65-70.

204. Rodrigue K.M., Raz N. Shrinkage of the entorhinal cortex over five years predicts memory performance in healthy adults//J. Neurosci. 2004. — Vol. 24. -P. 956-963.

205. Romano A.D., Serviddio G., de Matthaeis A., Bellanti F., Vendemiale G. Oxidative stress and aging//J. Nephrol. 2010. - Vol. 15. - P. 29-36.

206. Rumyantseva Y.V., Fursova A.Zh., Fedoseeva L.A., Kolosova N.G. Changes in physicochemical parameters and alphacrystallin expression in the lens during cataract development in OXYS rats//Biochemistry. 2008. - Vol. 73. - P. 1176-1182.

207. Sadeghi S.G., Minor L.B., Cullen K.E. Neural correlates of motor learning in the vestibulo-ocular reflex: dynamic regulation of multimodal integration in the macaque vestibular system//J. Neurosci. 2010. — Vol. 30. - P. 158-168.

208. Salthouse T.A. When does age-related cognitive decline begin? // Neurobiol Aging. 2009. - Vol. 30. - P. 507-514.

209. Schaie K. W. "When does age-related cognitive decline begin?" Salthouse again reifies the "cross-sectional fallacy'V/Neurobiol Aging. 2009. - Vol. 30. - P.528-533.

210. Schmidt C., Lepsverdize £., Chi S.L. Amyloid precursor protein and amyloid (3-peptide bind to ATP synthase and regulate its activity at the surfacc of neural cells. // Mol Psychtat. 2008. - Vol. 13. - P.953-969.

211. Schneider L.C., Perez G.G., Banzi S.R., Zanoni J.N., Natali M.R., Buttow N.C. Evaluation of the effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the myenteric plexus of the small intestine of Wistar rats//J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42. - P. 624-630.

212. Schulz D., Kouri C., Huston J.P. Behavior on the water maze platform: relationship to learning and open field exploration in aged and adult rats//Brain Res Bull. 2007. - Vol. 74. - P. 206-215.

213. Serrano F., Klann E. Reactive oxygen species and synaptic plasticity in the aging hippocampus//Ageing Res Rev. 2004. - Vol. 3. - P. 431-443.

214. Sharma M., Gupta Y.K. Effect of alpha lipoic acid on intracerebroventricular streptozotocin model of cognitive impairment in rats//Eur Neuropsychopharmacol. -2003.-Vol. 4.-P. 241-247.

215. Sharma S., Sharma R. Biochemical evaluation of lipid and oxidative stress status in relation to high fat-high antioxidant diets//Indian J Exp Biol. 2001. - Vol. 39. - P. 1180-1183.

216. Shibata M., Lu T., Furuya T., Degterev A., Mizushima N., Yoshimori T., MacDonald M, Yankner B., Yuan J. Regulation of intracellular accumulation of mutant Huntingtin by Beclin 1.//J. Biol Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 474-485.

217. Shoji H., Mizoguchi K. Acute and repeated stress differentially regulates behavioral, endocrine, neural parameters relevant to emotional and stress response in young and aged rats//Behav Brain Res. 2010. - Vol. 211. - P.169-177.

218. Shukitt-Hale B., Carey A., Simon L., Mark D.A., Joseph J.A. Effects of Concord grape juice on cognitive and motor deficits in aging//Nutrition. 2006. - Vol. 22. -P. 295-302.

219. Shukitt-Hale B., Carey A.N., Jenkins D., Rabin B.M., Joseph J.A. Beneficial effects of fruit extracts on neuronal function and behavior in a rodent model of accelerated aging//Neurobiol Aging. 2007. - Vol. 28. - P. 187-194.

220. Shukitt-Hale B., Cheng V, Joseph J,A. Effects of blackberries on motor and cognitive function in aged rats//Nutr Neurosci. 2009. - Vol. 12. - P.135-140.

221. Sierra A., Gottfried- Biachnore A.C., McEwen B.S., Bulloch A. Microglia derived from aging mice exhibit an altered inflammatory profile//Glia. 2007. - Vol. 55.-P. 412-424.

222. Sinatra D.S., Sinatra S.T., Heyser C.J. The effects of Coenzyme Q10 on locomotor and behavioral activity in young and aged C57BL/6 mice//Biofactors. -2003. Vol.18. - P. 283-287.

223. Skulachev V.P. Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergetics//Biochim Biophys Acta. 1998. - Vol. 1363. -P.100-124.

224. Small S.A., Tsai W.Y., DeLaPaz R., Mayeux R., Stern Y. Imaging hippocampal function across the human life span: is memory decline normal or not?//Ann Neurol. -2002. Vol. 51. - P. 290-295.

225. Smith J.M., Pilati C.F. Effect of massive sympathetic nervous system activation on coronary blood flow and myocardial energy pool//Exp Biol Med (Maywood). -2002. Vol. 227. - P. 125-132.

226. Smith R.A., Porteous C.M., Coulter C. V., Murphy MP.//Eur. J. Biochem. -1999.-Vol. 263. P.709-716.

227. Snytnikova O.A., Kopylova L.V., Chernyak E.I., Morozov S.V., Kolosova N.G., Tsentalovich Y.P. Tryptophan and kynurenine levels in lenses of Wistar and accelerated-senescence OXYS rats//Mol Vis. 2009. - Vol. 16. - P. 80-88.

228. Starkov A.A. The role of mitochondria in reactive oxygen species metabolism and signaling//Ann N Y Acad Sci. 2008. - Vol. 47. - P. 37-52.

229. Stefanova N.A., Fursova A.Zh., Kolosova N.G. Behavioral Effects Induced by Mitochondria-Targeted Antioxidant SkQl in Wistar and Senescence-Accelerated OXYS Rats//J. Alzheimers Dis. 2010. - Vol. 21. - P. 479-491.

230. Sturman D.A., Mandell D.R., Moghaddam B. Adolescents exhibit behavioral differences from adults during instrumental learning and extinction//Behav Neurosci. -2010.-Vol. 124.-P. 16-25.

231. Sullivan P.G., Dragiceric V. B., Deng J.H. Proteasome inhibition alters neural mitochondrial homeostasis and mitochondria turnover//J. Biol Chem. — 2004. -Vol. 279. P. 699-707.

232. Suzuki J., Imaizumi S., Kayama T., Yoshimotop T. Chemiluminescence in hypoxic brain the second report: cerebral protecnive effect of mannitol, vitamin E and glucocorticoid//Stroke. - 1985. - Vol. 16. - P. 695-700.

233. Sweeney M.I., Kalt W., MacKinnon S.L., Ashby J., Gottschall-Pass K.T. Feeding rats diets enriched in lowbush blueberries for six weeks decreases ischemia-induced brain damage//Nutr Neurosci. 2002. - Vol. 5. - P.427-431.

234. Takatsu H., Owada K., Abe K., Nakano M., Urano S. Effect of vitamin E on learning and memory deficit in aged rats//J Nutr Sci Vitaminol. 2009. - Vol. 55. -P. 389-393.

235. Takeda T. Senescence-accelerated mouse (SAM) with special references to neurodegeneration models, SAMP8 and SAMP 10 mice//Neurochem Res. 2009. -Vol. 34.-P.639-659.

236. Thies £., Mandeikow E.V. Missoningoftau in neuronscauses degeneration of synapses that can be rescued by the kinase MARBC2//Par-I. J Neurosci. 2007. -Vol. 27.-P. 2896-3290.

237. Tomé Ada R., Ferreira P.M., Freitas R.M. Inhibitory action of antioxidants(ascorbic acid or alpha-tocopherol) on seizures and brain damage induced by pilocarpine in rats//Arq Neuropsiquiatr. 2010. - Vol. 68. - P. 355-361.

238. Torras-Garcia M., Costa-Miserachs D., Coll-Andreu M., Portell-Cortés I. Decreased anxiety levels related to aging//Exp Brain Res. 2005 - Vol. 164. -P.177-184.

239. Totan Y., Yagci R., Bardak Y., Ozyurt H., Kendir F., Yilmaz G., Sahin S., Sahin Tig U. Oxidative macromolecular damage in age-related macular degeneration//Curr Eye Res.-2009.-Vol. 34. P.1089-1093.

240. Trushina E., Dyer R.B., Badger J.D. Mutant huntingtin impairs axonal trafficking in mammalian neurons in vivo and in vitro//Mol Cell Biol. 2004. -Vol. 24.-P. 195-209.

241. Upham B.L., Trosko J.E. Oxidative-dependent integration of signal transduction with intercellular gap junctional communication in the control of gene expression//Antioxid Redox Signal. 2009. - Vol. 11. - P. 297-307.

242. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M.T., Mazur M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. // Int J Biochem Cell Biol. 2007. - Vol. 39. - P.44-84.

243. Vladimirov Y.A., Proskurnina E.V. Free radicals and cell chemiluminescence/ZBiochemistry (Mosc). -2009. Vol. 13. - P.1545-1566.

244. Wang X., Michaelis E.K. Selective neuronal vulnerability to oxidative stress in the brain//Front Aging Neurosci. 2010. - Vol. 2. - P. 12-19.

245. Wang Y., Chang C.F., Chou J., Chen H.L., Deng X., Harvey B.K., Cadet J.L., Bickford P.C. Dietary supplementation with blueberries, spinach, or spirulina reduces ischemic brain damage//Exp Neurol. 2005. - Vol. 193. - P.75-84.

246. Watson J.B., Arnold M.M., Ho Y.S., ODell T.J. Age-dependent modulation of hippocampal long-term potentiation by antioxidant enzymes//J. Neurosci Res. — 2006. -Vol. 84. P.1564-1574.

247. Willis L.M., Shukitt-Hale B., Joseph J.A. Modulation of cognition and behavior in aged animals: role for antioxidant- and essential fatty acid-rich plant foods//Am J Clin Nutr. -2009. Vol. 89. - P. 1602-1606.

248. Witte M.E., Geurts J J., de Vries H.E., van der Valk P., van Horssen J. Mitochondrial dysfunction: a potential link between neuroinflammation and neurodegeneration?//Mitochondrion. 2010. - Vol. 10. - P.411-418.

249. Wu Z., Zhao Y., Zhao B. Superoxide anion, uncoupling proteins and Alzheimer's disease//! Clin Biochem Nutr. 2010. - Vol. 46. - P. 187-194.

250. Xie H.H., Zhou S., Chen D.D., Channon K.M., Su D.F., Chen A.F. GTP cyclohydrolase I/BH4 pathway protects EPCs via suppressing oxidative stress and thrombospondin-1 in salt-sensitive hypertension/ZHypertension. 2010. -Vol. 56.-P.l 137-1144.

251. Xa C., Bailty-Maitre B., Reed J.C. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions!/J. Clin Invest. 2005. - Vol. 115. - P.656-664.

252. Yankner B.A., Lu T., Loerch P. The aging brain//Annu Rev Pathol. 2008. -Vol. 3. - P.41-66.

253. Zadak Z., Hyspler R., Ticha A., Hronek M., Fikrova P., Rathouska J., Hrnciarikova D., Stetina R. Antioxidants and vitamins in clinical conditions. I I Physiol Res. 2009. - Vol. 58. - P.13-17.

254. Zafra-Stone S., Yasmin T., Bagchi M., Chatterjee A., Vinson J.A., Bagchi D. Berry anthocyanins as novel antioxidants in human health and disease prevention// Mol Nutr Food Res. 2007. - Vol. 51. - P.675-683.

255. Zubareva O.E., Klimenko V.M. Long-term disorders of behavior in rats induced by administration of tumor necrosis factor during early postnatal ontogenesis// Neurosci Behav Physiol. 2009. - Vol. 39. - P.21-24.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения

Оглавление диссертации Стефанова, Наталья Анатольевна :: 2011 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Стефанова, Наталья Анатольевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Стефанова, Наталья Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций