Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Особенности лечения больных с заболеваниями печени сочетанной алкогольной и вирусной (НСV) этиологии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.47
Оглавление диссертации Ведерникова, Анна Вячеславовна :: 2006 :: Москва
Введение.5
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Введение.10
1.2. Хронический гепатит С.12
1.3. Роль этанола в повреждении печени и методы диагностики употребления алкоголя.21
1.4. Сочетанное (алкоголь, НСУ) поражение печени.35
Введение диссертации по теме "Гастроэнтэрология", Ведерникова, Анна Вячеславовна, автореферат
Сочетанное (алкоголь, НСУ) поражение печени - наиболее актуальная проблема современной гепатологии. До 45% алкоголиков с заболеванием печени имеют НСУАЬ в сыворотке крови и у большинства из них определяются признаки репликации вируса (НСУИЧА) (93).
Роль каждого фактора в повреждении гепатоцитов при сочетанном заболевании до конца не изучена. Мнение о более высокой биохимической и гистологической активности гепатита сочетанной этиологии в сравнении с вирусным (НСУ) гепатитом некоторыми научными работами опровергается.
В течение последнего десятилетия лечение НСУ- инфекции значительно усовершенствовано. Комбинированная противовирусная терапия (интерферон — а (ИФН - а) и рибавирин) признана эффективной в достижении элиминации вируса и/или уменьшения степени воспалительной активности (7, 14, 48, 89). Систематический прием спиртных напитков и/или наличие алкогольной зависимости у больного с хроническим гепатитом С затрудняет терапевтическую тактику ведения пациента. Врач в праве усомниться в целесообразности проведения противовирусного лечения и ожидать повышенного риска развития побочных реакций на фоне терапии. Так ли это на самом деле, до настоящего времени не вполне понятно.
Научные исследования, посвященные лечению сочетанных поражений, основаны на проведении монотерапии интерфероном - а и свидетельствуют о более низком уровне стойкого ответа у злоупотребляющих алкоголем пациентов (10, 25, 27, 64, 75, 93,109).
Роль алкоголя в общественной жизни современного человека значительна. А строгое соблюдение абстиненции для некоторых пациентов — трудно выполнимое условие. Бесспорно, лицам, страдающим алкогольной зависимостью, прием любых доз алкоголя противопоказан. Однако у некоторых пациентов употребление спиртных напитков оказывается неотъемлемым условием в общественной сфере деятельности. В этой связи часть больных сокращают употребление алкоголя до малых и умеренных количеств. В последних сообщениях показано, что такие дозы не относятся к основным факторам, влияющим на прогрессирование НСУ- инфекции (69). Поэтому данная категория пациентов может рассматриваться в качестве кандидатов на противовирусное лечение.
Обращает на себя внимание, что повреждающее действие алкоголя на печень у разных людей неодинаковое. Существует лишь небольшой процент пациентов, у которых употребление спиртных напитков становится причиной развития тяжелых форм повреждения печени (7, 24, 41, 104). Поиски возможных причин, объясняющих формирование алкогольного цирроза печени, привели к изучению полиморфизма генов ферментов, участвующих в метаболизме этанола (АДГ, АДЦГ, СУР 2Е1).
Изложенное выше определяет актуальность работы, посвященной изучению патогенеза, особенностей течения и лечения хронического гепатита, вызванного сочетанием алкоголя и вируса гепатита С.
Цель настоящей работы: обосновать принципы лечения больных с хроническим гепатитом, вызванным сочетанием алкоголя и вируса гепатита С.
Задачи исследования:
1. Выявить особенности течения хронического гепатита при сочетании повреждающего действия алкоголя и вируса гепатита С,
2. Оценить эффективность комбинированной противовирусной терапии у этой категории больных,
3. Изучить переносимость комбинированной противовирусной терапии у таких пациентов,
4. Охарактеризовать особенности ведения больных с хроническим гепатитом, вызванным алкоголем и вирусом гепатита С в период противовирусного лечения,
5. Определить роль генетической предрасположенности в развитии алкогольного и сочетанного алкогольно-вирусного повреждения печени методом исследования полиморфизма генов СУР 2Е1, АДГ, АЛДГ.
Научная новизна
Впервые изучена эффективность и переносимость комбинированной противовирусной терапии у больных с сочетанным поражением печени алкоголем и вирусом гепатита С.
Показано, что эффективность противовирусной терапии сопоставима среди больных с сочетанными поражениями печени и хроническим гепатитом С.
Установлено, что переносимость лечения не отличалась в группах с сочетанным и вирусным поражениями печени, хотя и имела свои особенности в первом случае.
Лечение больных с сочетанным поражением печени требует наблюдения специалистов смежных дисциплин (психолога и психиатра).
Показано, что частота носительства аллелей генов АДГ2*2, АДГ 2*3, АЛДГ 2*2, CYP 2Е1 (Pst I, Taq I) сопоставима с частотой их носительства среди европейцев.
Выявлено отсутствие влияния аллелей АДГ2*2, CYP 2Е1 (Pst I) на тяжесть повреждения печени, вызванного алкоголем и сочетанием алкоголя иНСУ.
Практическая значимость
1. Биохимическая активность хронического гепатита у больных с сочетанным поражением преобладает в сравнении с больными вирусным (HCV) поражением, поэтому пациентам с сочетанным поражением печени следует рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков.
2. Определено, что исключение или уменьшение приема алкоголя до (12 г этанола/день) в течение 6 месяцев, приводит к снижению уровня ACT и ГТТ, поэтому эти показатели могут служить в качестве диагностических маркеров абстиненции.
3. Гистологические характеристики (ИГА и степень фиброза) не отличались у больных с сочетанным и вирусным поражениями печени, поэтому использование их в диагностике сочетанного поражения печени не рекомендуется.
4. Не выявлено отличий в эффективности комбинированной противовирусной терапии у пациентов с сочетанным и вирусным поражениями печени. Следовательно, лечение больных с отягощенным алкогольным анамнезом не противопоказано.
5. Установлено, что частота побочных реакций на фоне противовирусной терапии у пациентов исследуемых групп не отличалась, хотя и имела свои особенности.
6. Ведение пациентов с сочетанным поражением печени на фоне противовирусного лечения необходимо осуществлять совместно с другими специалистами (психолог и психиатр).
7. Носительство генов АДГ 2*2, CYP 2Е1 (Pst I) не имеет отличий в группах пациентов с алкогольной болезнью печени и сочетанным (алкоголь, HCV) поражением, что не позволяет использовать данные показатели в качестве прогностических факторов прогрессирования заболевания.
8. Исследование аллеля Taq I CYP 2Е1, учитывая его предполагаемые защитные свойства, может быть использовано с целью клинического прогнозирования развития АБП у злоупотребляющих алкоголем лиц.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности лечения больных с заболеваниями печени сочетанной алкогольной и вирусной (НСV) этиологии"
Выводы
1. Соблюдение абстиненции у больных с сочетанным (алкоголь, HCV) поражением печени перед назначением противовирусного лечения обязательно, так как позволяет определить ведущий фактор повреждения печени (вирус или алкоголь) и оценить способность пациента с отягощенным алкогольным анамнзом следовать рекомендациям врача. Эти больные могут считаться кандидатами для комбинированного противовирусного лечения, так как из них 31% полностью прекращают прием алкоголя, а 22 % - уменьшают его дозу до безопасной (меньше 20 г этанола/день). Противовирусное лечение больных с алкогольной зависимостью не целесообразно, в связи с невозможностью врачебного контроля за его процессом.
2. Активность ACT и ГГТ была достоверно ниже у больных с сочетанным поражением печени, исключивших прием алкоголя, в сравнении с пациентами, снизившими его дозу, что дает возможность объективно оценивать данные алкогольного анамнеза с использованием определения этих простых показателей. Не обнаружено зависимости между степенью биохимической и гистологической активности в изученных группах больных.
3. Не доказано влияние полиморфизма генов АДГ 2*2, CYP 2Е1 (Pst I) на тяжесть алкогольного и сочетанного поражения печени. Показано, что аллель Taq I CYP 2Е1 может играть защитную роль в развитии алкогольной болезни печени.
4. Эффективность комбинированной противовирусной терапии у больных сочетанными поражениями печени и больных хроническим гепатитом С была сопоставима в достижении стойкого вирусологического ответа. Частота побочных реакций комбинированной противовирусной терапии достоверно не различалась у больных с сочетанным и вирусным поражением печени, хотя психический статус пациентов с отягощенным алкогольным анамнезом требовал внимательного отношения лечащего врача и участия в лечении психолога и психиатра.
Практические рекомендации
1. Перед началом противовирусного лечения больным с сочетанным поражением печени необходимо воздерживаться от приема спиртных напитков в течение 6 месяцев.
2. Пациентов, снизивших прием алкоголя до умеренных и малых доз, следует рассматривать в качестве кандидатов для проведения комбинированного противовирусного лечения.
3. Лечение больных с сочетанным поражением печени на фоне комбинированной противовирусной терапии следует проводить совместно с другими специалистами (психолог и психиатр).
4. Носительство генов АДГ 2*2 и CYP 2Е1- Pst I не может рассматриваться в качестве прогностических факторов, определяющих тяжесть течения алкогольной болезни печени, поэтому использование их в широкой клинической практике не целесообразно.
5. Исследование аллеля Taq I CYP 2Е1, учитывая его предполагаемые защитные свойства, может быть использовано с целью клинического прогнозирования развития АБП у злоупотребляющих алкоголем лиц.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Ведерникова, Анна Вячеславовна
1. Белковец A.B. Соматическая патология и потребление алкоголя у женщин Новосибирска в связи с генетическим полиморфизмом алкоголь-метаболизирующих ферментов // Автореферат дис. канд. мед. наук // Новосибирск, 2004
2. Буеверов А.О. Современные аспекты патогенеза алкогольной болезни печени // 8-ая Российская конференция «Гепатология сегодня» 2003
3. Буеверов А.О. Хронический гепатит с аутоиммунными проявлениями // Тезисы доклада на конференции «Гепатит С» // Москва // сентябрь-2000
4. Галимова С. Ф. Клинико-морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита В на фоне лечения ламивудином // Дис. канд. мед наук Москва // 2002г - 167с.
5. Иванец H.H. Руководство по наркологии // М: ИД-Медпрактика-М // 2002-504с
6. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевьюодящих путей. Руководство для врачей // М: ИД «М-Вести» // 2005 -536с
7. Калинин A.B. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии // 2001 4 // с. 8-14
8. Лампрехт П., В.Г. Шмитг, B.JI. Гросс Смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит и ANCA: эссенциальный криоглобулинемическийили АНКА-ассоциированный васкулит? // Нефрология и диализ // 1999 // Т.- 1 // № 2-3
9. Лопаткина Т.Н.,. Танащук Е.Л Алкоголь и хроническая НСУ-инфекция
10. П.Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии // 2001 1 // с.4-10
11. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита // М: ИД-ГЭОТАР-МЕД // 2000 423с.
12. Мухин Н.А. «Трудный» больной в гепатологии // «Трудный» больной: вирусный цирроз печени // 2004-С.1
13. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии//2002 6//с. 11-16
14. Павлов Ч.С. Гепатит С: Естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии // 2001-3 // с.2-11
15. Подымова С.Д Болезни печени // М: -Медицина // 1993 // 548с.
16. Сологуб Т.В, Волчек И.В, Нестеров Н.Н. Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом современный стандарт в лечении гепатита С // Инфекционные болезни // 2000 - 318. «Специальный корреспондент» // РТР // 2005г // апрель
17. Хазанов А.И. Метаболизм алкоголя и предрасположенность к развитию алкогольной болезни печени // 8-ая Российская конференция «Гепатология сегодня» 2003
18. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей // М: ИД-ГЭОТАР-МЕД // 2002 859с.
19. Шульпекова Ю.О. Цитокиновый профиль сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом С Дис. канд. мед. наук г Москва \.2001г
20. Энтин Г.М., Гофман А.Г и соавторы Алкогольная и наркотическая зависимость. Практическое руководство для врачей /УМ: ИД-Медпрактика-М // 2002 327с.
21. Abonyi M.E.et all Ribavirin in the treatment of hepatitis С // Anticancer Res // 2005 // Mar-Apr // 25 // pp. 1315-1320
22. Adrian M. Hepatitis С and Hepatocellular Carcinoma // Hepatology // 1997 Vol. 26, No 3 // pp. 34S-38S.
23. Alberti A., Benvegnu L. Management of hepatitis С // Journal of Hepatology //2003//38//pp. S104-S118
24. Bertoletti A. et all Natural variants of cytotoxic epitopes are T-cell receptor antagonists for antiviral cytotoxic T cells // Nature // 1994 // Jun. 2 // 367 // pp. 355-360
25. Bhattacharya R., Shuhart MC. Hepatitis С and alcohol: interactions, outcomes, and implications // J Clin Gastroenterol // 2003 // Mar // 36 3 // pp. 242-252
26. Borras E et all Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in Europeans: the ADH 2*2 allele decreases the risk for alcoholism and is associated with ADH 3*1 // Hepatology // 2000 // 31 // pp. 984-989
27. Cacciarelli T. et all Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis С virus infection: pre- and posttreatment with interferon alia // Hepatology // 1996//vol24//pp. 6-9
28. Carithers R. L. Alcoholic Liver Disease
29. Carithers R. L.et all Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon — alfa 2b trials // Hepatology // 1997 // vol. 26 // № 3 // pp. 83S-88S
30. Castera L. et all Effect of antiviral treatment on evolution of liver steatosis in patients with chronic hepatitis C: indirect evidence of a role of hepatitis С virus genotype 3 in steatosis // Gut // 2004 // Mar //53-3 // pp. 420-424.
31. Chao Y.C. et all Alcoholism and alcoholic organ damage and genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes in Chinese patients // Hepatology // 1997 // Jan //25-1 // pp.112-117
32. Chisari F. V. Cytotoxic T cell and viral hepatitis // The journal of clinical investigation // 1997 // April // № 7 // vol 99 // pp. 1472-1477
33. Cholet F. et all Factors associated with liver steatosis and fibrosis in chronic hepatitis С patients // Gastroenterol Clin Biol // 2004 // Mar // 28 3) // pp. 272-278.
34. Collier J.D. et all Predicting progressive hepatic fibrosis stage on subsequent liver biopsy in chronic hepatitis С virus infection // J Viral hepatitis // 2005 //12-1 // pp. 74-80
35. Conigrave K.M et all Traditional markers of excessive alcohol use // Addiction // 2003 //98-2 //pp. 31-43
36. Constant A.et all Mood alterations during interferon-alfa therapy in patient with chronic hepatitis C: evidence for an overlap between manic/hypomanic and depression symptoms // J Clin Psychiatiy // 2005 // 66 8 // pp.10501057
37. Corrao G. et all Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis. // Hepatology // 1998 // 27 // pp. 914-919
38. Crone C. et all Comprehensive review of hepatitis С for psychiatrists: risk, screening, diagnosis, treatment, and interferon -based therapy complication // J Psychiatr Pract // 2003 // 9 2 // pp. 93-110
39. Desmet V. et all Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии // 1995 // 2 // стр. 38-45
40. De Feo T. M., Fargion S. et all. Carbohydrate-deficient transferring, a sensitive marker of chronic alcohol abuse, is highly influenced by body iron // Hepatology // 1999 // vol 29 // № 3 // pp. 658-663
41. Dusheko G. Side effects of alfa interferon in chronic hepatitis C // Hepatology // 1997 //26-3 // pp. 112S-121S
42. Emi K. et all Magnitude of activity in chronic hepatitis C is influenced by apoptosis of T cells responsible for hepatitis C virus // J Gastroenterol Hepatol. // 1999 // Oct // 14 10 // pp. 1018-1024.
43. Farrell G. C. Therapy of hepatitis C: Interferon alfa-nl Trials // Hepatology // 1997 // vol. 26 // № 3 // pp. 96S-100S
44. Fried M. W. Ribavin update // Clinical perspectives in gastroenterology // 1999 // May-June // pp. 173-174
45. Frieden T.R. et all. Chronic liver disease in Central Harlem: the role of alcohol and viral hepatitis Hepatology // 1999 // 29 // pp. 883-888
46. Goedde HW et all Hum Genet // 1992 //88-3 // pp.344-346
47. Gordon F.D. et all Severe steatosis as the initial histologic manifestation of recurrent hepatitis C genotype 3 // Hum Pathol. // 2004 // May // 35 5 // pp. 636-638.
48. Ho S.B. et all Influence of psychiatric diagnoses on interferon-alfa treatment for chronic hepatitis C in a veteran population // Am J Gastroenterology // 2001 //96-1 // pp. 3-4
49. Jornvall H, Hoog J.O Alcohol Alcohol // 1995 // 30 (2) // pp. 153-161
50. Kaczmarska В. А. Тактика ведения и лечения больных хроническим гепатитом С // Мир вирусных гепатитов // 2000 // № 12 // стр. 9-11
51. KeefFe Е. В. and the consensus interferon study group Therapy of hepatitis C: consensus interferon trials // Hepatology // 1997 // vol. 26 // № 3 // pp. 101S-107S
52. Kim W.H. et all Additive activation of hepatic NF-kappaB by ethanol and hepatitis В protein X or HCV core protein: involvement of TNF — alfa receptor 1-independent and — dependent mechanisms // FASEB J // 2001 // 15(13)//pp. 2551-2553
53. Kim W.R.et all Outcome of hospital care of liver disease associated with hepatitis С in the United States // Hepatology // 2001 // 33 // pp.201-206
54. Korenaga M. et all Mitochondrial dysfunction in hepatitis С // J Clin Gastroenterol // 2005// 39 4 // suppl 2 // pp. S162-S166.
55. Kuntz E,. Kuntz H.D. Hepatology. Principles and practis
56. Lieber C.S. et all Alcohol and hepatitis С // Alcohol Res Health. // 2001 // 25-4//pp. 245-54.
57. Loew M. et all Relation among alcohol dehydrogenase 2 polymorphism, alcohol consumption, and levels of gamma-glutamyltranferase // Alcohol // 2003//Apr//29(3)//pp. 131-135
58. Loguercio C. et all. Drinking habits of subjects with hepatitis С virus — related chronic liver disease: prevalence and effect on clinical, virological and pathological aspects // Alcohol and Alcoholism, // 2000 // Vol. 35 // №3 //pp. 296-301
59. Marcellin P. et all Treatment of chronic hepatitis С // Minerva Gastroenterol Dietol // 2004 // Mar // 50 1 // pp. 29-36
60. Marcellin P. et all Therapy of hepatitis C: Patients with normal aminotransferase levels // Hepatology // 1997 // 26 // № 3 // pp. 133S-136S
61. Mauss S et all A prospective controlled study of interferon-based therapy of chronic hepatitis С in patients on methadone maintenance // Hepatology // 2004//40-1//pp. 120-124
62. McCarver Gail D. ADH2 and CYP2E1 genetic polymorphisms: risk factors for alcohol-related birth defects // DMD //29-4
63. Monto A.et all Risks of a range of alcohol intake on C-related fibrosis // Hepatology // 2004 // Mar //39-3 // pp. 826-834
64. Monzoni A. et all Genetic determinants of ethanol-induced liver damage // Mol Med // 2001 // Apr //7-12 // pp. 861
65. National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C 2002 // Hepatology // 2002 // 36 // Suppl.l // pp. S220-225
66. Napoli J. et all Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of thl-associated cytokines // Hepatology // 1996 // vol 24, // pp. 759-765
67. Perret R et all Is carbohydrate-deficient transferring a specific marker for alcohol abuse? A study in patients with chronic viral hepatitis // Alcohol. Clin. Exp. Res. // 1997 //21 -7 // pp.1337-1342
68. Petrasek J, Schupan D. Worldnews of Gastroenterilogy // 2004
69. Poynard T., Bedossa P. et all Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRG groups // Lancet // 1997 // 349 pp. 825-832
70. Poynard T., Ratziu V. et all Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patient with chronic hepatitis C // Journal of hepatology // 2001 // may //34-5 // pp. 730-739
71. Poynard T., Ratziu V Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance // Semin-Liver-Dis // 2000 //20-1 // pp. 47-55
72. Purcell R. The hepatitis C virus: Overview // Hepatology // 1997 // vol. 26, No. 3(1)//pp. 11S-14S.
73. Reddy K. R. Current status of HCV therapy // World gastroenterology news // 2004 // vol. 9 // pp. 16-17
74. Regev A. et all Hepatitis C and alcohol // Alcohol Clin Exp Res // 1999 // 23//pp. 1543-1551
75. Reichard O.et all Therapy of hepatitis C: Alfa Interferon and ribavirin // Hepatology // 1997 // vol. 26 //№ 3 //pp. 108S-11 IS
76. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis // Gut. -1999 // vol. 44 // pp. 759 -764
77. Sachithanandan S. all. The effect of light drinking oh HCV liver disease: the jury is still out // Biomedicine and pharmacotherapy // 1997 // 51 // pp. 295-297
78. Sawada M. et all Effects of alcohol on the replication of hepatitis C virus // Alcohol Alcohol // 1993 // IB // pp. 85-90
79. Schiff E. R. Hepatitis C and alcohol // Hepatology // 1997 // vol. 26 II №3 // suppl. 1 // pp. 39S-42S Setoffs Diseases of the liver P. 440-4626, 943945,1284-1288.
80. Seeff L. B. Natural histoiy of hepatitis C // Hepatology // 1997 // Vol. 26 // No. 3 // suppl. 1 //pp. 21S-28S.
81. Sherman K.E.et all Hepatitis C serotypes in nonalcoholic and alcoholic patient // Digestive disease and scinces // 1997 //№11 // pp. 2285-2291
82. Shev S., Dhillon A.P., et all The impotance of cofactors in the histologic progression of minimal and mild chronic hepatitis C // Liver // 1997 // 17 -5//p. 215-23
83. Silini E. et all Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a case-control study // Gastroenterology // 1996 Jul //111-1)//pp. 199-205.
84. Sobesky R. et all Modeling the impact of interfero alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view. The multiviric group//Gastroenterology // 1999//Feb// 166-111pp. 378-386
85. Solko W. et all Therapy of hepatitis C: patient with cirrhosis // Hepatology // 1997 // 26 // № 3 // pp. 128S-132S
86. Strinko J.M. et all A descriptive study of the relationship between mood disorders and hepatitis C treatment compleance: does nursing play a role? // Issues Ment Health Nurs // 2004 //25-7 // pp. 715-722
87. Ueshima Y. et all. Acetaminophen metabolism in patients with different cytochrome P-4502E1 genotypes // Alcohol Clin Exp Res // 1996 // Feb // 20 (1 suppl)//pp.25A-28A
88. Waluga M. et all Alcoholic liver disease// Wiad Lek // 2003 // 56 (1-2) // pp. 61-70
89. Waluga M. et all Alcoholic liver disease // Wiad Lek I I 2003; 56 (1-2): 61-70
90. Wiley T.E. et all Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection // Hepatology // 1998 // 28 // pp. 805809
91. Yokoyama A et all Alcohol and aldehydedehydrogenase gene polymorphisms and orophaiyngeal, esophageal and stomach cancer in Japanese alcoholics // Carcinogenesis» // 2001 // vol. 22, no 3 // pp. 433-439
92. Zhang S.et all Genotyping cytochrome P450HE1 in alcoholic liver diseases and its significance // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi // 2000 // Dec//8-6//pp. 338-339
93. Zhang T. et all Alcohol potentiates hepatitis C virus replicon expression // Hepatology // 2003 //38-1 pp. 57-65
94. Vignau J. et all Hepatitis C, interferon and depression: main physiopathologic hypothesis // Encephale // 2005 // 31 3 // pp. 349-357