Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин - тема автореферата по медицине
Гиниятуллина, Екатерина Наильевна Москва 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.03
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин

ъ

На правах рукописи

Гнннятуллина Екатерина Наильевна

Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гнперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин

(14.00.03-эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010 003490652

003490652

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН И. И. Дедов) Научный руководитель: Людмила Яковлевна Рожинская

доктор медицинских наук Официальные оппоненты: Герасимов Григорий Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Представительство Детского Фонда ООН (ЮНИСЕФ) в Российской Федерации

Романцова Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова Ведущее учреждение: Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава

Защита диссертации состоится 27 января 2010 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Автореферат разослан « » декабря 2009 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е. А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гиперпролактинемия (ГП) является одной из ведущих причин как женского, так и мужского бесплодия эндокринного генеза. В структуре женского бесплодия до 30 % случаев связано с повышенной концентрацией пролактина (Прл). У мужчин этот показатель соответствует 15% (Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И., 2004 г).

Пролактинсекретирующие аденомы преобладают среди всех опухолей гипоталамо-гипофизарной области как у женщин, так и у мужчин. Однако, если вопросы диагностики, особенностей клинической симптоматики и лечения ГП у женщин достаточно изучены, то те же проблемы у мужчин с ГП продолжают обсуждаться. В силу субъективности жалоб у мужчин с ГП диагностика заболевания осуществляется на более поздних этапах, в значительном проценте случаев на стадии зрительных нарушений, инвазивного роста пролактином.

ГП является гетерогенным заболеванием. По данным литературы, до 40% случаев устойчивого повышения Прл расценивается как идиопатическая ГП. При этом необоснованно проводятся многочисленные исследования, в том числе дорогостоящие, когда, прежде всего, необходимо исключить макропролактинемию (МП). Данные о молекулярной гетерогенности иммунореактивного Прл у мужчин, имеющиеся в литературе, немногочисленны. Актуальными являются исследования, направленные на выяснение зависимости клинической симптоматики и репродуктивной функции от молекулярной гетерогенности Прл. Также остается спорным вопрос о необходимости лечения пациентов с МП.

У мужчин с синдромом ГП малочисленны исследования по оценке андрогенного статуса и эректильной функции. Известно, что несмотря на нормальные показатели Прл и тестостерона (Т) в крови у мужчин с гиперпролактинемией на фоне терапии, репродуктивная функция может не восстанавливаться. Многие работы свидетельствуют о том, что Прл играет важную роль в процессе сперматогенеза, а нормальные концентрации Прл необходимы для функционирования тестикул. Возможно, причиной этому является измененная морфологическая структура сперматозоидов, однако исследования в данной области единичны и противоречивы.

Диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин в первую очередь включает определение уровня общего Т и связана с определенными трудностями, так как нет единого мнения в отношении нормальных показателей уровня общего Т. В настоящее время широко обсуждается проблема систематической ошибки анализаторов, как в сторону завышения, так и в сторону занижения концентрации определяемого Т. Частые ошибки в определении общей фракции гормона привели к необходимости исследования концентрации сводного или биологически доступного Т. Однако прямой анализ сопряжен с определенными техническими трудностями, обусловленными необходимостью

сложного математического расчета на основе определенного общего Т, или дорогостоящим и редко используемым методом равновесного диализа. Появление новой современной технологии иммуноанализа, основанной на усиленной хемилюминисценции, сочетающей ультрачувствительность и высокую специфичность, сделало возможным определение свободных фракций стероидных гормонов в очень малых объемах слюны прямым методом. Однако данных об объективности и адекватности использования данного метода диагностики андрогенного статуса у мужчин с ГП в научной литературе практически нет.

К настоящему времени недостаточно разработаны вопросы диагностики и медикаментозной терапии у мужчин с ГП. Продолжают обсуждаться частота возникновения рецидивов заболевания после хирургического и лучевого лечения, а также проблемы резистентности к медикаментозному лечению. Поэтому разработка алгоритмов лечения синдрома ГП у мужчин, является актуальным направлением клинических исследований.

Всё вышеперечисленное привело к формированию целей и задач исследования.

Цель исследования:

Выявить особенности клинической симптоматики и диагностики копулягивной и репродуктивной функции, молекулярной гетерогенности пролактина у мужчин с гиперпролакгинемией опухолевого и неопухолевого генеза. Оценить эффективность первичной медикаментозной терапии синдрома гаперпролактинемии у мужчин.

Задачи исследования:

1. Исследовать начальные признаки и клиническую симптоматику у мужчин с гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.

2. Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.

3. Выявить клинические особенности феномена макропролактинемии у мужчин при синдроме гиперпролактинемии.

4. Исследовать свободную фракцию тестостерона в слюне методом усиленной хемилюминисценции для диагностики гиперпролактинемического гипогонадизма.

5." Изучить особенности сперматогенеза у' мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.

6. Исследовать метаболические эффекты гиперпролактинемии на костный метаболизм и липидный обмен.

7. Оценить эффективность селективного агониста дофамина каберголина в лечении мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

8. Разработать алгоритм диагностики, лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина.

Научная новизна

В ходе работы проведено комплексное изучение клинических проявлений, состояния гипоталамо-гипофизарной системы у мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза, а также в различных возрастных группах.

Выявлено, что распространенность феномена макропролактинемии у мужчин с ГП различного генеза составляет 22,8%. Получены данные о взаимосвязи различных молекулярных форм Прл с клинической симптоматикой.

Впервые исследовано состояние копулятивной и репродуктивной системы больных с ГП опухолевого и неопухолевого генеза с учетом гетерогенности иммунореактивного Прл, свободного Т в слюне исходно и в динамике после лечения.

Оценена диагностическая ценность метода определения концентрации свободного Т в слюне у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.

Проведено исследование сперматогенеза у мужчин с ГП различного генеза и влияние терапии каберголином на морфологическую структуру сперматозоидов.

Показано снижение минеральной плотности кости (МПК) при нормальных показателях костного обмена у мужчин с ГП различного генеза.

Изучены особенности клиники, диагностики пролактином у пациентов, резистентных к лечению агонистами дофамина (АД).

Показано, что терапия каберголином в отсутствие применения андрогенов и гиполипидемических препаратов приводит к существенному приросту МПК, а также к нормализации липидного обмена.

Практическая значимость

Разработан алгоритм обследования, диагностики и лечения мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза с учетом гетерогенности иммунореактивного Прл.

Показано, что мужчины с синдромом ГП представляют собой группу риска по развитию ожирения и остеопенического синдрома.

Выявлено, что ГП у мужчин сопровождается не только снижением сексуальной функции, но и репродуктивными нарушениями, обусловленными патологией морфологического строения сперматозоидов.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 15 июля 2009 г. Представленные в работе результаты доложены на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2005 г.), на Российском Эндокринологическом конгрессе в г. Москве в 2006 г., VIII Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Глазго, Великобритания 2006 г.), IX Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия, 2007 г.), X Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Берлин, Германия, 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2008 г.), на конгрессе по нейроэндокринологии (Анталья, Турция, 2008 г.), на Балтийском Форуме

Современной Эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008 г.), XI Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Стамбул, Турция, 2009 г.), на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009 г).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из 4 глав, включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования с обсуждением, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 297 источников (отечественных и зарубежных). Диссертация изложена на 207 страницах и содержит .38 таблиц, 53 рисунка.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику нейроэндокринологического и консультативно-диагностического отделений ГУ Эндокринологического научного центра, а также используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 20 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование больных выполнялось на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатии ФГУ Эндокринологического научного центра (ФГУ ЭНЦ) (зав. отделением д.м.н. Л.Я. Рожинская). Пациенты, включенные в исследование, направлялись эндокринологами поликлиник г. Москвы, эндокринологических диспансеров г. Москвы, а также сотрудниками ГУ ЭНЦ и клиники эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова.

В исследование включено 140 мужчин с ГП различного гекеза. (Прл более 600 мЕд/л), Повышенный уровень Прл в крови был подтвержден двумя измерениями у всех включенных пациентов. Контрольную группу составили 52 практически здоровых мужчины, сопоставимых по возрасту основной исследовательской группе.

В проспективном наблюдении и лечении в течение 24 месяцев было участвовали 1-2 мужчины с синдромом ГП. Все пациенты получали лечение каберголином в средней дозе 1 мг в неделю. Все пациенты подписали форму информированного согласия.

Пациентам проводилось общее физикальное обследование с оценкой антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела).

Проводились следующие лабораторные исследования:

Биохимический анализ крови.

Исследования проводились на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. Ильин А. В.).

Для изучения липидного спектра крови проводилось определение общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также определение уровня общего кальция (Са общ), на биохимическом анализаторе Hitachi 912 стандартными наборами фирмы Roche. Определение кальция ионизированного (Са ион) проводилось ионоселективным методом на аппарате Ciba-Corning 634 (Bayer Health Саге, Japan). Дополнительно рассчитывались соотношение ХС/ЛПВП (норма менее 4,5) и индекс атерогенности по формуле: (общий ХС-ХС*ЛПВП)/ХС*ЛПВП (норма менее 3,5).

Маркеры костного метаболизма.

Исследования проводились на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. Ильин А. В.).

О состоянии костного метаболизма судили по маркерам костеобразования -остеокальцину (ОС; норма: мужчины 18-3О лет - 24,0-70,0 нг/мл, 30-50 лет - 14,042,0 нг/мл, 50-70 лет - 14,0-46,0 нг/мл) и костной резорбции - С-концевому телопептиду коллагена 1 типа (СТХ; норма: 0,01-0,6 нг/мл - в репродуктивном возрасте, 0,4-0,8 нг/мл - для мужчин старше 70), которые определялись методом электрохемолюминисценции на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 с использованием коммерческих наборов фирмы Roche. Исследование общей щелочной фосфатазы (ЩФ) проводилось на биохимическом анализаторе Hitachi 912 стандартными наборами фирмы Roche.

Гормональные методы исследования.

Гормональный анализ проводился на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (зав. отд. проф. Гончаров Н. П.).

Для оценки состояния гипофизарно-гонадной функции определялись следующие показатели:

Сывороточный Прл был определен с помощью флюороиммунноанализа, отсроченного во времени (Delfia; PerkinElmer Wallac, Turku, Финляндия). Для количественной оценки биологически активного монПрл сыворотки были обработаны полиэтиленгликолем 6000 (ПЭГ) (0,25 мл сыворотки смешивалось с равным объемом 25 % (wt/vol) ПЭГ в буфере (рН 7.4), и оставлялось на 30 минут в комнатной температуре). После центрифугирования (1500 об/ЗО мин) определялся количественный уровень монПрл с помощью метода Delfia.

Определение общего Т (оТ) в образцах крови определяли методом усиленной хемилюминисценции с помощью автоматического анализатора Vitros Eci (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J, Великобритания) как наиболее адекватного метода (Гончаров Н. П., 2005 г).

Определение содержания глобулина, связывающего половые стероиды (СССГ), проводили методом отсроченной во времени флуоресценции с помощью автоматизированной системы Autodelfia (фирма Wallac, Финляндия).

Вычисление концентрации свободного Т в крови определяли с помощью математической формулы, использующей показатели содержания в крови оТ и СССГ (Vermeulen А. 1999 г). Интернет - сайт: http.7/issam.ch/freetesto.htm.

Для оценки целесообразности определения концентрации свободного Т в слюне были обследованы 33 мужчины в возрасте от 28 до 49 лет с ГП (Прл более 600 мЕд/л).

Протокол сбора слюны:

Порции слюны были собраны в период с 8:30 до 9:30 утра в специальный контейнер (SaliCaps®, IBL) со специальной трубочкой, изготовленной из материала, который не сорбирует стероиды. Слюна была собрана не менее чем через 30 минут после еды, питья, чистки зубов или жевания жвачки. Требовалось примерно 2 минуты, чтобы собрать необходимое количество слюны (0,6 - 0,8 мл). Образцы с небольшим окрашиванием из-за контаминации с кровью были отбракованы. Собранная слюна могла храниться до 5 дней при 20°С, до 10 дней при 2-8°С и более 6 месяцев при -20°С.

Определение свободного Т в слюне проводилось люминисцентным LIA-методом (фирма IBL, Гамбург, Германия), основанным на принципе конкурентного связывания. Регистрацию люминисцентного сигнала проводили на мультианализаторе Victor (фирма Wallac, Финляндия).

Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св Т4), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Е2) проводилось с помощью хемилюминисцентного метода на автоматизированной системе Vitros Eci (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J, Великобритания).

Семиологический анализ.

Семиологический анализ проводился на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (зав. отд. проф. Гончаров Н. П.).

Исследование спермы проводилось согласно рекомендациям ВОЗ, изложенным в методических указаниях ВОЗ по исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с шеечной слизью (ВОЗ. 1999 г).

Инструментальные исследования

Магнитно-резонансная томографиия

С целью исследования состояния селлярной области проводилось МР-томографическое исследование головного мозга с помощью магнитно-резонансного томографа Siemens Magnetom Impact (отделение MP-томографии ФГУ ЭНЦ, зав. д.м.н. А.В, Воронцов) напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. При необходимости

проводилось внутривенное контрастирование с помощью внутривенного введения 0,1 мл/кг магневиста (Schering, Германия).

Определение минеральной плотности кости.

Для оценки МПК методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией с помощью аппарата Prodigy, GE Lunar (DXA) измерялись суммарная МПК поясничного отдела позвоночника (L1-L4), МПК области шейки бедренной кости, МПК трохантера, суммарная МПК бедренной кости. Данные выражены в виде абсолютных величин - г/см3 и Z-критерия. В соответствии с литературными данными считалось, что у пациентов имеет место остеопения, если значение Z-критерия было между -1 и -2,5; остеопороз, когда значение Z-критерия было менее -2,5. Денситометрическое исследование проводилось одним специалистом.

Согласно клиническим рекомендациям Российской Ассоциации по остеопорозу, у мужчин моложе 50 лет оценка МПК проводится предпочтительно по Z-критерию.

Статистические методы анализа данных

Статистическая обработка полученных данных бьиа проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни, а двух связанных групп - с использованием теста Вилкоксона. Сравнение трех несвязанных групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста Краскела-Уоллиса. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера, а связанных групп -путем расчета доверительного интервала для разности относительных частот. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Анализ корреляции двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц или диаграмм, дают возможность судить о динамике медианы параметра, достоверности и интерквартильном отрезке, а так же связи с изменениями других параметров в соответствии с современными требованиями.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая картина,результаты лабораторных и инструментальных методов обследования у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза до лечения каберголипом

Клиническая характеристика пациентов В исследование включено 140 пациентов с ГП различного генеза в возрасте от 16 до 71 года, медиана 35 лет. Обследованные разделены на больных с ГП опухолевого и неопухолевого генеза ГП опухолевого генеза, выявлена у 110 мужчин (78,5%) (микропролактиномы - 30 (27%), макропролактиномы - 80 (73%)), ГП неопухолевого генеза отмечена у 30 (21,5%) пациентов.

Оценка первых симптомов заболевания у мужчин с синдромом ГП опухолевого и неопухолевого генеза Чаще всего пациенты с ГП различного генеза предъявляли жалобы на снижение потенции (71,4%), головные боли (59,2 %), нарушение эрекции (48,5%), слабость и утомляемость (37,1%), головокружения (32,8%), увеличение массы тела (30%). Кроме того, при обследовании выявлены офтальмологические нарушения (15,7%), снижение памяти (13,5%), нарушение эякуляции (7,8%), нарушение оргазма (5,7%).

Анализ первых клинических симптомов при ГП опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин выявил следующие различия: нарушения эрекции у пациентов с ГП опухолевого генеза - 52,7%; 33,3% - при неопухолевом генезе ГП (р = 0,047); головные боли достоверно чаще встречались у пациентов с пролактиномами (68,1%) по сравнению с пациентами с ГП неопухолевого генеза 26,6%, (р <0,001); увеличение массы тела (30,0%) чаще наблюдалось при П7 опухолевого генеза - 35,4%, чем при неопухолевом - 10,0%, (р=0,007).

В ряде клинических ситуаций, особенно при наличии гигантских пролактинсекретаруювдих аденом на первое место среди клинических признаков выходят зрительные и неврологические расстройства Так, у пациентов с макроаденомами сужение полей зрения по типу битемпоральной гемианопсии выявлены у 16 пациентов (20%).

Таким образом, при оценке клинических признаков дебюта заболевания до момента диагностики ГП выявлено, что наиболее часто у мужчин нарушаются сексуальная и репродуктивная функции, а также имеются признаки неврологических расстройств, связанных с масс-эффектом опухоли.

Базальный уровень Прл в диагностике синдрома ГПу мужчин Базальный уровень Прл у мужчин с ГП различного генеза составил 3477 мЕд/л [1184; 10000], при микропролактиномах - 2621 мЕд/л [1460; 5583], а при макропролактиномах - 8516 мЕд/л [3171; 21492]. Медиана базального Прл у мужчин с ГП неопухолевого генеза - 937 мЕд/л [712; 1174].

При сравнении уровня Прл в группах микро- и макропролактином и в группе ГП неопухолевого генеза были получены статистически достоверные различия:

при сравнении уровня Прл в группе макроаденом и микроаденом р=0,006, в группе микроаденом и ГП неопухолевого генеза р<0,001, в 1руппе макроаденом и ГП неопухолевого генезар<0,001 (Рис. 1).

Рис. 1. Базальные концеЕ1трации общего Прл у мужчин с микропролактиномами, макропролактиномами и ГП неопухолевого генеза.

Таким образом, было показано, что содержание общего Прл в сыворотке крови варьировало в довольно широких пределах: от 620 до 142300 мЕд/л. Выявлены значимые различия в уровнях Прл между пациентами с идиопатической ГП больными с аденомами гипофиза. Однако большая вариабельность концентрации гормона внутри каждой из групп не позволяет использовать базальный уровень Прл в качестве единственного критерия диагностики генеза ГП.

Состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом ГП При физикальном обследовании мужчин с синдромом ГП на момент установления диагноза объем яичек находился, в основном, в пределах возрастной нормы, однако, у 6 больных с ГП опухолевого генеза отмечалась гипоплазия (4,2%): это были пациенты с уровнем Т ниже референсных значений.

Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови у обследованных мужчин с пролактиномами и идиопатической ГП в сравнении с группой контроля представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови у обследованных мужчин с ГП различного генеза и в группе здоровых мужчин.

Генез ГП Гормон Медиана, Ед/л Коптроль Норма ЛГ/ ФСГ Р*

Микроаденомы (п=30) ЛГ 2 [1,32; 3,11 4,9 [3,4; 6,91 2,5-11,0 0,8 <0.001

ФСГ 2,25 [1; 3,1] 5,55 [3,6; 7] 1,55-9,74 <0.001

Макроаденомы (п=80) ЛГ 1,65 [1,1; 2,7] 4,9 [3,4; 6,91 2,5-11,0 0,89 0.006

ФСГ 1,85 Г1,2; 2,4 5,55 [3,6; 7] 1,55-9,74 0.005

Неопухолевый (п=30) ЛГ 2,5 [1,41; 5,25] 4,9 [3,4; 6,9] 2,5-11,0 0,92 0.02

ФСГ 2,7 [1,2; 4,5] 5,55 [3,6; 7] 1,55-9,74 0.009

*~значение р для и-теста Манна-Уитни в сравнении с группой контроля. Выделены статистически значимые различия.

Как видно из представленных данных, во всех группах пациентов с ГП содержание в крови ЛГ и ФСГ были ниже нормативных значений, что указывает на наличие выраженного гипогонадизма. При сравнении групп мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза достоверных различий в уровнях ЛГ и ФСГ не выявлено (р=0,45 и р=0,6 соответственно).

Концентрации общего Т в сыворотке крови у обследованных мужчин с ГП различного генеза в сравнении с группой здоровых мужчин представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Уровни общего Т в сыворотке крови у обследованных мужчин с ГП различного генеза и группы контроля.

Гепез ГП Медиана, нмоль/л Контроль Р*

В общей группе, (п=140) 5,6 [2,6; 10,0] 19,55 [14,2; 23,35] 0,0059

Опухолевый, (п=110) 4,85 [2,4; 8,5] 0,005

Микроаденомы (п=30) 5,6 [2,8; 10] 0,009

Макроаденомы (п=80) 4,7 [2,35; 7,691 <0,001

Неопухолевый, (п=30) 10,40 [3,7; 15,0] 0,3

*-значение р для \J-mecma Манна-Уитни в сравнении с группой контроля. Выделены статистически значимые различия

У 112 пациентов уровень Т был ниже референсных значений (80%), а у 28 человек он был в пределах нормы (20%). Среди пациентов с нормальным уровнем Т были 14 мужчин с ГП неопухолевого генеза (50%) и 14 больных с пролактиномами (50%).

Таким образом выявлено статистически значимое снижение Т и ЛГ ниже референсных значений в общей группе и при ГП опухолевого генеза - как при микро-, так и при макропролактиномах. Наиболее низкий уровень Т наблюдается в группе макропролактином, что объясняется большим подавлением гонадотропинов на фоне максимально высокого уровня Прл по сравнению с другими группами мужчин с синдромом ГП.

Определение свободной фракции Т в слюне Обследовано 33 мужчины с ГП опухолевого генеза (уровень Прл > 600 мЕд/л), медиана возраста 35 лет [28; 49]. Уровень ЛГ составил 2,2 Ед/л [1,5; 3,6], ФСГ -2,4 Ед/л [1,85; 4,35], общего Т - 5,6 нмоль/л [2,6; 10], СССГ - 30 нмоль/л [19; 38]. Расчетный уровень свободного Т в крови составил 120 пмоль/л [67,75; 200,5], а свободного Т в слюне 164,38 пмоль/л [108,4; 251,7] (норма: 200-500 пмоль/л).

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная зависимость между уровнем общего Т сыворотки крови и свободного Т в слюне у обследованных мужчин (г=0,73; р<0.01) (Рис. 2).

Рис 2. Корреляционный анализ по Спирмену между уровнем общего Т сыворотки крови и уровнем свободного Т слюны.

Общий 1*СГОСТ*рОИ (ром, НМОЛь/Л

Также была выявлена достоверная зависимость между уровнем расчетного свободного Т в сыворотке крови и свободным Т в слюне (г=0,65; р<0.01).

Таким образом, проведенный нами анализ выявил, что концентрация свободного Т в слюне и концентрации как общего Т крови, так и расчетного Т крови тесно коррелировали между собой. Простота, неинвазивность и высокая точность метода, что позволяет использовать определение свободного Т в слюне для диагностики гипогонадизма, в том числе гиперпролактинемического.

Морфологический анализ семенной жидкости: клиническая и диагностическая значимость

В исследовании приняли участие 38 пациентов с ГП различного генеза в возрасте 34 лет [25; 41]. ГП опухолевого генеза наблюдалась у 27 мужчин (9-микроаденомы, 18 - макроаденомы), а ГП неопухолевого генеза - у 11 пациентов. Показатели семенной жидкости представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Характеристика семенной жидкости пациентов с ГП.

Параметр N=38 Реферевсные значения

Объем эякулята, мл 3 Г2; 4] >2

Концентрация сперматозоидов, *106/мл 34,7 [12,7; 96,3] >20*10"

Общее кол-во сперматозоидов, *106 69,6 [29,4; 1921 >40*10°

Быстрое поступательное движение, А, % 24,7 [8,5; 32]

Медленное движение, В, % 38,5 [25; 41]

А+В, % 62 [45; 68,51 >50

Колебательное движение, С, % 12,5 [8; 54]

Неподвижные, О, % 20,25 [11; 34,5]

Нормальные формы, % 14 [9; 241 >30

При исследовании спермограммы у 1 больного выявлена азооспермия, у 17 — олигозооспермия и у 20- нормальная концентрация сперматозоидов (>20x106 мл). Подвижность сперматозоидов (А+В) у 14 больных оказалась меньше 50%. У 3 больных с концентрацией сперматозоидов больше 20x106 в мл выявлена нормальная морфология. Тератозооспермия выявлена у 35 больных (92,1%).

При проведении корреляционного анализа между уровнями общего Прл, биологически активного монПрл и Т с показателями спермограммы не было выявлено статистически значимых зависимостей.

Таким образом, в исследовании было показано снижение процентного содержания нормальных форм сперматозоидов в эякуляте. Однако детальный анализ патологии сперматозоидов не позволяет утверждать наличие прямого влияния повышенного содержания Прл на морфологическую структуру сперматозоидов. По результатам исследования спермы выявлена азооспермия, олигозооспермия, а также тератозооспермия в 92% случаев, что несомненно играет существенную роль в развитии бесплодия у мужчин.

Молекулярная гетерогенность Прл, ее клиническая и диагностическая значимость

При обследовании 57 мужчин с ГП различного генеза, уровень общего Прл составил 2796 мЕд/л [1143; 7691]. Медиана и интерквартильный размах уровня монПрл у мужчин составили 2048 мЕд/л [820; 5932].

В зависимости от процентного содержания макроПрл в крови обследованных мужчин, пациенты разделены на 2 группы:

• 1 группа - пациенты с МП, у которых процент макроПрл составил более 60% (13 мужчин);

• II группа - пациенты с преобладанием монПрл, содержание у них макроПрл в сыворотке крови менее 60% (44 мужчины) - группа с истинной ГП.

Уровень общего Прл в группах обследованных больных с содержанием макроПрл менее и более 60% был сопоставим. По уровню общего Прл мы распределили больных на 3 подгруппы: с уровнем Прл от 600 до 1500 мЕд/л, от 1500 до 3000 мЕд/л и свыше 3000 мЕд/л. Распределение истинной гиперпролактинемии и макропролактинемии по отношению к общему пролактину представлено на Рисунке 3.

Рисунок 3. Распределение истинной гиперпролактинемии и макропролактинемии по отношению к общему пролактину.

120 т

>3000 (п-27) 1500-3000 (n=12) <lS00?n=lSl

Проведено попарное сравнение выявления феномена МП с учетом эффекта множественных сравнений между группами 1,2 и 3: Группа 1 - группа 2, р=0,0554 Группа 1 - группа 3, р=0,0207 Группа 2 - группа 3, р= 0,5

При попарном сравнении установлено, что среди пациентов со значительным повышением уровня Прл (свыше 3000 мЕд/л) достоверно чаще встречается феномен МП, чем среди пациентов с небольшим повышением уровня Прл (до 1500 мЕд/л). В абсолютном выражении пациентов с феноменом МП, имеющих уровень общего Прл от 600 до 1500 мЕд/л, в четыре раза меньше, чем пациентов, уровень общего Прл у которых более 3000 мЕд/л.

Несмотря на то, что при уровне общего Прл от 600 до 1500 мЕд/л чаще диагностируется идиопатическая ГП, с вероятным наличием феномена МП, в нашем исследовании МП диагностировалась при высоких уровнях общего Прл. Данное наблюдение связано с выборкой пациентов: в 9 из 13 случаев феномена МП отмечается клиническая симптоматика синдрома ГП - снижение потенции, либидо, нарушения эрекции, головные боли. Не было выявлено практически никаких достоверных отличий в клинической симптоматике между двумя группами больных. Данное наблюдение можно объяснить повышенным уровнем биологически активного монПрл в группе с МП: 1459 мЕд/л [487; 3038] по сравнению с референсными значениями.

Анализ полученных результатов показал, что в I группе микроаденомы выявлены у 4 больных, макроаденомы у 5, ГП неопухолевого генеза у 2 мужчин. Во II группе мужчин микроаденомы выявлены у 11 больных, макроаденомы у 21, ГП неопухолевого генеза у 13 мужчин.

Уровень общего Прл в группах МП и истиной ГП составил 3865 мЕд/л [1170; 7791] и 2356,5 мЕд/л [971; 7595] мЕд/л соответственно. Уровень монПрл - 1459 мЕд/л [487; 3038] и 2064 мЕд/л [899; 6477,5] мЕд/л соответственно. Уровень макроПрл составил 2453 мЕд/л [1623; 5267] и 305 мЕд/л [111,5; 607] соответственно.

Сравнение концентраций фракций Прл представлено на рисунке 4.

Рис 4. Сравнение концентраций фракций Прл у мужчин с феноменом МП и истинной ГП.

Макропролактинемия Истинная ГП

¡Общий Прл ©монПрл ОкакроПрл

Таким образом, исследование сыворотки крови методом ПЭГ -преципитации выявило, что у всех больных иммунореактивный гормон крови гетерогенен по молекулярной массе, однако соотношение молекулярных форм его у разных больных значимо различалось. У пациентов с классическими признаками синдрома ГП, преобладающей формой гормона был монПрл. МакроПрл присутствовал лишь у 13 мужчин, которые представляют особую группу в нашем исследовании. Сходная клиническая симптоматика наблюдалась в обеих группах, что не позволило по клиническим признакам дифференцировать пациентов с МП от пациентов с истинной ГП.

Минеральная плотность кости и показатели костного метаболизма у мужчин с синдромом ГП

В исследовании приняли участие 24 пациента с ГП различного генеза, медиана возраста - 34 года [24; 45,2], и 17 мужчин из группы контроля, подобранные по возрасту. Медиана уровня Прл составила 10151 мЕд/л [3557,5; 38100], медиана уровня Т - 4,75 нмоль/л [2,45; 7]. Основные характеристики групп представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Характеристика групп исследования.

Параметр ГП (п=24) Контроль (п=17) Р*

Кальций общий, ммоль/л 2,28 [2,24; 2,39] 2,24 [2,19; 2,37] 0,5791

Кальций ионизированный, ммоль/л 1,1 [1,08; 1,13] 1,15 [1,125; 1,18] 0,121335

ЩФ, Ед/л 207 [143; 245] 174,5 [145; 182,5] 0,4226

Остеокальцин, нг/мл 23,76 [19,88;31,66] 24,060 [20,09; 32,65] 0,407386

СТх, нг/мл 0,465 [0,261 ;0,783] 0,351 [0,2625;0,4085] 0,171053

г-критерий -1,27 Г-2,85;-0,95] 0,25 [-0,30;0,901 0,000052

МПК тел позвонков, г/см'* 0,977 [0,843; 1,103] 1,234 [1,16450;1,32150] 0,000164

г-критерий шейки бедра -0,90 [-1,80;-0,40] -0,40 [-1,00;0,00] 0,145351

г-критерий трохантера -1,15 [-2,10;-0,251 -1,10 [-1,40;0,30] 0,246241

г-критерий бедра в целом -0,60 [-1,60;-0,20] 0,450 [-0,900;0,850] 0,002718

♦-значение р для и-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

В группе пациентов с ГП и в группе контроля не было отмечено статистически значимых различий между уровнями кальция общего, кальция ионизированного, ЩФ, ОК и СТх.

У пациентов с ГП выявлено значимое снижение по МПК тел позвонков по сравнению с группой контроля как по абсолютным значениям, так и по Ъ-критерию: (ЬрГф р<0,001, МПК позвоночника: р<0,001), также отмечалось достоверное снижение МПК по суммарному показателю бедра (рс0,001).

При проведении корреляционного анализа уровней общего Прл, биологически активного монПрл и Т с биохимическими показателями костного обмена и показателями МПК не было выявлено статистически значимых зависимостей.

Распространенность остеопороза (ОП) у пациентов с ГП в телах позвонков была существенно выше, чем в группе контроля: 29,1% по сравнению с 0%

16

(р=0,0154), по показателям бедра - 8,3% в сравнении с 0% у здоровых мужчин (р=0,35). Частота выявления остеопении у мужчин с ГП составила 45,8% в поясничном отделе позвоночника и 37,5% по показателям бедра, что существенно не отличалось от контрольной группы.

Таким образом, выявленные нами особенности позволили включить пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в группу риска развития ОП и переломов.

Состояние липидного обмена у мужчин с синдромом ГП

При оценке массы тела пациентов с опухолевым и неопухолевым генезом ГП выявлено, что 35,4% больных с Прл-секретирующими аденомами гипофиза за период болезни отметили ее увеличение в среднем на 10,84±7,0 кг, в сравнении с группой ГП неопухолевого генеза, где увеличение массы тела составило всего 2,37±1,2 кг.

Показатели липидного обмена исследовали в группе мужчин с ГП различного генеза (п=53), средняя длительность течения заболевания составила 2 года[1; 3].

В группе мужчин с пролактиномами отмечалось повышение уровней общего холестерина (ХС), (5,6 ммоль/л[4,4; 6,6]), триглицеридов (ТГ) (3,1 ммоль/л [2,37; 4,2]), также как и в группе пациентов с неопухолевым генезом ГП: 5,44 ммоль/л [4,3; 6,16] и 3,6 ммоль/л [2,5; 4,1] соответственно. Отмечалось увеличение индекса атерогенности как в общей группе, так и в группах с опухолевым и неопухолевым генезом ГП (4,08 [3; 5,1] 3,95 [3; 5,1] 4,08 [3,3; 5] соответственно), а также увеличение соотношения ХС/ЛПВП при неопухолевой ГП - 4,54 [3,4; 5,87].

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная обратная средней степени зависимость между показателем индекса массы тела (ИМТ) и уровнем Т (г=-0,39, р=0,006). Показана обратная зависимость между уровнем Т и ЛПНП (г=-0,51, р=0,009), ХС/ЛПВП (г=-0,55, р=0,006) и с индексом атерогенности (г=-0,58, р=0,003).

Таким образом, в исследовании было показано, что медиана ИМТ была повышена, в среднем, на 15% от верхней границы нормы. Были выявлены обратные зависимости между сниженным уровнем Т и повышенными показателями липидного обмена. При обследовании мужчин с ГП отмечено повышение уровней общего ХС, триглицеридов, индекса атерогенности. Также выявлено повышение соотношения ХС/ЛПВП в группе мужчин с ГП неопухолевого генеза Эти данные подтверждают атерогенные изменения в плазменных липопротеидах. С одной стороны, изменения липидного профиля могут быть обусловлены повышением массы тела, с другой стороны - наличием гипогонадизма, Не исключается и прямое действие повышенного уровня Прл на липидный обмен.

Магнитно-резонансная томография (MPT) в диагностике пролактинсекретирущих аденом гипофиза у мужчин

При проведении МРТ головного мозга аденомы гипофиза диагностированы 110 больных, из них у 11 больных отмечалось сочетание аденомы гипофиза и частично «пустого турецкого седла».

Результаты МРТ-исследования у больных с синдромом ГП представлены в Таблице 5.

Таблица 5. Данные МРТ исследования головного мозга у больных с синдромом ГП.

Показатель

Микроаденомы, п=30

(максимальный Медиана, мм 7

диаметр опухоли) Минимум, мм 6

S п=30 Максимум, мм 8

§ Макро аденомы, п=80

(максимальный Медиана, мм 22

с о диаметр опухоли) Минимум, мм 18

и Максимум, мм 28

"Пустое турецкое седло" 3

S "Частично пустое турецкое седло" 4

X 2 *** Неоднородность аденогвпофиза 16

Ю о Отсутствие патологии 7

Всего 140

У пациентов с макропролактиномами по данным МРТ наблюдался различный характер их распространения: супраселлярное - у 88 пациентов (80%), парассллярный - у 34 пациентов (31%), инфраселлярный - у 59 пациентов (53,6%), ретроселлярный - у 7 пациентов (6,3%). Хиазмальный синдром обнаружен у 21 пациента (19%).

Проведенный корреляционный анализ установил зависимость уровня Прл и объема аденомы гипофиза, непараметрическая корреляция Спирмена, rs=0,32 р=0,009.

У мужчин с синдромом ГП чаще всего выявляли макроаденомы гипофиза, что совпадает со многими клиническими исследованиями и является характерным для ГП среди лиц мужского пола. Это объясняется субъективным характером жалоб и поздней диагностикой пролактином.

Клиническая симптоматика, лабораторные и инструментальные данные у мужчин с гнперпролактинемиен опухолевого и неопухолевого генеза после различных методов лечения

Из обследованных нами 140 мужчин с ГП медикаментозное лечение получали 130 пациентов: каберголином лечились 116 пациентов, бромокриптином - 14 больных. Хирургическое лечение проведено 30 пациентам, лучевое - 3, комбинированная терапия - 27 больным. Дозы каберголина, потребовавшиеся для

нормализации уровня общего Прл, варьировали от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю; медиана и интерквартильный размах 1 мг [0,5, 2].

Анализ различных методов лечения пролактинсекретирущих аденом гипофиза у мужчин показал, что оперативное лечение эффективно в 13,3% случаев, в остальных случаях после операции требовалась комбинированная терапия, которая привела к выздоровлению в 90%. Лучевая терапия была эффективной лишь в ближайшем постлучевом периоде. Таким образом, к лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза необходим дифференцированный подход с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных.

Характеристика клинической симптоматики, лабораторных и инструментальных данных у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза на фоне терапии каберголином

При контрольном обследовании мужчин после 24 месяцев терапии каберголином обращает на себя внимание существенное снижение количества клинических проявлений заболевания, вплоть до их исчезновения.

Таблица 7. Клиническая симптоматика до и после лечения у мужчин с ГП различного генеза.

Симптом До лечения После лечения 95% ДИ

Галакторея 4 0 0,04; 0,01

Нарушение эрекции 68 13 0,47; 0,31

Снижение потенции 100 10 0,68; 0,54

Нарушения эякуляции 11 6 0,07; 0,01

Истинная гинекомастия 18 4 0,147; 0,053

Ложная гинекомастия 8 3 0,065; 0,007

Смешанная гинекомастия 2 1 0,02; -0,006

Офтальмологические нарушения 22 11 0,122; 0,036

Головные боли 83 15 0,572; 0,412

Головокружения 46 18 0,264; 0,136

Депрессия 12 9 0,04; 0

Снижение памяти 19 5 0,154; 0,056

Увеличение массы тела 42 7 0,32; 0,18

Слабость, утомляемость 52 25 0,26; 0,14

*-Доверительный интервал для разности относительных частот в связанных группах, выделены статистически значимые различия.

Таким образом, у мужчин с синдромом ГП различного генеза на фоне

медикаментозной терапии каберголином отмечается значимое уменьшение клинических проявлений ГП, вплоть до исчезновения некоторых симптомов.

Динамика уровня Прл у мужчин с ГП после 24 месяцев терапии каберголином

При контрольном обследовании мужчин после 24 месяцев лечения уровень Прл снизился с 3477,5 мЕд/л [1184,0;10000,0] до 329 мЕд/л [189,0;515,0] (р<0,001).

Выявлено также значимое снижение уровня Прл в группах мужчин с ГП опухолевого (с 6446 мЕд/л до 310 мЕд/л (р<0,001) и неопухолевого генеза (с 937 мЕд/л до 447,5 мЕд/л (р=0,006).

Таким образом, терапия каберголином способствовала значимому снижению уровня общего Прл в общей группе, в группах опухолевого и неопухолевого генеза ГП, что указывает на эффективность препарата в лечении заболевания у мужчин.

Оценка состояния гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом ГП после 24 месяцев терапии каберголином

Одной из важнейших целей лечения синдрома ГП у мужчин является восстановление копулятивной и репродуктивной функции, что обусловлено нормализацией не только уровня Т, но и концентрацей ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. Результаты исследования уровней ЛГ и ФСГ после 24 месяцев лечения представлены в таблице 8.

Таблица 8. Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови после 24 месяцев лечения мужчин с ГП различного генеза

Генез ГП Гормон До лечения После лечения Р*

В общей группе (п=140) ЛГ 2,0 [1,2;3,0] 2,4 [2,0,3,2] 0,0086

ФСГ 2,1 ПАЗ,11 2,9 [1,8;4,3] 0,0175

Опухолевый (п=110) ЛГ 1,8 [1,2; 2,8] 2,4 [2; 2,8] 0,025

ФСГ 1,9 [1,2; 2,4] 2,9 [2,8; 4,11 0,003

Микроадеиомы (п=30) ЛГ 2 [1,32; 3,1] 2,4 [2,1; 2,61 0,8

ФСГ 2,25 [1; 3,1] 3,15 [1,6; 4,1] 0,33

Макроаденомы (п=80) ЛГ 1,65 [1,1; 2,7] 2,1 [1,7; 3,5] 0,006

ФСГ 1,85 [1,2; 2,4 2,9 [1,8; 4,51 0,005

Неопухолевый (п=30) ЛГ 2,5 [1,41; 5,25] 3,1 [2,3; 4,7] 0,26

ФСГ 2,7 [1,2; 4,51 2,6[2,4; 4,6] 0,77

*-значение р для 1/-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

Как видно из таблицы 8, в группе ГП опухолевого генеза, в частности при макропролактиномах, отмечено достоверное увеличение содержания гонадотропинов в сыворотке крови. Отсутствие значимого прироста уровней ЛГ и ФСГ в группе с микроаденомами и ГП неопухолевого генеза можно объяснить тем, что концентрация этих гормонов у данных пациентов находилась в пределах референсных значений до лечения.

Уровень Т после лечения в общей группе повысился с 5,6 [2,6; 10,0] до 13,8 [8,90; 16,50] нмоль/л (р<0,001), у пациентов с макроаденомами - до 12,3 нмоль/л [7,98; 16,2], с микроаденомами-до 18,1 нмоль/л [12,4; 19,8].

Таким образом, Приведенные данные свидетельствуют о значимом повышении концентрации общего Т во всех группах мужчин с ГП на фоне монотерапии каберголином без применения препаратов тестостерона. Это указывает на бесспорную эффективность препарата в терапии гиперпролактинемического гипогонадизма

Динамика уровня свободного Те слюне после 24 месяцев терапии каберголином

При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24 месяца монотерапии каберголином (медиана дозы 1,5 мг/неделю [0,5; 2,5]) выявлено статистически значимое снижение уровней общего Прл (с 3171 мЕд/л до 340 мЕд/л (р<0,001) и монПрл (с 2780 мЕд/л до 208 мЕд/л (р=0,005)) и повышение уровней общего Т (с 5,6 до 13,8 нмоль/л (р<0,001), расчетного Т крови (с 120 до 251 пмоль/л (р<0,001)) и свободного Т в слюне (с 164,3 до 219,3 тюль/л (р=0,01)).

Корреляционный анализ по Спирмену выявил значимую корреляцию между уровнем общего Т в сыворотке и свободного Т в слюне (г=0.72; р<0,01), а также между уровнем расчетного Т крови и свободного Т в слюне (г=0.78; р<0,01), (Рис

5).

Выявлена сильная корреляция между уровнем свободного Т в слюне и процентом жизнеспособных и нормальных форм сперматозоидов (г=0,65, р=0,005; и 1=0,68, р=0,004 соответственно).

Таким образом, в исследовании была показана достоверность метода определения свободной формы гормона в слюне, что позволяет использовать данную технологию в широкой терапевтической практике для оценки андрогенного статуса больных и показателей спермограммы, что особенно удобно для динамического наблюдения вследствие неинвазивности метода.

Динамика показателей семенной жидкости после медикаментозной терапии каберголином

На фоне терапии каберголином выявлено значимое повышение концентрации с 34,7х10б/мл [12,7; 96,3] до 37,2 х106/мл [19,9; 85] (р=0,001) и общего содержания сперматозоидов с 69,6х10б [29,4; 162] до 87,6 1 06 [29,9; 170] (р=0,047). Также отмечено увеличение процентного содержания сперматозоидов с быстрым поступательным движением (А) с 21,75% [8,5; 32] до 25 % [16; 39] (р=0,014), несмотря на нормальные их показатели до лечения. Этот факт может быть обусловлен относительно небольшой длительностью заболевания в данной

группе мужчин.

У больного с азооспермией лечение не дало эффекта. У 3 больных с тератозооспермией после нормализации уровня Прл выявлена нормальная морфология.

При анализе спермограммы после терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение количества сперматозоидов с аморфными головками (р=0,014), но не отмечалось значимого увеличения сперматозоидов с нормальной морфологической структурой. Это может быть связано с отсутствием влияния повышенного уровня Прл и снижения уровня Т на морфологию сперматозоидов.

Лабораторная и морфологическая характеристика больных на фоне терапии каберголином приведена в Таблице 9.

Таблица 9. Результаты семиологического исследования на фоне терапии каберголином.

Параметр До лечения После лечения р*

оТ, нмоль/л 5,9 ГЗ,7; 8,91 16,4 [12,8; 18,91 <0,01

ЛГ, Ед/л 2,1 [1,4; 3,6] 2,4 [2,1; 4] 0,66

ФСГ, Ед/л 2,4 [1,3; 4,31 3,5 [2,2; 4,5] 0,15

Объем, мл ЗГ2;41 2,8 [2; 41 0,458

Концентрация, *106/мл 34,7 [12,7; 96,31 37,2 [19,9; 851 0,001

Общее кол-во сперматозоидов, *106 69,6 [29,4; 192] 87,6 [29,9; 1701 0,04

Быстрое поступательное движение, А, % 24,7 [8,5; 32] 28 [18; 39] 0,014

Медленное разнонаправленное движение, В,% 38,5 [25; 41] 38 [24; 42,5] 0,59

А+В, % 62 [45; 68,5] 68,5 [57; 73] 0,34

Колебательное движение, С, % 12,5 [8; 54] 13 [8,5; 41] 0,24

Неподвижные, О, % 20,25 [11; 34,51 20 [10; 26] 0,34

Жизнеспособные, % 56 [28; 76] 63 [34; 80] 0,03

Нормальные формы, % 14 [9; 24] 24 [10; 31] 0,06

*-зиачение р для U-mecma Манна-Уитпи, выделены статистически значимые различия.

Таким образом, на фоне терапии каберголином у мужчин с ГП отмечено не только повышение подвижности и количества сперматозоидов в сравнении с исходными показателями, но и увеличение содержания нормальных и жизнеспособных морфологических форм сперматозоидов, что принципиально меняет подход к лечению бесплодия и восстановлению фертильности у данной группы пациентов.

Молекулярная гетерогенность Прл на фоне терапии каберголином При решения вопроса о лечебной тактике у пациентов I группы с феноменом МП мы учитывали уровень общего Прл, монПрл, данные МРТ и наличие или отсутствие клинических признаков ГП.

Так как из обследованных 11 больных I группы у 9 мужчин выявлены клинические проявления ГП (69,2%), всем им была назначена терапия каберголином в индивидуальной дозировке.

При контрольном обследовании пациентов I группы выявлено достоверное снижение уровней как общего, так и монПрл и макроПрл, значимое уменьшение клинических проявлений заболевания.

Двум пациентам из I группы мужчин с феноменом МП лечения назначено не было, так как уровень монПрл у них находился в пределах референсных значений, и отсутствовали клинические симптомы ГП.

По данным МРТ - исследования головного мозга у 2 из 4 пациентов с микроаденомой гипофиза отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров аденомы. У пациентов с макроаденомами гипофиза объем опухоли уменьшился с 1421,2 мм3 до 1142,4 мм3.

Сравнительная клиническая и лабораторная характеристики данных больных при контрольном обследовании через б месяцев лечения каберголином в сравнении с базальными данными приведены в Таблице 10.

Таблица 10. Клиническая и лабораторная характеристика мужчин с феноменом МП до и после лечения каберголином.

Гормон До лечения После лечения Р*

Снижение потенции 9 0 95% ДИ [0,94; 0,442%]

Го.товггые бот 5 0 95% ДИ [0,12; 0,64%1

Нарушение эрекции 5 0 95% ДИ [0,12; 0,64%]

Общий Прл, мЕд/л 3865 [177; 7791] 595,5 [199; 726] <0,001

монПрл, мЕд/л 1459 [487; 30381 174 [120; 216] <0,001

макроПрл, мЕд/л 2453 [1623; 52671 423,5 [79; 506] <0,001

Тестостерон, нмоль/л 13,6 [10,5; 19,91 17,3 [12,9; 18,9] 0.11

*-значение р для 11-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

Учитывая, что у пациентов II группы с истинной ГП в сыворотке крови преобладал монПрл, присутствовали клинические и инструментальные признаки ГП, все они получали терапию каберголином в индивидуальной дозировке с положительным эффектом.

Таким образом, эффективность лечения необходимо контролировать, по нашему мнению, не только по уровню общего Прл, но и по уровню монПрл, так как в случаях наличия МП достижение нормопролактинемии не всегда обязательно.

Динамика МПК и показателей костного метаболизма после медикаментозной терапии каберголином

При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24 месяца терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение уровней общего Прл от 10151 мЕд/л до 310 мЕд/л (р<0,01), и повышение уровня Т с 4,75 нмоль/л до 11,2 нмоль/л (р=0,021). Данные лабораторного и инструментального обследования пациентов на фоне медикаментозной терапии приведены в Таблице 11.

Таблица 11. Характеристика больных после лечения каберголином.

Параметр До лечения После лечения Р*

Остеокалыщн, нг/мл 23,76 [19,88:31,661 23,80 Г11,015;32,87] 0,61

СТХ, нг/мл 0,465 [0,261;0,7831 0,451 [0,3205,-0,792] 0,61

г-кригерий Ь,-Ь4 -1,27 [-2,85;-0,95] -1,10 [-3,10;-0,20] 0,228

г-кригерий шейки бедра -0,90 [-1,80;-0,40] -0,80 [-1,70;-0,40] 0,003

г-критерий трохантера -1,15 [-2,10;-0,25] -0,80 [-1,90;-0,10] 0,027

/^-критерий бедра в целом -0,60 [-1,60;-0,20] -0,60 [-2,00;-0,20] 0,07

МПК позвоночника 0,977 [0,843;1,103] 1,004 [0,845;1,191] 0,228

*-значение р для и-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия

На фоне терапии каберголином выявлено достоверное повышение МПК в поясничных позвонках, шейке бедра и большом вертеле.

Таким образом, при оценке динамики МПК через 24 месяца терапии каберголином без применения антиостеопоротических препаратом и мужских гормонов, выявлен достоверных прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости, обусловленное коррекцией гипогонадизма.

Динамика липидного обмена после медикаментозной терапии каберголином При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24

месяца терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение уровней общего и монПрл и повышение уровня Т (таблица 12).

Таблица 12. Характеристика больных после лечения каберголином.

Параметр До лечения После лечения Р*

Рост, см 176 [172; 179,5] 176 [172; 179,5] 0,44

Вес, кг 89 [76; 110] 81 [70; 1001 0,13

ИМТ, кгЛг 28,7 [24,6; 34] 22,5 [22,8; 30,6] 0,04

Общий холестерин, ммоль/л 5,7 [4,8; 6,61 4,55 Г3,8; 5,3] <0.01

ЛПВП 1,2 [1,11; 1,37] 1,14 [0,96; 1,33] 0,75

ЛПНП 3,15 [2,48; 4,15] 2,7 [1,9; 3,61 <0.01

Триглицервды 1,69 [1,2; 2,05] 1,36 [1,2; 1,9] 0,26

ХС/ЛПВП 3,72 [3,35; 5,87] 3,54 Г2,4; 41 0,02

Индекс атерогенности 4,08 [3; 5,11 3,4 [2,5; 4,11 0,02

*-значение р для и-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

На фоне проводимого лечения каберголином отмечалась нормализация уровней общего Прл (281 мЕд/л [189; 433]), адекватное увеличение уровня Т 12,3 нмоль/л [7,98; 14,9], а также явная тенденция к снижению ИМТ (р=0,04). Кроме того, выявлено улучшение показателей липидов: в частности снижение ХС (р<0.01) и ЛПНП (р<0.01), снижение ХС/ЛПВП (р=0,02), а также индекса атерогенности (Р=0,02).

Таким образом, у мужчин с ГП на фоне терапии каберголином и без назначения гиполипидемической диеты и расширения физической активности и

применения препаратов для лечения избыточной массы тела, отмечалось достоверное снижение уровней общего ХС, ТГ, уменьшение соотношения ХС/ЛПВП и индекса атерогенности, а также снижение массы тела (р=0,04), что, вероятно, может быть связано с нормализацией уровня Т, снижением массы тела и нивелированием прямых эффектов высоких концентраций Прл.

Оценка МРТ головного мозга у мужчин с ГП опухолевого генеза после терапии каберголином

Динамика размеров опухоли отмечалась как при микро-, так и при макропролактиномах. Динамика размеров аденомы до и после лечения каберголином представлена в Таблице 13.

Таблица 13. Динамика размеров аденом гипофиза до и после медикаментозной терапии каберголином.

Параметр До лечения После лечения Р*

Микроаденома размеры 7,0 [6,0;8,0] 5,0 [5,0;6,0] 0,070

Макроаденома X 19,0 [12,0;25,01 13,50 [9,00; 18,00] <0,001

Макроаденома Y 20,0 [15,0;25,01 15,0 [10,0;21,01 <0,001

Макроаденома Z 19,0 [14,0;23,01 15,0 [13,0;19,0] 0,008

Объем 3197,7 Г1713,6;7225,0] 1266,500 [888,5333;4250,000] <0,001

Максимальный диаметр макроадеиомы 22,0 [18,0;28,0] 17,5 [15,0;22,0] <0,001

*-значение р для U-mecma Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.

Таким образом, уменьшение размеров пролактином было более выражено при макроаденомах, чем при эндоселлярных опухолях. Отмечено также уменьшение объема и максимального диаметра гигантских пролактином, что позволяет использовать каберголин в качестве монотерапии при подобных опухолях или в целях предоперационной подготовки.

Выводы:

1. Пролактиномы в 57% случаев явились причиной заболевания при обследовании 140 мужчин с синдромом гиперпролактинемии. (микро-21,4% и макроаденомы гипофиза (78,6%)). Микроаденомы гипофиза выявлялись чаще у мужчин в возрасте до 45 лет, а макро- после 46 лет.

2. Начальными клиническими проявлениями гиперпролактинемии любого генеза у мужчин являются нарушения сексуальной (78%) и репродуктивной (58%) функций, наиболее выраженные при дебюте заболевания в 26-45 лет. Тогда как в старшей возрастной группе пролактиномы чаще манифестировали офтальмологическими нарушениями.

3. Базальный уровень общего ПРЛ был наиболее высок у пациентов с макропролактиномами (медиана - 8516 мЕд/л). Все группы значимо различались между собой (р<0,001). Уровень Т был ниже при пролактиномах, чем при неопухолевом генезе ГП (4,85 нмоль/л и 10,4 нмоль/л соответственно, р<0,001). Содержание гонадотропинов в сыворотке крови у мужчин с ГП было ниже, чем в контроле (<0.001), но уровни ФСГ и ЛГ не различались между пациентами с пролактиномами и лицами с ГП неопухолевого генеза (р=0,45 и р=0,6 соответственно).

4. Феномен макропролактинемии диагностирован у 13 из 57 мужчин с ГП (22,8%), в 4 случаях (30%) он не сопровождался клиническими симптомами, а у 9 мужчин (70%) наряду с повышенным уровнем макропролактина определялся и повышенный уровень мономерного пролактина, что обусловило наличие клинической симптоматики.

5. В спермограмме пациентов с гиперпролактинемией в 92 % случаев выявляется тератозооспермия. Нормализация уровней пролактина и тестостерона на фоне терапии каберголином способствовала повышению общего количества и подвижности сперматозоидов (р=0,001; р=0,04 соответственно), отмечалось улучшение их морфологической структуры.

6. При определении уровня свободного тестостерона в слюне у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом методом усиленной хемилюминисценции выявлена сильная положительная корреляция между уровнями общего и расчетного тестостерона крови и свободным тестостероном в слюне (г=0,73; р<0,01), что делает этот метод приемлемым для оценки андрогенного статуса у пациентов с ГП на фоне лечения.

7. Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается статистически значимым снижением минеральной плотности в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости в сравнении со здоровыми мужчинами:

а) снижение минеральной плотности кости максимально выражено в телах позвонков без значимых отклонений в маркерах костеобразования и костной резорбции.

б) нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона под влиянием терапии каберголином достоверно повышает минеральную плотность кости в проксимальных отделах бедренной кости (р=0,027).

8. Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается повышением массы тела и дислипидемией II а типа, при которой не выявлено значимых зависимостей между показателями липидного спектра и уровнями пролактина и тестостерона. Нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона под влиянием терапии каберголином приводит к снижению индекса атерогенности, улучшению липидного профиля и снижению массы тела у мужчин.

9. Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения гиперпролакпшемии у мужчин как опухолевого, так и неопухолевого генеза: нормализация пролактина достигнута в 89% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 98% случаев при неопухолевом, что сопровождалось восстановлением копулятивной и репродуктивной функций, значимым уменьшением размеров аденом гипофиза.

Практические рекомендации

1. Все случаи нарушений сексуальной и репродуктивной функций у мужчин, а также выявление офтальмологических расстройств не должны рассматриваться как транзиторные либо «возрастные», а требуют тщательного обследования и исключения синдрома гиперпролактинемии.

2. С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания в диагностике гиперпролактинемии у мужчин рекомендуется использовать метод полиэтиленгликоль-преципитации для определения содержания макропролактина. При выявлении феномена макропролактинемии без клинических проявлений гиперпролактинемии рекомендуется динамическое наблюдение. При обнаружении феномена макропролактинемии и аденомы гипофиза и с клинической симптоматикой гиперпролактинемии рекомендуется назначение медикаментозной терапии.

3. Для обследования мужчин с синдромом гиперпролактинемии может быть рекомендовано определение уровня свободного тестостерона в слюне как адекватного и достоверного метода диагностики гипогонадизма и его мониторинга на фоне лечения.

4. Для определения тактики лечения бесплодия у мужчин с синдромом гиперпролактинемии рекомендуется проведение семиологического исследования: не только основных показателей семенной жидкости, но и изучение морфологической структуры сперматозоидов.

5. Гиперпролактинемический гипогонадизм является фактором риска развития остеопороза у мужчин. При этом заболевании для оценки минеральной плотности кости необходимо проведение 1 раз в 2 года двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гиниятуллина Е. Н., Рожинская Л. Я., Дзеранова Л. К., Мокрышева Н. Г., Сазонова Н. И., Колесникова Г. С., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П. Минеральная плотность и показатели костного метаболизма у мужчин с синдромом гиперпролактинемии различного генеза. // Остеопороз и остеопатии. -2009 № 1 -стр. 13-17

2. Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., . Рожинская Л. Я, Гончаров Н. П., Добрачева А. Д. Динамика массы тела у пациента с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза до и после лечения каберголином. // Ожирение и метаболизм №

1 (18) 2009 стр.-37-39

3. Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я., Григорьев А. Ю. Репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии опухолевого генеза у мужчин. // Вестник репродуктивного здоровья. 2008 г. № 1-2 (июль), стр. 59-63

4. Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я. Современные подходы к диагностике и лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин. // Балтийский Форум Современной Эндокринологии. Санкт-Петербург,-1-

2 июня 2008 г..

5. Гиниятуллина Е. Н., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я. Феномен макропролактинемии у мужчин. // Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Постерный доклад. 14 октября 2008 г.

6. Дзеранова Л, К., Гиниятуллина E.H., Гончаров Н. П., Добрачева А. Д., Колесникова Г. С. Значение определения высокомолекулярного пролактина в клинической практике. Клиническая и лабораторная диагностика. № 10, 2007 г., стр. 16-18

7. Дзеранова Л. К., Гиниятуллина Е. Н., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Колесникова Г.С. Значение определения макропролактина в клинической практике. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября - 2 ноября. 2006г., стр. 397

8. Дзеранова Л. К., Гиниятуллина E.H., Вакс В.В., Гончаров Н.П Эффективность медикаментозного лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября - 2 ноября. 2006г., стр. 398.

9. Дзеранова Л. К., Мокрышева Н. Г., Бармина И. И., Гиниятуллина Е. Н., Гончаров Н. П.. Метаболические эффекты пролактина. Вестник репродуктивного здоровья. - 2008 г. № 3-4 (декабрь), - стр. 29-33

10. Дзеранова Л.К., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Гиниятуллина Е. Н., Колесникова Г.С., Малышева Н. М., Дедов И. И. Клинико-диагностические аспекты макропролактинемии. // Проблемы эндокринологии. № 1,2008, стр. 24-29.

11. Значение определения макропролакти11а в клинической практике (соавторы Гончаров Н. П., Добрачева А. Д., Колесникова Г. С., Гиниятуллина Е. Н.). Пятый Всероссийский Конгресс Эндокринологов. 30 октября 2006 г.

12. Мельниченко Г. А., Дзеранова JI. К., Бармина И. И., Гиниятуллина Е. Н., Роживанов Р. В., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П. Тендерные особенности гиперпролактинемического синдрома.// Проблемы эндокринологии. - 2009 № 6 -стр. 26-31

13. Dobracheva A.D., GiniyatuUina Е. N., Dzeranova L.K., Rozhinskaya L.Y., Rozhivanov R.V., Goncharov N.P. The state of seminal fluid in hyperprolactinemic males. // 13th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Turkey 17-20 oktober 2008. Oral presentation.

14. Dzeranova L. K, GiniyatuUina E. N., Rozhinskaya L.Y., Dobracheva A. D. The influence of cabergoline treatment on seminal fluid.// Poster presentation, 9th European Congress of Endocrinology, Budapest, Hungary 2007.-28 April 2007 - 02 May

15. Dzeranova L. K., GiniyatuUina E. N., Goncharov N. P., Dobracheva A.D., Kolesnikova G.S. Macroprolactin: the clinically and diagnostically importance. // Poster presentation, 9th European Congress of Endocrinology, Budapest,Hungary 2007/-28 April - 02 May

16. Dzeranova L. K., GiniyatuUina E. N., Grigoriev A. Y.., Voronzov A.V. Clinical presentation of a patient with giant prolactinoma. // Poster presentation, 9th European Congress of Endocrinology, Budapest, Hungary 2007.-28 April 2007 - 02 May

17. Dzeranova L. K., GiniyatuUina E. N., Rozhinskaya L.Y., Goncharov N. P., Dobracheva A. D. Macroprolactinaemia in men. // European Congress of Endocrinology 2008, Berlin, Germany, 03 May - 07 May P422.

18. Dzeranova L.K., GiniyatuUina E.N., Barmina I.I., Dobracheva A.D., Goncharov N.P. Macroprolactmemia in patients with pituitary adenomas. // 11-th European Congress of Endocrinology 2009 Istanbul, Turkey 25-29 April 2009 P571.

19. Dzeranova L.K., Vax V.V., GiniyatuUina E. N. Medical treatment of prolactinomas in men. // Asia-Oceania Congress of Endocrinology (AOCE). May 10-12, 2006, Iran. Abstracts, p. 110

20. Dzeranova L.K., Vax V.V., GiniyatuUina E. N. The clinical particularities, medical possibility of prolactinomas in men. // Endocrine abstracts. 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocrine Societies 1-5 April 2006, Glasgow, UK Volume 11, P 474

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГП - гиперпролактинемия

ИМТ - индекс массы тела

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

макроПрл - макропролактин

монПрл - мономерный пролактин

МП - макропролактинемия

МПК - минеральная плотность кости

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОК - остеокальцин

ОХ - общий холестерин

Прл - пролактин

ПЭГ - полиэтиленгликоль

СССГ - глобулин, связывающий половые стероиды

СТх - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (P-crosslaps)

Т - тестостерон

ТГ - триглицериды

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЩФ - щелочная фосфатаза

Подписано в печать:

23.11.2009

Заказ № 3228 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

 
 

Оглавление диссертации Гиниятуллина, Екатерина Наильевна :: 2010 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Роль пролактина в мужском организме в норме и патологии.

1.2 Эпидемиологические и тендерные особенности при пролактин-секретирующих опухолях.:

1.3 Особенности эпидемиологии и клинической симптоматики у мужчин при гиперпролактинемии.

1.4 Особенности диагностики гиперпролактинемии у мужчин.

1.5 Особенности лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин

1.6 Резистентность к терапии агонистами дофамина.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Дизайн и объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистический анализ.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1 Клинические признаки синдрома гиперпролактинемии.

3.1.1 Оценка первых симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.

3.1.2 Оценка первых симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии в различных возрастных группах.

3.2 Диагностические аспекты синдрома гиперпролактинемии.

3.2.1 Базальный уровень пролактина в диагностике синдрома гиперпролактинемии у мужчин.

3.2.2 Состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

3.2.3 Анализ оценки полового статуса с использованием анкет

Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ) и опросника по оценке симптомов андрогенодефицита - Aging Males' Symptoms (AMS).

3.2.4 Роль определения свободного тестостерона в слюне в диагностике гиперпролактинемического гипогонадизма.

3.2.5 Морфологический анализ семенной жидкости, клиническая и диагностическая значимость.

3.2.6 Молекулярная гетерогенность иммунореактивного пролактина, ее клиническая и диагностическая значимость.

3.2.7 Минеральная плотность кости и показатели костного метаболизма у мужчин с синдромом гиперпролактинемии различного генеза.

3.2.8 Состояние липидного обмена у мужчин с синдромом гиперпролактинемии различного генеза.

3.2.9 Характеристика аденом гипофиза у пациентов с гиперпролактинемии при магнитно - резонансной томографии.

3.2.10 Характеристика аденом гипофиза у пациентов с гиперпролактинемии при МРТ в различных возрастных группах.

3.3 Результаты различных методов лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин.

3.2.1 Оценка симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии в динамике после проведенного лечения.

3.2.2 Оценка симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии в динамике после проведенного лечения в различных возрастных группах.

3.2.3 Оценка уровня пролактина после 24 месяцев терапии каберголином

3.2.4 Оценка состояния гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии после 24 месяцев терапии каберголином

3.2.5 Оценка полового статуса с использованием анкет AMS и МИЭФ-15 после 24 месяцев терапии каберголином.

3.2.6 Оценка уровня свободного тестостерона в слюне после 24 месяцев терапии каберголином.

3.2.7 Оценка показателей семенной жидкости после медикаментозной терапии каберголином.

3.2.8 Молекулярная гетерогенность пролактина на фоне терапии каберголином.

3.2.9 Оценка минеральной плотности кости и показателей костного метаболизма после 24 месяцев терапии каберголином.

3.2.10 Оценка липидного обмена после медикаментозной терапии каберголином.

3.2.11 MP-данные у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза на фоне медикаментозной терапии.

3.2.12 MP-данные у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза в различных возрастных группах на фоне медикаментозной терапии.

3.4 Особенности терапии гигантских пролактином у мужчин.

3.5 Резистентность к терапии агонистами дофамина у мужчин с гиперпролактинемией различного генеза.

3.6 Анализ результатов нейрохирургического и лучевого методов лечения пролактин-секретирующих аденом гипофиза у мужчин.

 
 

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Гиниятуллина, Екатерина Наильевна, автореферат

Гиперпролактинемия (ГП) является одной из ведущих причин как женского, так и мужского бесплодия эндокринного генеза. В структуре женского бесплодия до 30 % случаев связано с повышенной концентрацией пролактина (Прл). У мужчин этот процент составляет около 15% [6]. Вопросы диагностики, особенностей клинической симптоматики и лечения ГП у женщин разработаны достаточно полно, однако те же вопросы относительно мужчин остаются противоречивыми и обсуждаемыми.

Роль повышенного уровня Прл в возникновении мужского бесплодия до настоящего времени окончательно не ясна. В зарубежной и отечественной медицинской научной литературе имеется небольшое количество исследований и публикаций, характеризующих состояние мужской репродуктивной системы в условиях ГП. ГП чаще встречается у мужчин репродуктивного возраста, частота ее составляет от 0,4 до 30%. Основными клиническими проявлениями этого заболевания являются снижение полового влечения, эректильная дисфункция, уменьшение вторичных половых признаков (2—21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3—15%), гинекомастия (6—23%), Частота ГП у мужчин с эректильной дисфункцией составляет до 20%, при бесплодии до 30% [2]. Несмотря на имеющиеся данные, проблема ГП у мужчин остается недостаточно исследованной.

В связи с поздней диагностикой пролактин-секретирующих опухолей у мужчин на стадии зрительных нарушений, инвазивного характера роста большинства опухолей, субъективного характера жалоб, связанных с интимной сферой жизни больного, своевременное выявление пациентов с такого рода опухолями является одной из актуальных проблем, как для эндокринологов, так и для врачей других специальностей. ГП является гетерогенным заболеванием. Одной из причин такой гетерогенности может быть молекулярный полиморфизм Прл [19]. По данным литературы, 8,5 - 40% гиперпролактинемических состояний расценивается как идиопатическая ГП

136]. При этом необоснованно проводятся многочисленные исследования, в том числе дорогостоящие, когда, прежде всего, необходимо исключить б макропролактинемию (МП), которая в большинстве своем остается нераспознанной. Макропролактин (макроПрл) является комплексом молекулы Прл с иммуноглобулином G. Преобладание в крови макроПрл обуславливает МП. Данные о молекулярной гетерогенности иммунореактивного Прл у мужчин немногочисленны. Актуальными являются исследования, направленные на выяснение зависимости клинической симптоматики и репродуктивной функции от молекулярной гетерогенности Прл. Также остается спорным вопрос о необходимости лечения пациентов с МП.

Для скрининг-диагностики андрогенного дефицита целесообразно применение опросника по оценке симптомов андрогенодефицита - Aging Males' Symptoms (AMS) [139]. Для скрининг-оценки эректильной функции у мужчин применяется анкета Международного Индекса Эректильной Функции-5 (МИЭФ-5). Однако подобная оценка андрогенной и эректильной функций у мужчин с синдромом гиперполактинемии не проводилась.

Большинство исследований свидетельствуют о том, что Прл играет важную роль в процессе сперматогенеза, а нормальные уровни Прл необходимы для нормального функционирования тестикул [42]. Однако более точные механизмы участия Прл в процессе созревания и развития сперматозоидов нуждаются в более тщательном изучении. Исследование гетерогенности иммунореактивного Прл у мужчин, возможно, могло бы способствовать более ясному пониманию проявлений различных нарушений сперматогенеза в случае обнаружения ГП.

Диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин связана с определенными трудностями, так как клинические его проявления недостаточно специфичны. В связи с этим проводится биохимическая диагностика по уровню циркулирующего общего тестостерона (Т). Однако современные системы иммуноанализа имеют тенденцию к завышению концентрации Т и тем самым снижают процент выявления пациентов с истинным дефицитом Т [5]. Поэтому, возможно изучение свободной, не связанной с белками формы Т. Определение этой формы в крови связано с 7 определенными технологическими трудностями, и альтернативным вариантом биологической жидкости является слюна. Появление новой современной технологии иммуноанализа, основанной на усиленной хемшпоминисценции, сочетающей ультрачувствительность и высокую специфичность, сделало возможным определение свободных стероидных гормонов в очень малых объемах слюны прямым методом [18]. Однако данных об объективности и адекватности использования данного метода диагностики андрогенного статуса у мужчин с ГП в научной литературе практически нет.

К настоящему времени недостаточно разработаны вопросы диагностики и медикаментозной терапии у мужчин с ГП. Продолжают обсуждаться частота возникновения рецидивов заболевания после хирургического и лучевого лечения, а также проблемы резистентности к медикаментозному лечению. Поэтому разработка подходов к лечению синдрома ГП у мужчин, является актуальным направлением клинических исследований.

Всё вышеперечисленное привело к формированию цели и задач исследования.

Цель исследования:

Выявить особенности клинической симптоматики и диагностики копулятивной и репродуктивной функции, молекулярной гетерогенности пролактина у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза. Оценить эффективность первичной медикаментозной терапии синдрома гиперпролактинемии у мужчин.

Задачи исследования:

1. Исследовать начальные признаки и клиническую симптоматику у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.

2. Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.

3. Выявить клинические особенности феномена макропролактинемии у мужчин при синдроме гиперпролактинемии.

4. Исследовать свободную фракцию тестостерона в слюне методом усиленной хемилюминисценции для диагностики гиперпролактинемического гипогонадизма.

5. Оценить эффективность селективного агониста дофамина каберголина в лечении мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

6. Изучить особенности сперматогенеза у мужчин с гиперпролактинемией

7. Исследовать метаболические эффекты гиперпролактинемии на костный метаболизм и липидный обмен.

Научная новизна

Проведено комплексное изучение клинических проявлений, состояния гипоталамо-гипофизарной системы у 140 мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза, а также в различных возрастных группах. Показано, что в 57% случаев ГП у мужчин обусловлена аденомами гипофиза: микро-21,4% и макроаденомы -78,6%. До 45 лет основными проявлениями ГП любого генеза у мужчин являются нарушения сексуальной и репродуктивной функций, а в старшей возрастной группе пролактиномы чаще манифестировали офтальмологическими нарушениями.

Выявлено, что распространенность феномена МП у мужчин с ГП различного генеза составляет 22,8%. Получены данные о взаимосвязи различных молекулярных форм Прл с клинической симптоматикой.

Впервые исходно и в динамике на фоне лечения исследовано состояние копулятивной и репродуктивной системы мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза с учетом гетерогенности иммунореактивного Прл.

Определена диагностическая ценность метода определения содержания свободного Т в слюне у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.

Проведено исследование сперматогенеза у мужчин с ГП различного генеза и оценка влияния терапии каберголином на морфологическую 9 структуру сперматозоидов. Показано, что в 92% случаев выявляются нарушения морфологии сперматазоидов.

Выявлено снижение минеральной плотности кости (МПК) в позвонках и проксимальном отделе бедренной кости при нормальных показателях костного обмена у мужчин с ГП различного генеза.

Изучены особенности клиники, диагностики пролактином у пациентов, резистентных к лечению агонистами дофамина.

Показано, что терапия каберголином приводит к существенному приросту МПК, а также к нормализации липидного обмена без применения гиполипидемических препаратов и андрогенов.

Практическая значимость

В данной работе показана клиническая значимость определения уровня макроПрл, а так же изучены особенности течения ГП, сопровождающейся МП. Определены показания к исследованию фракций Прл у больных с ГП. Разработаны рекомендации по обследованию и ведению мужчин с ГП, сопровождающейся МП.

Для обследования мужчин с синдромом ГП рекомендовано определение уровня свободного Т в слюне как адекватного и достоверного метода диагностики гипогонадизма и его мониторинга на фоне лечения

Выявлено, что ГП у мужчин сопровождается не только снижением сексуальной функции, но и снижением фертильности, обусловленное патологией морфологического строения сперматозоидов

Показано, что мужчины с синдромом ГП представляют собой группу риска по развитию ожирения и остеопенического синдрома.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 15 июля 2009 г. Представленные в работе результаты доложены на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2005 г.), на Российском

Эндокринологическом конгрессе в г. Москве в 2006 г., VIII Европейском

Конгрессе по Эндокринологии (Глазго, Великобритания 2006 г.), IX ю

Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия, 2007 г.), X Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Берлин, Германия, 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2008 г.), на конгрессе по нейроэндокринологии (Анталья, Турция, 2008 г.), на Балтийском Форуме Современной Эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008 г.), XI Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Стамбул, Турция, 2009 г.), на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009 г).

Структура и объем диссертации

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у мужчин"

Выводы:

1. Из 140 мужчин с синдромом гиперпролактинемии в 57% случаев причиной заболевания явились пролактиномы: из них микроаденомы составили 21,4%, (чаще выявлялись у мужчин в возрасте до 45 лет), а макроаденомы гипофиза - 78,6%, (чаще выявлялись после 46 лет).

2. Начальными клиническими проявлениями гиперпролактинемии любого генеза у мужчин явились нарушения сексуальной (78%) и репродуктивной (58%) функций, наиболее выраженные при дебюте заболевания в 26-45 лет. В старшей возрастной группе пролактиномы чаще манифестировали офтальмологическими нарушениями.

3. Содержание общего пролактина у мужчин с макропролактиномами, микропролактиномами и гиперпролактинемией неопухолевого генеза значимо различалось между собой: (медиана - 8516 мЕд/л, 2621 мЕд/л, 937 мЕд/л, р<0,001). Уровни ЛГ и ФСГ не различались у лиц с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза (р=0,6), в то время как содержание тестостерона было ниже при пролактиномах, чем при гиперпролактинемии неопухолевого генеза (4,85 нмоль/л и 10,4 нмоль/л соответственно, р<0,001).

4. Феномен макропролактинемии диагностирован у 13 из 57 мужчин с гиперпролактинемией (22,8%), в 4 случаях (30%) он не сопровождался клиническими симптомами и наличием опухоли гипофиза, а у 9 мужчин (70%) наряду с повышенным уровнем макропролактина определялся и повышенный уровень мономерного пролактина, выявлены аденомы гипофиза, что обусловило наличие клинической симптоматики.

5.В спермограмме пациентов с гиперпролактинемией в 92 % случаев выявлялась тератозооспермия. Нормализация уровней пролактина и тестостерона на фоне терапии каберголином приводит к повышению общего количества сперматозоидов (р=0,001) и их подвижности (р=0,04), а также к некоторому увеличению количества сперматозоидов с нормальной морфологической структурой (р=0,06).

6. У мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом при определении уровня свободного тестостерона в слюне методом усиленной хемилюминисценции выявлена сильная положительная корреляция между уровнями общего, расчетного тестостерона крови и свободным тестостероном в слюне (г=0,73; р<0,01), что делает этот метод приемлемым для оценки андрогенного статуса у пациентов с гиперпролактинемией в динамике на фоне лечения.

7. Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин: нормализация содержания пролактина достигнута в 98% случаев при неопухолевом генезе заболевания и в 89% случаев при опухолевом генезе гиперпролактинемии, что сопровождалось восстановлением копулятивной функций и привело к значимому уменьшению размеров аденом гипофиза в 78% случаев.

8. Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается статистически значимым снижением минеральной плотности поясничных позвонков и проксимального отдела бедренной кости в сравнении со здоровыми мужчинами: а) снижение минеральной плотности максимально выражено в телах позвонков (р<0,001), и не сопровождается отклонениями в содержании маркеров костеобразования и костной резорбции. б) нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона на фоне терапии каберголином приводит к статистически значимому повышению минеральной плотности в проксимальном отделе бедренной кости (р=0,027).

9. Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается повышением массы тела нарушением липидного обмена. Нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона под влиянием терапии каберголином приводит к снижению массы тела, улучшению липидного профиля и снижению индекса атерогенности.

Практические рекомендации

1. Все случаи нарушений сексуальной и репродуктивной функций у мужчин, а также выявление офтальмологических расстройств не должны рассматриваться как транзиторные либо «возрастные», а требуют исключения синдрома гиперпролактинемии с целью своевременной диагностики заболевания.

2. Для определения тактики лечения и прогноза заболевания у мужчин с гиперпролактинемией рекомендуется проводить оценку содержания макропролактина, например, с помощью метода полиэтиленгликоль-преципитации. При выявлении феномена макропролактинемии у лиц без клинических проявлений гиперпролактинемии рекомендуется динамическое наблюдение. При обнаружении феномена макропролактинемии у лиц с клинической симптоматикой гиперпролактинемии на фоне аденомы гипофиза рекомендуется назначение медикаментозной терапии агонистами дофамина.

3. При обследовании мужчин с синдромом гиперпролактинемии рекомендовано определение уровня свободного тестостерона в слюне как неинвазивного и достоверного метода диагностики гипогонадизма и оценки эффективности его лечения.

4. При диагностике бесплодия и оценке эффективности его лечения у мужчин с синдромом гиперпролактинемии рекомендуется проведение исследования не только основных показателей семенной жидкости, но и изучение морфологической структуры сперматозоидов.

5. Гиперпролактинемический гипогонадизм является фактором риска развития остеопороза, избыточной массы тела и развития дислипидемии у мужчин. При этом заболевании для оценки минеральной плотности кости необходимо проведение 1 раз в 2 года двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, определение липидного спектра сыворотки крови 1 раз в 6 месяцев.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Гиниятуллина, Екатерина Наильевна

1. Беневоленская JI. И., Лесняк О. М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. // Клинические рекомендации. 2-е издание, переработанное и дополненное. Москва «Гэотар-Медиа», 2009.- стр. 272

2. Герасимов Г.А. Дифференциальная диагностика и лечение аденом гипофиза и синдрома гиперпролактинемии. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. -М., 1990.-44 с

3. Гончаров Н. П., Кация Г. В., Добрачева А. Д., Малышева Н. М. Андрогенный дефицит и проблемы его диагностики современными неизотопными методами определения тестостерона. // Проблемы эндокринологии. 2008 № 5, стр. 30-39

4. Гончаров Н. П., Кация Г. В., Добрачева А. Д., Нижник А. Н., Колесникова Г. С., Хебст В., Вестерманн Ю. Свободный Тестостерон в слюне как диагностический маркер андрогенного статуса мужчин. // Андрология и генитальная хирургия. 2006 № 3 — стр. 32-38

5. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. Синдром гиперпролактинемии. // М.: Триада, 2004 стр. 304

6. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая галакторея-аменорея М.: Медицина, 1985. - 253

7. Иловайская И. А., Марова Е. И. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции. // Акушерство и гинекология. 2000 № 5 стр. 42-44

8. Козлов Г. И. Реабилитация мужчин с нарушениями половых функций при различной эндокринной патологии. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. Москва, 1990

9. Ляшко Е.С. // Акушерство и гинекология. 1985 № 2. стр. 7-10

10. Панков Ю. А. Достижения в исследовании действия лептина на нейроны гипоталамуса. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. -2000. Т.36. №6. - стр. 509-514

11. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. и др. Состояние костной ткани у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. // Проблемы эндокринологии. 1992,38(6): 17-19

12. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаиможействия сперматозоидов с цервикальной слизью. //4-е издание. Москва-144 с.

13. Сметник В.П., Марченко Л.А., Осипова А.А. Эффективность препарата каберголин в лечении гиперпролактинемии. // Проблемы репродукции 2000, №3 стр. 42-47

14. Abe Т., Ludecke D.K. Transnasal surgery for prolactin-secreting pituitary adenomas in childhood and adolescence. // Surg Neurol 2002 57: 369-378; discussion, p. 378-379

15. Acharia S., Fernando J.J., Gama R. Gynaecomastia, hyperprolactinaemia and HIV infection. // Ann Clin Biochem. 2005; 42:301-3

16. Adebayo O. Olukoga. Macroprolactinemia Is Clinically Important. // J Clin Endocrinol Metab, October 2002, 87(10):4833-4834

17. Aldrecht S., Zimmermann T. // J Lab Med. 1997 V21.P 191-204

18. Amadori P., C. Dilberis, A. Marcolla, M. Pinamonti, P. Menapace, A. Valentin. Identification of IgG-immunocomplex macroprolactin with an immunometric "sandwich" system: Technical and clinical considerations. // J. Endocrinol. Invest. 2004 27: 1022-1028

19. Amar A.P., Couldwell W.T., Chen J.C., Weiss M.H. Predictive value of serum prolactin levels measured immediately after transsphenoidal surgery. // J Neurosurg 2002 97:307-314

20. Antunes J.L., Housepian E.M., Frantz A.G. Prolactin-secreting pituitary tumors. // Ann Neurol 1977 2:148-153

21. Arafah B.M., Brodkey J.S., Pearson O.H. Gradual recovery of lactotroph responsiveness to dynamic stimulation following surgical removal of prolactinomas: long-term follow-up studies. //Metabolism 1986 35:905-912

22. Arafah B.M., Nasrallah M.P. Pituitary tumors. Pathophysiology, clinical manifestations and management. // Endocr Relat Cancer 2001;8(4):287-305

23. Arafah B.M., Manni A., Brodkey J.S., Kaufman В., Velasco M., Pearson O.H. Cure of hypogonadism after removal of prolactin-secreting adenomas in men. //J Clin Endocrinol Metab 1981 52:91-94

24. Aragona C., Bohnet H.G., Friesen H.G. Localization of prolactin binding in prostate and testis: The role of serum prolactin concentration on the testicular LH receptor. // Acta Endocrinol (Copenh), 1977 Feb 84(2):402-9

25. Aron D., Howlett T. Pituitary incidentaloma. // Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 205-221

26. Arregger A.L., Contreras L.N., Tumilasci O.R., Aquilano D.R., Cardoso E.M. Salivary testosterone: a reliable approach to the diagnosis of male hypogonadism. // Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Nov; 67(5):656-62.

27. Bacetti В., Bigliardi E., Burrini A. The cell surface during mammalian spermiogenesis. //Dev. Biol. 1978 Mar; 63 (1): 187-196

28. Baptista Т., Lacruz A., Meza Т., Contreras Q., Delgado C., Mejias M.A., Hernandez L. Antipsychotic drugs and obesity: is prolactin involved? // Can J Psychiatry. 2001. - Vol. 46. N 9. - P. 829-834

29. Barkan A.L., Chandler W.F. Giant pituitary prolactinoma with falsely low serum prolactin: the pitfall of the "high-dose hook effect": case report. // Neurosurgery. 1998 Apr;42(4):913-5; discussion 915-6

30. Benbow S.J., Foy P., Jones В., Shaw D., McFarlane I.A. Pituitary tumors presenting in the elderly: management and outcome. // Clin Endocrinol 1997;46:657-660

31. Berezin M., Shimon I., Hadani M. Prolactinoma in 53 men: clinical characteristics and modes of treatment // J Endocrinol Invest.-1995-Vol. 18 pp. 436-441

32. Bhatt M.H., Keenan S.P., Fleetham J.A., Calne D.B. Pleuropulmonary disease associated with dopamine agonist therapy. // Ann Neurol 1991 30:613-616

33. Biller B.M., Swearingen В., Zervas N.T., Klibanski A. A decade of the Massachusetts General Hospital Neuroendocrine Clinical Center. // J Clin Endocrinol Metab 1997 82:1668-1674

34. Biswas M., Smith J., Jadon D., McEwan P., Rees D. A., Evans L. M., Scanlon M. F., Davies S. Long-term remission following withdrawal of dopamine agonist therapy in subjects with microprolactinomas. // Clinical Endocrinology (2005) 63, 26-31

35. Biswas S., Ferguson K.M., Stedronska J., Baffoe G., Mansfield M.D., Kosbab M.H. Fructose and hormone levels in semen: their correlations with sperm counts and motility. // Fertil Steril, 1978 Aug 30(2):200-4

36. Bjoro Т., Morkrid L. Frequency of hyperprolactinemia due to large molecular weight prolactin. // Scand J Clin Lab Invest. 1995. N. 55. - P. 139-147190

37. Bole-Feysot С., Goffin V., Edery M., Binart N., Kelly P. A. 1998. Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice.// Endocrinol. Rev. 19 : 225—268

38. Bordier P., de Seze S., Miravet L., Berbir N. Physiopathology of osteoporosis in the young adult. // Sem Hop. 1974 Jan 14;50(3): 197-206.

39. Brabant G., Brennecke I., Herrmann H., Friedrich H., Wagner Т.О., von zur Muhlen A., HeschRJD. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Results of surgical and drug therapy.// Dtsch Med Wochenschr 1985110:1564-1567

40. Brandebourg Т., Hugo E. Adipocyte prolactin: regulation of release and putative functions. // Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 464-476

41. Brue Т., Pellegrini I., Gunz G., Morange I., Dewailly D., Brownell J., Enjalbert A., Jaquet P. Effects of the dopamine agonistCV205-502 in human prolactinomas resistant to bromocriptine. // J Clin Endocrinol Metab 1992 74:577584

42. Burstyn P.G., Horrobin D.F., Muiruri K. Effects of a high fat diet and of intravenous infusions of cholesterol on arterial pressure in rabbits. // Br J Exp Pathol 1972 Jun; 53 (3):258-64

43. Bustos-Obregon, E. and Diaz, O. Ultrastructure of mouse teratozoospermia induced by parathion. // Asian J. Androl., 1999-1, 37-43. 422

44. Bustos-Obregon, E., Diaz, O. and Sobarzo, C. Parathion induces mouse germ cells apoptosis. // Ital. J. Anat. Embryol., 2001-106 (Suppl. 2), 199-204

45. Buvat J., Lemaire A. Endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical significance and cost-effective strategy. // J Urol. 1997 Nov; 158(5): 1764-7

46. Cadore E., Lhullier F., Brentano M., Silva E., Ambrosini M., Spinelli R., Silva R., Kruel L.J. Correlations between serum and salivary hormonal concentrations in response to resistance exercise. // Sports Sci. 2008 Aug;26(10): 1067-72

47. Cann С. E., Martin M. C., Genant H. K. Decreased Spinal Mineral Content in Amenorrheic Women. // JAMA 251, 626-629

48. Cannavo S., Curto L., Squadrito S., Almoto В., Vieni A., Trimarchi F. Cabergoline: a first-choice treatment in patients with previously untreated prolactin-secreting pituitary adenoma. // J Endocrinol Invest 1999 22:354—359

49. Carter J.N., Tyson J.E. Prolactin-screening tumors and hypogonadism in 22 men. // N Eng J Med 1978; 299:847-52

50. Casanueva F., Molitch M., Schlechte J., Abs R., Bonert V., Bronshtein M., Brue Т., Cappabianca P., Colao A. Guidelines of the piuitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. // Clin Endocrinol. 2006. -N. 65. — P. 265-273

51. Charoenphandhu N., Limlomwongse L., Krishnamra N. Prolactin directly stimulates transcellular active calcium transport in the duodenum of female rats. // Can J Physiol Pharmacol 2001 May;79(5):430-8

52. Charpentier G., de Plunkett Т., Jedynak P., Peillon F., Le Gentil P., Racadot J., Visot A., Derome P. Surgical treatment of prolactinomas. Short- and long-term results, prognostic factors. // Horm Res 1985 22: 222-227

53. Charreau E.H., Attramadal A., Torjesen P.A., Purvis K. Calandra R., Hansson V. Prolactin binding in rat testis: specific receptors in interstitial cells. // Mol Cell Endocrinol, 1977 Feb 6(4-5):303-7

54. Ciccarelli A., Guerra E., De Rosa M. PRL Secreting Adenomas in Male Patients. // Pituitary 2005-8: 39-42

55. Ciccarelli A., Daly A.F., Beckers A. The Epidemiology of Prolactinomas. // Pituitary 8: 3-6, 20

56. Ciccarelli A., Ghigo E., Miola C., Gandini G., Muller E.E., Camanni F. Long-term follow-up of 'cured' prolactinoma patients after successful adenomectomy. // Clin Endocrinol (Oxf) 1990 32:583-592

57. Ciccarelli E., Giusti M., Miola C., Potenzoni F., Sghedoni D., Camanni F.,

58. Giordano G. Effectiveness and tolerability of long-term treatment with192cabergoline, a new long-lasting ergoline derivative, in hyperprolactinemic patients. // J Clin Endocrinol Metab 1989 69:725-728

59. Ciccarelli E; Camanni F. Diagnosis and drug, therapy of prolactinoma. // Drugs, 1996 Jun 51(6):954-65

60. Cincotta A.H., Meier A.H. Bromocriptine (Ergoset) reduces body weight and improves glucose tolerance in obese subjects. // Diabetes Care. 1996;19:667— 70

61. Ciric I., Mikhael M., Stafford Т., Lawson L., Garces R. Transsphenoidal microsurgery of pituitary macroadenomas with long-term follow- up results. // J Neurosurg 1983 59:395-401

62. Coert A; Nievelstein H; Kloosterboer HJ; Loonen P; van der Vies J. Effects of hyperprolactinemia on the accessory sexual organs of the male rat. // Prostate, 6(3):269-76 1985

63. Cohen D.L., Bevan J.S., Adams C.B. The presentation and management of pituitary tumours in the elderly. // Age Ageing 1989;18(4):247-252

64. Cohen L.M., Greenberg D.B., Murray G.B. Neuropsychiatry presentation of men with pituitary tumors. // Psychosomatics. 1984. - Vol. 25 - pp.925-928

65. Colao A., Di Sarno A., Cappabianca P. Gender differences in the prevalence, clinical features and response to cabergoline in hyperprolactincmia. // Eur J Endocrinol 2003;148(3):325-331

66. Colao A., Di Samo A., Marzullo P., Di Somma C., Cerbone G., Landi M.L., Faggiano A., Merola В., Lombardi G. New medical approaches in pituitary adenomas. // HormRes 2000; 53 Suppl 3:76-87

67. Colao A., di Sarno A., Pivonello R., di Somma C., Lombardi G. Dopamine receptor agonists for treating prolactinomas. // Expert Opin Investig Drugs 200211:787-800

68. Colao A., Loche S., Сарра M. Prolactinomas in children and adolescents. Clinical presentation and long-term follow-up. // J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2777-2780

69. Colao A., Di Sarno A., Guerra E., Pivonello R., Cappabianca P., Caranci F. Predictors of remission of hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline therapy. // Clin Endocrinology. 2007, 67, 426-433

70. Colao A., Di Sarno A., Cappabianca P., Di Somma C., Pivonello R., Lombardi G. Withdrawal of Long-Term. Cabergoline Therapy for Tumoral and Nontumoral Hyperprolactinemia. // N Engl J Med 2003;349:2023-33

71. Colao A. Increased Prevalence of Tricuspid Regurgitation in Patients with Prolactinomas Chronically. // J Clin Endocrinol Metab.2008; 93: 3777-3784

72. Cone D.R. Editorial: the ups and downs of leptin action. // Endocrinology. -1999. Vol.140 - No.l 1 - P. 4921-4922.

73. Cook R. J., Uttley D., Wilkins P.R. et al. Prolactinomas in men masquerading as invasive skull base tumours. // Br J Neurosurg. 1994 - Vol. 8 - pp.51-55

74. Coppola A, Cuomo MA. Prolactinoma in the male. Physiopathological, clinical, and therapeutic features. // Minerva Endocrinol 1998 Mar;23(l):7-16

75. Corsello S. M., G. Ubertini, M. Altomare, R. M. Lovicu, M. G. Migneco, C. A. Rota, Colosimo C. Giant prolactinomas in men: efficacy of cabergoline treatment. // Clinical Endocrinology (2003) 58, 662-670

76. Corsello S.M., Ubertini G., Altomare M., Lovicu R.M., Migneco M.G., Rota C.A., Colosimo C. Giant prolactinomas.// Clinical Endocrinology 2006 55 664672

77. Costello L.C., Franklin R.B. Effects of prolactin on the prostate. // Prostate 1994-24:162-166

78. Davis J.R., Farrell W.E., Clayton R.N. Pituitary tumours. // Reproduction 2001; 121 (3):363-371.

79. De Rosa M, Colao A. Cabergoline treatment rapidly improves gonadal function in hyperprolactinemic males: a comparison with bromocriptine. // European Journal of Endocrinology (1998) 138 286±293

80. De Rosa M., Zarrilli S., Di Sarno A., Milano N., Gaccione M., Boggia В., Lombardi G., Colao A. Hyperprolactinemia in men: clinical and biochemical features and response to treatment. // Endocrine. 2003 Feb-Mar;20(l-2):75-82

81. De Rosa M., Ciccarelli A., Zarrilli S. et al. The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males. // Clin Endocrinol (Oxf) 2006 Mar; 64(3): 307-13

82. De Vito W.J., Avakian C., Stone S., Okulicz W.C., Tang 1С. Prolactin induced expression of interleukin-1 , tumor necrosis factor- in cultured astrocytes. // J Cell Biochem 1995 27:290-298

83. Delgrange E., Trouillas J., Maiter D., Donckier J. Tourniaire J. Sex-related difference in the growth of prolactinomas: a clinical and proliferation marker study. // J Clin Endocrinol Metab, 82(7):2102-7 1997 Jul.

84. Diemer Т., Huwe, P., Michelmann, H.W., Mayer, F., Schiefer, H.G., Weidner, W. Escherichia coli-induced alterations of human spermatozoa. // An electron microscopy analysis. Int. J. Androl., 2000-23, 178- 186

85. Domingue J.N., Richmond I.L., Wilson C.B. Results of surgery in 114 patients with prolactin-secreting pituitary adenomas. // Am J Obstet Gynecol 1980137:102-108

86. Dunn, К. M., Croft, P. R., & Hackett, G. I. Sexual problems: A study of the prevalence and need for health care in the general population. // Family Practice, 1998-15, 519-24

87. Dupuy M., Derome P.J., Peillon F., Jedynak C.P., Visot A., Racadot J., Guiot G. Prolactioma in man. Pre- and post-operative study in 80 cases. // Sem Hop Paris 1984 60:2943-2954

88. Eguchi K., Kawamoto K., Uozumi Т., Ito A., Arita K., Kurisu K. Effect of cabergoline, a dopamine agonist, on estrogen-induced rat pituitary tumors: in vitro culture studies. //Endocr J 1995 42:413-420

89. Eguchi К., K. Kawamoto, T. Uozumi, A. Ito, K. Arita, and K. Kurisu. In vivo effect of cabergoline, a dopamine agonist, on estrogen-induced rat pituitary tumors. // Endocr J 1995. 42:153-161

90. Ersoz H., Onde M.E., Terekeci H., Kurtoglu S., Tor H. Causes of gynaecomastia in young adult males and factors associated with idiopatic gynaecomastia. //International J of Andrology, 2002 25: 312-316

91. Esposito V., Santoro A., Minniti G., Salvati M., Innocenzi G., Lanzetta G., Cantore G. Transsphenoidal adenomectomy for GH-, PRLand ACTH-secreting pituitary tumours: outcome analysis in a series of 125 patients. // Neurol Sci 200425:251-256

92. Eversmann Т., Eichinger R., Fahlbusch R. Rjosk H.K., von Werder K. Hyperprolactinemia in the male: clinical aspects and therapy. // Schweiz Med Wochenschr, 1981 Nov 21-39(2):1782-9

93. Fahie-Wilson Michael N. Detection of Macroprolactin Causing Hyperprolactinemia in Commercial Assays for Prolactin. // Clinical Chemistry 46, No. 12, 2000 2022-2023

94. Fahie-Wilson Michael. In Hyperprolactinemia, Testing for Macroprolactin Is Essential. // Clinical Chemistry 49, No. 9, 2003 1434-1436

95. Fahlbusch R., Buchfelder M. Present status of neurosurgery in the treatment of prolactinomas. //Neurosurg Rev 1985-8:195-205

96. Fahy U., Hopton M.I., Hartog M., Bolton C.H., Hull M.G.R. The lipoprotein profile of women with hyperprolactinaemic amenorrhoea. // Human Reproduction. 1999. - Vol. 14. N. 2. - P. 285-287

97. Faria J., Tindall G.T. Transsphenoidal microsurgery for prolactin-secreting pituitary adenomas. // J Neurosurg 1982-56:33-43

98. Ferrari C., Mattei A., Melis G.B., Paracchi A., Muratori M., Faglia G., Sghedoni D., Crosignani P.G. Cabergoline: long-acting oral treatment of hyperprolactinemic disorders. // J Clin Endocrinol Metab 1989 68: 1201-1206

99. Ferrari C., Paracchi A., Mattei A.M., de Vincentiis S., D'Alberton A., Crosignani P. Cabergoline in the long-term therapy of hyperprolactinemic disorders.//Acta Endocrinol (Copenh) 1992 126:489-494

100. Ferrari C., Abs R., Bevan J.S., Brabant G., Ciccarelli E., Motta Т., Mucci M., Muratori M., Musatti L., Verbessem G., Scanlon M.F. Treatment of macroprolactinoma with cabergoline: a study of 85 patients. // Clin Endocrinol (Oxf) 1997-46:409-413

101. Foster R. S., Mulcahy J. J., Callaghan J. Т., Crabtree R., Brashear D. Role of serum prolactin determinationin evaluation of impotent patient. // Urology, 1990 -36, 499-501

102. Fox S.R., Hoefer M.T., Bartke A., Smith M.S. Suppression of pulsatile LH secretion, pituitary GnRH receptor content and pituitary responsiveness to GnRH by hyperprolactinemia in the male rat. // Neuroendocrinology, 1987 Oct.19846(4):350-9

103. Franks S. Regulation of prolactin secretion by oestrogens: physiological and pathological significance. // Clin. Sci. (London). 1983 Nov 65 (5): 457-462

104. Fugl-Meyer, A. R., & Sjogren Fugl-Meyer, K. Sexual disabilities, problems and satisfaction in 18-74 year old Swedes. // Scandinavian Journal of Sexology, 1999-2, 79-105.

105. Gibney J., Smith T. P., McKenna T. J. The impact on clinical practice of routine screening for macroprolactin // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism- 2005 90(7) pp. 3927-3932

106. Gillam M., Molitch M., Lombardi G., Colao A. Advances in the Treatment of Prolactinomas. // Endocrine Reviews 2006 27(5):485-534

107. Giovanelli M., Gaini S.M., Tomei G. Follow-up review of microprolactinomas operated in 48 female patients. // Excerpta Med Int Congr Ser 1982- 584:189-196

108. Giovanelli M., Losa M., Mortini P., Acerno S., Giugni E. Surgical results in microadenomas. // ActaNeurochir Suppl 1996-65:11-12

109. Gokalp H.Z., Deda H., Attar A., Ugur H.C., Arasil E., Egemen N. The neurosurgical management of prolactinomas. // J Neurosurg Sci 2000-44:128- 132

110. Gonzales G.F.; Garcia-Hjarles M.; Velasquez G. Hyperprolactinaemia and hyperserotoninaemia: their relationship to seminal quality. // Andrologia, 1992 Mar-Apr. 24(2):95-100

111. Grafeille J.M., Grafeille N., Levrier M. Physico-chemical fate of copper intrauterine devices //J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1987; 16(6):717-21

112. Greenman Y., Tordjman K., Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with normalization of prolactin levels. // Clin Endocrinol. 1998;48:547-53.

113. Grisoli F., Vincentelli F., Jaquet P., Guibout M., Hassoun J., Farnarier P. Prolactin secreting adenoma in 22 men. // Surg Neurol 1980-13:241-247

114. Guidetti В., Fraioli В., Cantore G.P. Results of surgical management of 319 pituitary adenomas. // ActaNeurochir (Wien) 1987-85:117-124

115. Hardy J. Transsphenoidal microsurgery of prolactinomas. In: Black PM, Zervas NT, Ridgway EC, Martin JB, eds. Secretory tumors of the pituitary gland. // New York: 1984-Raven Press; 73-81

116. Hattori N. Macroprolactinemia: a new cause of hyperprolactinemia. // J Pharmacol Sci 2003, 92(3): 171 -177

117. Heil S.H. Sex-specific effects of prolactin on food intake by rats. // Horm Behav. 1999. - Vol. 35. N. 1. - P. 47-54

118. Heinemann L., Zimmermann Т., Vermeulen A., Thiel C. A new 'Aging Male's Symptoms' (AMS) rating scale. // The Aging Male 1999; 2: 105-114

119. Hondo E., Kurohmaru M., Sakai S., Ogawa K., Hayashi Y. Prolactin receptor expression in rat spermatogenic cells. // Biol Reprod 1995;52(6): 1284— 1290

120. Huwe P., Diemer Т., Ludwig M., Liu J., Schiefer H.G., Weidner, W. Influence of different uropathogenic microorganisms on human sperm motility parameters in an in vitro experiment. // Andrologia, 1998 -30, 55- 59

121. Inoue H.K., Kohga H., Hirato M., Sasaki Т., Ishihara J., Shibazaki Т., Ohye C., Andou Y. Pituitary adenomas treated by microsurgery with or without gamma knife surgery: experience in 122 cases. // Stereotact Funct Neurosurg 1999-72(Suppl 1):125-131

122. Jackson J.A., Kleerekoper M., Parfitt M. Symptomatic osteoporosis in a man with hyperprolactinemic hypogonadism. //Ann Intern Med. 1986-105:543-545

123. Jane J.A. Surgical techniques in transsphenoidal surgery: what is the standard of care in pituitary adenoma surgery? // Curr Opin Endocrinol Diabetes 2004-14:264-270

124. Jarow J.P. Endocrine causes of male infertility. // Urol Clin NA 2003; 30: 640-5

125. Jin H., Nip S., O'Dowd B.F., George S.R. DI dopamine receptor activity is not altered by a mutation in the first intracellular loop. // Biochim Biophys Acta. — 1998. Vol. 1402. N. 2. - P. 165-170

126. Kalra P.S.; Simpkins J.W.; Luttge W.G.; Kalra S.P. Effects on male sex behavior and preoptic dopamine neurons of hyperprolactinemia induced by MtTW15 pituitary tumors.//Endocrinology, 1983 Dec. 113(6):2065-71

127. Kawano M.; Yasumoto R.; Tsujino Т.; Masuda C.; Sakakura Т.; Nishisaka N.; Kishimoto T. A case of oligozoospermia with marginal hyperprolactinemia due to pituitary microadenoma. //Hinyokika Kiyo 1996 Apr;42(4):319-21

128. Kayath M.J., Lengyel A.M., Vieira J.G. Prevalence and magnitude of osteopenia in patients with prolactinoma. // Brazil J Med Biol Res. 1993-26:933941

129. Kinsey A. C., Pomeroy W. R., Martin С. E. Sexual behavior in the human male. //American Journal of Public Health, 2003-93, 894-898

130. Kiriakov A., Bulatov A.A., Elizarova G.P., Kavrykova I., Tinterova Z., Angelova S., Zaitseva N.S., Pankov I.A. Change in the blood lipoprotein spectrum in experimental Hyperprolactinemia. // Probl Endokrinol (Mosk). 1991. Vol. 37. N. l.-P. 44-46

131. Koppelman M.C., Kurtz D.W., Morrish K.A. Vertebral body bone mineral content in hyperprolactinemic women. // J Clin Endocrinol Metab. 1984-59:1050 -1054

132. Korenman S. G., Morley J. E., Mooradian A. D., Davis S. S., Kaiser F. E., Silver A. J. Secondary hypogonadism in older men: Its relation to impotence. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1990-71, 963-969.

133. Korner . Letter to the Editor. Treatment with Cabergoline Is Associated with Weight Loss in Patients with Hyperprolactinemia. // Obesity Research Vol. 11 No. 2 February 2003 311-312

134. Kovacs K., Ryan N., Horvath E., Singer W., Ezrin C. Pituitary adenomas in old age. // J Gerontol 1980;35(l):16-22

135. Lafferty A.R., Chrousos G.P. Pituitary tumors in children and adolescents. // J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4317-4323

136. Landolt A.M. Surgical treatment of pituitary prolactinomas: postoperative prolactin and fertility in seventy patients. // Fertil Steril 1981-35: 620-625

137. Larsen P., H.Kronenberg, S.Melmed, K.Polonsky, Williams Textbook of Endocrynology. // Saunders, 10-th edition, 2003, p 748

138. Laumann E. O., Paik A., Rosen R. C. Sexual dysfunction in the United States: Prevalence and predictors. // Journal of the American Medical Association, 1999-281, 537-544.

139. Laws J.R., Thapar K. Pituitary surgery. // Endocrinol Metab Clin North Am 1999-28:119-131

140. Liao K.L., Wood N., Conway G.S. Premature menopause and psychological well-being. // J Psychosom Obstet Gynaecol 2000;21:167-74.

141. Lim S., Shahinian H., Maya M. M et al. Temozolomide: a novel treatment for pituitary carcinoma // Lancet Oncol 2006 - 7 pp518-520

142. Ling C., Billig H. PRL receptor-mediated effects in female mouse adipocytes: PRL induces suppressors of cytokine signaling expression and suppresses insulin-induced leptin production in adipocytes in vitro. // Endocrinology. 2001 Nov; 142(11):4880-90

143. Lira D.P. Reyes G.D., Hernandez I.C. at al Frequency of macroprolactinemia due to autoantibodies against prolactin in pregnant woman. // J Clin Endocrinal Metab 2001;86:924-929

144. Liu J.K., Couldwell W.T. Contemporary management of prolactinomas. // Neurosurg Focus 2004-16:E2

145. Lopez Cubillana P, Hita Rosino E, Asensio Egea L, Rigabert Montiel M, Hita Villaplana G, Server Pastor G, Server Falgas G. Bromocriptine monotherapy of a prolactinoma causing erectile dysfunction. // Arch Esp Urol. 1997 Jun;50(5):526-8

146. MacLeod, J. The significance of deviations in human sperm morphology. In Rosenberg, E. and Paulsen, A.C. (eds), The Human Testis. // Plenum Press, New York, 1970-pp. 481-494

147. Manandhar M.S., Thomas J.A. Effect of prolactin on the metabolism of androgens by the rat ventral prostate gland in vitro. // Invest Urol 1976; 14(1):20-22

148. Marin-Lopez G., Vilchez-Martinez J., Hernandez-Yanez L., Torres-Morales A., Bishop W. Leydig cell function in hyper- or hypoprolactinemic states in healthy men. // Invest Clin 1996 Sep;37(3): 153-166

149. Massoud F., Serri O., Hardy J., Somma M., Beauregard H. Transsphenoidal adenomectomy for microprolactinomas: 10 to 20 years of follow-up. // Surg Neurol 1996-45:341-346

150. Mayo Medical Laboratories' clients Macroprolactin — big-big molecules create big problems in diagnosis of hyperprolactinemia // Mayo Clinic Proceedings -2007-V32 No ppl-8

151. McAveney K.M., Gimble J.M., Yu-Lee L-Y Prolactin receptor expression during adipocyte differentiation of bone marrow stroma. // Endocrinology 1996, 137:5723-5726

152. Megory, E., Zuckerman, H., Shoham, Z. and Lunenfeld, B. (1987) Infections and male fertility. // Obstet. Gynecol. Surv., 42, 283-290

153. Menkveld R., Kruger T.F. Sperm morphology and male urogenital infections. //Andrologia, 1998 30 (Suppl. 1), 49-53

154. Acquati S., Pizzocaro A., Tomei G., Giovanelli M., Libe R., Faglia G., Ambrosi B. A comparative evaluation of effectiveness of medical and surgical therapy in patients with macroprolactinoma. // J Neurosurg Sci 2001 45:65-69

155. Mindermann Т., Wilson C.B. Age-related and gender-related occurrence of pituitary adenomas. // Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41(3):359-364.

156. Mindermann Т., Wilson C.B. Pituitary adenomas in childhood and adolescence. // J Pediatr Endocrinol Metab 1995;8:79-83

157. Molitch J. The Cabergoline-Resistant Prolactinoma Patient: New Challenges. // Clin Endocrinol Metab.2008; 93: 4643-4645

158. Molitch M.E. Medical Management of Prolactin-Secreting Pituitary Adenomas. // Pituitary 5: 55-65, 2002 55-65

159. Molitch M.E. Pharmacologic Resistance in Prolactinoma Patients. // Pituitary 8: 43-52, 2005

160. Molitch M.E. Medical treatment of prolactinomas. // Endocrinol Metab Clin North Am 1999- 28:143-169

161. Moore B.J., Gerardo-Gettens Т., Horwitz B.A., Stern J.S. Hyperprolactinemia stimulates food intake in the female rat. // Brain Res Bull. -1986. Vol.17. N. 4.-P. 563-569

162. Morley J.E., Perry H.M., Patrick P., Dollbaum C.M., Kells J.M. Validation of salivary testosterone as a screening test for male hypogonadism. // Aging Male. 2006 Sep; 9(3): 165-9.

163. Mortini P., Losa M., Barzaghi R., Boari N., Giovanelli M. Results of transsphenoidal surgery in a large series of patients with pituitary adenoma. // Neurosurgery 2005-56:1222-1233; discussion, 1233

164. Muratori M., Arosio M., Gambino G., Romano C., Biella O., Faglia G. Use of cabergoline in the long-term treatment of hyperprolactinemic and acromegalic patients. //J Endocrinol Invest 1997 20:537-546

165. Murray F.T., Cameron D.F., Ketchum C. Return of gonadal function in men with prolactin-secreting pituitary tumors. // J Clin Endocrinol Metab 1984-59:7985

166. Naftulin B.N., Samuels S.J., Hellstrom W.J. Semen quality in varicocele patients is characterized by tapered sperm cells. // Fertil. Steril., 1991-56, 149-151

167. Nelson J.T., Tucker H.S., Becker D.P. Residual anterior pituitary function following transsphenoidal resection of pituitary macroadenomas. // J Neurosurg 1984-61:577-580

168. Nelson P.B., Goodman M., Maroon J.C., Martinez A.J., Moossy J., Robinson A.G. Factors in predicting outcome from operation in patients with prolactin-secreting pituitary adenomas. //Neurosurgery 1983 -13: 634-641

169. Nicola G.C., Tonnarelli G.P., Griner A. One hundred and ten prolactin secreting adenomas: results of surgical treatment. In: Faglia G, Giovanelli M, MacLeod RM, eds. Pituitary microadenomas. // New York: Academic Press; 1980483-486

170. Noci I., Tantini C., Nardi E, Saltarelli O., Chelo E., Scarselli G., Bigazzi M., Messori A. Hyperprolactinemia and 5-alpha-reductase activity. // Acta Eur Fertil, 1986 Mar-Apr. 17(2): 129-31

171. Noel M.B., Woodside B. Effects of systemic and central prolactin injections on food intake, weight gain, and estrous cyclicity in female rats. // Physiol Behav. 1993. Vol. 54. N. 1. - P.151-154

172. Okada H, Iwamoto T, Fujioka H. Hyperprolactinaemia among infertile patients and its effect on sperm functions. // Andrologia. 1996 Jul-Aug; 28(4): 197202

173. Panidis D; Rousso D; Skiadopoulos S; Panidou E; Mamopoulos M. Evaluation of semen parameters in man with hyperprolactinemia induced by metoclopramide. //Arch Androl 1997 Nov-Dec;39(3):237-42

174. Pari F.F., Cruz V.E., Cobb C.A., Bradley C.A., Aleshire S.L. Late recurrence of surgically removed prolactinomas. // Cancer 1986-57:2422-2426

175. Passos V.Q., Jean J. S. Souza, Nina R. C. Musolino, Marcello D. Bronstein. Long-Term Follow-Up of Prolactinomas: Normoprolactinemia after Bromocriptine Withdrawal. // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism 87(8):3578-3582

176. Pelkonen R., Grahne В., Hirvonen E., Karonen S.L., Salmi J., Tikkanen M., Valtonen S. Pituitary function in prolactinoma. Effect of surgery and postoperative bromocriptine therapy. // Clin Endocrinol (Oxf) 1981-14:335-348

177. Pelkonen R, Nikkila E.A., Grahne B. Serum lipids, postheparin plasma lipase activities and glucose tolerance in patients with prolactinoma. // Clin Endocrinol (Oxf). 1982. - Vol. 16. N. 4. - P. 383-390

178. Peyman Pakzaban. Giant prolactinoma and hook effect. // Neurology, Vol. 55, Issue 9, 1415-1416, November 14, 2000

179. Pia H.W., Grote E., Hildebrandt G. Giant pituitary adenomas. // Neurosurgery Review 1985 8 207-220

180. Pijl H., Ohashi S., Matsuda M. Bromocriptine: a novel approach to the treatment of type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2000;23:1154-61

181. Pinero Antonio, Pedro Marcos-Alberca, Jose Fortes, Cabergoline-Related Severe Restrictive Mitral Regurgitation. // N engl j med 353; 18 november 3, 2005 1976-1977

182. Pontiroli A.E., Viberti G.C., Mangili R., Cammelli L., Dubini A. Selective and extremely long inhibition of prolactin release in man FCE 21336. // Br J Clin Pharmacol 1987-3:433-438

183. Post K.D., Biller В .J., Adelman L.S., Molitch M.E., Wolpert S.M., Reichlin S. Selective transsphenoidal adenomectomy in women with galactorrhea-amenorrhea. // JAMA 1979-242:158-162

184. Prior J.C., Сох T.A., Fairholm D., Kostashuk E., Nugent R. Testosterone-related exacerbation of a prolactin-producing macroadenoma: possible role for estrogen. // J Clin Endocrinol Metab 1987-64:391-39

185. Purvis K., Christiansen, E. Infection in the male reproductive tract: impact, diagnosis and treatment in relation to male infertility. // Int. J. Androl., 1993-16, 113

186. Rains C.P., Bryson H.M., Fitton A. Cabergoline. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation. // Drugs 1995 49:255-279

187. Ramot Y., Rapoport M.J., Hagag P., Wysenbeek A.J. A study of the clinical differences between women and men with hyperprolactinemia. // Gynecol Endocrinol 1996 Dec;10(6):397-400

188. Randall R.V., Laws E.R., Abboud C.F., Ebersold M.J., Kao P.C., Scheithauer B.W. Transsphenoidal microsurgical treatment of prolactin-producing pituitary adenomas. Results in 100 patients. // Mayo Clin Proc 1983-58:108-121

189. Rawe S.E., Williamson H.O., Levine J.H., Phansey S.A., Hungerford D., Adkins W.Y. Prolactinomas: surgical therapy, indications and results. // Surg Neurol 1980-14:161-167

190. Reichart M., Eltes F., Soffer Y., Zigenreich E., Yogev L. and Bartoov, B. Sperm ultramorphology as a pathophysiological indicator of spermatogenesis in males suffering varicocele. // Andrologia, 2000-32, 139-145

191. Reiter E., Hennuy В., Bruyninx M., Cornet A., Klug M., McNamara M., Closset J., Hennen G. Effects of pituitary hormones on the prostate. // Prostate 1999-38:159-165

192. Rodman E.F., Molitch M.E., Post K.D., Biller B.J., Reichlin S. Longterm follow-up of transsphenoidal selective adenomectomy for prolactinoma. // JAMA1984-252:921-924

193. Rosner W., R. J. Auchus, R. Azziz, P. M. Sluss, and H. Raff. Utility, Limitations, and Pitfalls in Measuring Testosterone: An Endocrine Society Position Statement. // J. Clin. Endocrinol. Metab., February 1, 2007; 92(2): 405 -413

194. Safin R., Kertesz G. Macroprolactin detection by precipitation with protein A sepharose. // Clinical Chemistry. 2003. - Vol. 49. N. 3. - P. 502-504.

195. Saie D.J. Hyperprolactinemia presenting with encephalomalacia-associated seizure disorder and infertility: a novel application for bromocriptine therapy in reproductive endocrinology. // Neuro Endocrinol Lett 01-OCT-2005; 26(5): 533535

196. Samaan N.A., Elhaj G.E , Leavens M.E., Franklin R.R. The clinical and biochemical features in 26 patients with prolactinoma before and after transsphenoidal microresection. // Acta Endocrinol (Copenh) 1980-94: 450-458

197. Scanlon M.F., Peters J.R., Thomas J.P., Richards S.H., Morton W.H., Howell S., Williams E.D., Hourihan M., Hall R. Management of selected patients with hyperprolactinaemia by partial hypophysectomy. // Br Med J (Clin Res Ed)1985-291:1547-1550

198. Schlechte J. A., Sherman B.M.,Chapler F.K., VanGilder J. Long term follow-up of women with surgically treated prolactin-secreting pituitary tumors. // J Clin Endocrinol Metab 1986-62:1296-1301

199. Schurmeyer Т., Nieschlag E. Immunoassay of steroids in saliva. Cardiff. // Wales: Alfa Omega. 1982. P 202-209.

200. Shaarawy M., El-Dawakhly A S, Mosaad M ,EI-Sadek MM.Biomarkers of bone turnover and bone mineral density in hyperprolactinemic amenorrheic women. //Clin Chem Lab Med. 1999 Apr;37(4):433-8

201. Shimon Ilan, Benbassat Carlos, Hadani Moshe. Effectiveness of long-term cabergoline treatment for giant prolactinoma: study of 12 men. // European Journal of Endocrinology (2007) 156 225-231

202. Shrivastava R.K., Arginteanu M.S., King W.A., Post K.D. Giant prolactinomas: clinical management and long-term follow up. //Journal of Neurosurgery 2002 97 299-306

203. Smallridge RC, Martins AN 1982 Transsphenoidal surgery for prolactin-secreting pituitary tumors: a study of 28 cases and review of the literature. South Med J 75:963-968

204. Smith T.P., Suliman A.M., Fahie-Wilson M.N., McKenna T.J. Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5410-5415

205. Soule SG, Farhi J, Conway GS, Jacobs HS, Powell M 1996 The outcome of hypophysectomy for prolactinomas in the era of dopamine agonist therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 44:711-716

206. Spark, R. F., White, R. A., & Connolly, P. B. (1980).Impotence is not always psychogenic. Newer insights into hypothalamic-pituitary-gonadal dysfunction. Journal of the American Medical Association, 243, 750-755

207. Spira, A., Bajos, N., Giami, A., & Michaels, S. (1998). Crossnational comparisons of sexual behavior surveys— Methodological difficulties and lessons for prevention. American Journal of Public Health, 88, 730-731.

208. St Jean E., Blain F., Comtois R. High prolactin levels may be missed by immunoradiometric assay in patients with macroprolactinomas. // Clin Endocrinol (Oxf). 1996 - Vol. 44 - pp.305-309.

209. Stevenaert A, Beckers A, Vandalem JL, Hennen G 1986 Early normalization of luteinizing hormone pulsatility after successful transsphenoidal surgery in women with microprolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 62:1044-1047

210. Strachan M. W., Teoh W. L., Don-Wauchope A. C., Seth J., Stoddart M., Beckett G. J. Clinical and radiological features of patients with macroprolactinaemia. // Clin Endocrinol (Oxf). 2003. Vol. 59. N. 3. - P. 339-346

211. Suh H. K., Frantz A. G. Size heterogeneity of human prolactin in plasma and pituitary extracts. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1974. - N. 39.-P. 928-935.

212. Symon L, Jakubowski J & Kendall B. Surgical treatment of giant pituitary adenomas. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 1979 42 973-982.

213. Taieb J, Mathian B, Millot F, Patricot M-C, Mathieu E, Queyrel N, et al. Testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope-dilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clin Chem 2003;49:1381-1395

214. Teague, N.S., Boyarsky, S. and Glenn, J.F. (1971) Interference of human spermatozoa motility by Escherichia coli. Fertil. Steril., 22, 281-285

215. Tenover J. S. Male hormone replacement therapy including "andropause". Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27:969

216. Thomson JA, Davies DL, McLaren EH, TeasdaleGM1994 Ten-yearfollow-up of microprolactinoma treated by transsphenoidal surgery. BMJ 309:1409-1410

217. Toldy E., Locsei Z. Macroprolactinaemia. Endocrine vol 22. № 3267-273

218. Tucker HS, Grubb SR, Wigand JP, Taylon A, Lankford HV, Blackard WG, Becker DP 1981 Galactorrhea-amenorrhea syndrome: follow- up of forty-five patients after pituitary tumor removal.Annlntern Med 94:302-307

219. Turner H.E., Adams C.B., Wass J.A. 1999 Trans-sphenoidal surgery for microprolactinoma: an acceptable alternative to dopamine agonists? Eur J Endocrinol 140:43-47

220. Turner HE, Christopher BTA, Wass JAH. Pituitary tumors in the elderly: a 20 year experience. Eur J Endocrinol 1999;140:383-389.

221. Tyrrell JB, Lamborn KR, Hannegan LT, Applebury CB, Wilson CB 1999 Transsphenoidal microsurgical therapy of prolactinomas: initial outcomes and long-term results. Neurosurgery 44:254-261; discussion, 261-263

222. Vallette-Kasic S., Morange-Ramos I., Selim A. at al Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87(2):581-588

223. Vartej P, Poiana C, Vartej I.Effects of hyperprolactinemia on osteoporotic fracture risk in premenopausal women.Gynecol Endocrinol. 2001 Feb;15(l):43-7

224. Vazquez-Levin, M.H., Friedman, P., Goldberg, S.I., Medley, N.E. and Nagler, H.M. (1997) Response of routine semen analysis and critical assessment of sperm morphology by Kruger classification to therapeutic varicocelectomy. J. Urol., 158, 1804-1807

225. Vermuelen A., Verdonck L., Kaufman J.M.A // J.Clin.Endocrin.Metab. -1999. Vol/84. - P.3666-3672

226. Von Werder K, Eversmann T, Fahlbusch R, Rjosk H-K 1982 Development of hyperprolactinemia in patients with adenomas with and without prior operative treatment. Excerpta Med Int Congr Ser 584: 175-188

227. Walsh JP, Pullan PT. Hyperprolactinaemia in males: a heterogeneous disorder. / Aust N Z J Med 1997 Aug;27(4):385-390

228. Wang C., Catlin D.H., Laurence M.D. et al. Measurement of Total Serum Testosterone in Adult Men: Comparison of Current Laboratory Methods Versus Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Clin.Endocr.Metab. 2004. Vol.89. P.534543

229. Weaver J.U., Noonan K., Kopelman P.G., Coste M. Impaired prolactin secretion and body fat distribution in obesity. Clin Endocrinol 1990 May;32(5):641-6

230. Webster J A. Comparative review of the tolerability profiles of dopamine agonists in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation. Drug Saf 1996 14:228-238

231. Webster J., Piscitelli G., Polli A., Ferrari C.I., Ismail I., Scanlon M.F. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. // Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med. 1994.-331. pp. 904-909

232. Wiebe R.H., Kramer R.S., Hammond C.B. Surgical treatment of prolactin-secreting microadenomas. // Am J Obstet Gynecol. — 1979. — 134, pp. 49-55

233. Williamson R.A., Koehlerm J.K., Smithm W.D. and Srenchever M.A. Ultrastructural sperm tail defects associated with sperm immotility. // Fertil. Steril., 1984.-41.-pp. 103-107

234. Winters S.J. Diurnal rhythm of testosterone and luteinizing hormone in hypogonadal men. // J Androl. 1991. - 12(3). pp. 185-190

235. Wolfsberger S., Czech Т., Vierhapper H., Benavente R., Knosp E. Microprolactinomas in males treated by transsphenoidal surgery. // Acta Neurochir (Wien) 145:935-940; discussion. 2003, pp. 940-941

236. Woosley R.E., King J.S., Talbert L. Prolactin-secreting pituitary adenomas: neurosurgical management of 37 patients. // Fertil Steril. — 1982. 37: pp. 54-60

237. Zamboni, L. Sperm structure and its relevance to infertility. An electron microscopic study. //Arch. Pathol. Lab. Med. 1992. - 116, pp. 325-344

238. Zamorano P.L. Expression and localization of the leptin receptor in endocrine and neuroendocrin tissues of the rat. //Neuroendocrinology 1997. - 65 pp. 223-228

239. Zervas N. Т., Ridgway E.C., Martin J.B. Secretory tumors of the pituitary gland. //New York: RavenPress; 1984. -pp. 377-385