Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности клинических проявлений заболевания и эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности клинических проявлений заболевания и эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности клинических проявлений заболевания и эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями - тема автореферата по медицине
Барламов, Олег Павлович Москва 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.26
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинических проявлений заболевания и эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями

На правах рукописи

ВАРЛАМОВ ОЛЕГ ПАВЛОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ! ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫМ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМИ МИКОБАКТЕРИЯМИ

14 00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских няу к

Москва 2007

003060424

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская Государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководитель.

кандидат медицинских наук, доцент Степанов Сергеи Анатольевич Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Черкасов Владимир Аристархович Официальные оппоненты-

доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Семеновна доктор медицинских наук, профессор Кочомиец Владислав Михайлович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение Уральский научно- исследовательский и iici и [у i фшшопульмонологии

Защита состоится «19» июня 2007 г в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001 052 01 при ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН, (107564, Москва, Яузская аллея, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН г Москва

Автореферат разослан «_»__2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Фирсова Вера Аркадьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В течение последних 20-ти лет в общей структуре впервые выявленного туберкулеза органов дыхания удельный вес инфильтративного туберкулеза легких (ИТЛ) составляет до 53,5 - 67,9%, а основные эпидемиологические и клинические характеристики этой формы специфического процесса имеют ярко выраженную тенденцию к ухудшению [ Петрунина МП, 1987, Саин ОД, 1989, Фомичева Н И и соавт , 1989, Худзик Л Б , Морозова Т И , 1990, Кильдюшева Е И и соавт , 1996, Гавриленко В С и Хрулев В А , 1997, Аминев X К и соавт, 1999, Жамборов X X, Жамборов 3 X , 1999, Черкасов В А и соавт, 2002]

Среди больных ИТЛ наблюдается значительное увеличение количества пациентов, у которых специфический процесс осложняется развитием полостей деструкции (70,3 - 75%) [ Черкасов В А и соавт, 2002] и сопровождается бак-териовыделением (53,9 - 86,3%) [ Бескова А И , 1986, Гринберг Л М и Казак Т И , 1996, Кильдюшева Е И и соавт, 1996, Хоменко А Г и Мишин В Ю , 1996, Аминев X К и соавт, 1999, Жамборов X X и Жамборов 3 X , 1999]

В то же время, среди бактериовыделителей, страдающих ИТЛ, увеличивается доля пациентов с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ), которая составляет от 19,0 до 76,1% случаев [ Бубочкин ЛМ и соавт, 1996, Кильдюшева ЕИ и соавт 1996, Черкасов В А и соавт, 2002, Репин Ю М., 2003, Виноградова Т И и соавт, 2006, Курбатова Е В, 2006]

Лекарственная резистентность МБТ значительно снижает эффективность лечения больных, особенно, страдающих деструктивными формами специфического поражения легких [ Хоменко А Г, 1996, Мишин В Ю и соавт, 2002, Виноградова Т И и соавт , 2006]

Именно у таких пациентов наиболее часто отмечается неуклонное прогрес-сирование заболевания, развитие осложнений и образование хронических деструктивных форм туберкулеза

Это, в свою очередь, приводит к дальнейшему усугублению эпидемиологической обстановки по туберкулезу в целом Создавшаяся ситуация обусловила необходимость повышения эффективности комплексного лечения впервые выявленных больных ИТЛ в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми МБТ

Поиску путей решения этой задачи и было посвящено наше исследование

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью исследования являлось повышение эффективности комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза, путем использования методов интенсификации антибактериальной те-

рапии (игольно-струйные инъекции, органный электрофорез изониазида при внутривенном его введении) и своевременного применения хирургических вмешательств

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Проанализировать современные клинические особенности впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями

2 Изучить характер лекарственной устойчивости возбудителя заболевания у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких

3 Провести сравнительный анализ результатов комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями

4 Разработать методику определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких

5 Определить наиболее доступные и эффективные методы интенсификации традиционного комплексного лечения пациентов с инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза и оценить непосредственные результаты их применения

6 Изучить результаты хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания, выполненных в связи с недостаточной эффективностью антибактериальной терапии

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Современные особенности клинической картины впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями, характеризуются яркой выраженностью клинических проявлений, распространенностью специфической инфильтрации и очаговой диссеминации, образованием множественных полостей деструкции в легких, частым осложненным течением, массивностью бактериовыделения и высокой степенью лекарственной устойчивости возбудителя заболевания к антибактериальным препаратам,

2 Традиционная комплексная терапия впервые выявленных больных с «лекарственно-устойчивым» инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада эффективна менее чем в половине случаев, а ее показатель значительно ниже аналогичного показателя у пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий

3 Использование внутрилегочного и внутривенного введения антибактериальных препаратов в сочетании с органным электрофорезом улучшают непосредственные результаты фазы интенсивной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-резистентные микобакте-рии

4 Своевременное применение хирургических вмешательств в комплексе лечебных мероприятий у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями, позволяет повысить показатель клинического излечения в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ достаточно большого количества клинических наблюдений позволил оценить современные региональные особенности впервые выявленного ин-фильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями, которые в настоящее время характеризуются более выраженными симптомами интоксикации, частым формированием множественных полостей распада и развитием очаговой диссеминации, а также более массивным бактериовыделением

Впервые разработана методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких (Свидетельство о регистрации интеллектуального продукта № 73200100140)

В целях улучшения результатов комплексного лечения больных инфильт-ративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии, впервые предложено использование современных технических средств и методов (трансторакальные внутрияегочные инъекции раствора изониазида и его внутривенное введение в сочетании с органным электрофорезом)

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Разработанная методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких позволяет оценить наиболее оптимальный режим введения его производных в организм больных туберкулезом легких (удостоверение на рационализаторское предложение № 2205 от 12 09 2001, принятое к использованию ПГМА 14 09 2001 - г Пермь)

На основании анализа результатов проведенного исследования обоснована целесообразность применения в комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями, современных методов интенсификации антибактериальной терапии, а при их недостаточной эффективности - своевременного выполнения хирургических вмешательств

Предлагаемая тактика лечения позволяет снизить частоту формирования у таких пациентов распространенных хронических деструктивных форм туберкулеза легких, снизить частоту летальных исходов, послеоперационных осложнений и реактиваций специфического процесса, и, в результате этого, повысить уровень и уменьшить сроки их клинической и трудовой реабилитации

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Разработанная тактика комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих ле-

карственно-резистентные микобактерии, внедрена в практику работы областного клинического противотуберкулезного диспансера «Фтизиопульмонология» (г Пермь) Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Росздрава» и используются в процессе обучения студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, зарегистрированы 1 интеллектуальный продукт и 1 рационализаторское предложение

Основные положения диссертации доложены на заседаниях Пермского областного общества фтизиатров и эпидемиологов (Пермь, 1999), научно-практических конференциях Областного клинического диспансера «Фтизиопульмонология» (Пермь, 1998, 2001, 2003) и опубликованы в журнале «Клиническая и лабораторная диагностика» (Москва, 2001), в материалах научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной фармакотерапии" (Саратов, 1996), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 1996), научной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения" (Екатеринбург, 1997), научной сессии "Совершенствование пульмонологической и фтизиатрической помощи населению промышленного региона в переходный период" (Екатеринбург, 1998), научной сессии ПГМА (Пермь, 1999), Республиканской научной молодежной конференции БГМУ (Уфа, 2000), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе" (Челябинск, 2000), научной сессии ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Вакцинопрофилактика в 21 веке" (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Фундаментальная и клиническая лимфоло-гия - практическому здравоохранению" (Пермь, 2001), межрегиональной научно-практической конференции "Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней" (Пермь, 2001), 7-го Российского съезда фтизиатров (Москва, 2003)

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения Указатель литературы содержит 210 наименований работ, в том числе 160 отечественных и 50 иностранных авторов

Работа изложена на 177 страницах машинописи, иллюстрирована 75 таблицами и 22 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственных наблюдений и методов обследования

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», клинической базой которой является областной клинический противотуберкулезный диспансер «Фтизиопульмонология» (г Пермь)

Обобщен опыт клинических наблюдений за 148 пациентами с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, сопровождающимся бактериовыделением В целях проведения сравнительного анализа социальных и клинических особенностей больных ИТЛ, вызванным лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными МБТ, пациенты были условно разделены на 2 группы

Первую группу (основную) составили 87 больных ИТЛ, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ Во вторую группу (группа сравнения) вошел 61 пациент, в мокроте которых определялись лекарственно-чувствительные МБТ

Первая группа пациентов, в свою очередь, в зависимости от особенностей лечебных мероприятий, была условно разделена на 3 подгруппы В 1-ю «А» подгруппу вошли 38 пациентов, которые получали традиционную АБТ Первую «Б» подгруппу составили 25 больных, у которых в целях оптимизации комплекса традиционных лечебных мероприятий в течение месяца дополнительно использовалось трансторакальное внутрилегочное введение 1 мл 10% раствора изониазида с помощью игольно-струйного инъектора ИСИ-1 В лечении пациентов 1-й «В» подгруппы (24 пациента) с этой же целью применялся метод органного электрофореза раствора изониазида

Больные 2-й группы получали традиционную комплексную противотуберкулезную терапию По основным социальным и клиническим характеристикам изучаемые группы и подгруппы пациентов сопоставимы

Длительность противотуберкулезной терапии пациентов с момента выявления заболевания до госпитализации в стационар не превышала 3 недель Средняя продолжительность лечения больных в областном клиническом противотуберкулезном диспансере «Фтизиопульмонология» составила 195,1 ± 4,68 койко-дней

Среди пациентов преобладали лица мужского (70,9%) пола наиболее трудоспособного возраста (83,8%), проживающие в городе (66,9%), нигде не работающие (42,6%) (табл 1, 2) Почти каждый четвертый из них (22,3%) ранее длительно или неоднократно находился в местах исполнения наказания, а почти каждый второй (41,2%) до выявления специфического процесса контактировал с больными туберкулезом

Выраженность клинических проявлений начала заболевания предопределила высокий процент его выявления при обращении к врачу (66,9%) с жалобами, обусловленными специфическим поражением легких (табл 3) У большинства пациентов (59,5%) имелась сопутствующая туберкулезу легких патология

Таблица 1

Распределение больных по половому признаку__

Пол Группы больных Итого

Подгруппы 1-й группы 2-я группа

1-я «А» 1-я «Б» 1-я «В»

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Мужчины 30 79 18 72 17 68 40 66,0 105 70,9

Женщины 8 21 7 28 7 32 21 34,0 43 29,1

Итого 38 100,0 25 100,0 24 100,0 61 100,0 148 100,0

Таблица 2

Распределение больных по возрасту

Возраст Группы больных Итого

Подгруппы 1-й группы 2-я группа

1-я «А» 1-я «Б» 1-я «В»

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

До 20 лет - - - - 1 4,2 - - 1 0,7

20-29 лет 5 13,2 12 50,0 10 40,0 22 36,1 49 33,1

30-39 лет 10 26,3 8 33,0 5 20,0 10 16,4 33 22,3

40-49 лет 10 26,3 5 17,0 7 28,2 21 34,4 42 28,4 9,4

50-59 лет 7 18,4 - - 2 2,6 5 8,2 14

60 лет и более 6 15,8 - - - 3 4,9 9 6,1

Итого 38 100,0 25 100,0 24 100,0 61 100,0 148 100,0

Таблица 3

Обстоятельства выявления специфического процесса _

Группы больных Итого

Обстоятельства 1-я группа 2-я группа

выявления Абс ч % На 100 Абсч % На 100 Абс ч %

заболевания обсл обсл

Профосмотр 30 34,5 20,3 23 37,7 15,5 53 35,8

Обращение 57 65,5 ] 38,5 38 62,3 25,7 95 64,2

Итого 87 100,0 - 61 100,0 - 148 100,0

Впервые выявленный ИТЛ в фазе распада у анализируемого контингента больных характеризовался острым или подострым началом (70,9%), выраженными клиническими (85,8%) и лабораторными (79,7%) проявлениями, распространенностью специфической инфильтрации (43,1%) и очаговой диссеминации (63%), множественностью полостей деструкции в легких (42,6%), лекарственной устойчивостью МБТ (58,8%) и массивностью бактериовыделения (50%) В 25 (16,9%) случаях наблюдалось осложненное течение основного заболевания

Наиболее часто определялась лекарственная устойчивость МБТ к стрептомицину (Б) (29,5%), изониазиду (Н) (18,9%) и этамбутолу (Е) (17,1%), а также к следующим комбинациям АБП Н + Е + 5 (8,9%), Н + рифампицин (И.) + этио-

намид (Еа) + Я (5,9%), Н + Е + Еа + Б (5,9%)

На начальном этапе терапии в условиях стационара (2-3 месяца) в лечении больных использовались 4—5 антибактериальных препаратов (АБП), которые назначались в стандартных суточных дозировках в соответствии с общепринятыми рекомендациями (учитывался возраст и вес пациентов, индивидуальная переносимость лекарственных препаратов, характер сопутствующей патологии и лекарственной устойчивости МБТ)

Традиционной схемой АБТ при поступлении больных в стационар являлось назначение комбинации Н, Я, Б, Е (К) Через 2 месяца от начала лечения ами-ногликозиды заменялись пиразинамидом Во всех случаях для создания постоянной терапевтической концентрации АБП в крови больных применялась схема их почасового приема В комплексе этиотропных лекарственных средств производные ГИНК назначались в 98,0% случаев, рифампицин в 92,0%, этамбутол и антибиотики группы аминогликозидов - 96,6%, пиразинамид - 79,7% Использовался широкий спектр путей введения АБП пероральный (100,0%), внутримышечный (96,6%), внутривенный (67,0%), ингаляционный (89,0%), внутрилегоч-ный (16,9%)

При выявлении лекарственной устойчивости МБТ к АБП способами ее преодоления являлись не только увеличение суточной дозы и замена путей их введения на более оптимальные, но и использование резервных лекарственных средств - этионамид и протионамид (43,0%), фторхинолоны (4,05%) Профилактика развития побочных эффектов при приеме АБП осуществлялась путем назначения гепатопротекторов и поливитаминных комплексов

Характер комбинации используемых патогенетических средств определялся фазой, распространенностью и особенностями течения заболевания в процессе лечения Так, нестероидные противовоспалительные средства использовались в 50,7% случаев, глюкокортикоидные гормоны (преднизолон) - в 12,8%, антиоксиданты - 91%, дезагреганты и антикоагулянты - 18%, имму но корректоры -28,4%, иммуностимуляторы - 16,2%, ингибиторы протеаз - 2,7%, туберку-линотерапия - 32%, биостимуляторы и лидаза - 52%, физиотерапевтические методы лечения - 93% В терапии 89 (60,2%) больных с выраженным интоксикационным синдромом применялись различные методы детоксикации

В течение первой недели после поступления в стационар, а затем в процессе лечения с периодичностью в 2 - 4 месяца пациенты консультировались торакальным хирургом При возникновении показаний оперативному вмешательству, больные переводились в легочно-хирургическое отделение

Анализ клинических наблюдений основывался на субъективных и объективных проявлениях болезни, изучаемых по общепринятой схеме, которая включала в себя сбор анамнеза, проведение физикального, рентгенотомографи-ческого, бронхологического, спирографического, электрокардиографического и иммунологического обследования пациентов, лабораторного исследования кро-

ви, мочи и мокроты В целях оценки выраженности эндотоксикоза высчитывал-ся лейкоцитарный индекс интоксикации [Кальф-Капиф Я Я , 1950]

Исследование функции внешнего дыхания методом пневмотахографии включало в себя определение следующих показателей жизненная емкость легких (ЖЕЛ) и ее отношение к должной величине (ДЖЕЛ), минутный объем дыхания (МОД) и его отношение к должному объему (ДМОД), максимальная вентиляция легких (МВЛ), пробу Тиффно Электрокардиография проводилась на электрокардиографах Bioset-6000 Функция мочевыделительной системы исследовалась с помощью общего анализа мочи, а при необходимости - биохимического анализа и анализа мочи по Нечипоренко Состояние трахеобронхиального дерева оценивалось с помощью бронхоскопии, выполняемой под местной анестезией с помощью фибробронхоскопа «Olimpus CLE — 10»

Изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения пациентов осуществлялось с помощью специально разработанной тематической карты, в которой регистрировались социальные и клинические особенности больных, а также характер лечебной тактики и динамика специфического процесса

Изучаемые количественные признаки, имеющие нормальное распределение, в работе представлены в виде М+т, где М - среднее, т - стандартная ошибка выборки Для проверки гипотезы о равенстве средних для двух групп использовался критерий Стьюдента, для трех групп - однофакторный дисперсионный анализ и далее для попарного сравнения - критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ BIOSTAT 4 03 и по стандартам программного пакета "Microsoft Excel" ver 7 0 на IBM - совместимом компьютере в операционной системе "Windows 98" [ Маймолов В Г , Лункевич В С , Румянцев А П , Семенова В В , 1996]

Методика количественного определения активного гидразида изоникотиновой кислоты в мокроте

Предлагаемая методика определения активного ГИНК в мокроте больного туберкулезом легких (Свидетельство о регистрации интеллектуального продукта № 73200100140) основана на реакции Wolenberg и заключается в следующем После приема изониазида у пациента осуществляют забор мокроты в стерильную посуду в момент максимальной концентрации препарата в крови (при внутримышечном введении - через 1,5 -2 ч, внутривенном - через 1 ч) 2 мл мокроты переносят в пробирку, а затем в нее добавляют 2 мл 3% раствора три-хлоруксусной кислоты Смесь гомогенизируют с помощью магнитной центрифуги (3000 об/сек) в течение 10 минут и подвергают фильтрации

Цветную качественную реакцию на присутствие ГИНК дает ванадиевый реактив, который приготавливают следующим образом 1,25 г ванадата аммония (NH4VO3) растворяют в 500 мл дистиллированной воды, после чего раствор

выдерживают в течение суток и фильтруют Затем в фильтрат добавляют одно-нормальную серную кислоту (1ЫН25 04) из расчета - 25 мл 1 МН2Б04 на 100 мл растворенного ванадиевого реактива

При определении концентрации ГИНК используют 3 пробирки 1-я (контрольная) должна содержать 1 мл фильтрата, 2 мл 0,2п ЫН2504 и 7 мл Н20, 2-я (опытная) - 1 мл фильтрата, 2 мл ванадиевого реактива, 7 мл Н20, 3-я (контроль ванадиевого реактива) - 8 мл Н20 и 2 мл ванадиевого реактива Калориметрию содержимого пробирок осуществляют с помощью аппарата КФК - 2 (калориметр фотоэлектрический концентрационный) со светофильтром № 440 Сравнение проводят между 2-й (опытной) и 3-й (контрольной) пробирками Концентрацию активного ГИНК (С) рассчитывают по формуле (Ео - (Ек, + Ек2)

С =---------------------х 2 теих¥,

1000

где С - концентрация ГИНК, Ео - опыт, а ЕК] и Ек2 - контроль (1-я и 3-я пробирки), 2 - коэффициент разведения, Р - фактор поправки, выведенный из калибровочного графика по изониазиду

Методика органного электрофореза раствора изониазида Не смотря на то, что, методика внутривенного капельного введения суточной дозы раствора изониазида с одновременной гальванизацией области грудной клетки, соответствующей проекции на нее зоны специфического поражения легкого, общеизвестна, проста, доступна и малоинвазивна, она до сих пор недостаточно широко используется во фтизиатрической практике

Для гальванизации мягких тканей грудной клетки рекомендуется использовать аппарат "Поток-1" (оптимальное напряжение — 60 V)

Методика заключается в следующем Суточная доза 10% раствора изониазида (10 мг/кг) непосредственно перед процедурой разводится в 200 мл физиологического раствора

Электроды с прокладками 15 х 15 см2 (плотность тока - 0,05 - ОД мА/см2), смоченными дистиллированной водой, накладывают на грудную клетку соответственно проекции очага поражения в легких на грудную стенку Не включая аппарата, с соблюдением стандартных требований осуществляют доступ к периферической вене и начинают введение приготовленного раствора изониазида со скоростью 40 - 50 капель в минуту

После введения 1/3 объема раствора лекарственного препарата включают аппарат и проводят гальванизацию грудной клетки в течение всего последующего времени его инфузии

По окончании внутривенного введения раствора изониазида в целях его полной элиминации из сосудистого русла гальванизацию мягких тканей грудной стенки продолжают еще в течение 5-6 минут Общая продолжительность процедуры в среднем составляет 25 - 30 минут, курс лечения - 30 процедур, ко-

торые могут проводиться через день или ежедневно

Методика трансторакального интрапульмонального введения антибактериальных препаратов с помощью инъектора ИСИ-1

При использовании инъектора ИСИ-1 игольно-струйная инъекция осуществляется в два этапа вначале производится скоростной прокол мягких тканей грудной стенки без введения иглы в легкое, а затем автоматический чрезплев-ральный впрыск препарата в легкое струей, истекающей из иглы с рубиновым соплом под давлением 140 - 160 кг/см2 со скоростью 150-200 м/с на глубину 20 -30 мм от плевры При этом струя на входе в плевру имеет невозмущенный характер и диаметр на входе в орган 0,15-0,20 мм Этим обеспечивается быстрое, безболезненное и минимально атравматичное введение лекарства в легкое

Технические характеристики инъектора допускают регулировку давления перед соплом иглы в пределах 100 - 300 кг/см2 и глубины механического прокола в пределах 0-30 мм Разовая доза лекарственного препарата - от 0,3 до 1,0 мл

Иголыю-струйные инъекции выполнялись с соблюдением правил асептики на высоте максимального вдоха после четкой фиксации призматического наконечника инъектора в избранном межреберье Предпочтительными местами являются зоны, расположенные между паравертебральной и задней подмышечной линиями в 5, 6 и 7 межреберьях [ Ханин И А , Провоторов В М , 1986, 1987]

Курс трансторакальных внутрилегочных инъекций включал в себя 30 ин-стилляций по 1 мл 10% раствора изониазида в пораженное легкое с частотой введения 5-6 раз в неделю на фоне продолжающейся химиотерапии традиционными способами При двустороннем процессе инъекции производились в оба легких (по 30 введений в каждое)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Установлено, что ИТЛ в фазе распада, сопровождающийся выделением лекарственно-устойчивых МБТ (1-я группа), значительно чаще, чем аналогичная форма специфического процесса при сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя заболевания (2-я группа) сопровождается острой клинической симптоматикой (90,0%), массивным бактериовыделением (48,3%), большей распространенностью специфической инфильтрации (44,8%) и очаговой диссеминации (89,2%) в легких, множественным характером полостей деструкции (43,7%) и развитием осложнений (19,5%) (табл 4,5,6,7,8,9)

МБТ, выделенные из мокроты таких больных, характеризуются полирезистентностью (77,1%) и высокой степенью лекарственной устойчивости (65,4%) к АБП

Концентрация ГИНК была определена в мокроте 56 впервые выявленных больных ИТЛ в фазе распада Всем пациентам был назначен изониазид в суточной дозировке Перорально изониазид получали 11 больных, внутривенно - 8, внутримышечно - 18 и методом органного электрофореза 19 человек Установ-

лено, что при пероральном приеме изоииазида концентрация свободного ГИНК в мокроте составила в среднем 9,909 ±6,103 нг/мл, при внутривенном введении - 8,825 ± 1,755 нг/мл, при внутримышечном - 5,844 ± 0,899 нг/мл, а при введении методом органного электрофореза - 5,3268 ± 0,822 нг/мл

Таблица 4

Особенности клинических проявлений заболевания туберкулезом

Симптомы Группы больных Ит ого

1 -я группа 2-я группа

Абс ч % Абсч % Абс ч %

Кашель 79 90,8 51 58,6 120 81,1

Одышка 39 44,8 23 37,7 62 41,9

Гипертермия 44 50,6 26 42,6 70 47,3

Боли в груди 27 31 15 24,5 42 28,4

Похудание 44 50,6 39 63,9 83 56,1

Таблица 5 Массивность бактериовыделення (по данным бактериологического исследования мокроты)

Характер бактерио-выделения Группы больных Итого

1 -я группа 2-я группа

Абсч % Абе ч % Абс ч %

Скудное 7 8,0 13 21,3 20 13,5

Среднее 38 43,7* 37 60,7* 75 50,7

Массивное 42 48,3* 11 18,0* 53 35,8

Итого 87 100,0 61 100,0 148 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 1)

Таблица 6

Распространенность основного фокуса специфических изменений в легкиу_

Распространенность основных фо- Группы больных Итого

кусов специфической инфильтра- 1-я группа 2-я группа

ции в легких Абс ч % Абс ч % Абс ч %

В одном лег- До 1-го сегмента 6 6,9 4 6,6 10 6,7

ком До 2-х сегментов 30 34,5 19 31,2 49 33,1

До 1-й доли 11 12,6 14 22,9 25 16,9

До 2-х долей 16 184 8 13,1 24 16,2

Тотальное 3 3,5 - - 3 2,0

В обоих До 2-х сегментов 1 1Д 10 16,4 11 7,4

легких До 3-х сегментов 11 12,7 5 8,2 16 10,8

До 2-х долей 9 10,3 1 1,6 10 6,7

Итого 87 100,0 61 100,0 148 100,0

Таблица 7

Распространенность очаговой днссеминации в легких_

Распространенность очаговой диссеминации (сегменты") Группы больных Итого

1-я группа 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч %

До 3-х в 1-й доле 35 42,2 12 27,3 47 37

До 3-х в 2-х долях 14 16,8 10 22,7 24 18,9

Более 4 -х в легком 3 3,6 2 4,5 5 3,9

Более 4-х в легких 31 37,4 20 45,5 51 40,2

Итого 83 100,0 44 100,0 127 100,0

Таблица 8

Количественная характеристика полостей деструкции в легких_

Количество полостей распада в легких Группы больных Итого

1-я группа 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч %

1 49 56,3* 36 59* 85 64,2

2 и более 38 43,7* 25 41* 53 35,8

Итого 87 100,0 61 100,0 148 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 0

Таблица 9

Структура осложнений специфического процесса_

Группы больных Итого

Характер осложнения 1-я группа 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Легочно-сердечная недостаточность 5 29,4 2 25,0 7 28,0

Кровохарканье 4 23,5 1 12,5 5 20,0

Легочное кровотечение 2 11,8 - - 2 8,0

Экссудативный плеврит 5 29,4 5 62,5 10 40,0

Спонтанный пневмоторакс 1 5,9 - - 1 4,0

Итого 17 100,0 8 100,0 25 100,0

Таким образом, самая высокая концентрация изониазида создается в мокроте больных, получавших изониазид перорально, что объясняется более медленной диффузией ГИНК из крови в легочную ткань, депонирования в ней и последующей его продолжительной диффузией в бронхиальный секрет Кроме того, при пероральном приеме АБП в мокроте определятся содержание его производных, поступивших в нее и за счет предыдущих приемов этого лекарственного средства [Колесникова Ж И , 1976, Каминская Г О и соавт , 1997]

Более низкая концентрация изониазида в мокроте больных при внутривенном и внутримышечном путях введения объясняется быстрым снижением его содержания в тканях легкого после создания в них пиковой концентрации ГИНК В то же время, концентрация ГИНК в мокроте больных при его внутримышечном и внутривенном введении достоверно выше, чем при приеме изониазида методом органного электрофореза Это обусловлено тем, что при введении ГИНК этим способом изониазид более активно захватывается и накапливается клетками легочной ткани, что обусловливает его длительную экспозицию в пораженных тканях и медленную элиминацию в бронхиальный секрет Именно этим и объясняется более высокий клинический эффект при применении данной методики в комплексе лечебных мероприятий

В процессе терапии в условиях стационара среди 87 больных ИТЛ в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные МБТ (1-я группа), лишь у 6 (6,9%) человек сохранялись отдельные проявления интоксикационного синдрома При контрольном лабораторном исследовании крови у всех пациентов отмечалось увеличение относительного количества лимфоцитов (с 23,8 ± 1,2% до 31,9 + 1,2%), нормализация показателей палочко-ядерных нейтрофилов, сиало-вой кислоты, достоверное снижение показателя лейкоцитов (с 8,8 ± 0,3 до 6,97 ± 0,28* 109/л) и ЛИИ (с 1,41 + 0,15 до 0,62 ± 0,07)

По данным бактериоскопического исследования мокроты у всех пациентов (100%) прекратилось бактериовыделение, однако результаты бактериологического метода исследования подтвердили этот факт лишь в 82 (94,3%) случаях

При контрольном рентгенологическом обследовании перед выпиской пациентов из отделения у 3 (3,4%) человек наблюдалась стабилизация, у 2 (2,3%) дальнейшее прогрессирование, а у 82 (94,3%) продолжающаяся положительная динамика пневмонических изменений в виде полного или частичного рассасывания и (или) отграничения специфической инфильтрации и очагов обсеменения Диагноз ИТЛ в фазе распада был установлен 2 (2,3%) пациентам, ИТЛ в фазе рассасывания и рубцевания - 40 (46%), кавернозный туберкулез - 41 (47,1%) У 4 (4,6%) больных сформировались туберкулемы, причем у 3 из них -в фазе распада Таким образом, к моменту завершения интенсивной фазы терапии у 82 (94,3%) пациентов 1-й группы прекратилось бактериовыделение, а у 41 (47,1%) при рентгенотомографическом обследовании в легких перестали определяться полости распада

Установлено, что с позиций оценки закрытия полостей деструкции и прекращения бактериовыделения на стационарном этапе наиболее эффективно лечение пациентов с монорезистентностью МБТ к АБП (55,0% и 100,0% соответственно), тогда как гораздо худшие результаты терапии наблюдаются у больных, выделяющих мультирезистентные штаммы возбудителя заболевания (21,4% и 93,7% соответственно) При этом показатель закрытия полостей распа-

да в легких при полирезистентности МБТ занимает промежуточное положение (31,4%), а показатель абациллирования несколько ниже, чем у пациентов, выделяющих мультирезистентные МБТ (92,1%)

Выявлена также зависимость результатов стационарного этапа лечения больных ИТЛ в фазе распада, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ и от способа терапии Включение в комплекс лечебных мероприятий курсов внутри-легочных инъекций (1-я «Б» подгруппа) и органного электрофореза раствора изониазида (1-я «В» подгруппа) обусловливает более высокий показатель прекращения бактериовыделения (96,0% и 100,0% соответственно), чем при проведении терапии (1-я «А» подгруппа) традиционными способами (89,5%) Однако, показатели достижения полного клинического эффекта у пациентов сравниваемых подгрупп не имеют столь же четкой тенденции Так, закрытие полостей распада в легких на стационарном этапе лечения у больных 1-й «Б» подгруппы наблюдается значительно чаще (56,0%), чем у пациентов 1-й «В» подгруппы (41,7%) и 1-й «А» подгруппы (44,7%) (табл 10)

Учитывая вышеизложенное, следует еще раз подчеркнуть, что, включение в комплекс лечебных мероприятий курса органного электрофореза изониазида позволило у всех пациентов с сохраняющимися к этому периоду времени полостями распада в легких (58,3%) не только прекратить бактериовыделение, но и достичь стойкой относительной стабилизации специфического процесса А это, в свою очередь, значительно расширило возможность оказания таким больным хирургической помощи (16,7%)

Таблица 10.

Результаты терапии пациентов 1-й группы_

Подгруппы больных Результаты лечения

Рубцевание полостей Абациллирование

Абс ч % Абс ч %

1-я «А» 17 44,7* 34 89,5*

1-я «Б» 14 56,0* 24 96,0*

1-я «В» 10 41,7* 24 100,0*

Итого 41 47,1 82 94,3

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 I) Непосредственная эффективность традиционной терапии пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя заболевания (2-я группа) заключалась в исчезновении жалоб интоксикационного и (или) грудного характера (90,2%), достоверном увеличении относительного количества лимфоцитов (с 26,43 ± 1,65% до 32,1 ± 1,5%), снижении показателей лейкоцитов (с 8,45 + 0,4 до 6,9 ± 0,33* Ю9/л), палочко-ядерных нейтрофилов (с 3,79 ± 0,69 до 1,6 ± 0,33%), сиаловых кислот (с 229,8 ± 9,14 до 153,03 ± 4,9 у е ), СОЭ (с 34,74 ± 2,42 до 14,9 ± 1,8 мм/ч) и ЛИИ (с 1,4,752 + 0,2741 до 0,5179 ±

0,0667)

К моменту выписки пациентов 2-й группы из терапевтического отделения прекращение бактериовыделения, подтвержденное бактериологическим методом исследования мокроты, зарегистрировано у всех больных (100%), закрытие полостей деструкции было достигнуто у 46 (75,4%) пациентов, а в 15 (24,6%) случаях ИТЛ в фазе распада на фоне лечения трансформировался в кавернозный туберкулез По показаниям торакальным хирургом были проконсультированы 22 (36,1%) пациента, причем 8 (36,4%) из них отказались от предлагаемого хирургического вмешательства, а остальным 14 (63,6%) больным оперативное лечение оказалось противопоказанным

Таким образом, на стационарном этапе терапевтических мероприятий полный клинический эффект (закрытие полостей деструкции, рассасывание специфической инфильтрации и прекращение бактериовыделения) у больных ИТЛ в фазе распада с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ достигнут у 46 (75,4%) пациентов, что значительно превышает эффективность лечения больных с лекарственной устойчивостью МБТ (табл 11)

Таблица 11

Показатели эффективности терапевтического этапа лечеиия_

Группы больных Результаты терапии пациентов

Рубцевание полостей Абациллирование

Абс ч % Абс ч %

1-я группа 41 47,1* 82 94,3

2-я группа 46 75,4* 61 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 I)

По окончании фазы интенсивной терапии, средняя продолжительность которой составила 210,66 ± 11,0 койко-дней, 9 (19,1%) пациентов 1-й группы, у которых сохранялось бактериовыделение, были подвергнуты хирургическому вмешательству 8 из них оперированы по поводу кавернозного туберкулеза, а 1 -по поводу туберкулемы в фазе распада (табл 12)

Таблица 12.

Виды хирургических вмешательству больных 1-й группы_

Варианты хирургических вмешательств Количество операций

Абс ч %

Пневмонэктомия 1 11,1

Билобэктомия + корригирующая торакопластика 1 11,1

Лобэктомия справа в сочетании с сегментарной резекцией слева 1 11,1

Полисегментарная резекция + корригирующая торакопластика 1 11,1

Полисегментарная резекция 2 22,2

Сегментарная резекция 3 33,4

Итого 9 100,0

У 1 (11,1) больного послеоперационный период осложнился образованием множественных бронхо-плевральных свищей и развитием острой эмпиемы плевры После достижения относительной стабилизации специфического про-

цесса пациент подвергся повторному оперативному вмешательству, позволившему достичь стойкого клинического излечения В остальных случаях (88,9%) послеоперационный период протекал без осложений

Таким образом, своевременное применение хирургических вмешательств у пациентов 1-й группы при недостаточной эффективности комплексной терапии позволило повысить показатель полного клинического излечения до 57,5%, а показатель прекращения бактериовыделения - до 97,7% (85 человек) (табл 13)

Таблица 13.

Эффективность комплексного лечення в ближайшем периоде наблюдения

Группы больных Результаты терапии пациентов

Устранение полостей распада Абациллирование

Абс ч % Абс ч %

1-я группа 50 57,5* 85 97,7

2-я группа 46 75,4* 61 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 0 Результаты комплексного лечения в отдаленном периоде наблюдения (от 2 до 4 лет после выписки из стационара) изучены у 110 (74,3%) пациентов Среди них наблюдались 64 (74,7%) человека из 1-й группы и 46 (75,4%) пациентов из 2-й группы Хирургическому вмешательству в анализируемый период времени подверглись 6 (9,4%) пациентов 1-й группы и 1 (2,2%) больной из 2-й группы

Установлено, что комплексная терапия в сочетании с использованием хирургических вмешательств у больных ИТЛ в фазе распада при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ (2-я группа) в отдаленном периоде наблюдения приводит к достижению клинического излечения в 87,0% случаев, а при устойчивости возбудителя заболевания к АБП - в 73,4%

Анализ результатов включения в комплекс лечебных мероприятий у больных ИТЛ в фазе распада с лекарственной резистентностью МБТ органного электрофореза (1-я «В» подгруппа), внутрилегочного введения раствора изониа-зида (1-я «Б» подгруппа) и ранних хирургических вмешательств показал, что такая тактика позволяет у этой категории пациентов достичь вполне сравнимых показателей клинического излечения с показателями эффективности традиционного лечения больных ИТЛ в фазе распада (2-я группа) при сохраненной чувствительности возбудителя заболевания к АБП (87,0%) (табл 14)

Таблица 14.

Результаты комплексного лечення больных в отдаленном периоде наблюдения

Результаты Лечения Группы больных

1-я «А» 1-я «Б» 1 -я «В» 2- я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Выздоровление 21 65,6* 15 83,3* И 78,5* 40 87,0*

Прогрессирование 8 25,0 3 16,7 3 21,5 5 10,8

Летальный исход 3 9,4 - - - - 1 2,2

Итого 32 100,0 18 100,0 14 100,0 46 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 I) Формальное восстановление трудоспособности не имело столь же четко выраженной тенденции Самый высокий показатель инвалидизации отмечался у пациентов 1-й «В» подгруппы - 78,5% случаев Между тем, следует отметить, что в этой подгруппе среди И инвалидов 5 человек (45,5%) имели третью группу инвалидности, а, значит, их следует расценивать как лиц с восстановленной, но сниженной трудоспособностью (табл 15)

Таблица 15

Результаты Лечения Группы больных

1-я «А» 1-я «Б» 1-я «В» 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Инвалидизация 14 48,3* 7 38,9* 11 78,5* 14 33,3 *

Восстановление трудоспособности 15 51,7 11 61,1 3 21,5 28 66,7

Итого 29 100,0 18 100,0 14 100,0 42 100, 0

Примечание * - различия между группами достоверны (р <0,05 0

Результаты исследования позволили сформулировать следующие выводы и практические рекомендации

Выводы

1 Современными особенностями инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, являются преимущественно острая клиническая симптоматика (90,0%), частое развитие осложнений (19,5%), массивное бактериовыделение (48,3%), распространенность специфической инфильтрации (44,8%) и очаговой диссеминации (89,2%), множественный характер полостей деструкции (43,7%)

2 Микобактерии туберкулеза, выделенные из мокроты впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, характеризуются высоким уровнем (2-я и 3-я степени - 65,4%) лекарственной устойчивости и полирезистентностью (77,1%) к АБП

3 Показатели закрытия полостей распада у больных инфильтративным туберкулезом легких при сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя заболевания в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения составляют 75,4% и 84,8% случаев, а при лекарственной резистентности МБТ - 46,0% и 54,7% случаев соответственно

4 Включение в комплекс лечебных мероприятий у больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с лекарственной резистентностью МБТ внутрилегочного введения и органного электрофореза раствора изониази-да уже на стационарном этапе приводит к закрытию полостей деструкции в 41,7% и 56%, а также к прекращению бактериовыделения в 96% и 100%, в то

время как при проведении традиционной терапии эти показатели составляют 44,7% и 89,5% случаев соответственно

5 Применение хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми МБТ, непосредственно после завершения фазы интенсивной терапии позволяет повысить показатель клинического излечения в ближайшем периоде наблюдения с 46,0% до 56,3%, а в отдаленных сроках - с 54,7% до 73,4%

Практические рекомендации

1 В комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных ин-фильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным ЛУ МБТ, целесообразно использование курсов органного электрофореза и внутрилегочного введения раствора изониазида, так как такая тактика не только значительно улучшает основные показатели эффективности традиционой терапии (закрытие полостей распада и прекращение бактериовыделения), но и способствуя достижению стойкой относительной стабилизации специфического процесса, расширяет возможность оказания таким пациентам хирургиче ской помощи

2 В случаях недостаточной эффективности комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с ЛУ МБТ показано своевременное применение хирургических вмешательств (в среднем через 6 месяцев от начала фазы интенсивного лечения), что позволяет повысить показатели клинического излечения в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения (на 10,3% и 18,7% соответственно)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Степанов С А Определение изошазида в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом легких / Степанов С А , Варламов О П , Шурыгнн А А , Пеленева ИМ// «Материалы научно-практической конференции молодых ученых ПГМА» Тез докл - Пермь, 1996 - С 23

1 Степанов С А Коррекция гепатотоксического эффекта лекарственной терапии у больных инфильтративным туберкулезом леисих / Степанов С А , Варламов О П, Шурыгин А А , Пеленева ИМ// Тезисы межвузовской научно-пратической конференции «Актуальные проблемы современной фармакотерапии» - Саратов, 1996 - С 90

3 Степанов С А Лечение больных затяжной деструктивной пневмонией в условиях противотуберкулезного диспансера / Степанов С А, Варламов О П , Шурыгин А А , Мирош-никова И П , Вершинин А Н //Пермский медицинский журнал -1996 -Т 13 - №3 -С 24 -27

4 Степанов С А Варианты концентрации изониазида в мокроте больных туберкулезом легких в зависимости от формы процесса и путей введения препарата / Степанов С А , Варламов О П , Пеленева И М, Богданова ОН // В сб «Материалы 52 научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»» Тез докл —Екатеринбург, 1997 - С 182-183

5 Степанов С А Современные клинические проявления инфильтратнвного туберкулеза легких / Степанов С А , Варламов О П , Шурыгин А А , Дымова А В / В сб тез докл 62 научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 50 - летию студенческого научного общества БГМУ - Уфа, 1997 - С 85

6 Степанов С А Клиническая характеристика больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобакте-рий / Степанов С А , Бартамов О П , Петрова ТВ // В сб тез докл научной сессия МЗ РФ «Совершенствование пульмонологии и фтизиатрии промышленного региона в переходный период» - Екатеринбург, 1998 -№142 - С 71

7 Степанов С А Эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями / Степанов С А , Варламов О П , Петрова Т В//В сб материалов научной сессии ПГМА -Пермь, 1999 - С 49 -В 14

8 Степанов С А Особенности современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Пермской области / Степанов С А, Варламов О П, Сейтмуратова С И , Долматов В В //Веб тез докл научно-практической конференции «Мочодые ученые - навстречу третьему тысячелетию» — Пермь, 2000 - С 52-53

9 Степанов С А Особенности впервые выявленного деструктивного инфильтративного туберкулеза легких, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями / Степанов С А , Варламов О П, Дымова А В , Сейтмуратова СИ // В сб тез докл Республиканской молодежной научной конференции и 65-й Юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ «Вопросы теоретической и практической медицины» - Уфа, 2000 - Т 2 - С 74

10 Степанов С А Результаты лечения больных с впервые выявленным деструктивным инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями / Степанов С А , Варламов О П , Шурышн А А , Сейтмуратова СИ // В сб материалов научной сессии ПГМА -Пермь, 2000 - С 98-99 -Г 32

11 Степанов С А Современные клинические аспекты патоморфоза впервые выявленного диссеминированного туберкулеза легких / Степанов С А , Мирошникова И П , Носкова ТМ, Варламов ОП, Петрова ТВ , Сейтмуратова СИ // В сб материалов научно-практической конференции «Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе» -Челябинск - 2000 - С 77 - 79

12 Черкасов В А Лимфотропное внутрилегочное введение 10% раствора изониазида как метод оптимизации лечения больных с неблагоприятно протекающим туберкулезом легких в фазе распада / Черкасов В А , Степанов С А , Варламов О П , Сейтмуратова СИ // В сб материалов научно-практической конференции «Фундаментальная и клиническая лимфоло-гия-практическомуздравоохранению»-Пермь,2001 -С 145-148

13 Степанов С А Некоторые эпидемиологические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких в Российской Федерации / Степанов С А , Варламов О П , Сейтмуратова СИ // В сб материалов межрегиональной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней» -Пермь, 2001 - С 105-107

14 Черкасов В А Методика определения концентрации активного ГИНК мокроте больных туберкулезом легких /Черкасов В А , Степанов С А , Варламов О П , Мирошникова И П , Богданова ОН// Свидетельство об интеллектуальном продукте № 73200100140, заре-гпстрированномВНТИЦ04 07 2001

15 Черкасов В А Способ оценки адекватности антибактериальной терапии больных туберкулезом легких / Черкасов В А , Варламов О П, Степанов С А , Сейтмуратова СИ// Удостоверение на рационализаторское предложение № 2205 от 12 09 2001, принятое к использованию ПГМА 14 09 2001 (г Пермь)

16 Пеленева ИМ Оптимизация непрямого эндолимфатического введения изониазида при туберкулезе легких / Пеленева И М , Гаряева Н А , Ьурухина Л В , Завгородний И Г , Го-ровиц Г А , Мирошникова И П , Шурыгин А А , Варламов О П // Проблемы туберкулеза и

болезней легких - 2002 - №11 - С 24-26

17 Степанов С А Эффективность лечения впервые выявленного лекарственно-устойчивого инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада / Степанов С А , Мирош-никова И П, Новикова Е Г , Варламов О П // В сб материалов 7-го Российского съезда фтизиатров -Москва,2003 - С 247

Подписано в печать 25 04 2007 Отпечатано с оригинал-макета на ризографе Формат 60x84 1/16 Псч л 1 385 ИздтгельБогатыревПI СвидетельствоВГ>Г° 16396 06 08 98 выданное адм Свердлонского района г Пер* ЬумэгаВХИ Тираж 100 экз

Адрес г Пермь, ул Пушкина, 110 к 122 Тел (342)230 53-53

 
 

Оглавление диссертации Барламов, Олег Павлович :: 2007 :: Москва

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Проблема лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза во фтизиатрии (обзор литературы)

1.1. История вопроса

1.2. Эпидемиологические, микробиологические и клинические аспекты лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза

1.3. Современные особенности патоморфоза инфильтра-тивного туберкулеза легких

1.4. Особенности и эффективность традиционной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких

1.5. Современные методы оптимизации традиционной терапии больных туберкулезом легких

1.6. Значение хирургических методов в лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-резистентными микобактериями

Резюме.

Глава 2. Общая характеристика собственных наблюдений и методы обследования больных

2.1. Социально-клиническая характеристика пациентов

2.2. Сравнительная социальная и клиническая характеристика больных анализируемых групп

2.3. Методы обследования пациентов и способы статистической оценки материала

2.4. Методика определения гидразида изоникотиновой кислоты в мокроте больных туберкулезом легких

Резюме

Глава 3. Особенности комплексного лечения и способы его оптимизации

3.1. Характер антибактериальной терапии

3.2. Особенности патогенетического лечения

3.3. Методика органного электрофореза изониазида

3.4. Методика трансторакального интрапульмонального введения антибактериальных препаратов с помощью комбинированного полуавтоматического игольноструйного инъектора ИСИ

Резюме

Глава 4. Результаты стационарного этапа лечения

4.1. Непосредственные результаты различных схем лечения больных с лекарственной резистентностью мико-бактерий туберкулеза

4.1.1. Эффективность традиционной терапии

4.1.2. Результаты использования в комплексе традиционного лечения внутрилегочного введения раствора изо-ниазида

4.1.3. Эффективность применения в комплексе традиционной терапии органного электрофореза раствора изо-ниазида

4.1.4. Результаты определения концентрации активного гидразида изоникотиновой кислоты в мокроте при различных путях его введения в организм больных инфильтративным туберкулезом легких

4.2. Эффективность стационарного этапа комплексного лечения пациентов с лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания

4.2.1. Результаты терапевтических мероприятий

4.2.2. Особенности и результаты хирургического вмешательств

4.3. Непосредственная эффективность традиционной терапии пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя заболевания

Резюме

Глава 5. Результаты комплексного лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в отдаленном периоде наблюдения

5.1. Отдаленные результаты лечения пациентов с устойчивостью микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам

5.1.1. Отдаленные результаты традиционного лечения

5.1.2. Отдаленные результаты лечения больных при использовании методов оптимизации специфической терапии

5.2. Эффективность традиционного лечения больных, выделяющих лекарственно-чувствительные микобакте-рии туберкулеза

Резюме

 
 

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Барламов, Олег Павлович, автореферат

Актуальность проблемы. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в мире в последние годы существенно ухудшилась и оценивается специалистами как «кризисная» - ежегодно заболевают 8 млн. человек и 3 млн. больных умирают [137]. Особенно актуальна в настоящее время эта проблема в Российской Федерации. Так, в 2002 году заболеваемость туберкулезом в нашей стране составила 86,1 на 100000 населения, а смертность возросла до 21,5 на 100 тыс. населения [156].

В течение последних 20-ти лет в общей структуре впервые выявленного туберкулеза органов дыхания удельный вес инфильтративного туберкулеза легких составляет до 53,5 - 67,9%, а основные эпидемиологические и клинические характеристики этой формы специфического процесса имеют ярко выраженную тенденцию к ухудшению [159; 100; 9; 16; 109; 131; 56; 27; 3; 41; 147; 47; 23; 120; 110].

Среди больных инфильтративным туберкулезом легких наблюдается значительное увеличение количества пациентов, у которых специфический процесс осложняется развитием полостей деструкции (70,3 - 75%) [147] и сопровождается бактериовыделением (53,9 - 86,3%) [9; 56; 145; 3; 41; 47; 23].

В то же время среди бактериовыделителей, страдающих инфильтративным туберкулезом легких, увеличивается доля пациентов с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, которая по данным ряда авторов составляет от 28,0 до 76,1% случаев [56; 147].

Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза затрудняет проведение эффективного лечения больных, особенно, страдающих деструктивными формами специфического поражения легких [139]. Именно у таких пациентов наиболее часто отмечается неуклонное прогрессирование заболевания, развитие осложнений и образование хронических деструктивных форм туберкулеза. Это, в свою очередь, приводит к увеличению резервуара лекарственно-устойчивой специфической инфекции и способствует дальнейшему усугублению эпидемиологической обстановки по туберкулезу в целом.

Создавшаяся ситуация обусловливает целесообразность поиска путей повышения эффективности антибактериальной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких фазе распада, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактериями туберкулеза, чему и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования:

Целью исследования являлось повышение эффективности комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза, путем использования методов интенсификации антибактериальной терапии (игольно-струйные инъекции, органный электрофорез изониазида при внутривенном его введении) и своевременного применения хирургических вмешательств.

Задачи исследования:

1. Проанализировать современные клинические особенности впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями.

2. Изучить характер лекарственной устойчивости возбудителя заболевания у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких.

3. Провести сравнительный анализ результатов комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями.

4. Разработать методику определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких.

5. Определить наиболее доступные и эффективные методы интенсификации традиционного комплексного лечения пациентов с инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза и оценить непосредственные результаты их применения.

6. Изучить результаты хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания, выполненных в связи с недостаточной эффективностью антибактериальной терапии.

Научная новизна исследования. Анализ достаточно большого количества клинических наблюдений позволил оценить современные региональные особенности впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями, которые в настоящее время характеризуются более выраженными симптомами интоксикации, частым формированием множественных полостей распада и развитием очаговой диссеминации, а также более массивным бактериовыделением.

Впервые разработана методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких (Свидетельство о регистрации интеллектуального продукта № 73200100140).

В целях улучшения результатов комплексного лечения больных инфильт-ративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии, впервые предложено использование современных технических средств и методов (трансторакальные внутрилегочные инъекции раствора изониазида и его внутривенное введение в сочетании с органным электрофорезом).

Практическая значимость. Разработанная методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких позволяет оценить наиболее оптимальный режим введения его производных в организм больных туберкулезом легких (удостоверение на рационализаторское предложение № 2205 от 12. 09. 2001, принятое к использованию ПГМА 14. 09. 2001. - г. Пермь).

На основании анализа результатов проведенного исследования обоснована целесообразность применения в комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями, современных методов интенсификации антибактериальной терапии, а при их недостаточной эффективности - своевременного выполнения хирургических вмешательств.

Предлагаемая тактика лечения позволяет снизить частоту формирования у таких пациентов распространенных хронических деструктивных форм туберкулеза легких, снизить частоту летальных исходов, послеоперационных осложнений и реактиваций специфического процесса, и, в результате этого, повысить уровень и уменьшить сроки их клинической и трудовой реабилитации.

Материал и методы исследования. Исследования проводились в Областном клиническом противотуберкулезном диспансере "Фтизиопульмонология" (г. Пермь). В настоящей работе использованы результаты наблюдений за особенностями клинического течения заболевания и результатами лечебных мероприятий у 148 впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, причем 87 пациентов (1-я группа) выделяли лекарственно-устойчивые, а 61 (2-я группа) - лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.

Изучение клинической картины заболевания включало в себя сбор анамнеза, проведение физикальных, рентгенотомографических, функционально-диагностических, бронхоскопических методов обследования. Использовались лабораторные методы исследования крови (общеклинический, биохимический), мочи, мокроты (бактериоскопический, люминесцентный и бактериологический).

В целях улучшения результатов основного курса лечения больных 1-й группы дополнительно использовались внутрилегочное и внутривенное (в сочетании с органным электрофорезом) введение 10% раствора изониазида, а при их недостаточной эффективности - ранние хирургические вмешательства (в сроки до 6 месяцев от начала АБТ).

Отдаленные результаты лечения в сроки от 2 до 4 лет прослежены у 110 (74,3%) пациентов. Результаты исследований регистрировались в специально разработанных картах и подвергались статистической компьютерной обработке.

Используемые средства: аппарат ИСИ -1 для игольно-струйных инъекций, аппарат для электрофореза «Поток -1». Оборудование рентгенологическо-ого и процедурнго кабинетов, отделения функциональной диагностики, бактериологической и клинической лабораторий.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанная тактика комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии, внедрена в практику работы областного клинического противотуберкулезного диспансера «Фтизиопульмонология» (г. Пермь). Основные положения диссертации доложены на областных и межрегиональных конференциях и совещаниях специалистов. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» и используются в процессе обучения студентов старших курсов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, зарегистрированы 1 интеллектуальный продукт и 1 рационализаторское предложение.

Основные положения диссертации доложены на заседаниях Пермского областного общества фтизиатров и эпидемиологов (Пермь, 1999), научно-практических конференциях Областного клинического диспансера «Фтизиопульмонология» (Пермь, 1998; 2001; 2003) и опубликованы в журнале «Клиническая и лабораторная диагностика» (Москва, 2001), в материалах научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной фармакотерапии" (Саратов, 1996), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 1996), научной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения" (Екатеринбург, 1997), научной сессии "Совершенствование пульмонологической и фтизиатрической помощи населению промышленного региона в переходный период" (Екатеринбург, 1998), научной сессии ПГМА (Пермь, 1999), Республиканской научной молодежной конференции БГМУ (Уфа, 2000), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе" (Челябинск, 2000), научной сессии ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Вакцинопрофилактика в 21 веке" (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Фундаментальная и клиническая лимфоло-гия - практическому здравоохранению" (Пермь, 2001), межрегиональной научно-практической конференции "Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней" (Пермь, 2001), 7-го Российского съезда фтизиатров (Москва, 2003).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит 210 наименований работ, в том числе 160 отечественных и 50 иностранных авторов. Работа изложена на 177 страницах машинописи, иллюстрирована 75 таблицами и 22 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности клинических проявлений заболевания и эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями"

152 Выводы

1. Современными особенностями инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, являются преимущественно острая клиническая симптоматика (90,0%), частое развитие осложнений (19,5%), массивное бактериовыделение (48,3%), распространенность специфической инфильтрации (44,8%) и очаговой диссеминации (89,2%), множественный характер полостей деструкции (43,7%).

2. Микобактерии туберкулеза, выделенные из мокроты впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, характеризуются высоким уровнем (2-я и 3-я степени - 65,4%) лекарственной устойчивости и полирезистентностью (77,1%) к АБП.

3. Показатели закрытия полостей распада у больных инфильтративным туберкулезом легких при сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя заболевания в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения составляют 75,4% и 84,8% случаев, а при лекарственной резистентности МБТ - 46,0% и 54,7% случаев соответственно.

4. Включение в комплекс лечебных мероприятий у больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с лекарственной резистентностью МБТ внутрилегочного введения и органного электрофореза раствора изониазида уже на стационарном этапе приводит к закрытию полостей деструкции в 41,7% и 56%, а также к прекращению бактериовыделения в 96% и 100%, в то время как при проведении традиционной терапии эти показатели составляют 44,7% и 89,5% случаев соответственно.

5. Применение хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми МБТ, непосредственно после завершения фазы интенсивной терапии позволяет повысить показатель клинического излечения в ближайшем периоде наблюдения с 46,0% до 56,3%, а в отдаленных сроках - с 54,7% до 73,4%.

Практические рекомендации

1. В комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным ЛУ МБТ, целесообразно использование курсов органного электрофореза и внутрилегоч-ного введения раствора изониазида, так как такая тактика не только значительно улучшает основные показатели эффективности традиционной терапии (закрытие полостей распада и прекращение бактериовыделения), но и, способствуя достижению стойкой относительной стабилизации специфического процесса, расширяет возможность оказания таким пациентам хирургической помощи.

2. В случаях недостаточной эффективности комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с ЛУ МБТ показано своевременное применение хирургических вмешательств (в среднем через 6 месяцев от начала фазы интенсивного лечения), что позволяет повысить показатели клинического излечения в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения (на 10,3% и 18,7% соответственно).

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Барламов, Олег Павлович

1. Александрова А.Е. Изыскание путей эффективности этиотропной терапии туберкулёза. /Александрова А.Е. Вишневский Б.И. Виноградова Г.И. и др.// Современные методы повышения эффективности. Труды Московского НИИ туберкулёза. 1982. С.29-34.

2. Аминев Х.К. // Тезисы докладов 4 (14) Научно-медицинской ассоциации фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. - С. 65. - № 220.

3. Ариэль Б.М. Новый методологический подход к анализу морфологических особенностей туберкулёза в условиях резистентности к химиотерапии. /Ариэль Б.М. Балыбердин В.П.// Проблемы туберкулеза. 1994. №3 С. 18-21.

4. Балта Ю.Е. Взаимоотношение L -трансформации и лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза. /Балта Ю.Е. Дорожкова И.Р. Карачунский М.А.// "Микробиологические методы исследования в современности." Сб.тр.ЦНИИ туберкулёза. 1981. С. 119.

5. Батыров Ф.А. Биологические особенности возбудителя у больных туберкулёзом лёгких без определённого места жительства. /Батыров Ф.А. Дорожкова И.Р. Корнилова З.Х.// Проблемы туберкулеза. 1996. №2. С.40-42.

6. Березовский Б.А. Результаты полихимиотерапии больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. /Березовский Б.А. Попова И.И. Пшеворский В .Я.// Проблемы туберкулеза. 1990. №4.

7. Бескова А.И. Характеристика впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. 1986. - № 4. - С. 68 - 69.

8. Ю.Бибик Н.Ф. Методы определения бактериостатической активности крови и первичной устойчивости микобактерии туберкулёза у больных туберкулёзом лёгких. / Бибик Н.Ф.// Проблемы туберкулеза. 1980. №2. С.63-66

9. П.Бохонок B.C. Организация и эффективность лечения впервые выявленных больных с деструктивными формами туберкулёза лёгких. /Бохонок B.C. Жук

10. B.В. Ищук Л.И.// Проблемы туберкулеза. 1988. №10. С.61-63.

11. Бондарев И.М. Влияние различных концентраций изониазида на высокоустойчивый к препарату вариант микобактерий туберкулёза. / Бондарев И.М. Долгая Т.М.// Пр. туберкулёза. №8. 1980. С.65-69.

12. И.Бондарев И.М. Метод предельных концентраций антибактериальных препаратов в лечении деструктивного туберкулёза лёгких. /Бондарев И.М. Эртли А.А. Хакдулеев М.М.// Пр.туберкулёза .1980. №3.С.36-38.

13. Н.Бондарев И.М. Метод экспрессного внутривенного введения изониазида. / Бондарев И.М. Соколова Г.Б. Трегубов Ю.Г.// Метод, рекомендациям. 1976.

14. Борисов С.Е. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости M.tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций/

15. C.Е. Борисов, Г.Б. Соколова // Consilium medicum.-2001.-№12.- С. 595-602.

16. Бязров Т.А. Клинико-рентгенологические особенности инфильтративного туберкулёза лёгких. /Бязров Т.А. Гинзбург М.А. Кольцова И.А. и др.//Проблемы туберкулеза. 1980. №5. С.20-22.

17. Бялик И.Б. Бактериостатическая активность крови больных туберкулёзом лёгких при полиохимиотерапии. /Бялик И.Б. Клименко М.Т. Гинзбург Т.С.// Проблемы туберкулеза. 1991. №5. С.25-27.

18. Васильева И.А. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких:проблемы хи-миотерапии:Тез.докл. /И.А. Васильева// Мед.иммунология.-2003.-№3/4.-С.467-468.

19. Виноградова Т.И. Повышение активности противотуберкулёзных препаратов с помощью противомикробных средств. /Виноградова Г.И.// Проблемы туберкулеза. 1994. №3. С. 59-62.

20. Винокурова М.К. Применение наружного лазерного облучения у больных инфильтративным туберкулезом легких. /Винокурова М.К. Гаврильев С.С. Петухова Н.Ю. Баишева Н.Н. // Проблемы туберкулеза 1997.№2. С.21-22.

21. Вишневский Б.И. Клиническое значение микобактерии с различными биологическими свойствами. /Вишневский Б.И. Иванова Л.А. Колечко Н.Г. и др. // Проблемы туберкулёза. 1991. №4. стр. 51-54.

22. Вишневский Б.И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на сверо-западе России. /Вишневский Б.И. Вишневская Е.Б. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 5. С. 42-45.

23. Вишневский Б.И. Проблемы лекарственной устойчивости микобактерий ту-беркулеза:Тез.докл./Б.И.Вишневский//Мед.иммунология.-2003.-№3/4.-С.468.

24. Волосевич Г.В. Оценка различных форм режимов химиотерапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулёзом лёгких. /Волосевич Г.В. Бышнев И.И.// Пр. туберкулёза. 1989. № 4. С.70-71.

25. Гавриленко B.C. Причины неэффективного лечения больных туберкулёзом органов дыхания. / Гавриленко B.C. Побережный Л.И.// Труды Моск. ЦНИИ туберкулёза. 1987 -110 стр. 93-97. "Новые методы лечения в эксперименте и клинике туберкулёза."

26. Голанов B.C. Клиническое значение лекарственно-устойчивых микобакте-рий туберкулеза и L-форм. /Голанов B.C. Богданова В.Е. Андреев Л.П. и др.// Проблемы туберкулеза. 1991. № 12.С.27-28.

27. ЗГГоленицкий А.И. Органный электрофорез в комплексном лечении туберкулёза лёгких. /Голеницкий А.И. Бондаренко В.Г. Оноприенко А.И. Карсюнок К.П.// Сборник трудов ЦНИИ туберкулёза. 1987 Т.46.С. 135-137. "Лечение туберкулёза органов дыхания."

28. Головченко Р.Н. Резекция легких у больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью / Головченко Р.Н. Григорян В.А. Малыгина В.И.// Проблемы туберкулеза. 2001. № 9. С. 10-11.

29. Голышевская В.И. Биологические свойства микобактерии туберкулёза в зависимости от чувствительности к антибактериальным препаратам. /Голышевская В.И. Гришина Т.А. Карпенко О.Л. и др.// Проблемы туберкулеза. 1995. №4.С. 37-40.

30. Голышевская В.И. Применение новых микробиологических технологий в диагностике туберкулеза. /Голышевская В.И. Корнеев А.А. Черноусова Л.Н.и др.// Проблемы туберкулеза. 1996. №6.С.22-25.

31. Горохова Т.В. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобак-терий туберкулеза у больных легочным туберкулеза. /Горохова Т.В.// Проблемы туберкулеза. 1997. №2.С.33-35.

32. Гришин М.Н. Пути преодоления лекарственной резистентности у больных туберкулезом легких/ М.Н. Гришин, В.В. Свистов, Ю.С. Кривошеин // Пробл.туберкулеза.-2002.-№3.- С. 16-18.

33. Денисов А.Н. Пути преодоления лекарственной устойчивости при деструктивных и прогрессирующих формах туберкулеза легких. /Денисов А.Н. и со-авт.// Проблемы туберкулеза. 2001. №9. С. 11-13.

34. Еримбетов К.Д. повышение эффективности лечения больных мультирези-стентным туберкеулезом легких при сочетании хирургических методов с адекватной химиотерапией. /Еримбетов К.Д.// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 4. С. 39-41.

35. Жаднов В.З. Эффективность химиотерапии в сочетании с органным электрофорезом и ультрафиолетовым облучением крови у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких /Жаднов В.З. и др.// Проблемы туберкулеза. 1995. № 3. С 20-22.

36. Жамборов Х.Х. Результаты лечения впервые выявленного инфильтративно-го туберкулеза легких /Жамборов Х.Х., Жамборов З.Х. // Кубанский научный медицинский вестник. Краснодар, 1999. - № 6 - 7 (26-27). - С. 53 - 54.

37. Иванова JI.A. Тактика лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. /Иванова J1.A. Павлова М.В. Арчакова Л.И.// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 5. С. 14-16.

38. Иванюта О.М. Концентрация туберкулостатических препаратов в крови и ткани лёгкого при различных путях их введения. /Иванюта О.М. Отрощенко П.Г. Коваленко Н.Н. и др.// Проблемы туберкулеза. 1980.№8.С.60-63.

39. Ивлева А .Я. К вопросу о клинической фармакологии изониазида.(Обзор литературы). /Ивлева А.Я.// Проблемы туберкулеза. 1979.№ 1 .С. 18-26.

40. Ильина Т.Я. Резистентность микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом и при рецидивах заболевания. /Ильина Т.Я. Жан-гиреев А.А. Сидоренко О.А.// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 5. С.19-21.

41. Иртуганова О.А. Роль химиопрепаратов в образовании устойчивых популяций микобактерий туберкулеза. /Иртуганова О.А.// Казанский мед. журнал. 1980.Т.61.№5.С.58-61.

42. Калабуха А.В. Результаты лечения больных деструктивным туберкулезом легких и наблюдение за ними в отдалённом периоде. /Калабуха А.В. Кала-буха В.А.// Врачебное дело. 1985.№7.С.41-42.

43. Каланходжаев А.А. Комплексное лечение больных деструктивного туберкулеза легких с использованием внутримышечного введения изониазида. /Каланходжаев А.А. Гамзаев Н.Ф.// Проблемы туберкулеза. 1991. №5. С.21-23.

44. Калюк А.Н. Характеристика возбудителя туберкулеза в различных регионах РФ и её значение в оценке эпид.ситуации. /Калюк А.Н.// Проблемы туберкулеза. 1996.ЖЗ.С.8-10.

45. Каминская Т.О. Динамика концентраций изониазида в крови и органах морских свинок при разных методах введения препарата. /Каминская Т.О. Фирсова В.А. Губкина М.Ф. Ефимова JI.H.// Проблемы туберкулеза.1997. №2.С.45-47.

46. Каркищенко Н.П. Фармакокинетика изониазида и рифампицина в эксперименте и клинике. /Каркищенко Н.П. Хоронько В.В. Анисимова Н.Б. и др.// Антибиотики и химиотерапия.1988. №10.С.786-789.

47. Кислицина Н.А. Сравнительная оценка проникновения рифампицина и изониазида в патологические очаги легких больных туберкулезом. /Проблемы туберкулеза. 1985. №4.С.55-57.

48. Кислицина Н.А. Концентрация рифампицина и изониазида в крови и резецированных легких больных туберкулезом при комбинированном применении препаратов. /Кислицина Н.А. Котова Н.И.// Проблемы туберкулеза. 1980. №8.С.63-65.

49. Клачева JI.A. Особенности течения инфильтративного туберкулеза /Клачева JI.A.// Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул, 6национальный конгресс по болезням органов дыхания Новосибирск, 1-4 июля 1996 г.

50. Клименко М.Т. Биологические особенности микобактерий туберкулеза, по-лирезестентных к антибактериальным препаратам. /Клименко М.Т.// Проблемы туберкулеза. 1984. №12. С.60-64.

51. Коваленко Н.Н. Химиотерапия деструктивного туберкулеза с учетом суммарной бактериостатической активности ткани резецированного легкого. /Коваленко Н.Н. Гинзбург Т.С. // Врачебное дело. 1988. №4.С.95-96.

52. Козулицина Т.И. Особенности устойчивости к стрептомицину штаммов микобактерии, выделенных от больных. /Козурницина Т.И. Козлова Н.В. // Проблемы туберкулеза. 1981. №12.С.53-56.

53. Кораблев В.Н. Эпидемиологическое значение микобактерии с первичной лекарственной устойчивостью. /Кораблев В.Н. Карпенко O.JI. Калиниченко С.Ю.//Проблемы туберкулеза. 1995. №4.С.6-9.

54. Корякин В.А. Тарвид в комплексной терапии больных туберкулезом легких. / Корякин В.А. Зелингер JI.P. Галенко Н.Н // Проблемы туберкулеза. 1991. №9.С.38-39.

55. Кузьмина Н.В. Иммунологические показатели у больных туберкулезом легких при лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза. /Кузьмина Н.В // Проблемы туберкулеза. 1996. №3.C.38-39.

56. Литвин Л.М. Причины неэффективности лечения впервые выявленных больных с деструктивными формами туберкулеза легких. /Литвин Л.М. Рыбак Ю.Н. Горак А.Г. Евдакименко и др.// Проблемы туберкулеза. 1980. №12.С.12-15.

57. Ломаченков В.Д. Физиотерапия при туберкулезе легких. /Ломаченков В.Д. Стрелис А.К.// Пособие. Медицина, 2000.

58. Мишин В.Ю. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением. /Мишин В.Ю. Чуканов В.И. Вылегжанин С.В.// Проблемы туберкулеза. 2001. №7 С. 13-18.

59. Мишин В.Ю. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного ми-кобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. /Мишин В.Ю. Чуканов В.И. Васильева И.А. // Проблемы туберкулеза. 2002. №12. С. 18-23.

60. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: диагностика и лечения. /Мишин В.Ю. // Пульмонология. 2001. №4. С.40-46.

61. Москаленко Л.В. Эволюция инфильтративного туберкулеза легких. /Москаленко Л.В., Корецкая Н.М., Красицкий И.В., Красицкий И.И.// Медицинская академия, Красноярск, 6 национальный конгресс по болезням органов дыхания Новосибирск, 1 -4 июля 1996 г.

62. Морозов А.В. Модифицированный метод определения изониазида в сыворотке крови и органах животных. /Морозов А.В. Шаталова Н.Д. Платов С.// Проблемы туберкулеза. 1991. №7.С.51-53.

63. Наубетьярова А.Н. Ближайшие и отдаленные результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких (По данным диспансерного наблюдения.) /Наубетьярова А.Н. Шефер Л.Б. Флициан Э.И. Матакова Ж.Т.

64. Вьюшкова С.В.// Проблемы туберкулеза. 1980. №8.С.3-7.

65. Новожилова И.А. Значимость определения лекарственной устойчивости ми-кобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких/И.А. Новожилова II Проб л. туберкулеза и болезней легких .-2004.-№4.-С.29-31.

66. Падейская Е.Н. Комбинированная химиотерапия лекарственноустойчивых форм туберкулеза при включении в нее офлоксацина (заноцин) /Е.Н.Падейская// Антибиотики и химиотерапия.-2001.-№8.- С.9-18.

67. Пилипчук Н.С. Современные методы повышения эффективности лечения больных туберкулезом легких. /Пилипчук Н.С. // Туберкулез. Киев. 1988.-вып. №3. С.5-8.

68. Полетаев С.Д. Изменения микроциркуляции в процессе химиотерапии туберкулеза легких. /Полетаев С.Д. Стружко И.Б.// Проблемы туберкулеза. 1985. №4.С.17-22.

69. Поспелов В.В. Эффективность химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких и его рецидивом. /Поспелов В.В. Пашков Ю.Н. // Проблемы туберкулеза. 1987. №2.С. 19-22.

70. Приймак А.А. Тенденции в развитии лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза. /Приймак А.А. Должанский В.М. Сагалович В.Я. Ельмур-заева А.А.// Проблемы туберкулеза. 1985. №8.С.49-52.

71. Пятночка И.Т. Об эффективности лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. /Пятночка И.Т. и др.// Туберкулез -Киев. Здоровья. 1988.Т.-20.С.39-42.

72. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом. /Рабухин А.Е.// Москва. "Медицина". 1970.

73. Репнинцкая З.Д. Исходы впервые выявленного туберкулеза легких. /Репнинцкая З.Д. Кильдюшева Е.И. Халиева И.В.// Проблемы туберкулеза. 1986. №2.С.46-50.

74. Рослик С.М. Отдаленные результаты химиотерапии впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких. /Рослик С.М. и др.// Проблемы туберкулеза. 1991.С.31-34.

75. Репин Ю.М. Значение лекарственной устойчивости микобактерий в хирургии туберкулеза легких. /Репин Ю.М. Аветисян А.О. Елькин А.В. Оттен Т.Ф. и соавт.// Проблемы туберкулеза 2001. № 9 С.6-10.

76. Репин Ю.М. Тактика лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. /Репин Ю.М.// Хирургия. 2001. №1. С.46-51.

77. Репин Ю.М. Современное состояние фтизиохирургии // Туберкулез: Проблемы диагностики, лечения и профилактики: Труды Всерос. науч.-практ. конф. / Под. ред. Ю.Н.Левашова. СПб., 2003. - С. 60 - 66.

78. Рослик С.М. Об эффективности лечения впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких рифампицином в комбинации с другими химиопрепаратами. /Рослик С.М. Пашков Ю.Н. Герасимова Т.Г. Матвеева СЛ.// Проблемы туберкулеза. 1990. №5.С.75-76.

79. Рослик С.М. Влияние лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза на сроки прекращения бактериовыделения и закрытие каверн у больных туберкулезом легких. /Рослик С.М, Пашков Ю.Н.// Туберкулез Киев. 1989.Выпуск 21 .С.46-48.

80. ЮО.Рымко H.JI. Течение инфильтративного туберкулеза легких в современных условиях /Рымко H.JL, Шаркова Т.И., Евсеева Л.И. // Пробл. туберкулеза. -1985.-№7. -С. 4-6.

81. Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. /Рудой Н.М.// М.-"Медицина". 1969.

82. Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. /Рудой Н.М. Кривенко Г.Т. // Врачебное дело. 1987. №5.С.92-95.

83. Рудой Н.М. Бактериологические и клинические аспекты восстановления лекарственной чувствительности ранее устойчивых туберкулезных культур. /Рудой Н.М. Бочков Е.Н.// Проблемы туберкулеза. 1973. №10.С.24-26.

84. Юб.Савула М.М. Отдаленные результаты лечения больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. /Савула М.М. Кравченко Н.С. Вельская О.В. Берг И.Л. Бубнова Л.А.// Проблемы туберкулеза. 1980. №8.С.69-71.

85. Ю7.Савула М.М. Физиотерапевтические методы в комплексном лечении больных туберкулезом легких. /Савула М.М. Кравченко Н.С.// Проблемы туберкулеза. 1991. №6.С.70-73.

86. Ю8.Саин Д.О. Инфильтративный туберкулез легких в современных эпидемиологических условиях. /Саин Д.О.// Молд.НИИ. проф. и клинической медицины. Кишинев. 1989.1/6(2).

87. Свинчук B.C. Количественное определение изониазида и рифампицина в моче больных при совместном приеме препаратов. /Свинчук B.C.// Проблемы туберкулеза. 1989. №10.С.61-62.

88. Ш.Слепова Р.И. Отдаленные результаты лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. /Слепова Р.И. Чарышкина Г.И // Проблемы туберкулеза. 1976. №8.С.26-28.

89. Слепова Р.И. Причины неэффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких. /Слепова Р.И.// Казанский мед. журнал. 1973. №2.С.22-24.

90. З.Смирнов Г.А. Интенсивная комплексная терапия больных деструктивным туберкулезом легких. /Смирнов Г.А. Мартыненкова Э.А. Равдель Г.Д. Сараев Ф.М.// Проблемы туберкулеза. 1980. №8.С.20-24.

91. Смирнов Г.А. Препараты ГИНК в терапии больных туберкулезом. /Смирнов Г.А.//Москва. 1969.

92. Смирнов Г.А. Клиническая оценка результатов определения лекарственной чувствительности микобактерии туберкулеза. /Смирнов Г.А.// Метододиче-ские. Рекомендации. Казань. 1980.

93. Пб.Смирнов Г.А. Эффективность лечения больных туберкулезом легких со множественными полостями распада. /Смирнов Г.А. Мартыненкова Э.А. Фаттахова P.M. Валиев Р.Ш.// Казанский мед. жунал.1993.Т.34. №1.С.24-28.

94. П.Соколова Г.Б. Клиническая фармакология изониазида. /Соколова Г.Б. Ив-лева А.Я. Зия А.В. Зелингер Л.Д. Суворова В.И. Галенко Н.Н.// Проблемы туберкулеза. 1984. № 9.С.55-60.

95. Соколова Г.Б. Комплексная химиотерапия больных туберкулезом новые режимы и лекарственные формы. /Соколова Г.Б. Корякин В.А. Хальбаева ИВ.// Проблемы туберкулеза. 1993. №5.С.21-23.

96. Соколова Г.Б.Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекции.

97. Соколова Г.Б. и соавт.// Антибиотики и химиотерапия. 2000. Том 45. №9. С.30-37.

98. Стаханов В.А. Туберкулез в современных условиях. /Стаханов В.А. Крысо-ва Н.Г.// Медицинская помощь. 1993. №3.С.29-32.

99. Степанов В.М. Кинетика распределения изониазида при внутривенном введении. /Степанов В.М. // Проблемы туберкулеза. 1981. №8.С.66-69.

100. Стрелис А.И. Внутривенная химиотерапия и гальванизация пораженной зоны легкого у больных с впервые выявленным туберкулезом. /Стрелис А.И. Блинов В.Ю. Андреев И.Г.// Проблемы туберкулеза. 1991. №12.С.24-26.

101. Стрелис А.К. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью-угроза населению России. /Стрелис А.К.// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 2. С.20-30.

102. Стрелис А.К. Эффективность хирургического лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких/ Стрелис А.К., Мулик Л.И., Стрелис А.А.и др. // Грудная и сердеч.-сосудистая хирургия.-2002.-№1.- С.59-61.

103. Струтинский М.И. Эффективность химиотерапии больных жителей села с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. /Струтинский М.И. Страхов Н.С.// Проблемы туберкулеза. 1990. Ж7.С.31-34.

104. Тарасов А.С. Комплексная антибактериальная терапия и хирургические вмешательства у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. /Тарасов А.С. Горбунов Г.М. Андренко А.А. Кожевников Н.И.// Проблемы туберкулеза. 1987. №2.С.41-43.

105. Терешин B.C. Методика химиотерапии у послеоперационных больных с лекарственно-усточивыми микобактериями туберкулеза до операции. / Терешин B.C.// Автореферат диссертации канд. мед. маук. М.1994.

106. Тунгусова О.С. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (обзор литературы). /Тунгусова О.С. Марьяндышев А.О.// Проблемы туберкулеза. 2001. №6 С. 48-49.

107. ИО.Федотова З.Н. Эффективность лечения впервые выявленного деструктивного туберкулеза. /Федотова З.Н. Михайлова Ю.В. // Проблемы туберкулеза. 1976. №7.С.50-53.

108. Фомичева Н.И. Причины неэффективности лечения больных с впервые установленным деструктивным туберкулезом легких. /Фомичева Н.И. Огий Н.В. Крупка 3.Я.// Туберкулез Киев.1989.выпуск №21.С,53-55.

109. Фомичева Н.И. Факторы, влияющие на эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза. /Фомичева Н.И. Терентиева А.С.// Проблемы туберкулеза. 1981. №12.С.23-26.

110. Фролов Г.А. Результаты хирургического лечения больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью/ Г.А. Фролов, H.JI. Попкова, А.В. Калашников // Пробл.туберкулеза.-2002.-№7.- С. 15-18.

111. Ходашова М.Л. Отдаленные результаты лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких у социально адаптированных больных/ М.Л.Ходашова, М.В. Юдицкий, О.В. Семенова// Пробл.туберкулеза и болезней легких.-2004.-№3.- С.26-28.

112. ХолодовЛ.Е. Клиническая фармакокинетика. /ХолодовЛ.Е. Яковлев В.П.// Руководство. Москва. "Медицина". 1985.

113. Хоменко А.Г. Туберкулез сегодня и завтра проблемы и пути решения.

114. Хоменко А.Г.// Проблемы туберкулеза. 1995. №1.С.4-8.

115. Хоменко А.Г. Туберкулез на рубеже XXI века. /Хоменко А.Г.// Мед.помощь. 1994.JVb5.C.4-8.

116. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза история и современность. /Хоменко А.Г.// Проблемы туберкулеза. 1996. №З.С.2-6.

117. НО.Хоменко А.Г. Новые аспекты химиотерапии туберкулеза. /Хоменко А.Г.// Проблемы туберкулеза. 1980. №7.С. 14-19.

118. Хоменко А.Г. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно устойчивыми микобактериями. /Хоменко А.Г. Чуканов В.И. Корнеев А.А.// Проблемы туберкулеза.1996. №6.С.42-44.

119. Хоменко А.Г. Диагностика и лечение остропрогрессирующих форм туберкулеза. /Хоменко А.Г., Мишин В.Ю.// Пробл. Туберкулеза, 1996. №5, С.21-23.

120. Черкасов В.А. Клинические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких / Черкасов В.А., Степанов С.А., Мирошникова И.П., Сейт-муратова СИ.//Пробл. туберкулеза. 2002. № 4. - С. 16-19.

121. Черкасов В.А. Эпидемиологические особенности патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких в Пермской области./Черкасов В.А., Степанов

122. С.А., Бурухина JI.B., Сейтмуратова С.И.// Пробл. туберкулеза. 2002. - № 11.-С. 11-13.

123. Черкасов В.А. Особенности и эффективность хирургического лечения туберкулеза легких среди неблагополучных клинико-социальных групп больных // Дис. д-ра. мед. наук. Пермь, 1993. С. 94 -96.

124. Черкасов В.А. Особенности и эффективность хирургического лечения туберкулеза легких среди неблагополучных клинико-социальных групп больных: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Пермь. 1993. 28 С.

125. Черкасов В.А. Особенности современной хирургии легочного туберкулеза. /Черкасов В.А., Степанов С.А., Рудой Е.П. и др// -Пермь, 1996. -59 С.

126. Черкасов В.А. Особенности хирургической тактики при туберкулезе больных из неблагополучных клинико-социальных групп /Черкасов В.А., Эп-штейн A.M., Брежнев К.Н. и др. // XI Всесоюзный съезд фтизиатров.Санкт-Петербург, 1992. -С. 182.

127. Черных М.В. Биологические свойства возбудителя у больных туберкулезом легких. /Черных М.В., Алексеева Г.И. //16 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов конгресса Санкт-Петербург 2006 год.

128. Чуканов В.И. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких выделяющих лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза. /Чуканов В.И. Кузьмина Н.В.// Проблемы туберкулеза. 1996. №1.С. 17-19.

129. Шилова М.В. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе: Обзор /М.В. Шилова, Т.С. Хрулева// Пробл. туберкулеза и болезней легких.-2005.-№3.- С.3-11.

130. Шкаева Л.П. Эпидемиологическое значение лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза. /Шкаева Л.П.// Проблемы туберкулеза. 1980. №2.С.26-28.

131. Шуцкая Е.И. Экспрессное внутривенное введение изониазида в лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. /Шуцкая Е.И. Хлебникова Л.А. Дербикова Т.И. Иванова Г.Т.// Проблемы туберкулеза. 1980. №2.С.41-42.

132. Ященко Б.П. Патоморфоз туберкулеза органов дыхания // Пробл. туберкулеза. 1984.-№ 6. - С. 64-69.

133. Яновская О.М. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам и её клиническое значение. /Яновская О.М. Полякова А.Н. Самуляк И.Д. Василик Г.В.// Проблемы туберкулеза. 1975. №11.С.69-71.

134. Bardou F. Mechanism of isoniazid uptake in Mycobacterium tuberculosis. /Bardou F, Raynaud C, Ramos C, Laneelle MA, Laneelle G // Microbiology 1998 Sep; 144 (Pt 9):2539-44.

135. R. Bercion. Initial resistance to antituberculosis drugs in Yaounde, Cameroon in 1995./R. Bercion, C. Kuaban.// Int J Tuberc Lung Dis 1(2): 110-114.

136. L. R. Codecasa Acceptance of isoniazid preventive treatment by close contacts of tuberculosis cases: a 692-subject Italian experience. /L. R. Codecasa, G. Besozzi // Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2 (3): 208-212.

137. Cohn DL. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. /Cohn DL. // Scand J Infect Dis 1997;29(3):323.

138. Dawson D. Tuberculosis in Australia: bacteriologically confirmed cases and drug resistance, 1996. Report of the Australian Mycobacterium Reference Laboratory Network. /Dawson D //Commun Dis Intell 1998 Sep 3;22(9): 183-8.

139. M. Demissie. Primary resistance to anti-tuberculosis drugs in Addis Ababa, Ethiopia. /М. Demissie, M. Gebeyehu, Y. Berhane. //Int J Tuberc Lung Dis 1(1): 64-67.

140. P. Duval. The prevalence of Mycobacterium tuberculosis drug resistance in New Caledonia, 1995-1996. /Р. Duval, H. Levenes, F. Boulahbal.// Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3 (3): 129-223.

141. I.Ellis ME. High proportion of multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis in Saudi Arabia. /Ellis ME, al-Hajjar S, Bokhari H, Hussein Qadri SM. // Scand J Infect Dis 1996; 28(6):591-5.

142. S H Gillespie. Fluoroquinolones: a new treatment for tuberculosis? /S H Gillespie, N Kennedy. //Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2 (4): 265-271.

143. Goble M.Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampicin. /Goble M., Iseman M., Madsen L. et al.//New Engl. J. Med., 1993, 328: 527-532.

144. Lee B. Multiple Drug Resistance in Tuberculosis. /Lee B. Reichman MD, MPH, FCCP.//Chest, Volume 112. Number 3. September 1997.

145. Linda M. Drug resistance in tuberculosis. /Linda M. Parsons PhD, Jeffrey R. Driscoll PhD, Harry W. Taber PhD, Max Salfinger MD.//Infectious Disease Clinics of North America, Volume 11, Number 4, December 1997.

146. M. Lipsitch. Population dynamics of tuberculosis treatment: mathematical models of the roles of non-compliance and bacterial heterogeneity in the evolution of drug resistance. /М. Lipsitch, B. R. Levin //Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2 (3): 187-199

147. Liu Z. Epidemiology of drug-resistant tuberculosis in New Jersey from 1991 to 1995. /Liu Z, Shilkret KL, Finelli L //Int J Epidemiol 1998 Feb;27(l):121-6.

148. Mangunnegoro H. Efficacy of Low-Dose Ofloxacin in the Treatment of Mul-tidrug-Resistant Tuberculosis in Indonesia. /Mangunnegoro H, Hudoyo A//Chemotherapy 1999 Jul;45 Suppl S2:19-25

149. Maranetra KN. Quinolones and Multidrug-Resistant Tuberculosis. /Maranetra KN// Chemotherapy 1999 Jul;45 Suppl S2:12-18.

150. BJ. Manns. Antituberculosis drug resistance in immigrants to Alberta, Canada,with tuberculosis, 1982-1994. /B.J. Manns, E.A. Fanning, R.L. Cowie.// Int J Tu-berc Lung Dis 1(3): 225-230.

151. Jean Luc Mainardi MD. Antibiotic resistance problems in the critical care unit. /Jean Luc Mainardi MD, Jean Carlet MD, Jacques Acar MD.//Critical Care Clinics, Volume 14, Number 2, April 1998.

152. Moore M. Trends in drug-resistant tuberculosis in the United States, 1993-1996. /Moore M, Onorato IM, McCray E, Castro KG. // JAMA 1998 Mar 4;279(9):656.

153. E. M. Netto. Progress in global tuberculosis control 1995-1996, with emphasis on 22 high-incidence countries. /Е. M. Netto, C. Dye, M. C. Raviglione, for the Global Monitoring and Surveillance Project.// Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3 (4): 310-320.

154. Nitta AT. Management of four pregnant women with multidrug-resistant tuberculosis. /Nitta AT, Milligan D//Clin. Infect Dis. 1999 Jun;28(6): 1298-304.

155. Stephen E. Universal direcitly observed therapy. A Treatment Strategy for Tuberculosis. /Stephen E. Weis DO.//Clinics in Chest Medicine, Volume 18. Number 1. March 1997.

156. Tsucamura M. Variation and herebity of micobacteria with special reference to drug resistance./ Tsucamura M.//Jap.J.Tuberc.l961.№ 9.p 43.

157. Amalio Telenti MD. Genetics of drug resistance in tuberculosis. /Amalio Telenti MD. // Clinics in Chest Medicine Volume 18, Number 1, March 1997.

158. Viskum K. Multidrug-resistant tuberculosis in Denmark 1993-1995./Viskum K, Kok-Jensen A. // Int J Tuberc Lung Dis 1997 Aug;l(4):297-8.

159. Vareldzis B. Drug resistant tuberculosis: laboratory issues. World Health recиommendations. /Vareldzis В., Grosset J., de Kantor I. et al./ Tuberc. Lung Dis., 1994, 75 (1): 1-7.

160. Williamson Z. Multiple drug-resistant tuberculosis. /Williamson Z. Bradford MD, MPH Charles L. Daley MD// Infectious Disease Clinics of North America Volume 12, Number 1, March 1998.

161. Zumla. Establishing a united front against the injustice of tuberculosis /А. Zumla, J. M. Grange.//Int J Tuberc Lung Dis.-1998; 2 (3): 179-181.

162. Acquired multidrug-resistant tuberculosis—Buenaventura, /Colombia, 1998. /MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998 Sep 18;47(36):759-61.

163. Progress Toward the Elimination of Tuberculosis -- United States, 1998. /MMWR August 27, 1999 // 48(33);732-736.

164. Primary Multidrug-Resistant Tuberculosis Ivanovo Oblast, Russia, 1999. /MMWR August 6, 1999 // 48(30);661-663.

165. Approaches to Improving Adherence to Antituberculosis Therapy ~ South Carolina and New York, 1986-1991. /MMWR February 05, 1993 // 42(04);74-75,81.