Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности иммунного статуса, гено-фенотипической характеристики наркомании

На правах рукописи

ШАРКОВА ВАЛЕНТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА, ГЕНО-ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАРКОМАНИИ

14 00 36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Владивосток 2007

003060438

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшею профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАЕН, ТММА, заслуженный деятель науки РФ Мотавкина Нонна Степановна

Официальные оппоненты

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Беседнова Наталья Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Иванис Виктория Александровна доктор медицинских наук, профессор Просекова Елена Викторовна

Ведущая организация-

ФГУ Национальный научный центр наркологии Росздрава

$ V Л"?

Защита состоится^ ' ' (-3 2007 г в 1 <-' часов на заседании диссертационного совета Д 208 007 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу 690950 г Владивосток, ГСП, проспект Острякова, 2 (главный корпус)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по тому же адресу (корпус 3)

Автореферат разослан_ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

/Диго Р Н /

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Потребление наркотиков в немедицинских целях, по данным Организации Объединенных Наций (2005), получив повсеместное распространение, значительно увеличилось в последние годы Наркомания занимает одно из первых мест в спектре проблем, стоящих и перед российским обществом Сегодня она представляет серьезную угрозу здоровью населения страны в связи со стремительной экспансией среди различных групп населения, всплеском ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов, венерических заболеваний, туберкулеза и других заболеваний (Михалева Л Д , 2001, 2005, Гофман А Г с соавт , 2005, Каражанова А С , 2003, Кошкина Е А , 2004, 2005) При этом наркотики становятся все более доступными, ассортимент их расширяется, потребление растет, потребитель молодеет Смертность в результате передозировок, сопутствующей патологии увеличивается

Критическая ситуация складывается в Приморском крае, где заболеваемость наркоманией за последние 20 лет выросла в 12,6 раза Численность зарегистрированных больных растет, достигнув в 2004 году уровня 551,9 человек на 100 тысяч населения Изменился возрастной состав страдающих наркоманией, их социальная характеристика, варианты наркозависимости

Употребление наркотических и различных психоактивных веществ несет за собой выраженные социально-медицинские последствия, хорошо изученные в последние годы -психические, сомато-неврологические осложнения, высокую летальность (Богач В В , 2001, Галактионов О К , 2002, Зотов П Б с соавт, 2003) Но особо следует отметить дис-регулирующее влияние широкого распространения наркозависимости среди населения на его иммунный статус (Гамалея Н Б , 1990, 2002, 2006, Ветлугина Т П с соавт , 2001, 2005 и др ) В среде данной категории больных возросла частота злокачественных новообразований, инфекционной заболеваемости, аутоиммунных процессов

Наркозависимость, являясь результатом воздействия на человека множества различных факторов, отличается большим разнообразием формирующих и отягощающих ее механизмов (Мотавкина НС с соавт, 2001) В связи с этим неясна и вызывает определенный интерес патогенетическая роль дисфункции и недостаточности иммуннокомпетент-нон системы в развитии наркотической зависимости, формировании индивидуальной чувствительности к наркотическим веществам, наличие или отсутствие групп повышенного риска, неясны сроки возникновения осложнений наркозавнсимости, ее влияния на сопротивляемость больного человека Крайне важно для обоснованной патогенетической терапии изучение иммунопатогенеза наркомании

Известно, что иммунореактивный потенциал организма определяется его генотипом, фенотипические проявления которого регулируются экологическими условиями внешней среды и разнообразными воздействиями, нарушающими его гомеостаз (Петров Р В , 1983) В настоящее время уже создана база для патогенетического изучения влияния факторов окружающей среды на здоровье населения (Величковский Б Т, 2003) Однако, не ясны связи распространения наркозависимости с жизнедеятельностью человека и основным составляющим ее фактором — экологическими особенностями среды его обитания, как не изучены и ассоциативные связи наркомании с разнообразными изоантигенными маркерами, в частности, антигенами эритроцитарных систем ABO, MN, Kell-Chellano, резус

Не выработана стройная система взглядов на состояние клеточного иммунитета у наркозависимых лиц Не определено динамическое соотношение рецепторного обеспечения лимфоцитарных клеток в зависимости от длительности, вида потребления наркотических средств Не изучено действие разных видов наркотиков, длительность их применения на синтез и секрецию продуцируемых цитокинов Не исследованы изменения имму-нореактивного потенциала организма наркозависимого пациента при присоединении такой социально опасной и широко распространенной инфекции как туберкулез Не обоснованы и не разработаны критерии оценки групп повышенного риска и схем профилактики Вместе с тем, именно изучение гено-фенотипических особенностей и иммунных механизмов патогенеза зависимости к наркотикам открывает перспективы прогнозирования ее дальнейшего развития и распространения, а результаты исследования подают надежду на более действенную профилактику, что диктует необходимость дальнейших исследований Цель исследовании Определение закономерностей иммунопатогенеза при зависимости от разных видов наркотиков роли иммунных реакций, цитокиновых механизмов, апопто-за в отражении разных сроков заболевания, при сочетании с туберкулезной инфекцией, особенностей распределения изоантигенов эритроцитарных систем крови при формировании наркозависимости, связи заболеваемости с социально-экономическими и экологическими факторами Задачи исследования

1 Изучение распространенности наркомании в Приморском крае, влияния и сопряженности с ней социально-экономических и экологических факторов

2 Определение генетических предикторов наркомании в ассоциации заболевания с эритроцитарными изоантигенными маркерами крови систем ABO, MN, Kell-Chellano, резус

3 Исследование состояния общего иммунного статуса у больных при различных видах и продолжительности наркомании без инфекционном патологии и сочетанной с туберкулезом

4 Изучение апоптотических изменений и изменения клеточного состава при разных видах и продолжительности наркомании

5 Оценка цитокинового профиля сывороток крови, особенностей его функционирования и нарушений при различных видах и продолжительности наркозависимости

6 Мониторинг системного уровня цитокинов, интенсивности их секреции и межклеточного взаимодействия у наркозависимых лиц, больных туберкулезом

7 Выявить степень информативности иммунологических показателей в определении длительности заболевания

8 Установить зависимости типа иммунного ответа у больных наркоманией от длительности приема и вида наркотических веществ и сопутствующего инфекционного процесса, разработать рекомендации по коррекции выявленных иммунных нарушений

Научная новизна исследовании'

Выявлен ряд особенностей функционирования системы иммунитета при наркозависимости, патогенетически определяющих формирование иммунной недостаточности, развитие инфекционных заболеваний глубокий дефицит общего пула Т-клеток, натуральных киллеров, снижение уровня Т-хелперов, клеток с цитотоксической функцией, увеличение уровня экспрессии маркеров активированных клеток, рост числа зрелых В-лимфоцитов и увеличение частоты CD95 (Fas/ АРО-1)-рецептора

На основе изучения данных комплексного мониторинга уровня про- и противовоспалительных цитокинов установлены закономерности их продукции и секреции, сопряженность с видом и длительностью наркотической зависимости, риском развития инфекционной патологии Это значительно расширяет представления о механизмах цитокинопосре-дованных повреждений тканей в иммунопатогенезе наркомании

Впервые на основании комплекса клинико-иммунологических исследований установлены особенности иммунного ответа и его доминирующий тип у больных различными видами наркоманий, влияние на его формирование туберкулезной инфекции

Детально изучены некоторые генотипические предикторы наркомании принадлежность к изоантигенным эрнтроцитарным системам АВО(Н), резус, MN, Kell-Chellano в зонах различного экологического риска, установлена степень их ассоциации с заболеванием Выявлены группы повышенного риска

Впервые установлена сопряженность заболеваемости и болезненности наркоманией с комплексом макроэкономических и социально-демографических показателей, с экологическими факторами Приморского региона с широким спектром климатических и биогеохимических условий

Впервые на основе концептуальной модели иммунопатогенеза наркомании разработаны диагностические и прогностические подходы по контролю развития процесса наркозависимости и дальнейших иммунных нарушений с учетом ведущего повреждающего фактора и иммунокоррекции Практическая ценность работы.

Установлена роль иммунных реакций в развитии наркозависимости, что значительно расширяет представления об иммунопатогенезе заболевания в зависимости от вида наркомании, длительности наркозависимости, сопутствующего инфекционного заболевания

Разработаны и определены критерии иммунологической дисфункции, взаимосвязанные с видом наркотика и длительностью его приема, прогнозирования тяжести течения сопутствующей туберкулезной патологии

Выяснено, что дисфункциональные нарушения иммунной системы у больных наркоманией, а также изменение типа иммунного ответа у больных туберкулезом, сочетанным с наркозависимостыо, предопределяют необходимость иммунокоррегирующей терапии с определенным выбором стимулирующего средства

Определено воздействие макроэкономических и социально-демографических факторов на заболеваемость наркоманией в регионе

Разработаны патогенетические подходы к профилактике формирования наркозависимости, вторичных иммунодефицитов при наркозависимости и рекомендации для адекватной патогенетической терапии

Разработано научное обоснование в профилактике и охране психического здоровья, оптимизации наркологической помощи, сохранении генофонда популяции человека

На основании результатов исследования разработаны и внедрены в практику здравоохранения Приморского края и учебный процесс ВГМУ методическое пособие «Особенности предпосылок к распространению наркомании в Приморском крае», методические рекомендации «Состояние иммунной системы у больных наркоманией», «Особенности распределения изоаитигенов систем крови при формировании наркозависимости», «Качественно-количественная оценка фагоцитарной защиты при наркозависимости», рационализаторское предложение № 2684 (2007) «Способ стимуляции фагоцитоза цитокинами у наркозависимых больных»

Апробация материалов исследования- Результаты диссертационной работы были представлены и доложены на различных научных форумах

Международных VIII международный конгресс по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть» (Канны, 2002), X Российско - Японский международный симпозиум «Якутия-2003» (Якутск, 2003), III международная научная конференция «Экология и безопасность жизнедеятельности» (Пенза, 2003), IV, VII международные научно-практические конференции «Здоровье и образование» (Москва, 2003, 2006), II, V Всемирные конгрессы по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004, 2007), науково -практично1 конференци «Сепсис Патогенез, диагностика та терапия» (Харкт, 2004), III Всемирный конгресс по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя,

2005), II международная научная конференция «Современные проблемы науки и образования» (Хургада, 2005), XI международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Барселона, 2006), международные научные конференции РАЕН «Современные наукоемкие технологии» (о Тенерифе, 2005, Доминиканская республика,

2006), «Актуальные проблемы науки и образования» (Варадеро, 2006), «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Гоа, 2006, Тунис, 2006), «Климат и окружающая среда» (Амстердам, 2006), «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения населения» (Турция, 2006), III международная конференция «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика» (Барселона, 2006)

Российских IV, V, VI съезды иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2001, 2003, 2006), VIII, IX Всероссийские съезды эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002, 2006), юбилейная конференция РАЕН «Современные проблемы науки и образования (Москва, 2005), IV Российская конференция «Нейроиммунопатология» (Москва, 2006), IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2006)

Региональных конференциях Дальневосточная «Проблемы медицинской генетики в Приморском крае» (Владивосток, 2002), научно-практическая конференция «Фундаментальные и прикладные аспекты микробиологии на Дальнем Востоке» (Владивосток, 2003), XLVIII межвузовская «Психолого-педагогические проблемы обучения» (Владивосток, 2005), «Профилактическая медицина» (Владивосток, 2006)

Публикации По материалам исследований опубликовано 50 научных работ, принято в печать - 1, в том числе в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для докторских диссертаций - 18, статей -12

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 423 страницах Состоит из 7 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, выводы, практические рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 553 источника (из них 389 отечественных авторов, 164 зарубежных) Диссертация иллюстрирована 96 таблицами, 38 рисунками и 4 схемами Основные положении, выносимые на защиту

1 Ведущим механизмом иммунопатогенеза наркомании является сложный комплекс поражения иммунной системы с развитием функционального дисбаланса, что свидетельствует о наличии у больных наркоманией иммунной недостаточности, обусловленной депрессией Т-лимфоцитов, изменением соотношения иммунорегуляторных клеток, связанного с угнетением формирования антигенспецифичных Т-клеток, с включением механизмов индукционно-активированного апоптоза Степень изменения клеточного и гуморального иммунитета зависит от длительности формирования наркозависимости

2 Определяющую роль в иммунопатогенезе наркомании играют особенности продукции оппозиционных цитокинов Преобладание субпопуляций ТЬ2-лимфоцитов, нарастание активности ИЛ-10 и, как следствие, дефект синтеза ИФНу свидетельствует в пользу формирования преимущественно гуморального типа иммунного ответа у больных наркоманией Длительность наркозависимости влияет на глубину дисфункции цито-киновой системы

3 При сочетании туберкулезного процесса с наркоманией наблюдается депрессия Т-лимфоцитов как с хелперной, так и с цитотоксической функцией, что ведет к дихотомии Thl/ Th2 в сторону ТЬ2-типа иммунного ответа, активации гуморальных механизмов, одного из ключевых прогностически неблагоприятных факторов иммунопатогенеза микобактериоза Длительность наркозависимости усугубляет эти процессы

4 У больных разными видами наркоманий, несмотря на разнонаправленность в частоте распределения эритроцитарных маркеров системы ABO и резус, сохраняется ассоциация заболевания с рядом групп АВ (IV), N (+), К (+) и резус D (+), Е (+) и Ее (+) Наибольшая выраженность коэффициента риска в зоне критического экологического напряжения, вариабельность его с А и В антигенами на различных территориях позволяют считать их дополнительными генетическими маркерами наркомании различных экологических зон

5 Пораженность наркоманией населения Приморского края характеризуется наличием зависимости между уровнем заболеваемости и социально-экономическими и экологи-

ческими факторами Зависимость от экологической напряженности на территориях с различным уровнем распространения наркомании более выражена и стабильна при формировании болезненности

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Контингент, материалы и методы исследования Исходя из цели и задач, были проанализированы данные Приморского краевого медицинского информационно-аналитического центра и Приморского краевого наркологического диспансера для оценки заболеваемости и болезненности наркомании за 20 лет, социально-экономического положения Приморского края за 10 лет, изучены связи с основным составляющим фактором жизнедеятельности человека - экологическими особенностями среды его обитания - за 7 лет

Экологическая ситуация в городах края оценивалась по совокупности факторов жизнедеятельности человека, включающих, кроме социально-экономических, природно-климатические и социально-гигиенические параметры, разработанные П Ф Кику (2000) и дополненные С В Юдиным и П Ф Кику (2002) Ими мы и воспользовались в нашей работе, применив совокупные коэффициенты, в том числе и индекс интегрального воздействия среды обитания (Ki), определяющий не только ответную реакцию организма на воздействие окружающих условий, но и позволивший структурировать информацию о многочисленных ее факторах (Веремчук JI В с соавт, 2000) для каждой экологической зоны

Расчет основан на использовании понятия «безусловной» энтропии - результирующего показателя заболеваемости Н(у) и «условной» энтропии Н (у/х), характеризующей зависимость заболевания (у) от группы факторов окружающей среды (х) Разница между «безусловной» и «условной» энтропии и дает разницу веса факторов 1(у) = Н(у) - Н(у/х), где 1(у) - количество информации, обусловленной действием неучтенных факторов, Н(у) - «безусловная» энтропия, Н(у/х) -«условная» энтропия

Для выражения веса факторов в процентах вместо Н (энтропии) взяли избыточность информации R, выраженной в процентах (R%) При использовании только «условной» энтропии (RyM%) можно определить процентное соотношение воздействия «групп факторов» на формирование явления (заболеваемость, например) по формуле R, х 100

£Ri „ , где R,-избыточная информация конкретной группы факторов В число анализируемого нами при генотипировании контингента вошли 2 контрольные группы доноров из двух городов — г Владивостока (9256 чел - система ABO и Rh, 4648 чел - полное генотипирование) и г Партизанска (5376 чел ), относящихся к различным зонам экологического напряжения (соответственно I зона - с критической экологиче-

ской ситуацией и II - с напряженной) Основную группу наблюдения составили наркозависимые больные - 589 человек 418 больных наркоманией (II экологическая зона), 171 человек по системам ABO и резус и 109 больных по системам MN и Kell-Chellano (I зона) Разделение контрольных и основных групп по зонам экологического неблагополучия было необходимо для получения более точных представлений по генотиповой их дифференциации Связь заболевания с исследуемыми признаками определяли с помощью коэффициента ассоциации или показателя «относительного риска», определяя достоверность различий и силу ассоциации (Андрусенко А Б , 1994) Относительный риск заболевания (R) вычисляли по формуле В Woolf R= fn (100 - fk)

fk (100 - fn) , где fn - частота встречаемости антигена среди больных, fk - частота встречаемости антигена среди здоровых Достоверность различий определяли с помощью критерия

Клинический смысл показателей «относительный риск» сводится к риску развития того или иного заболевания при наличии определенного антигена по отношению к ситуации, когда этот антиген отсутствует Степень риска, равная 1,0, свидетельствует о возможности развития заболевания в отношении 50% на 50% (Снелл Дж с соавт , 1979)

Для выполнения поставленных задач использовано комплексное клиническое, иммунологическое исследование представленного контингента Были проанализированы показатели и возможные различия в параметрах клеточного и гуморального иммунитета, цито-кинового профиля у лиц, употребляющих наркотические средства различного вида опиаты, каннабиноиды и смешанные варианты наркотиков, различного срока зависимости, сочетанные с туберкулезным процессом и без него Диагноз наркомании был установлен на основании анамнестических, клииико-эпидемиологических данных и подтвержден методом иммунохромотографического анализа и (или) иммуноферментным методом

Всего было обследовано 237 больных мужчин в возрасте от 16 до 46 лет В нх число вошли 164 больных наркоманией, не страдающих тяжелыми соматическими или другими острыми патологиями, 57 больных туберкулезом легких (ТБ), страдающих наркоманией и 16 больных инфильтративной формой туберкулеза легких, не принимающих наркотики В возрасте до 18 лет обследовано 10,5% больных наркоманией, от 18 до 25 лет - 50% и свыше 25 лет - 39,5% Виды употребляемых наркотических веществ были различны больных опийной наркоманией (ОН) - 130 человек, каннабиноидной (КН) - 50 и полинаркоманией (ПН) - 41 человек Длительность заболевания составляла от 3 месяцев до 14 лет При этом стаж употребления наркотических средств до 1 года отмечен у 16,3% обследованных, от года до 3 лет - 57,9% и свыше 3 лет - 25,8%

Из 164 наркозависимых лиц, в возрасте от 16 до 46 лет, больных ОН было 104 человека (63,4%), КН - 31 человек (18,9%) и ПН, употребляющих различные виды наркотических веществ - 29 человек (17,7%) Длительность заболевания составляла от 3 месяцев до 7 лет Стаж употребления наркотических средств до 1 года отмечен у 19,5% обследованных (32 человека), от года до 3 лет - 57,9% (95 человек) и свыше 3 лет - 22,6% (37 человек) У больных исследование проводили однократно в сроки от 1 до 3 дней с момента последнего введения наркотического средства

В состоянии ремиссии по наркозависимости, длительностью от 3 месяцев до 1 года, было обследовано 57 человек Это были больные инфильтративной формой ТБ с ограниченным объемом поражения легких и неосложненным течением В возрасте от 18 до 25 лет обследовано 33 человека, что составило 45,21% от всех больных ТБ, свыше 25 лет - 40 человек (54,79%) Больных ОН - 26 человек (45,62%), КН - 19 (33,33%) и ПН - 12 человек (21,05%) Длительность заболевания наркоманией составляла от 8 месяцев до 14 лет Стаж употребления наркотических средств до 1 года отмечен у 7,02% обследованных, от года до 3 лет - 57,9%, и свыше 3 лет - 35,08%

Контрольную группу составили 60 доноров, мужчин аналогичных возрастных групп краевой станции переливания крови

Материалом для лабораторных исследований служили сыворотка крови, цельная кровь, моча Сбор и обработку материала от больных для исследования проводили с учетом всех этических требований общепринятыми методами, которые используются в стандартной лабораторной и иммунологической практике Для определения генотипической индивидуальности использовали методы генотипирования по основным изоантигенным системам ABO (Н), Rh, MN, Kell-Chellano («Гематолог», Москва) Определение диффе-ренцировочных антигенов лейкоцитов человека производили с помощью моноклональных антител производства ООО НПК «ПРЕПАРАТ» (Нижний Новгород) методом люминесцентного иммунофенотипироваиия Уровни ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-10, ИФНу определялись методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ООО «Цитокин» (СПб) Определение иммунного статуса включало также - уровень сывороточных иммуноглобулинов основных классов (IgA, IgM, IgG) методом иммуноферментного анализа на тест-системе ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), показателей фагоцитоза с помощью тест-системы «Реакомплекс» (г Чита) Все использованные нами методические приемы и объем проведенных исследований представлены в таблице 1

Таблица 1

Направления, методы и объем исследования

Направление исследования Методы исследования Объем работы

Анализ заболеваемости и медико-социального статуса наркозависимого контингента 1 Изучение заболеваемости наркоманией в Приморском крае 2 Изучение медико-социального и экономического уровня жизни населения 1998-2004гг 1985-2004гг 1995-2004гг

Диагностика наркозависимости 3 Иммунохроматографический экспресс метод (инструкция МЗ РФ от 22 07 97г ) 4 ИФА 237 чел/711 проб 48 чел /96 проб

Генотипическое исследование наркозависимого и здорового контингента 5 Анализ по системам ABO и резус допоров г Партизанска 6 Анализ по системам ABO и резус наркозависимых лиц г Партизанска 7 Анализ по системам ABO, резус, MN и Kell-Chellano доноров г Владивостока В Определение и анализ антигенной характеристики крови наркозависимых лиц г Владивостока - по системе ABO и системе резус (D, С, с, Е, е), - по системам MN, Kell-Chellano 5587 чел 418 чел 4648 чел 171 чел 109 чел

Исследование гемо-поэза по гемограммам как показателя общей реактивности 9 Анализ гемограмм - эритрограмм, Hb, СОЭ, - лейкограмм и формулы по 7 формам лейкоцитов 10 Определение функциональных коэффициентов иммунологической защиты по способу Н П Мель (1990) -НЭК -КФП -СИЛМП -AHO 244 чел 244 чел 976 244 244 244 244

Характеристика клеточного иммунитета 11 Определение содержания маркеров субпопуляций лимфоцитов методом моноклональных антител - B-лимфоцитов (CD22*) - Т-лимфоцитов (CD3*) и субпопуляций (CD4*, CD8 CD16+) - маркеров активации лимфоцитов (CD25*, CD95+) 12 Определение показателей фагоцитоза (ФП, ФЧ) 13 Определение НСТ-теста 297чел / 2376 проб 297 чел / 297 проб 297 чел/1188 проб 297 чел / 594 проб 163 чел / 163проб 163 чел/326 проб

Характеристика гуморального звена иммунитета 14 Определение Ig А, М, G методом твердофазного иммуноферментного анализа 94 чел/282 пробы

Характеристика ци-токинового статуса 15 Определение цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа, ИФНу в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа 297 чел / 2970 проб

Статистическая обработка материала 16 Математическая обработка полученных показателей проводилась методами описательной, параметрической и непараметрической статистики с использованием критериев Стыодента, Mann - Whitney U, х~ Spearman на персональном компьютере с использованием программы «Statistica 6,0» и «Biostat» Все показатели

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Приморский край на протяжении последних лет стабильно входит в число регионов, характеризующихся значительным уровнем распространенности наркотиков В течение последних двадцати лет ситуация в Приморском крае характеризовалась не только высоким уровнем наркотической зависимости, превышающим данные по РФ в различные годы в 5-6 раз, но и формированием двух пиков роста заболеваемости с последующим некоторым ее снижением и стабилизацией (рис 1) Несмотря на некоторое снижение заболеваемости с 2002 года, численность зарегистрированных больных наркоманией по-прежнему растет (рис 2) Болезненность населения наркоманией с 1985 года по 2004 год выросла в 14 раз и составила 551,9 на 100 тыс населения, превысив уровень по РФ более чем в 2 раза При этом сохранялось однонаправленное распределение пораженности наркозависимостью населения Приморского края и Российской Федерации

—Приморский край —*— Российская Федерация

Рис 1 Уровень заболеваемости наркоманией в Приморском крае и РФ

—♦— Приморский край -*— Российская Федерация

Рис 2 Уровень болезненности наркоманией по Приморскому краю и РФ

При исследовании ряда факторов, которые могут оказывать влияние на формирование наркоманических форм аддиктивного поведения, нами был подтвержден факт роста наркоманий на фоне снижения или стабилизации уровня злоупотребления алкоголем, что происходит в рамках общемировой тенденции (рис 3) При анализе корреляционной зависимости исследуемых показателей отмечена значимая обратная связь средней силы (г= - 0,54, р<0,05), что подтверждает взаимосвязь в развитии двух патологий

500

♦ наркомания —12.—алкоголизм

Рис 3 Динамика заболеваемости наркоманией и алкоголизмом по Приморскому краю

Ряд социально-экономических факторов также оказывал влияние на формирование болезненности и заболеваемости наркоманией Выявлена сильная прямая корреляционная связь между уровнем заболеваемости наркоманией и меняющейся численностью населения края (г= +0,73, р<0,05), которая зависит от усиливающейся миграции населения Отмечена и обратная связь средней силы между уровнем заболеваемости наркоманией и численностью экономически активного населения (г= - 0,54, р<0,05), сильная прямая связь между уровнем заболеваемости наркоманией и общей численности безработных (г= + 0,6, р<0,05), уровнем официально зарегистрированных безработных (г= - 0,76, р<0,05) - обратная (рис 4) Также сильная обратная связь выявлена между уровнем заболеваемости наркоманией и среднедушевым доходом (г= - 0,9, р<0,05) (рис 5), среднемесячной номинальной заработной платой (г= - 0,9, р<0,05)

Нами зафиксировано неравномерное распределение уровня заболеваемости и болезненности на административных территориях по отношению к среднему показателю по Приморскому краю за последние семь лет Число территорий с высокой частотой случаев

+ 160 5 140 М

100

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 —в—заболеваемость —л— зарегистрирированная безработица —•—общая безработица

Рис 4 Динамика уровней безработицы и заболеваемости наркоманией в 1995-2004 гг

600 -500 -400 -

5? к 1 го о

ё I 5 зоо ё >5 >■

ЕЛО. опп о) о. 200 та го

100

ф

е я

-среднедушевой доход

2003 2004

—»—заболеваемость НК

Рис 5 Динамика среднедушевого дохода и заболеваемости наркоманией в 2000-2004 гг

заболеваний наркоманией нарастает, меняется их масштабный характер - в основном увеличивается число лидирующих городов и уровень поражения наркозависимостыо населения в них При этом основной перечень городов-лидеров просматривается на протяжении почти всех анализируемых лет Это города Находка, Спасск - Дальний, Артем и Владивосток В них были весьма высокие показатели и заболеваемости наркоманией, и болезненности Например, в гг Находке и Артеме заболеваемость существенно превысила таковую по краю (рис 6)

В настоящее время общепризнано положение о существовании тесной связи между показателями состояния окружающей среды и здоровьем людей, а заболеваемость человека рассматривается как элемент экосистемы и важный критерий функционирования ан-тропопоэкологичекой системы Неблагоприятные экологические явления превратились в существенный, причем, негативный элемент в обеспечении жизнедеятельности человека, оказывающий огромное влияние на его здоровье Это потребовало оценки роли экологи-

ческих условий, склонных к ухудшению в связи с нарастанием интенсивности загрязнения среды и усложнения ее характера, в развитии заболеваемости наркоманией

§ 450

1 400 -о 350 £ 300 Р 250

2 200 н

150 100 ■ 50 • 0

116

к. Из

I

171,8

А*

1

147,3

177 189,3

92,7

110,2

&

1998

Иг Находка

2000 2001 Иг Артем

2002 2003 2004 год

□ средний показатель по краю

Рис 6 Динамика заболеваемости наркоманией в г Находке и г Артеме

Еще в 1936 году Г Селье сформулировал классические представления о стадиях адаптационного синдрома и о стрессе как таковом В дальнейшем многие авторы, подчеркивая неблагоприятные воздействия внешней среды, интоксикации и других вредных влияний, на организм у генетически предрасположенных личностей, приводят убедительные доказательства дисрегуляции ЦНС, преимущественно ее височно-лимбической области и оценивают наркозависимость как метаболический стресс (Абарбарчук А И , Парахонский А П , 2003, Арцимович Н Г, Корнев А В , 2004) Общность некоторых гормональных механизмов позволяет предположить и общие механизмы воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды на патогенез заболевания Важную роль играет комплексное влияние разных факторов среды Для анализа была использована экологическая градация административной территории, предложенная П Ф Кику (2000), С В Юдиным и П Ф Кику (2002) Вся территория Приморского края была оценена на предмет благоприятствования жизнедеятельности населения с экологических позиций, учитывающих совокупность 14 параметров природно-климатического и 11 социально-гигиенического характера, и районирована по сходству исследуемых признаков на 5 зон зона с критической (I), напряженной (II), относительно удовлетворительной (Ш), удовлетворительной (IV) и относительно благоприятной (V) экологической ситуацией Экологическая обстановка в Приморье была выражена в баллах Чем выше бальная оценка экологии, тем условия среды лучше

Исходя из приведенных данных, следует подчеркнуть, что к первым двум сравнительно неблагоприятным зонам отнесены 12 городов и 8 районов Приморья, к относительно и просто благоприятным - все остальные районы и ни одного города Для оценки роли эко-

логической обстановки в формировании заболеваемости и болезненности населения на территории края данные показатели в семилетней динамике были разнесены по зонам экологической напряженности При анализе корреляционной зависимости показателей заболеваемости и болезненности наркоманией с одним из факторов жизнедеятельности человека - его средой обитания, выявлена их сопряженность Таблица 2 показывает комплексное воздействие указанных факторов

На впервые выявленную заболеваемость на территории Приморского края оказывает влияние экологический, социалыю-гигиенический и климатический блоки Более всего оказался связан с воздействием факторов окружающей среды на территории Приморского края показатель болезненности наркомании В городах края она более всего зависит от социального, экологического и природного блока

В целом, оценивая их влияние на первичную, впервые выявленную заболеваемость с позиций жизнедеятельности человека следует отметить, что связь его с показателями экологического неблагополучия неоднородна и колеблется (от 0,3 до 0,9) Зависимость показателя болезненности, всего зарегистрированных больных с наркоманическими формами аддиктивного поведения, от экологического неблагополучия менее подвержена изменениям, более стабильна корреляционная связь здесь средняя или сильная и обратная и (от г = - 0,43 до г = - 0,85, р<0,05)

При этом до 2002 года, при нарастании заболеваемости, связь между анализируемыми показателями более выражена, чем в последующие годы после ее пика Данная тенденция и резкое снижение первичной регистрации лиц с наркоманической формой аддиктивного поведения позволяют предположить несколько искусственное занижение уровня первичной выявляемое™ в последние годы

Таким образом, приведенные данные с использованием метода информационно-энтропийного анализа, позволяют нам говорить о связи в системе «среда обитания - человек» при формировании наркозависимости Что выявляет новые закономерности в распространении наркомании на территории Приморского края под воздействием факторов окружающей среды, и требует наметить более расширенные направления профилактической работы в зонах экологического риска

Известно, что наркомания имеет мультнфакториальную природу Среди причин наркомании на первом месте стоят генетические факторы Распределение больных наркоманией в родословных не соответствует «простому» менделевскому наследованию, которое характерно для моногенных признаков, что связывают со сложным взаимодействием множества факторов Зависимость от наркотиков является полигенным заболеванием

Таблица 2

Экологическая обусловленность заболеваемости и болезненности наркомании в зонах

экологического напряжения

Населенный пункт/экологическая зона балл К, (%) Населенный пункт/ экологическая зона балл К, (%)

заболеваемость болезненность заболеваемость болезненность

город район

Iэкол зона II экол зона

Артем 51,24 4,01 10,9 Ханкайский 59,66 1,1 4,6

Спасск-Дальний 51,54 6,65 27,7 Кавалеровский 60,36 1,1 4,14

Владивосток 51,93 4,94 29,2 Шкотовский 61,55 4,3 6,4

Дальнегорск 52,31 2,61 10,7 Хорольский 62,61 1,5 4,4

Уссурийск 52,31 6,0 20,0 Черниговский 62,92 1,3 7,2

Находка 53,75 6,73 21,1 Спасский 59,66 - -

Фокино 53,85 0,53 4,5 Дальнегорский 60,55 - -

среднее значение 52,41 4,5 17,7 Красноармейский 61,53 1,8 5,5

±г -0,3 -0,43 среднее значение 61,4 1,9 5,37

±г 0,46 0,57

II экол зона III экол зона

Партизанск 55,6 1,4 8,3 Пограничный 65,99 0,4 7,3

Большой Камень 56,6 0,9 0,9 Надеждинский 67,4 0,9 5,1

Арсеньев 57,02 2,4 8,2 Партизанский 67,6 2,6 5,1

Дальнереченск 57,45 3,2 13,5 Пожарский 68,15 3,3 13,2

Лесозаводск 58,9 5,1 15,9 Анучинский 68,6 0,5 1,06

среднее значение 57,11 2,6 9,36 Михайловский 69,18 1,1 3,6

±г 0,9 0,7 Октябрьский 69,96 3,1 4,3

Уссурийский 65,23 - -

среднее значение 67,76 1,7 5,67

район ±г 0,5 -0,6

IV экол зона V экол зона

Хасанский 77,06 0,3 1,1 Кировский 85,13 2,1 5,5

Чугуевский 74,45 2,7 9,7 Лазовский 85,14 0,3 1,9

Яковлевский 80,73 0,2 0,4 Тернейский 88,22 0,4 2,8

Дальнереч-ий 75,69 - - Ольгинский 90,02 0,5 1,5

Лесозавод-ий 77,47 - -

среднее значение 77,08 1,07 3,73 среднее значение 87,13 0,83 2,93

±г -0,83 -0,85 ±г -0,47 -0,8

Ki -показатель воздействия группы факторов, г - коэффициент корреляции (Спнрмена), р<0,05

(Анохина И П с соавт , 2004, Бочков Н П с соавт, 2003) Специальных генов, детерминирующих наркотическую зависимость, до сих пор не обнаружено Анализ литературных данных позволяет предположить существование определенной зависимости между носи-тельством генетических маркеров крови и риском возникновения патологических процессов Такими маркерами являются гены и антигены систем крови (Нерсисян В М с соавт, 1984, Жибурт Е Б с соавт , 1999, Песков С А с соавт , 2002)

Нами было проведено исследование здоровых доноров и наркозависимых лиц, проживающих в двух различных экологических зонах в зоне с критической экологической ситуацией (г Владивосток) и в зоне с напряженной экологической ситуацией (г Партизанск) для определения предикторов наркомании, групп риска с различной наркозависимостью по изоантигенам эритроцитарных групп крови систем ABO, резус, MN, Kell-Chellano с определением их зависимости от экологической нагрузки

Результаты исследований показали, что среди здорового населения г Партизанска, по частоте встречаемости эритроцитарных изоантигенов и генов в шестилетней динамике анализа, А (II) группа крови занимает преимущественное положение (табл 3), второй по значимости являлась 0 (I) группа крови, третьей - В (III)

Таблица 3

Частота встречаемости эритроцитарных антигенов и генов у здоровых лиц г Партизанска

Значения Общее количество 0(1) А (II) В (III) АВ (IV) Rh (+) Rh(-)

1 2 3 4 5 6

Абсолют число 5587 1481 2513 1119 474 4284 1303

% - 27,96+ 2,09 44,61± 1,04 20,23+ 0,92 7,21± 1,57 78,78i 2,58 21,22± 2,57

Частота встречаемости гена - 0,152± 0,012 0,256± 0,006 0,106± 0,005 0,039+ 0,007 0,563± 0,02 0,113i 0,015

Р - pl-p2<0,001, pl-p3<0,006, pl-p4<0,001, р2-рЗ< 0,001, р2-р4<0,001, рЗ-р4<0,001, р5-р6<0,001

Наименьшая частота встречаемости оказалась у антигенов АВ и концентрации их генов При этом в данной системе признаков было отмечено нарушенное генетическое равновесие их уровень и в европейской, и в российской популяциях был ниже

ЯЬ (+) антиген по частоте встречаемости признака и концентрации его генов также отличался от среднестатистических групп русского населения Соответственно встречаемость ЯЬ (-) групп оказалась значительно снижена - с 30,89% до 12,77% (р<0,0001), что также нарушает равновесие в группе русского населения (р<0,001)

Отмечено, что в зоне с критической экологической ситуацией (г Владивосток) удельный вес лиц с О (I) и А (II) группами крови практически одинаков (табл 4) Частота же встречаемости антигена В и детерминирующих его генов (20,94±1,3% и 0,131) достоверно ниже частоты встречаемости антигена А и гомозигот 0 (р<0,001) Соотношение фенотипа AB (IV) в популяции достоверно меньше других групп системы ABO (р<0,001) В системе MN частота антигена М и его гена имеет наибольшую встречаемость, гетерозиготы по факторам М и N - наименьшую (64,2±2,2% - М, 38,9±2,9% - N, 23,0±3,2% - MN при р<0,001) В системе Kell-Cliellano преимущественное положение занимает Kell (-) и концентрация гена к - 92,5±0,4% и 0,726 против 7,5±1,5% и 0,038 - К(+) (р<0,001)

В системе резус частота генотипа D (+) в 1,9 раза превышала D (-) при р<0,001, но равновесие по данному фактору в российской популяции было нарушено (табл 5) Соотношение удельного веса антигенов С (+) и с (+) также нарушает их соотношение среди российской и среднеевропейской популяциий (68% - 77% и 70% - 85% соответственно) Наименьшим отмечен удельный вес гетерозигот по данному фактору (р<0,05 и р<0,001 в вариантах сравнения с антигенами С и с соответственно) Выявлено достоверное снижение частоты встречаемости антигенов Е (в 2 раза) при сохранении их соотношения

Данные изменения в генотипической характеристике населения возможно следует расценивать как зависимые от микроэволюционных процессов, таких как миграция населения, технологизация условий его существования, что влечет за собой и изменение экологической обстановки, которая в свою очередь также является повреждающим фактором Это должно учитываться при изучении ассоциативных связей, определении факторов риска заболевания

Распределение эритроцитарных маркеров системы ABO и резус среди наркозависимых лиц разного возраста подтвердило нарушение генетического равновесия в популяции, что может означать наличие их связи, риска развития заболевания Изучение особенностей распределения антигенов эритроцитарных систем у больных наркоманией и в контроле позволило выявить ассоциативность рассматриваемой патологии с системой ABO и резус

Среди наркозависимых лиц г Партизанска достоверно увеличено число лиц с 0 (I) фенотипом, однако относительная степень риска развития заболевания здесь весьма умеренная (1,07) (рис 7) Отмечена статистически значимая ассоциация патологии с фенотипом AB (IV), где коэффициент ассоциации - 1,41, А (II) — 1,31 и у резус-положительных лиц - 1,76 В годы наибольшего роста заболеваемости наркоманией у лиц, гетерозиготных по антигенам AB, увеличивался риск развития наркозависимостн (степень риска нарастала

Таблица 4

Сравнительная характеристика частоты распределения эритроцитарных антигенов и их генов систем ABO, MN, Kell-Chellano у здоровых

лиц и больных наркоманией г Владивостока

Контингент Показатели Система ABO Система MN Система Kell-Chellano

Ти-пиро-вано Частота генотипирования Типи-ровано Частота генотипирования Типи рова но Частота генотипирования

0 (I) А (И) В (III) АВ (IV) М (+) N (+) MN (+) К (+) К (-)

1 2 3 4 1 2 3 1 _ 2

Доноры Абсолютное число 4648 1574 1566 949 559 762 489 291 172 3977 299 3678

% - 33,9 ±1,2 33,7 ±1,2 20,4 ±1,3 12,0 ±1,4 - 64,2 ±2,2 38,9 ±2,9 23,0 ±3,2 - 7,5 ±1,5 92,5 ±0,4

Частота встречаемости гена - 0,187 0,186 0,108 0,062 - 0,402 0,218 0,123 - 0,038 0,726

Больные Абсолютное число 171 36 44 53 38 109 52 61 19 109 17 92

% - 21,1 ±6,8 25,7 ±6,6 31,0 ±6,4 22,2 ±6,7 - 47,7 ±6,9 56,0 ±6,4 17,4+ 8,7 - 15,6± 8,8 84,4± 3,8

Частота встречаемости гена - 0,112 0,138 0,169 0,118 - 0,277 0,337 0,091 - 0,081 0,605

Показатель степени риска - 0,52 0,68 1,75 2,09 - 0,51 2,0 0,7 - 2,28 0,44

Достоверность различий между группами pl-p2>0,05, pl-p3>0,05, pl-p4>0,05, р2-рЗ>0,05, р2-р4>0,05, рЗ-р4>0,05 pl-p2>0,05, pl-p3<0,05, р2-рЗ<0,05 pl-p2<0,001

Р между геногруппами - <0,05 >0,05 >0,05 <0,05 - <0,05 <0,05 >0,05 - >0,05 <0,05

Таблица 5

Сравнительная характеристика частоты распределения эритроцитарных антигенов и их генов системы резус у здоровых лиц и больных

наркоманией г Владивостока

Система резус

Кон- Типиро- Частота генотипирования Типиро- Частота генотипирования

тин- Показатели вано О О вано С с Сс Е е Ее

гент (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+)

1 2 1 2 3 4 5 6

Абсолютное 4648 3075 1573 2634 1462 2255 1083 632 2586 584

Доно- число

ры % - 66,2+0,9 33,8+1,2 - 30,46+ 1,1 46,98± 0,9 22,56± 1,2 16,62± 1Д 68,02± 0,8 15,3± 1,3

Частота встре- - 0,419 0,187 - 0,1663 0,2719 0,12 0,0869 0,4345 0,08

чаемости гена

Абсолютное 171 142 29 171 133 136 98 90 169 87

число

Боль- % - 83,0+3,2 17,0±7,0 - 36,24+ 37,06± 26,7± 26,01+ 48,84± 25,15+

ные 1,3 0,7 1,1 1,2 0,9 1,2

Частота встре- - 0,552 0,089 - 0,202 0,2067 0,144 0,1398 0,2847 0,135

чаемости гена

Показатель сте- - 2,49 0,4 - 1,3 0,67 1,3 1,76 0,45 1,86

пени риска

Достоверность различий между - р1-р2<0,001 _ р1-р2>0,05, р1-рЗ<0,05, р2-рЗ<0,01, р4-р5<0,001, р4-р6>0,05, р5-р6<0,001

группами

Р между геногруппами - <0,001 <0,05 - <0,05 <0,01 | >0,05 | <0,01 | <0,01 | <0,01

до 2,01, 3,05) В удельном весе всех групп между опиато- и каннабиноидозависимыми достоверных различий не выявлено Однако у лиц с фенотипом АВ, употребляющих опиаты, риск развития зависимости увеличивался более интенсивно (степень риска равна 3,58)

1,76

0 63

2 -,

R 1,8 -

1.6 -

1,4 -

1,2 -

1 ■

0,8 -

0 6

0,4

0,2

0

КО)

II (А)

III (В) IV (АВ) Rh -

Rh-

—•— показатель ассоциации -»— линия тренда Рис 7 Уровень ассоциации эритроцитарных маркеров системы ABO и Rh фактора с заболеваемостью наркоманией (г Партизанск)

Удельный вес наркозависимых лиц г Владивостока с 0 (I), А (И), В (III) и АВ (IV) группами крови между собой существенно не отличается (р>0,05) При этом статистически достоверно нарастает частота встречаемости фенотипа АВ (IV) до 22,2±6,7% и снижается частота встречаемости гомозигот 0 с 33,9±1,2% до 21,1±6,8% (р<0,05) (табл 4, 5) Прн этом наркозависимость ассоциируется с фенотипом АВ (IV), и наиболее выражены ассоциативные связи при анализе однородных групп (по полу, возрасту) показатель риска среди мужчин с АВ (IV) - 3,47, антигеном В - 1,64 (рис 8)

R *

3,5 3 2,5 -2 1,5 -1

0,5 0

• 3,47

0,51

0,34

О (I) А В АВ М N MN К К () D D () С с Со Е е Ее АГ (II) (III) (IV) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+)

- показатель степени риска

-линия тренда

Рис 8 Уровень ассоциации эритроцитарных маркеров систем ABO, MN, Kell-Chellano, резус с заболеваемостью наркоманией (мужчины, г Владивосток)

Отрицательные ассоциации связаны с О (I) и антигеном А (0,51 и 0,62) Риск развития наркозависимости у носителей антигена N и фактора К в 2 раза выше, чем у лиц, не имеющих данный антиген (степень риска 2,5 и 2,22) При этом удельный вес Kell (-) доминирует и составляет 84,4±3,8%, что значительно превышает удельный вес лиц с Kell (+) - 15,б±8,8 (р<0,001) Возможно, это связано с увеличением частоты встречаемости фенотипа (15,6±8,8 против 7,5±1,5%,) Заболевание положительно ассоциируется с D, Е антигенами и гетерозиготами Ее степень риска высока (2,92, 1,89 и 1,99) Степень риска с антигеном С и его гетерозиготами умеренная и равна 1,3 При анализе по возрасту и видам наркомании статистически значимых различий не отмечалось Динамика изменений в ассоциативных связях более ярко выражена у опиатозависимых лиц

Таким образом, несмотря на разнонаправленность в частоте распределения эритроцитарных маркеров у больных наркоманией сохраняется преимущество показателя риска у лиц с AB (IV), антигеном N, фактором К и системы резус антигенами D, Е, Ее Это позволяет предположить существование связи с данными эритроцитарными маркерами крови и заболеваемостью наркоманией Наибольшая выраженность коэффициента риска в зоне критического экологического напряжения и его изменение с В антигена (в I экологической зоне) на А (во II зоне) возможно указывают на влияние факторов жизнедеятельности человека, в том числе уровня миграции, экологических различий Необходимо помнить, что анализ генетической предрасположенности к наркоманиям может быть ориентировочным из-за его полигенности Но указанные маркеры можно учитывать как предикторы наркомании с поправкой на уровень экологической нагрузки Их расшифровка, установление ассоциаций могут быть использованы для разработки адекватных и эффективных методов профилактики наркозависимости

Несомненно, важным фактором в патогенезе наркозависимости многие авторы считают не только повреждающее действие наркотических веществ (изменение метаболизма нейромедиаторов), но и характер иммунного ответа макроорганизма (Садычова НО с со-авт , 2004) Проведенные исследования комплекса параметров, характеризующих реакции клеточного и гуморального механизмов иммунитета, в значительной мере подтверждают роль иммунного ответа в патогенезе различных видов наркомании

Изменения отдельных показателей в общем анализе крови больных выявили потенциальных участников клеточных механизмов иммунитета Для наркозависимых лиц было характерно снижение уровня гемоглобина, моноцитов, интегральных функциональных критериев - нагрузочного эритроцитарного коэффициента (НЭК) и общей аллергической настроенности организма (AHO) Наиболее активно, с расширением числа маркеров, дан-

иые процессы протекали при ОН и ПН, где отмечено снижение уровня гемоглобина, па-лочко-ядерных нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, НЭК, AHO, нарастание СОЭ, тенденция к росту лейкоцитов, специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала (СИЛМП)

Возраст больных мало влиял на клеточный потенциал периферической крови При этом длительность наркозависимости оказывала на него негативное влияние снижался уровень гемоглобина, численность лейкоцитов, палочко-ядерных и сегменто-ядерных нейтрофилов, моноцитов, уровень НЭК, AHO Наиболее выражены эти процессы были у опиатозависимых лиц

Фагоцитарная активность нейтрофилов, как в качественном, так и количественном выражении, у больных наркоманией всех видов угнетена (табл 6)

Таблица 6

Уровень качественно-количественной фагоцитарной активности у наркозависимых лиц при разной длительности приема наркотических веществ

Показатели Контроль (п=60) Больные наркоманией Р

общая группа (п=103) до 1 года (п=18) от 1 до 3 лет (п=38) свыше 3 лет (п=47)

1 2 3

ФП (%) 42,9±1,3 24,6±1,6 20,9±1,9 24,4+1,0 17,6±2,7 2-3<0,05

ФЧ (мт) 3,8±0,3 2,4±0,2 2,9+0,3 2,2±0,3 2,4±0,1 1-2<0,05

НСТс (%) 5,0±0,2 3,2+0,2 3,2±0,2 3,4±0,2 2,9±0,2 >0,05

НСТа (%) 18,0+8,5 3,7±0,3 3,5+0,3 4,0±0,3 3,7+0,2 >0,05

ФР 3,6+0,2 1,2±0,1 1,1+0,02 1,2±0,04 1,3±0,1 >0,05

ОФИ 1±0,0 0,6+0,03 0,76±0,03 0,58+0,02 0,63±0,03 <0,05

Примечание статистическая достоверность различий показателей с группой здоровых доноров - р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - *** , Р - между группами больных наркоманией

Снижены удельный вес фагоцитов, их поглотительная способность, опсоно-фагоцитарный индекс, метаболическая активность нейтрофильных фагоцитов в спонтанном и индуцированном НСТ-тесте С возрастом отмечено снижение количественных показателей фагоцитоза, опсонизирующих их способностей, метаболической активности

Длительность наркозависимости оказывает влияние на фагоцитарную характеристику нейтрофилов со стажем заболевания снижаются ФП и ФЧ, отмечена тенденция к спаду

метаболической активности участников фагоцитоза, ОФИ, но увеличивается тенденция к росту фагоцитарного резерва Наиболее данные процессы были выражены при ОН Одной из причин дефекта макрофагов нередко может быть неспособность продуцировать цито-кины, необходимые для запуска ТЫ ответа

Установлена корреляционная связь фагоцитарных показателей с рядом цитокинов у больных наркоманией, что подчеркивает регулирующую роль последних в функционировании моноцитарно-макрофагального звена при формировании наркозависимости Между уровнем ФП и ИЛ-1(3, индуктором воспалительного процесса, ИЛ-8, хемоаттрактантом, корреляционная связь достоверно сильная, но разнонаправленная (г=0,73 и г=-0,7, р<0,01), с ИФНу - связь обратная и умеренная (г=-0,43, р<0,02) Связь между ФЧ и ИЛ-1р, ИЛ-8 оказалась сильной, а с ИФНу - прямой и слабой Связь показателей фагоцитоза и продуктов секреторной деятельности лимфоцитов - цитокинов позволяет предположить компенсаторный характер усиления хемотаксиса и угнетение ТЫ типа иммунного ответа Однако, несмотря на рост уровня цитокинов, показатели фагоцитоза достоверно низки Это говорит о дисбалансе иммунной системы у наркозависимых больных

Фенотипирование лимфоцитов выявило у больных наркоманией достоверное снижение общего пула Т-лимфоцитов (СБЗ+) в периферической крови, как за счет относительного содержания Т-хелперов (СП4+), так и за счет С08+ и СИ16+ - клеток с цитотоксиче-ской функцией (рис 9)

69 4

%

60-

45 3

50-

40-

30

20-

10-

0

С095

Рис 9 Показатели иммунограммы у больных наркоманией

Отмечена четкая корреляция между С04+ и СБ8+ (г=0,68, р<0,01) При этом регистрировалась активация В-лимфоцнтов (С022+) и был существенно, в 3 раза, увеличен уровень экспрессии маркера активации клеток (С025+), что свидетельствует об усилении ад-гезионпости эндотелия сосудов, усилении рецепции ИЛ-2, который инициирует Т и В -клеточные составляющие адаптивного иммунного ответа

На этом фоне установлено двукратное увеличение клеток, экспрессирующих рецепторы СБ95+, что можно рассматривать как механизм ограничения активации гуморальных механизмов иммунитета и (или) как следствие снижение его клеточных механизмов Кроме того, увеличение СП>25+ при резком повышении экспрессии СЭ95+ может привести к развитию индукционно-активационного апоптоза и опосредовать в последующем развитие дефицита Т-хелперов Отмечена корреляция между содержанием С095* и СБЗ+ и СИ8+ (г= -0,6 и г= -0,51, р<0,01), с СБ4+ связь была незначительной, (г= -0,31, р<0,1) что может свидетельствовать о субпопуляционной структуре экспрессирующих РавИ. Т-клеток у больных наркоманией Корреляция СЭ95+ с СШ6+, С025+ и СЭ22+ была невысокой и статистически незначимой (г= -0,2, г=0,07, г=0,2, р<0,1-0,05)

При этом до 18 лет абсолютное количество клеток в периферической крови больных не отличалось от уровня здоровых лиц Их содержание нарастало с возрастом

При исследовании изменений показателей основных субпопуляций лимфоцитов при НЗ разного вида выявлена их гетерогенность Уровень СБЗ+, С04+, С08+, СП16+ при дефиците у всех больных, был минимальным при ПН При этом содержание общего пула Т-лимфоцитов (СБЗ+), Т-хелперов (СВ4+) и естественных киллеров (СЭ16+) у потребителей опиатов и каннабиноидов не различалось, уровень цитотоксическнх лимфоцитов (С08+) был практически равен при КН и ПН Соотношение СБ4+/ С08+, превышая норму, наиболее высоким было у каннабиноидных наркоманов и статистически значимо отличалось при всех видах зависимости от наркотиков Значения СВ22+, С025+, СБ95+ превышали норму при всех видах наркомании, но были максимальны и практически равны при ОН н КН

Представленные результаты позволяют говорить о более выраженных изменениях, характерных для вторичных иммунодефицитных состояний при ОН и ПН и более адаптивных изменениях при каннабиноидной форме, что можно объяснить более активной антигенной стимуляцией при введении опиатов, зачастую не в очищенной форме Отмеченные изменения, на наш взгляд, позволяют дифференцировать не вид наркомании, а больше способ введения наркотических веществ

Известно, что длительный прием наркотиков провоцирует развитие воспаления различной локализации, что опосредует нарушение иммуногенной реактивности организма (Наумова Т А с соавт, 2003) Длительность потребления наркотиков оказала существенное влияние на изменения в субпопуляционной структуре иммунокомпетентных клеток в периферической крови больных наркоманией

Уже при стаже приема наркотиков до 1 года регистрировалось снижение относительного количества CD3+ и абсолютного и относительного содержания CD16* (табл 7) Уровень CD4+ имел лишь тенденцию к снижению При этом число CD8+, наоборот, несколько повышалось (0,54±0,01 г/л против 0,45±0,09 г/л, р<0,05) Это обеспечило снижение соотношения иммунорегуляторных клеток среди лиц, употребляющих наркотики не более года В динамике (1-3 года) количество всех субпопуляций Т-клеток (CD3+, CD8+, CD16+) снижено практически в 2 раза в абсолютном и относительном содержании Снижение CD4+ было менее значительным Соответственно соотношение CD4+/ CD8+ стало превышать норму

В дальнейшем при наркозависимости свыше 3 лет некоторое увеличение общего пула Т- клеток и CD8+ можно рассматривать как процессы адаптации организма Однако CD4+ и CD16+ продолжали снижаться (в 1,3 и 2,3 раза ниже контроля) Иммунорегулятор-ный коэффициент при «наркостаже» свыше 3 лет, по-прежнему был выше, чем у здоровых лиц (1,98±0,05 против 1,65±0,06, р<0,05)

Прием наркотиков в течение года привел к быстрому отклику со стороны общей популяции В-лимфоцитов, маркера активации CD25+ и маркера клеточного апоптоза CD95+ Их содержание возросло и наиболее значительно у показателя апоптоза (в 1,8 раз) В динамике (до 3 лет) их уровень продолжал нарастать, что можно объяснить хронической активной антигенной стимуляцией При приеме наркотиков свыше 3 лет организм больного несколько адаптируется, на что указывает некоторое снижение CD22+ и CD25+ Уровень апоптической активности продолжает нарастать Изменения CD22+ и абсолютного выражения CD95+ в динамике длительности потребления наркотиков были статистически значимыми

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о наличии у больных наркоманией вторичного иммунодефицита, обусловленного депрессией активности Т-лимфоцитов, снижением естественных киллеров и нарастанием соотношения CD4+/ CD8 клеток за счет уменьшения преимущественно цитотоксических лимфоцитов, гиперактив-ностыо общего пула В-клеток и маркера активации Изменения в иммуноцитограмме особенно активно регистрируются при злоупотреблении наркотиками опийной группы и

Таблица 7

Содержание субпопуляций иммунокомпетентных клеток в периферической крови наркозависимых лиц при разной длительности приема

наркотических веществ

Показатели СОЗ+ г/л - % С04+ г/л - % СЭ8+ г/л - % СМ+/ С08+ СБ16+ г/л - % СТ)22* г/л - % СБ25+ г/л - % С095+ г/л - %

Контроль (п=60) 1,24+0,12 69,39±0,5 0,75+0,08 41,63+0,9 0,45±0,09 25,28+0,7 1,65±0,06 0,31+0,04 17,06±0,5 0,34±0,05 19,08+0,4 0,12±0,08 6,87+0,4 0,45±0,03 25,14±0,9

Больные наркоманией общая группа (л=164) 0,97+0,09 44,б±2,1 0,74±0,13 34,0+1,9 0,39±0,03 18,1 ±2,0 1,88±0,06 0,2±0,2 9,0+2,3 0,66±0,07 30,4+2,1 0,3 9±0,09 18,0+2,3 0,99±0,09 45,71±3,3

до 1 года (п=32) 1 1,13±0,1 58,41+2,7 0,74±0,15 38,47+1,9 0,54±0,01 28,2+1,4 1,36±0,09 0,24±0,2 12,4±2,0 0,45±0,01 23,0+1,8 0,33±0,02 17,3+2,0 0,85±0,1 41,32+2,7

от 1 до 3 лет (п=95) 2 0,74+0,06 35,72±1,8 0,69±0,07 33,7+1,8 0,28±0,05 13,47+2,4 2,5±0,12 0,19±0,09 9,37±2,0 0,76+0,03 37,1+2,3 0,42+0,1 20,43+2,1 0,92±0,05 47,21+3,6

свыше 3 лет (п=37) 3 0,78+0,08 40,33±1,8 0,63+0,1 32,51+2,0 0,32±0,03 16,4+1,7 1,98±0,05 0,15+0,1 7,5±1,9 0,52+0,04 26,7+1,71 0,35+0,09 18,15±2,4 1,3 ±0,7 48,9±3,4

Р % г/л 1-2<0,05 1-3<0,05 1-2<0,05 >0,05 >0,05 <0,05 1-3<0,05 <0,05 >0,05 1-3<0,05 <0,05 1-2<0,05 >0,05 >0,05 1-3 <0,05 1-2<0,05 >0,05

Примечание статистическая достоверность различий показателей с группой здоровых доноров - р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - *** ,

Р- достоверность различий между группами больных наркоманией

усугубляются при длительном их употреблении Исследования маркера апоптоза у больных наркоманией показали достоверное его увеличение с последующим нарастанием в динамике заболевания в 3 раза Запуск программированной гибели Till клеток под влиянием экзогенных и эндогенных факторов сопровождается накоплением Th2 клеток и нарушением цитокинового баланса, что в итоге приводит к снижению противоинфекцион-ного иммунитета

Нами установлено, что ведущая тенденция изменений заключается в дисбалансе продукции цитокинов, обусловленном нарушением регуляции иммунного ответа Кроме того, выявлена зависимость формы иммунного ответа от наркозависимого процесса Средние уровни изучаемого спектра цитокинов превышали нормативные с высокой степенью статистической значимости со значительной гетерогенностью показателя в зависимости от вида потребляемого наркотического средства (рис 10)

□ контроль РНЗ НОН 0КН ППН

Рис 10 Динамика уровня сывороточных цитокинов у больных наркоманией

Содержание ИЛ-1(3 и ФНОа, инициаторов воспаления, в сыворотке крови наркозависимых лиц было наибольшим (73,б±9,3 и 66,5±6,9 пг/мл) При этом у опиатозависимых их уровень был максимально повышен и превышал контрольные величины в 7 и 11,8 раз соответственно Как известно, повышение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови фиксирует наличие патологического процесса в организме По мнению ряда авторов, ФНОа адекватно отражает тяжесть его течения (Фрейдлин И С , Тотолян А А , 2002), что позволяет предположить серьезную повреждающую роль опиоидов в организме Уровни ИЛ-8 и ИФНу максимально высокими отмечены при КН, превышая нормативные в 4,4 и 2 раза Минимальными они были у полинаркоманов Причем содержание ИФНу фиксировалось в данной группе ниже контроля (28,9±9,3 против 32,64±3,5 пг/мл, р>0,05) ИЛ-10 превышал норму при всех видах НЗ в 2-4 раза

По-нашему мнению, это свидетельствует о недостатке продукции ИФНу Thl лимфоцитами на фоне мощной антигенной нагрузки, создает благоприятные условия для пролиферации Т112-клеток и развития иммунного ответа по Th-2 типу, изменяется апоптоти-ческая активность макрофагов, их переваривание в лизосоме, нарушается цитокиновый баланс, что в итоге приводит к снижению противоинфекционного иммунитета

Известно, что цитокины практически не вырабатываются покоящимися клетками системы иммунитета Выработка цитокина происходит, главным образом, под влиянием бактериальных продуктов (Тотолян А А , Фрейдлин И С , 2002) и, в частности, при туберкулезной инфекции (Sugawara I et all, 2001) Однако оказалось, что и наркотические препараты являются активными стимуляторами иммунокомпетентных клеток

Возраст больных неоднозначно влиял на секрецию анализируемых медиаторов Отмеченная гетерегенность возрастной динамики показателей может быть результатом участия в данных группах лиц с различным стажем НЗ При этом среди больных в возрасте до 18 лет у опиатозависимых секреция провоспалительных цитокинов была высокой и не отличалась от уровня соседней возрастной группы (18-25 лет), что позволяет предположить давнее пристрастие к опиатам

Оказала влияние на динамику цитокинов и длительность приема наркотических средств(рис 11)

Рис 11 Содержание сывороточных цитокинов у больных наркоманией при разной длительности приема наркотических веществ

Уже в ранние сроки болезни (при потреблении наркотиков в течение года) регистрировалась гиперцитокинемия с нарастающей динамикой Самый высокий уровень ИЛ-1(3

зафиксирован при длительности потребления каннабиноидов до 1 года Он превышал здоровый контроль в 13 раз (156,3±13,2 против 11,67±1,9 пг/мл, р<0,0]), в дальнейшем резко снижался (3,78±0,69 пг/мл, р<0,001), а через 3 года возрастал (25,4±8,1 пг/мл, р<0,01), превышая контроль в 2 раза

Другие цитокины также превышали контрольные показатели уже в течение первого года зависимости ФНОа - в 2,7 раза, ИФНу - в 2, ИЛ-8 - в 1,5 При этом повышенные значения ИЛ-10 (13,64±0,8 пг/мл) можно расценить, как позитивные, так как они способны погасить «цитокиновую бурю» провоспалительных ИЛ-1 р и ФНОа и снизить токсическое влияние наркотика Более того, их высокие концентрации индуцируют выработку ИЛ-10 - продукт Th2 (что подтверждает быстрое нарастание активности ИЛ-10 при еще высоком уровне ИЛ-ip и ФНОа) Направление дифференцировки Т-лимфоцитов у больных наркоманией в пользу ТЬ2-типа очевидно связано с характером токсического воздействия наркотиков на нейромедиаторы, характером АПК и гиперпродукцией противовоспалительного цитокина

Секреция ИФНу, основного маркера Thl-типа иммунного ответа, при длительности болезни до 1 года превышала норму в 2 раза, снижаясь в динамике формирования наркозависимости (с 66,53±3,1 до 20,8±1,8 против 32,6±3,5 пг/мл в контроле, р<0,05) Такой системный иммунный ответ, характеризующийся выраженной стимуляцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-8), высокой активностью ИФНу предполагает развитие клеточного опосредованного иммунного ответа Однако уровень противовоспалительного цитокина (ИЛ-10) также оказался высоким Одновременная активация про- и противовоспалительных цитокинов приводит к формированию смешанного Thl/ Th2 типа иммунного ответа Через год при ОН и ПН уровень ИФНу сравнивался с нормой, а в дальнейшем фиксировался ниже ее при всех видах зависимости Наиболее выраженные изменения отмечены в группе ОН (с 62,18±3,3 до 16,67±3,0 пг/мл, р<0,001)

Преобладание субпопуляций ТЬ2-лимфоцитов, повышенные уровни в сыворотке крови ИЛ-10 при дефекте синтеза ИФНу свидетельствуют в пользу формирования гуморального типа иммунного ответа (табл 8) Это позволяет судить о переключении иммунного ответа на тип Th2 уже через год при ОН и ПН, а через три года и при КН На наш взгляд, при длительном приеме наркотических препаратов, особенно при ПН и ОН, дефицит ИФНу, маркера Thl лимфоцитов, на фоне высокого уровня ИЛ-ip, ФНОа, при снижении уровня общего пула CD3+ и его составляющих свидетельствует о резком угнетении кле-точно-опосредованного иммунного ответа, развитии функционального дефицита Thl

Таблица 8

Динамика изменения системного уровня цитокинов у больных наркоманией свыше 3 лет

Исследуемые группы ил-ip ФНОа ИЛ-8 ИЛ-10 ИФНу

Больные наркоманией !*•* ... Г I»** ... 4* •••

опиоидной I***... т I«** ... Г*"'

каннабиноидной г* ••• 4* ... 4 •••

полинаркоманией 1 •** • 4*'

Примечание статистическая достоверность различий показателей с группой здоровых доноров - р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001

статистическая достоверность различий показателей с группой длительности наркозависимости до 3 лет - р<0,05 - р<0,01 - • р<0,001 - • • •

Отмеченный дисбаланс является благоприятной почвой как для прямого повреждающего действия ряда цитокинов, так и для опосредованного ими повреждающего действия на ткани каскада биологически активных веществ

Таким образом, наши исследования показали, что наркотические препараты активируют иммунокомпетентные клетки и стимулируют значительное поступление ряда про- и противовоспалительных цитокинов в периферическую кровь

Выявленное снижение системной продукции ИФНу проявляется функциональной недостаточностью эффекторных механизмов клеточного звена иммунитета, влияющей на тяжесть течения присоединившихся инфекций Возможными причинами дефицита ИФНу могут быть уменьшение как функциональной активности клеток - продуцентов (CD4, CD8, NK), так и их количественного дефицита, обусловленного действием наркотических средств Резкое повышение активности ИЛ-10, нивелирующего стимуляцию секреции макрофагами ИФНу тоже может быть связано со специфическим действием этиотропного агента

У больных наркоманией отмечается однонаправленная динамика содержания в сыворотке крови противовоспалительного цитокина ИЛ-10, регулирующего интерфероноге-нез Это подтверждается обнаружением достоверной сильной корреляционной связи между уровнями ИФНу и ИЛ-10 при всех видах наркозависимости (г=0,67 и г= -0,82, р<0,01 при ОН и ПН, г=0,5, р<0,05 - при КН) При этом по мере увеличения стажа наркотической зависимости происходит усиление отмеченной связи Коэффициент Спирмана при этом был равен в ранние сроки г=0,6, г=0,4 и свыше 3 лет наркотической зависимости - г= -0,7, г= -0,54, г= -0,89, р<0,05 (соответственно ОН, КН и ПН) Данный факт говорит об отрица-

тельном влиянии ИЛ-10 на продукцию ИФНу Т-лимфоцитами и натуральными киллерами

Высокая концентрация иммуноглобулинов трех основных классов и активация В-лимфоцитов также подтверждают положение о формировании гуморального типа иммунного ответа Уровни сывороточных ^О, ^М и ^А у больных наркоманией были выше, чем у здоровых (рис 12)

И контроль [ЗОН НКН И ПН

Рис 12 Уровень сывороточных иммуноглобулинов у больных разными видами наркоманий

Преимущественное их повышение у опиато- и полинаркоманов (гиперглобулинемия выражена сильнее и наблюдалась чаще) позволяет предположить обусловленность загрязнением, неизбежно сопровождаемым введение наркотиков внутривенно без соблюдения асептики

Высокая активация В-лимфоцитов и, как следствие, высокая концентрация иммуноглобулинов характерна и для аутоиммунных, и инфекционных процессов Однако в синтезе различных классов иммуноглобулинов выявлен дисбаланс с нарушением наблюдаемой в норме сопряженности между их уровнями Этот дисбаланс был более выражен у опиато-и полинаркоманов, сочетавших прием опиатов с другими наркотическими средствами

Полученные результаты свидетельствуют о том, что прием наркотиков с последующей выработкой повышенного количества иммуноглобулинов класса М, подобен первичному иммунному ответу Нами отмечено и интенсивное образование ^О, что характерно для вторичного иммунного ответа Известно, что морфин, являясь антигеном (Гамалея Н Б , 1992), обладает невысокой иммуногенностью, что обусловлено сниженной чужерод-ностыо и макромолекулярностыо, в результате чего для ее проявления требуется конъю-гирование его с белками организма Невысокую чужеродность морфинового антигена объясняют его структурной близостью с антигеном, вырабатываемым в организме в норме, к которому организм толерантен или адаптирован Это позволяет предположить фор-

мирование не только вторичной иммунной недостаточности, обусловленной потреблением наркотиков, но и толерантностью, а также, возможно, и персистирующей инфекцией

Таким образом, депрессия клеточного звена иммунитета, дисбаланс цитокинов и нарушение гуморального иммунитета, являются главными составляющими иммунопатоге-неза наркомании, отражающим и длительность процесса наркозависимости

Учитывая выявленные изменения, можно предположить, что недостаточность Т-клеточного иммунитета, подготовленность к апоптозу, усиливающего их угнетение с активацией В-клеток, гиперглобуленемией, преимущественным Th2 типом иммунного ответа может приводить к запуску тканевых повреждений, формированию аутоиммунных процессов, развитию инфекционных патологий

Современная ситуация по туберкулезу характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности, которые обусловлены не только формированием полиантибиотикоре-зистентных штаммов микобактерий туберкулеза, но и неблагоприятной экологической обстановкой, социальными факторами, ростом числа больных с различными иммунодефи-цитными состояниями, в том числе и наркоманией (Перельман М И , 2003, Задреймалова Т А , Аксенова К И , 2003) Терапевтические и профилактические мероприятия в отношении таких больных часто проводят без учета уровня иммунорегуляторных процессов, обусловленных наркозависимостыо Это позволяет считать целесообразным изучение иммунных особенностей формировании наркомании при сопутствующем туберкулезном процессе

В результате проведенных нами исследований установлено, что у больных обеих групп (ТБ и ТБ с НЗ) снижено общее количество Т-лимфоцитов (CD3+) за счет низких уровней Т-хелперов (CD4+) и Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+) (рис 13) При этом темпы выявленных изменений у них варьировали Так, у больных ТБ, сочетанным с наркоманией, CD3+, CD4+ оказалось ниже, чем у больных только ТБ Относительное содержание CD8+, наоборот, у больных наркоманией снижалось менее активно Поэтому и им-мунорегуляторный коэффициент у них был значительно ниже

Зарегистрировано повышение содержания в периферической крови больных ТБ NK-клеток (CD16+), В-лимфоцитов (CD22+), маркера активации (CD25+), что не противоречит данным литературы (Сибиряк С В с соавт, 1999) У больных наркоманией с ТБ темпы роста CD25+ и CD22+ увеличились, при этом резко снижается содержание естественных киллеров, что способствует меньшей сопротивляемости инфекции

При развитии инфекционного процесса для определения своевременности или досрочное™ программированной гибели инфицированной клетки большое значение имеет

Рис 13 Уровень иммунокомпетентных клеток у наркозависимых лиц, больных туберкулезом

определение уровня CD95+ - показателя экспрессии рецептора специфических индукторов апоптоза Согласно концепции «апоптического иммунодефицита» А Н Чередеева и Л В Ковальчука (1998) избыточный активационный апоптоз касается в основном Thl лимфоцитов, что обусловливает снижение интенсивности иммунного ответа и перевес в Th2-сторону Наши исследования CD95+ показали достоверно усиленные процессы апоптоза у пациентов обеих групп Но изменение их содержания больше зависело от приема наркотиков Так, если у больных ТБ без вредной привычки значения CD95+ увеличивались в 1,7 раза, то при присоединении НЗ его уровень возрастал в 2,3 раза в сравнении со здоровыми лицами Следовательно, введение наркотика повышает уровень экспрессии активацион-ных маркеров на клетках крови и делает более зависимыми Т-клетки от апоптоза

Принципиально изменялась и структура корреляционных связей - содержание CD95+ лимфоцитов у больных ТБ статистически значимо коррелировало с числом В-лимфоцитов (CD22+) и активированных (CD25+) лимфоцитов (г=0,65 и г=0,5, р<0,001-0,01) При сочетании ТБ с НЗ отмечена корреляция между содержанием CD95+ и CD3+ и CD8+ (г= -0,55 и г= -0,5, р<0,01) Эти наблюдения можно рассматривать, как проявление угнетения формирования антигенспецифических Т-клеток или связать с их быстрой апоптотической гибелью и последующей элиминацией из периферической крови

Нарастающая активация гуморальных механизмов, снижение клеток-продуцентов ИФНу - маркера Thl-типа иммунного ответа у больных ТБ, сочетанным с наркоманией, приводит к формированию ТЬ2-типа иммунного ответа, что является менее эффективным

в отношении элиминации микобактерий По мнению ряда авторов, данный тип ответа в иммунопатогенезе микобактериоза считается прогностически неблагоприятным (Сибиряк С В с соавт, 1999, Иупп 1, 1999)

Выявленные изменения в субпопуляционной структуре СЭ4+, С08+, СЭ16+ мало зависели от вида наркомании Изменение содержания маркеров CD22*, СБ25+, С1)95+, СЭЗ+ в крови опиатных и полинаркоманов, больных ТБ, достоверно отличалось от уровня у каннабиноидозависимых с туберкулезной инфекцией

С возрастом экспрессия данных маркеров статистически достоверно усиливалась, а уровень С016+ и коэффициент иммунорегуляции Т-клеток снижались (р<0,05-0,01)

Длительность приема наркотиков оказывала влияние на уровень содержания основных кластеров дифференцировки иммунекомпетентных клеток (рис 14)

Рис 14 Уровень иммунокомпетентных клеток у больных наркоманией с ТБ при разной длительности употребления наркотических веществ

При этом в первый год их приема отличия от группы больных ТБ не были статистически значимыми В динамике развития наркомании (свыше 1 года) нами отмечено достоверное снижение абсолютного количества общего пула Т-клеток, соотношения коэффициента иммунорегуляции, относительного количества МК-клеток и увеличение, как относительного количества В-лимфоцитов и активированных молекул С025+, так и увеличение маркера апоптоза в абсолютном и относительном выражении в сравнении с их уровнем у

больных ТБ, не принимающих наркотики После трех лет НЗ указанные тенденции усугублялись

При исследовании уровней регуляторных пептидов в сыворотке крови больных ТБ регистрировалась гиперцитокинемия провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ФНОа, ИЛ-8 и, наиболее активно, ИФНу (рис 15) При этом зафиксировано снижение ИЛ-10, что, очевидно, носит защитно-приспособительный характер и характерно для формирования ТЫ типа иммунного ответа

пг/мл

□ контроль ОТБ ЕНЗ ИОН ЕКН ШПН

Рис 15 Динамика уровня сывороточных цитокинов у наркозависимых лиц, больных туберкулезом

У больных ТБ в сочетании с наркоманией, при сохранении повышенной секреции, установлено снижение уровня ИЛ-1Р и ФНОа по сравнению с ненаркозависимыми больными ТБ Это свидетельствует о снижении функциональных резервов клеток макрофа-гально-фагоцитарной системы и указывает на возможность депрессии всей системы естественной резистентности организма в отношении туберкулезной инфекции Наиболее высокий уровень инициаторов воспаления отмечен при ПН, что может являться результатом смешанной антигенной стимуляции организма пациентов

Уровень ИЛ-8 у больных ТБ, употребляющих наркотики, в целом повышен При этом наркотические препараты по-разному влияют на динамику хемокина опиаты - стимулируют, каннабиноиды и поли-препараты - угнетают макрофагальную систему С возрастом при ПН, сочетанной с ТБ, регистрируется снижение содержания ИЛ-8, что указывает на развитие депрессии неспецифического иммунитета Это не может не отражаться на кли-

ническом течении заболевания, качестве и эффективности лечения, состоянии здоровья пациента

Наряду с этим при потреблении наркотиков в период развития туберкулезной инфекции зарегистрировано значительное (в 2,5 раза) уменьшение секреции ИФНу, недостаточная выработка которого, по данным литературы, ведет к неспособности организма ограничить рост и размножение микобактерий (Салипа Т Ю , Морозова Т И , 2004) Это создает благоприятные условия для пролиферации ТЬ2-клеток и развития иммунного ответа по ТЬ-2 типу, что в итоге приводит к утяжелению клинического течения заболевания, к снижению противоинфекционного иммунитета

С возрастом прием наркотических средств угнетающе влиял на продукцию ИФНу, в особенности прн ПН При этом продукция ИЛ-10 в сравнении с больными только ТБ возросла в 4,2 раза Наиболее активно у больных ОН и ПН

С ростом стажа употребления наркотиков уровень сывороточного ИЛ-1Р, ФНОа и ИЛ-8 резко снижаются при ОН, что затрудняет реализацию клеточно-опосредопанной защиты организма (табл 9) У полинаркоманов ИЛ-8 равен норме Противовоспалительный ИЛ-10 с увеличением стажа НЗ свыше 3 лет возрастает в 9 раз в сравнении с больными ТБ, не страдающих наркоманией При этом уровень ИФНу снижается и наиболее активно у опиато- и полинаркоманов Причем у последних его уровень фиксируется ниже нормальных величин

Таблица 9

Динамика изменения системного уровня цитокинов у больных наркоманией свыше 3 лет, сочетанной с туберкулезом

Исследуемые группы ИЛ-1Р ФНОа ИЛ-8 ИЛ-10 ИФНу

Больные ТБ и наркоманией т* • 1* • |***

опноидной I " г* •• 4* • 1 * *• .. 4'** •

каннабиноидной I*** .. 4*** • 4 • 1 * * * 1***

полинаркоманией Г " т • = • 1***. 1** •

Примечание статистическая достоверность различии показателей с группой ненаркозави-симых, больных туберкулезом - р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - *** , статистическая достоверность различий показателей с группой длительности наркозависимости до 3 лет -р<0,05 - •, р<0,01 - • •, р<0,001

Таким образом, у больных наркоманией тип иммунного ответа зависит от длительности НЗ и сопутствующего инфекционного процесса Для туберкулезной инфекции

стимуляция секреции, — — — — снижение секреции Схема 1 Концептуальная модель иммунореактивных сдвигов при формировании наркозависимости

характерно формирование Thl типа иммунного ответа с преимущественной клеточной защитой Но при осложнении наркоманией наблюдается одновременная активация как про-, так и противовоспалительных цитокинов, которая приводит к формированию смешанного Thl/ Th2 типу иммунного ответа

Однако при длительной наркотической зависимости эти процессы усиливаются и наиболее активно у опийных и полинаркоманов Тем самым у них создаются благоприятные условия для пролиферации ТЬ2-клеток и развития иммунного ответа по Th2 типу, что расценивается как прогностически неблагоприятное течение инфекции На основании проведенного анализа нами разработана и предложена концептульная модель иммуноре-активных сдвигов при формировании наркозависимости (схема 1) В ней отражены все изученные нами участники иммунопатогенеза и их взаимосвязи и взаимодействия с конечным результатом сформировавшегося иммунного ответа

ВЫВОДЫ

1 Пораженность наркозависимостыо населения Приморского края характеризуется однонаправленностью распределения с таковой в РФ и превышает ее уровень в 5-6 раз Первичная заболеваемость за последние 20 лет характеризуется формированием двух пиков роста заболеваемости - в 1987г и 2001 г Временной промежуток от начала формирования пиков - 10 лет, с последующим некоторым снижением ее и стабилизацией Болезненность по-прежнему нарастает Наибольший ее взлет отмечен в период роста заболеваемости

2 Выявлено наличие зависимости между уровнем заболеваемости наркоманией и рядом социально-экономических и экологических факторов Установлена сопряженность с меняющейся численностью населения края (г=0,73, р<0,05), общим числом безработных (г=0,6, р<0,05), с числом экономически активного населения (г= -0,54, р<0,05), среднедушевым доходом (г= -0,9, р<0,05), показателями экологической напряженности (г=0,3-0,9, р<0,05-0,01) Зависимость от экологической напряженности на территориях с различным уровнем распространения наркомании более выражена и стабильна в зонах с напряженной экологической ситуацией при формировании болезненности (г=0,57-0,7, р<0,05-0,01)

3 Определены доступные генетические предикторы наркомании из числа эритроци-тарных маркеров систем ABO, MN, Kell-Chellano и резус У больных разными ее видами имеет место ассоциация заболевания с одними изогеногруппами АВ (IV), N (+), К (+) и D(+), Е (+), Ее (+) (величина риска 1,41 - 3,47) Выявлена наибольшая выраженность коэффициента риска (до 3,47) в зоне критического экологического па-

пряжения и его вариабельность с В на А изоантигены на других территориях Это позволяет считать их дополнительными генетическими маркерами наркомании в различных экологических зонах

Для наркозависимых лиц характерно изменение гемопоэза снижение уровня гемоглобина, нагрузочного эритроцитарного коэффициента (НЭК), моноцитов, наиболее выраженные при опиатной и полинаркомании (падение уровня палочко-ядерных нейтрофилов, тенденция к росту содержания лейкоцитов, специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала - СИЛМП) Возраст больных наркоманией мало влиял на клеточный потенциал периферической крови больных, но с длительностью наркозависимости снижались уровень гемоглобина, численность лейкоцитов, палочкоядерных и сегменто-ядерных нейтрофилов, моноцитов Уровень НЭК отличался наибольшей выраженностью у опиатозависимых лиц Фагоцитарная активность нейтрофилов, как в качественном, так и количественном выражении, у больных наркоманией всех видов угнетена снижены удельный вес фагоцитов, их поглотительная способность, опсоно-фагоцитарный индекс, метаболическая активность в спонтанном и индуцированном НСТ-тесте Со стажем заболевания снижается фагоцитарная активность (ФП) Выявлена сильная и умеренная корреляционная связь между уровнем ФП и ИЛ-1Д, ИЛ-8, ИФНу, между ФЧ и ИЛ-1р, ИЛ-8, что позволяет предположить компенсаторный характер усиления хемотаксиса и угнетение ТЫ типа иммунного ответа

Выявлен сложный комплекс изменения клеточного обеспечения иммунной системы с развитием функционального дисбаланса и вторичного иммунодефицита, обусловленного депрессией активности Т-лимфоцитов, естественных киллеров, сдвигами в соотношении иммунорегуляторных клеток С047 СВ8+ Существенно увеличен уровень экспрессии маркеров В-лимфоцитов и активации (СБ22+, С025+) На этом фоне установлено значительное (в 2 раза) увеличение уровня С095+ клеток, что можно рассматривать как механизм ограничения активации гуморальных механизмов иммунитета и (или) как следствие снижение его клеточных механизмов На степень изменения клеточного и гуморального иммунитета влияла длительность наркозависимости, но не ее вид

Установлена корреляция между содержанием СЭ95+ и СБЗ+ и СИ8+ (г= -0,6 и г=-0,51, р<0,01), с С04* связь была незначительной (г= -0,31, р<0,1) Что может свидетельствовать о субпопуляционной структуре экспрессирующих РавЯ Т-клеток у больных наркоманией

8 Выявлены особенности гуморального ответа при разных видах наркомании высокая концентрация иммуноглобулинов трех основных классов с наиболее интенсивным синтезом что характерно для вторичного ТЪ2 иммунного ответа

9 Определяющую роль в иммунопатогенезе наркомании играют особенности продукции оппозиционных цитокинов Преобладание субпопуляций ТЬ2-лимфоцитов, нарастание активности ИЛ-10 и, как следствие, дефект синтеза ИФНу свидетельствует в пользу формирования ТЪ2 иммунного ответа у больных наркоманией

10 Цитокиновый профиль больных наркоманией с длительностью до 1 года характеризуется выраженной стимуляцией противовоспалительного цитокина ИЛ-10, провос-палительных цитокинов (ИЛ-10, ФНОа, ИЛ-8) и высокой активностью ИФНу, что свидетельствует о смешанном ТЫ/ ТЬ2 типе иммунного ответа Период зависимости от 1 до 3 лет показал дальнейшее повышение уровня ИЛ-10 при нормальных значениях ИФНу у пациентов с опиатной и полинаркоманией и переключение на ТЬ2 иммунный ответ Дефицит ИФНу через 3 года зависимости, рост ИЛ-10 свидетельствуют о ТЬ2 типе иммунного ответа при всех видах наркомании

11 При сочетании туберкулезного процесса с наркоманией выявлено наличие иммунной недостаточности, обусловленной депрессией Т-лимфоцитов, снижением соотношения С04+ /СБ8+ клеток за счет уменьшения СБ8+ и преимущественно СЭ4+ клеток, снижением СЭ16+ На этом фоне повышение содержания СБ22+, СР25+ и избыточная активация уровня С095+ (в 2,3 раза) обуславливают спад интенсивности иммунного ответа и перевес в ТЬ2 сторону Установлено снижение уровней ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-8, ИФНу при сохранении значений выше нормы и рост ИЛ-10 Длительность наркозависимости углубляет эти процессы Наблюдается еще больший рост ИЛ-10 (в 6 раз) и дефицит ИФНу, что ведет к дихотомии ТЫ/ ТЬ2 в сторону Т112-типа иммунного ответа, активации гуморальных механизмов Это рассматривается как один из ключевых прогностически неблагоприятных признаков иммунопатогенеза микобак-териоза

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИКУ

1 Высокий уровень наркомании в Приморском крае обусловлен воздействием ряда социально-экономических и экологических факторов, что диктует необходимость проведения комплекса мероприятий, направленных на профилактику предпосылок развития заболевания, проведение мониторинга наркологической ситуации в зонах экологически неблагоприятных

2 При выявлении потребителей наркотиков на ранних стадиях, в группах эпизодических потребителей следует использовать доступные генетические предикторы наркомании - эритроцитарные маркеры АВ (IV), N (+), К (+) и системы резус Б(+), Е (+), Ее (+) для определения групп повышенного риска с целью проведения более интенсивных лечебно-реабилитационных, санитарно-просветительных мероприятий

3 Показатели цитокинового статуса (соотношение ИФНу/ ИЛ-10, ИЛ-8, ИЛ-1Р), кластеров дифференцировки лимфоцитов (СЭЗ+, С016+, СЭ95+) следует считать дополнительными критериями в определении длительности наркозависимости, прогнозировании хронизации заболевания

4 Мониторинг уровней цитокинов (ИФНу, ИЛ-10, ИЛ-8, ФНОа) в сыворотке крови больных туберкулезом, сочетанным с наркоманией, с определением типа иммунного ответа может использоваться как дополнительный информационный критерий эффективности проводимых терапевтических мероприятий

5 Патогенетически обосновано включение в лечебно-реабилитационный стандарт больного наркоманией средств иммунотерапии При сочетании с туберкулезной инфекцией подбор иммунокорректоров должен осуществляться в соответствии с типом иммунного ответа

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Мотавкина, Н С Наркозависимость как один из вариантов иммунодефицитных состояний /НС Мотавкина, В А Шаркова // Аллергология и иммунология - 2001 - Т 2, №2 -С 168 - (Материалы IV съезда иммунологов и аллерголов СНГ)

2 Мамалыга, Е Н Сифилис и наркомания у детей и подростков / Е Н Мамалыга, В В Вавренчук, В А Шаркова // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов -М,2002 - Т 1 -С 71-72

3 Лекарственные, наркотические и токсические вещества в генезе иммунопатологии у женщин /НС Мотавкина, Н П Мель, В А Шаркова и др II .ИПегпаиопа! J ,1ттипоге-ЪаЫШаиоп -2002 - Т 4, № 1 -С 159 - (Материалы VIII Международного конгресса по иммунореабилитации)

4 Мотавкина, Н С Тенденции в иммунологических сдвигах у больных наркоманией, как показатели их иммуногенетического статуса /НС Мотавкина, В А Шаркова // Тихоокеанский медицинский журнал - Владивосток, 2002 -№1(8) - С 89-90

5 Туберкулезная инфекция у контингента пенитенциарных учреждений Приморского края, ассоциированная с наркозависимостью и заболеваниями, передающимися инъек-ционнополовым путем /НС Мотавкина, Панова А Е , В А Шаркова, В В Вавренчук

// Материалы научно-практической конф с международным участием «Фундаментальные и прикладные аспекты микробиологии на Дальнем Востоке» - Владивосток, 2003 - С 109-113

6 Шаркова, В А Некоторые аспекты иммунологического мониторинга у наркозависимых лиц / В А Шаркова, Н С Мотавкина, В В Вавренчук // Аллергология и иммунология -2003 - Т 4, № 2 - С 196-197 - (Материалы V съезда иммунологов и аллергологов СНГ)

7 Мотавкина, Н С Сопряженность заболеваемости и болезненности наркоманией и токсикоманией с критическим уровнем экологического неблагополучия /НС Мотавкина, В А Шаркова II Материалы X Российско - Японского международного симпозиума «Якутия-2003» -Якутск, 2003 -С 39

8 Шаркова, В А Значение различных экологических факторов в сопряженности экологии и распространении наркомании / В А Шаркова // Материалы X Российско - Японского международного симпозиума «Якутия-2003» - Якутск, 2003 - С 52-53

9 Шаркова, В А Экология среды на территории Приморского края, заболеваемость и болезненность населения наркоманией и токсикоманией / В А Шаркова, Н С Мотавкина, Е С Мамалыга // Материалы III научной конф с международным участием «Экология и безопасность жизнедеятельности» - Пенза, 2003 - С 227-230

10 Состояние образования и занятости трудом среди детей и подростков групп повышенного эпидемического риска по заболеваемости венерическими болезнями и наркоманией /НС Мотавкина, В А Шаркова, Е С Мамалыга, В В Вавренчук // Материалы международной научно-практической конф «Здоровье и образование» - М РУДН, 2003 - С 135-137

11 Наркозависимость - одна из причин развития сепсиса и эндотоксического шока разной этиологии /НС Мотавкина, В А Шаркова, В В Вавренчук и др // Материалы международной научно-практической конф «Сепсис Патогенез, диагностика и терапия» -Харьков, 2004 - С 160-161

12 Иммунный статус у наркозависимых больных туберкулезом в пенитенциарных учреждениях /НС Мотавкина, В А Шаркова, А Е Панова, В В Вавренчук // Аллергология и иммунология - 2004 - Т 5, № 1 - С 68 - (Материалы II Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии)

13 Шаркова, В А Апоптоз и клетки-помощники у наркозависимых больных, страдающих туберкулезом / В А Шаркова, А Е Панова // Аллергология и иммунология - 2005 - Т

б, № 2 - С 285-286 - (Материалы III Всемирного конгресса по клинической патологии и реабилитации в медицине)

14 Экологические аспекты в преподавании и изучении медицинских дисциплин как центральной задачи профилактического направления в здравоохранении /НС Мотавки-на, В А Шаркова, О А Коршукова и др // Успехи современного естествознания -2005 - № 5 - С 83-84

15 Проблема наркозависимости и токсикомании среди молодежи - центральная задача в сохранении физического и нравственного здоровья населения и успехи в борьбе с наркотерроризмом /НС Мотавкина, В А Шаркова, В В Вавренчук и др // Успехи современного естествознания - 2005 - № 5 - С 82-83

16 Оперативная адаптация программ процесса обучения - одна из задач повышения эффективности его гуманитарного и социально-экономического назначения /НС Мотавкина, В А Шаркова, Р Н Диго, Н М Воропаева // Материалы XLVIII межвузовской научно-технической конф «Психолого-педагогические проблемы обучения» - Владивосток, 2004 -С 43-45

17 Шаркова, В А Роль ИЛ-10 в иммунопатогенезе наркозависимости / В А Шаркова, НС Мотавкина//Современные наукоемкие технологии -2005 -№10 - С 70-71

18 Шаркова, В А Значение оппозиционных цитокинов в иммунопатогенезе наркозависимости / В А Шаркова // Успехи современного естествознания - 2006 - № 3 - С 87-88

19 Шаркова, В А Изменения в системе фагоцитоза и уровне ИЛ-8 при наркозависимых процессах / В А Шаркова, Э Ю Катенкова // Фундаментальные исследования - 2006 -№3 - С 71-72

20 Катенкова, Э Ю Сравнительная характеристика антигенов системы ABO и резус фактора / Э Ю Катенкова, В А Шаркова // Фундаментальные исследования - 2006 - № 3 - С 35-36 - (Материалы II международной научной конф «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии»)

21 Мотавкина, Н С Сложности стратегии и тактики лечения больных с ассоциированными процессами на фоне наркозависимости /НС Мотавкина, В А Шаркова // Современные наукоемкие технологии - 2006 - № 3 - С 53-54 - (Материалы международной научной конф «Фундаментальные исследования Современные наукоемкие технологии»)

22 Шаркова, В А Распространение наркозависимости в зонах экологического риска / В А Шаркова, Н С Мотавкина // Современные проблемы науки и образования - 2006 - № 5 -С 102-104

23 Шаркова, В А Роль провоспалительных цитокинов в иммунопатогенезе наркозависимости/В А Шаркова//Патогенез -2006 - №1 -С 71-72

24 Шаркова, В А Патогенетическое значение ИЛ-Iß и ФНОа при наркозависимости / В А Шаркова//Медицинская иммунология -2006 -Т 8, №2-3 - С 385-386

25 Шаркова, В А Распределение эритроцитарных маркеров у больных наркоманией / В А Шаркова // Фундаментальные исследования - 2006 - № 5 - С 67-68 - (Материалы II международной научной конф «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии»)

26 Шаркова, В А Экологические предпосылки к развитию наркомании у пациентов с разной генетической предрасположенностью / В А Шаркова // Фундаментальные исследования - 2006 - № 5 - С 39-40 - (Материалы IV научной конф с международным участием «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения»)

27 Шаркова, В А Баланс цитокинов как категория иммуногенеза при наркомании // В А Шаркова//Аллергология и иммунология -2006 -Т 7, №1 -С 141 - (Материалы XI международного конгресса но реабилитации в медицине и иммунореабилитации)

28 Иммунологический паспорт больных разных изогеногрупп с ассоциированными формами туберкулеза и наркозависимостыо // Н С Мотавкина, В А Шаркова, А Е Панова и др // Аллергология и иммунология - 2006 - Т 7, № 1 - С 81 - (Материалы XI международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации)

29 Особенности аутоиммунных процессов у больных разных изогеногрупп при сочетании туберкулеза с наркозависимостыо /НС Мотавкина, А Е Панова, В В Вавренчук, В А Шаркова // Аллергология и иммунология - 2006 - Т 7, № 1 - С 83 - (Материалы XI международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации)

30 Шаркова, В А Изменение функционирования нейтрофильных фагоцитов при наркозависимых процессах / В А Шаркова, Э 10 Катенкова // Успехи современного естествознания - 2006 - № 8 - С 61-62 - (Материалы III конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)»)

31 Шаркова, В А Влияние факторов жизнедеятельности человека на заболеваемость наркоманией в Приморском крае / В А Шаркова // Тихоокеанский медицинский журнал -2006 -№3 -С 66-70

32 Мотавкина, Н С Цитокины в регуляции состояния комплемента у наркозависнмыч больных /НС Мотавкина, В А Шаркова, Э Ю Катенкова // Аллергология и иммуно-

логия - 2006 - Т 7,№3 - С 407 - (Материалы VI съезда аллергологов и иммунологов СНГ)

33 Шаркова, В А Роль цитокииов в обеспечении фагоцитарной защиты при наркозависимых процессах / В А Шаркова, Н С Мотавкина, Э Ю Катенкова // Аллергология и иммунология - 2006 - Т 7, № 3 - С 408 - (Материалы VI съезда аллергологов и иммунологов СНГ)

34 Шаркова, В А Динамика цитокинов при наркозависимости, сочетанной с туберкулезным процессом / В А Шаркова // Аллергология и иммунология - 2006 - Т 7, № 3 -С 407 - (Материалы VI съезда аллергологов и иммунологов СНГ)

35 Мотавкина, Н С Антитело- и комплементактивированная цитотоксичность в системе апоптоза и естественных киллеров у наркозависимых больных /НС Мотавкина, В А Шаркова, В В Вавренчук // Аллергология и иммунология - 2006 - Т 7, № 3 - С 408 - (Материалы VI съезда аллергологов и иммунологов СНГ)

36 Мотавкина, Н С Хронобиологические особенности иммуноглобулинового спектра сывороток крови по основным классам у наркозависимых больных с разными формами болезни /НС Мотавкина, В А Шаркова, Э Ю Катенкова // Материалы VII международной научно-практической конф «Здоровье и образование в XXI веке» - М , 2006 -С 166-170

37 Мотавкина, Н С Противопеченочные аутоантитела и их цитотоксичность при сочетании наркомании с вирусным гепатитом /НС Мотавкина, В А Шаркова, В В Вавренчук // Материалы международной научно-практической конф «Заболевания печени в практике клинициста» - Харьков, 2007 - С 203-204

38 Шаркова, В А Уровень противоорганных антител у больных наркоманией // Материалы международной научно-практической конф «Заболевания печени в практике клинициста» - Харьков, 2007 - С 309-310

39 Мотавкина, Н С Некоторые иммунологические особенности туберкулеза в моно- и микст-формах туберкулеза в сочетании с наркоманией /НС Мотавкина, А Е Панова, В А Шаркова, Э Ю Катенкова // Аллергология и иммунология - 2007 - Т 8, № 1 - С 151 - (Материалы V всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии)

40 Шаркова, В А Некоторые особенности патогенеза при наркозависимых процессах / В А Шаркова, Н Р Забелина // Аллергология и иммунология - 2007 - Т 8, № 1 - С 148 - (Материалы V всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии)

41 Шаркова, В А Динамика изменения иммунологических показателей при разной длительности приема наркотиков / В А Шаркова, Э Ю Катенкова // Аллергология и им-

мунология -2007 -Т 8, № 1 - С 148 - (Материалы V всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии)

42 Шаркова, В А Особенности иммуногенеза при наркоманиях разного вида / В А Шар-кова, Э Ю Катенкова // Аллергология и иммунология - 2007 - Т 8, № 1 - С 148 -(Материалы V всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии)

43 Шаркова, В А Эпидемиологические особенности заболеваемости наркоманией в Приморском крае / В А Шаркова, Л Д Михалева // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов -М , 2007 - Т 1 - С 221-222

44 Шаркова, В А Особенности иммунопатогенеза при формировании наркозависимости / В А Шаркова, Л Д Михалева//Наркология -2007 -№5 - С 37-42

45 Шаркова, В А Проблемы наркомании (эпидемиология, экология, иммунология) / В А Шаркова, под ред Н С Мотавкиной - Владивосток ИПК МГУ им адм Г И Невельского, 2007 - 197 с

46 Sharkova, V A Spreading of drug addiction in the zones of ecological risk / V A Sharkova, N S Motavkina // European j Natural History (London) - 2006 - № 5 - P 79-80

Список учебно-методнческнх пособии н рекомендаций

1 Шаркова, В А Особенности предпосылок к распространению наркомании в Приморском крае / В А Шаркова, Н С Мотавкина учебное пособие - Владивосток ИПК МГУ им адм Г И Невельского, 2007 -24 с

2 Мотавкина, Н С Качественно-количественная оценка фагоцитарной защиты при наркозависимости /НС Мотавкина, Э Ю Катенкова, В А Шаркова методические рекомендации - Владивосток ИПК МГУ им адм Г И Невельского, 2007 - 36 с

3 Шаркова, В А Особенности распределения изоантигенов систем крови при формировании наркозависимости / В А Шаркова, Э 10 Катенкова, под ред Н С Мотавкиной методические рекомендации - Владивосток ИПК МГУ им адм Г И Невельского, 2007 -22 с

4 Шаркова, В А Состояние иммунной системы у больных наркоманией / В А Шаркова, А Е Панова, под ред Н С Мотавкиной методические рекомендации - Владивосток ИПК МГУ им адм Г И Невельского, 2007 - 29 с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ABO (II), Kell-Chellano, MN - система изоантигенов эритроцитов

АЗКЦТ - антителозависимая клеточная цитотоксичность

АКТК - адренокортикотропный гормон

АНО — аллергическая настроенность организма

АПК — антигенпрезентирующая клетка

ГК — глкжокортикоиды

ИЛ (П_) - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФНу (№N7) - интерферон гамма

КА - катехоламины

КН - каннабиноидная наркомания

МНС - главный комплекс гистосовместимости

НЗ - наркозависимость

НК (!ЧК)-клетки - натуральные киллеры

НСТс - тест восстановления нитросииего тетразолия, спонтанный

НСТа - тест восстановления нитросииего тетразолия, активированный

ОН - опиатная наркомания

ПИН — потребители инъекционных наркотиков

ПН - полинаркомания

СИЛМП - специфический иммунный лимфоцитарно-моноцитарный потенциал ТБ - туберкулез

ФНОа (ТОТа) - фактор некроза опухоли альфа

ФП - фагоцитарный показатель

ФЧ - фагоцитарное число

ЦНС - центральная нервная система

СО - мембранный антиген поверхности лимфоцитов

А, М, С - иммуноглобулины разных классов Ю1, Б, С, с, Е, е - антигены системы резус ТЬ - Т-лимфоциты хелперы

Шаркова Валентина Александровна

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА, ГЕНО-ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАРКОМАНИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 23 03 2007 Формат 60 х 84/16

Уч изд л 2,5 Уел печ л 3,25 Тираж 100 экз Заказ №267

Отпечатано в типографии ИПК МГУ им адм Г И Невельского 690059 г Владивосток, ул Верхнепортовая, 50а