Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Особенности иммунного ответа при различных формах иерсиниоза

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности иммунного ответа при различных формах иерсиниоза - диссертация, тема по медицине
Попова, Ольга Вячеславовна Москва 2006 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.10
 
 

Оглавление диссертации Попова, Ольга Вячеславовна :: 2006 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ИЕРСИНИОЗА.

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Yersinia enterocolitica И ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА.

ГЛАВА 2. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ ПРИ ИЕРСИНИОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Методы исследования.

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ ЛЕЙКОЦИТАРНОЙ ФОРМУЛЫ У БОЛЬНЫХ

ИЕРСИНИОЗОМ.

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ФАКТОРОВ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ИЕРСИНИОЗОМ.

5.1. Изменения клеточного иммунитета при иерсиниозе.

5.2. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов у больных с генерализованной формой иерсиниоза.

5.3. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов у больных с вторично-очаговой иерсиниоза.

5.4. Сравнительная характеристика факторов клеточного иммунитета у больных с гладким и неблагоприятным течением иерсиниоза.

5.5. Характеристика иммунного статуса у больных с длительным (более 1 года) течением иерсиниоза (катамнез).

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА

У БОЛЬНЫХ ИЕРСИНИОЗОМ.

ГЛАВА 7 . СОСТОЯНИЕ ПОГЛОТИТЕЛЬНОЙ СПОСОБНОСТИ

НЕЙТРОФИЛОВ У БОЛЬНЫХ ИЕРСИНИОЗОМ.

ГЛАВА 8. ИССЛЕДОВАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ ПРОДУКЦИИ

ЦИТОКИНОВ ПРИ ИЕРСИНИОЗЕ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.114.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Попова, Ольга Вячеславовна, автореферат

Актуальность проблемы.

В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении микробиологических, молекулярно-генетических характеристик Yersinia enterocolitica. Однако, несмотря на определенные достижения в изучении биологии иерсиний, эпидемиологии, клиники, методов диагностики и лечения, многие вопросы патогенеза рецидивов, затяжного течения и развития вторично-очаговых форм иерсиниоза недостаточно изучены и не нашли своего окончательного разрешения.

Наиболее яркую клиническую картину имеет смешанный вариант генерализованной формы иерсиниозной инфекции. Генерализованная форма иерсиниоза характеризуется общеинфекционными проявлениями и поражением различных органов и систем [38, 39]. В большинстве случаев течение смешанного варианта генерализованной формы иерсиниоза благоприятное, и при своевременном лечении и адекватном иммунном ответе исходом заболевания является полное выздоровление. В то же время при генерализованной форме иерсиниоза нередко возникают обострения, рецидивы и затяжное течение [12, 39, 62, 95].

Неблагоприятным исходом иерсиниоза является развитие вторично-очаговой формы. Её наиболее частым вариантом является артритический, этот процесс может продолжаться годы и десятилетия с вовлечением новых суставов, при этом преимущественно поражаются лица молодого трудоспособного возраста [12, 27,28, 111, 117]. Неадекватный иммунный ответ при иерсиниозной инфекции приводит к развитию затяжного течения иерсиниоза, вторично-очаговых форм болезни. Yersinia enterocolitica принято считать причиной таких иммунопатологических состояний, как реактивные артриты, узловатая эритема, синдром Рейтера [62, 111].

Течение иерсиниоза у конкретного индивидуума определяется факторами врожденного и адаптивного иммунитета (клеточными и гуморальными), вирулентностью самого микроба и генетической предрасположенностью организма хозяина. Результаты исследования клеточного звена иммунной системы при иерсиниозной инфекции неоднозначны. Одни авторы отмечают угнетение клеточного иммунитета, обнаруживая лимфопению, уменьшение количества Т-лимфоцитов на фоне увеличения количества В-лимфоцитов и повышения иммунорегуляторного индекса [9]. Другие описывают увеличение количества Т-лимфоцитов [3] и активацию Т-клеточного звена иммунитета [88]. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что усиление гуморального и снижение клеточного иммунного ответа при инфекциях, вызываемых внутриклеточными патогенами, к которым относится и Г. еШегосоШса, представляет собой неблагоприятное сочетание [13, 27, 107].

До сих пор нет единого мнения о причинах неблагоприятного течения иерсиниоза: развитии рецидивирующего течения, вторично-очаговых форм. Нет четких данных о совокупности изменений клеточного, гуморального звена иммунитета при различных формах иерсиниозной инфекции, тем более, нет данных о влиянии продукции цитокинов на патологический процесс. В последние годы появились клинические работы, посвященные роли ТЬ-1/ ТЬ-2 популяций лимфоцитов на течение целого ряда инфекционных болезней с так называемым внутриклеточным механизмом паразитирования возбудителя, к которым относятся целый ряд кишечных и урогенитальных инфекций (49, 50, 53,59,61, 116].

Работы, посвященные иммунопатогенезу иерсиниоза, изучению роли цитокинов в развитии реактивных артритов при бактериальных инфекциях единичны, а группы обследования, как правило, малочисленны и не позволяют делать однозначных выводов, в связи с чем актуальность такого рода исследований остается высокой.

Целью представленной работы явилось выявление особенностей иммунного ответа при различных формах иерсиниоза для выяснения их роли в развитии неблагоприятных исходов.

Задачи исследования:

1. Определить изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов при различных формах иерсиниозной инфекции;

2. проанализировать особенности изменения гуморального звена иммунитета при различных формах иерсиниоза;

3. определить уровень внутриклеточной продукции цитокинов: ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4, оценить их прогностическую значимость у больных с вторично-очаговой и генерализованной формой иерсиниоза;

4. дать сравнительную характеристику фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови при различных вариантах течения иерсиниоза;

5. выявить корреляции между клиническими формами иерсиниоза и изменением иммунологических параметров для выявления иммунологических критериев прогноза заболевания.

Научная новизна работы.

Впервые дана комплексная оценка изменений показателей основных звеньев клеточного, гуморального иммунного ответа, фагоцитоза в различные периоды заболевания, у больных различными клиническими формами иерсиниоза в разные периоды заболевания и с различными исходами болезни.

Впервые при иерсиниозе применялась методика изучения внутриклеточной продукции цитокинов и проанализирована зависимость течения иерсиниоза от содержания клеток, продуцирующих цитокины различных классов.

Установлена зависимость между выявленными изменениями иммунного ответа и клинической формой иерсиниоза.

Выявлено, что при неблагоприятном течении иерсиниоза имеет место угнетение клеточного звена иммунитета, признаки иммуннодефицитного состояния организма, нарушение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, развитие иммунного ответа по Т1>2 типу.

Практическая значимость работы.

Определение иммунного статуса при иерсиниозной инфекции обеспечивает прогнозирование особенностей течения и неблагоприятных исходов заболевания.

Отклонения показателей иммунитета у больных иерсиниозом от нормальных значений могут служить основанием для дальнейшего динамического наблюдения за такими пациентами, в связи с высоким риском развития у них иммунопатологических осложнений.

Выявленные изменения клеточного звена иммунитета и изменение уровня различных цитокинов при иерсиниозе могут служить основанием для совершенствования терапии иерсиниоза путем включения в схему лечения препаратов, корригирующих соответствующие нарушения.

Внедрение полученных результатов.

Оценка иммунного статуса, включающая определение субпопуляционного состава лимфоцитов, измерение поглотительной способности нейтрофилов периферической • крови, определение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови, введена в практику обследования больных иерсиниозом в ИКБ № 2 г. Москвы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вторично-очаговая форма иерсиниоза сопровождается значительными изменениями всех звеньев иммунной системы, которые сохраняются у больных длительное время. Больным с вторично-очаговой формой иерсиниоза целесообразно исследовать иммунный статус в динамике с целью медикаментозной коррекции иммунологических нарушений.

2. Развитие иммунологического ответа по Th-2 типу с преобладанием клеток, продуцирующих ИЛ-4 и уменьшением количества клеток, продуцирующих ИЛ-2, приводит к неблагоприятному течению иерсиниозной инфекции.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены и обсуждены на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 год), на VIII и IX Всероссийских научных форумах «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С.-Петербург, 2004 и 2005 гг), на заседании Московского общества инфекционистов (2005 год), на совместном заседании кафедры инфекционных болезней МГМСУ и врачебного персонала КИБ №2 (2006 г).

ЧАСТЬ I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ИЕРСИНИОЗА.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности иммунного ответа при различных формах иерсиниоза"

ВЫВОДЫ.

1. При смешанном варианте генерализованной формы иерсиниоза нами выявлены следующие клинические симптомы: лихорадка (в 100% случаев), экзантема (71,1%), катаральные явления (71,1%), нарушение функции кишечника (57,8%), артралгии (53,3%)). Артриты наблюдались у 15,6% пациентов, при этом артритический синдром сопровождал повышение температуры, его длительность не превышала 7 дней.

2. Вторично-очаговая форма иерсиниоза характеризовалась поражением суставов, чаще всего наблюдались явления артрита голеностопных (у 83,3% больных) и коленных суставов (у 75% пациентов). Поражение суставов сопровождалось субфебрильной температурой (в 58,3% случаев), экзантемой (в 41,6% случаев), повышением СОЭ (у 66,7% пациентов). У 58,3% больных артралгии, отеки суставов, субфебрильная лихорадка сохранялись в течение года наблюдения, при этом сохранялись изменения в иммунном статусе пациентов.

3. Вторично-очаговая форма иерсиниоза сопровождалась изменениями в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов, что выражалось в достоверном увеличении количества СБЗ+С08+ лимфоцитов и снижении количества Т-хелперов, по сравнению с больными генерализованной формой инфекции. У этих больных наблюдалась относительная лимфопения и достоверное снижение иммунорегуляторного индекса, сохраняющиеся на протяжении длительного времени наблюдения, что свидетельствует о наличии иммунной недостаточности в этой группе больных.

4. При вторично-очаговой форме иерсиниоза происходило повышение всех основных классов иммуноглобулинов: уровни ^ А и ^ М в период разгара были достоверно выше, чем у лиц с генерализованной формой иерсиниоза, причем уровень ^ А сохранялся на высоком уровне длительное время (более 1 года наблюдения).

5. В остром периоде иерсиниоза происходило снижение показателей фагоцитоза, которые нормализовались в дальнейшем как при генерализованной, так и при вторично-очаговой форме инфекции, однако у больных генерализованной формой иерсиниоза эта способность восстанавливалась в более ранние сроки, чем у больных вторично-очаговой формой. Причем на исход заболевания снижение поглотительной способности нейтрофилов не влияло.

6. Благоприятное течение иерсиниозной инфекции сопровождалось активацией Т-лимфоцитов-хелперов и повышением количества клеток, продуцирующих цитокины ТЪ-1 типа: ИФН-у и ИЛ-2. У больных с вторично-очаговой формой иерсиниоза, несмотря на высокое содержание ИФН- у продуцирующих клеток, количество Т-лимфоцитов, продуцирующих основной активатор-регулятор Т-клеточного иммунного ответа ИЛ-2, оставалось низким, что наряду с увеличением ИЛ-4-продуцирующих клеток у этой группы больных свидетельствует о развитии иммунного ответа по ТЪ-2 типу.

7. Вторично-очаговая форма иерсиниоза сопровождалась более глубокими изменениями различных звеньев иммунитета, чем генерализованная форма, что служит основанием для обязательного исследования иммунного статуса у этих больных с целью назначения им иммунокорригирующей терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

• Наиболее значимыми иммунологическими показателями развития вторично-очаговой формы при иерсиниозе являются: относительное количество лимфоцитов, количество СБ8+ лимфоцитов, значение ИРИ, уровень

• Пациентам с иерсиниозом следует проводить исследование иммунного статуса по установленным критериям.

• При выявлении изменений в иммунограмме (снижение количества лимфоцитов, ИРИ, повышение количества СБ8+ и 1^А) следует рекомендовать диспансерное наблюдение за пациентом не менее 1 года с исследованием иммунного статуса в динамике.

• При выборе метода медикаментозной коррекции целесообразно учитывать, что развитие иммунного ответа при генерализованной форме иерсиниоза идет преимущественно по ТЬ-1 типу, а при вторично-очаговой форме - по ТЬ-2 типу I

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Попова, Ольга Вячеславовна

1. Агабабова Э.Р. Реактивные артриты. Некоторые вопросы теории и практики.// Тер. арх. 1991. -т.63, №5 - с. 8-12

2. Агабабова Э.Р. Реактивные артриты и синдром Рейтера.//Ревматические болезни. Руководство по внутренним болезням под ред. Насонова В.А.: М., Медицина, 1997, с.324-331.

3. Алёнушкина Т.В. Клинико-экспериментальное изучение особенностей иммунитета и совершенствование терапии иерсиниоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1993.

4. Бабаходжаев С.Н. Аллергические проявления при иерсиниозах: Автореф. дис.док. мед. наук. Алма-Ата., 1992, 34 с.

5. Бурмистрова А.Л., Исаканова А.О., Празднов A.C., Суслова Т.А. // Характеристика урогенитального и постэнтероколитического вариантов реактивных артритов.// Журн. микробиол., 2001.- № 4. с.117-119

6. Васякина Л.И. Клинические формы иерсиниозной инфекции имеханизмы иммунной защиты у детей, Автореф. дис.канд. мед.наук.-СПб., 2001, 24 с.

7. Воскресенская Е.А., Ценева Г.Я. Иммунологические показатели при патологии, обусловленной иерсиниями. // Журн. микробиол. 1996. -№5. - с. 68-73.

8. Вяльба Е.В. Циркулирующие иммунные комплексы у больных иерсиниозом: Автореф. дис.канд. мед. наук. -М., 1989.

9. Еремина О.Ф., Гультяев М.М., Новикова Т.А., Проскурина Л.Н. // Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний: Сборник науч. трудов. М., 1994.- С.20-26.

10. Ю.Иванова Т.Ф., Инина Л.И. и др. Результаты динамического наблюдения больных реактивным иерсиниозным артритом // Тер. Архив. 1991. -т.63, №5 - с.18-20.

11. П.Ивашкин В.Т., Положенцев С.Д., Султанов В.К. Актуальные вопросы этиологии и патогенеза болезни (синдрома) Рейтера// Тер. архив, 1991, т.63, №5.с.132-135

12. Иерсиниоз: учебно-методическое пособие/ под ред. Ющука Н.Д., Галимзянова Х.М., Астрахань-Москва, 2001. -48 с.

13. Исаканова А.О. Иммуногенетическая характеристика реактивного артрита в зависимости от клинической картины и этиологических вариантов его развития. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Челяб., 2000.

14. Н.Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства, иммунобиологическая активность (лекция)// Клин. лаб. диагн. 1998. -№11.-с.21-32

15. Кетлинский С.А., Калинина И.Н. Иммунология для врача.- СПб, 1998.156 с.

16. Клиническая иммунология//Руководство для врачей, под редакцией Соколова Е.И., М, Медицина, 1998, 270 с.

17. Ковалев Ю.Н., Ильин И.И. Болезнь Рейтера. Челябинск, 1993., 238 с.

18. Кудрина Н.В., Беседнова H.H. Роль системы комплемента в патогенезе иерсиниозов. //Журн. микробиол.-1997. № 5. - С. 41-44.

19. Маянский А.Н., Невмятулин A.JL, Маянская И.В., Зеленов Е.Г. Структурные и функциональные аспекты прямого взаимодействия бактерий с фагоцитами. // Журн. микробиол. 1986. - №4. - С. 90-96.

20. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная IgE.// Иммунология 1993. - №5.'-с. 11-15.

21. Никулин В.Н. Функциональная активность нейтрофилов периферической крови при иерсиниозах: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-М., 1992.

22. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Хаитов P.M. Все, что известно на сегодня о цитокинах // Практикующий врач -1996. №3 - с. 13-15.

23. Попович A.M. Интерлейкин-2: опыт клинического применения в России. СПб, 2005.-56 с.

24. Раймуев К.В. Интерфероновый статус больных ревматоидным и реактивным артритом: Автореф. дис. .канд. мед. наук. СпБ., 1997.

25. Ройт А. Иммунология, Пер. с англ.- М:, 2000.-328 с

26. Романова С.Ю. Прогностическое значение показателей иммунитета при иерсиниозе: Автореф. дис. .канд. мед. наук. JL, 1990. - 15 с.

27. Сидельникова С.М. Клинико-патогенетические аспекты реактивного артрита при некоторых кишечных и урогенитальных инфекциях: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1991.

28. Сидельникова С.М. Иерсиниозы как терапевтическая проблема. // Тер. арх. 2000. - т.72, №11 - с.27-30.

29. Сидельникова С.М., Агабабова Э.Р., Ющенко Г.В. Подходы к оценке показателей иерсиниозной инфекции при РеА и РА// Ревматология-1991-№2. с.19-26.

30. Сидельникова С.М., Кутьина Р.М, Зотиков Е.А HLA-антигены и некоторые патогенетические аспекты реактивных артритов.// Тер.арх. -1998. т.70, №5. - С. 20-24.

31. Сидельникова С.М., Ющенко Г.В., Асеева Э.М. Реактивные артриты: терминология, этиология, патогенез. // Клин. мед. 1996. - т.74, №7., с.20-23

32. Смирнов И.В. Возбудитель иерсиниоза и близкие к нему микроорганизмы. //КМАХ. 2004. - т.6, №1. - с. 10-21.

33. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма//Соровский образовательный журнал-1996-№7, с. 19-25

34. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. // Иммунология. 1999.- №1. - с. 14-17.

35. Ценева Г.Я., Солодовникова Н.Ю., Воскресенская Е.А. Молекулярные аспекты вирулентности иерсиний. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2002. -т.4., № 3. - С. 248-266.

36. Ющук Н.Д., Валишин Д.А., Новикова Т.А., Еремина О.Ф. Уровень иммуноглобулина Е при острой иерсиниозной инфекции.// Клин. Мед. -1991. -т.69, №4. с.71-73.

37. Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., Кузнецов В.Ф.// Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний: сборник науч. трудов //. -М., 1994. С. 3-12.

38. Ющук Н.Д. Иерсиниозы: достижения и задачи научных исследований. // Рос. мед. вести. 1999. - №1, с. 55.

39. Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., Ценева Г.Я., Бродов JI.E. Иерсиниозы. -М., 2003.

40. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // М.: Медицина, 1999 608 с.

41. Ярилин А.А. Система цитокинов и принцип её функционирования в норме и патологии. // Иммунология. 1997. -№ 5. с.7-13.

42. Andersson K., Magnusson K.-E., Majeed M. et al. Yersinia pseudotuberculosis induced calcium signaling in neutrophils is blocked by the virulence effector YopH. // Infect. Immun. - 1999. - Vol.67. - P. 25672574.

43. Arencibia J., Suares N.C., Wolf-Watz et al. Yersinia Invasin, bacterial-ßl-integrin ligand is a potent Inducer of lymfocyte motility and migration to collagen type IV and fibronectin//J. of Immunol. 1997. - Vol. 159. - P. 1853-1859

44. Austrup F, Vestveber D, Borges E et al. . P- and E-selectin mediate recruitment of T-helper-1 but not T-helper-2 cells into inflamed tissues. // Nature. 1997.-Vol.385.-P.81-83.

45. Autenrieth I.B., Firshing R. Penetration of M cells and destruction of Peyer's patches by Yersinia Enterocolitica: an ultrastructural and histological study // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol.44. - P. 285-294.

46. Autenrieth I.B., Hantschmann P., Heymer B., Heesemann J. Immunohistological characterization of the cellular immune response against Yersinia enterocolitica in mice: evidence for the involvement of T lymphocytes//Immunobiol. -1993. -Vol. 187. P. 1-16.

47. P.Autenrieth I. B., Kempf V, Sprinz T. et al. Defense mechanisms in Peyer's patches and mesenteric lymph nodes against Yersinia enterocolitica involve integrins and cytokines.// Infect. Immun. 1996. - Vol.64. - P.1357-1368.

48. Autenrieth I.B., Beer M, Bohn E. et al. Immune responses to Yersinia enterocolitica in susceptible BALB/c and resistant C57BL/6 mice: an essential role for gamma interferon. 1994 // Infect. Immun.-1994.-Vol.62.-P.2590-2599.

49. Bas S., Kvien T. K., Buchs N. et al. Lower level of synovial fluid interferon-{gamma} in HLA-B27-positive than in HLA-B27-negative patients with Chlamydia trachomatis reactive arthritis.// Rheumatology. 2003. - Vol. 42,N3. - P. 461 -467.

50. Bas S., Griffais R., Kvien T. K, et al. Amplification of plasmid and chromosome Chlamydia DNA in synovial fluid of patients with reactive arthritis and undifferentiated seronegative oligoarthropathies.// Arthr. Rheum. 1995.-Vol. 38.-P.1005.

51. Beacock-Sharp H., Young J. L., Gaston J.S.H. Analysis of T cell subsets present in the peripheral blood and synovial fluid of reactive arthritis patients. // Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 57- P.100-106.

52. Blanco L., Puente J. et al. Effect of Salmonella-infected human monocytes on natural killer cell cytotoxicity. In vitro studies. 2001. - Vol.1. -1285-1293.

53. Bliska J.B., Guan K., Dixon J.E. et al. Tyrosine phosphate hydrolysis of host proteins by an essential Yersinia virulence determinant. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1991. - Vol. 88. - P.1187-1191.

54. Bliska J. B., Clemens J. C., Dixon J. E. et al. . The Yersinia tyrosine phosphatase: specificity of a bacterial virulence determinant for phosphoproteins in the macrophage. // J. Exp. Med. 1992. - Vol.176. P.1625-1630.

55. Bohn E., Schmitt E., Bielfeldt C. et al. Ambiguous role of interleukin-12 in Yersinia enterocolitica infection in susceptible and resistant mouse strains. Infect. Immun // Infect. Immun. -1998. Vol.66. - P. 2213-2220

56. Bohn E.3 Heesemann J., Ehlers S. et al. Early gamma interferon mRNA expression is associated with resistance of mice against Yersinia enterocolitica. // Infect. Immun. 1994. - Vol.62. - P.3027-3032.

57. Bohn E., Autenrieth I. B. 11-12 is essential for resistance against Yersinia enterocolitica by triggering IFN-y production in NK-cells and CD4+T-cells. //J.Immunol. -1996. Vol.156. -P.1458.

58. Cover T., Alber R.S. Yersinia enterocolitica. // New Engl. J. Med. 1989. -Vol. 321, № l.-P. 16-24.

59. Di Genaro M. S., Munoz E., Aguilera C. et al. Yersinia enterocolitica 0:8 and 0:5 lipopolysaccharide arthritogenicity in hamsters.// Rheumatology. -2000.-Vol. 39.-P. 73-78.

60. Dube P. H., Handley S. A., Lewis J., Miller V. L. Protective Role of Interleukin-6 during Yersinia enterocolitica Infection is mediated through the modulation of inflammatory cytokines.// Infect. Immun. 2004. - Vol.72. -P. 3561-3570.

61. Ebringer A., Wilson C. HLA molecules, bacteria and autoimmunity.//J. Med. Microbiol. Vol.49. - P.305-311.

62. Ehlers S. Smith K.A. Differentiation of T cell lymphokine gene expression: the in vitro acquisition of T cell memory. // J. Exp. Med. 1991. -Vol.173, N1. - P.25-36.

63. Fallman M., Deleuil F., McGee K. Resistance to phagocytosis by Yersinia.// Int. J. Med. Microbiol. 2002. - Vol. 291. - P. 501-509.

64. Fendler J. Braun, U. Eggens, S. Laitko, H. Sorensen, A. Distler, J. Siepper Bacteria-specific lymphocyte proliferation in peripheral blood in reactive arthritis and relative diseases.// Br. J. Rheum. 1998. -Vol. - P.520-524.

65. Gaston J.S.H, Life P.L., Granfors K, et al. Synovial T lymphocyte recognition of organisms that trigger reactive arthritis. // Clin. Exp. Immunol. 1989. - Vol. 76. -P.348-353.

66. Gaston J.S.H, Deane K.H.O, Jecock R.M. et al. Identification of 2 chlamydia-trachomatis antigens recognised by synovial-fluid T-cells from patients with chlamydia-induced reactive arthritis. // J. Rheumatol. 1996. -Vol. 23. - P.130-136.

67. Granfors K., Lahesmaa-Rantala K., Toivanen A. IgM, IgG, and IgA antibodies in Yersinia infection // J. Infect. Dis. -1988.- Vol.157, N3. -P.601-602.

68. Granfors K, Toivanen A. IgA-anti-yersinia antibodies in yersinia triggered reactive arthritis. Ann Rheum Dis. // Ann. Rheum. Dis. 1986. - Vol.45, №7. - P.561-565.

69. Granfors K., Jallcanen S., Lindberg A.A. et al. Salmonella lipopolysaccharide in synovial cells from patients with reactive arthritis. // Lancet. 1990. -Vol.335.-P. 685-688.

70. Granfors K., Jalkanen S., Toivanen P. et al. Bacterial lipopolysaccharide in synovial fluid cells in Shigella triggered reactive arthritis.// J. Rheumatol. -1992.- Vol.19.- P.500.

71. Granfors K., Merilahti-Palo R., Luukkainen R. et al. Persistence of Yersinia antigens in peripheral blood cells from patients with Yersinia enterocolitica 0:3 infection with or without reactive arthritis. I I Arthr. and Rheum 1998.-Vol.41.- P.855.

72. Gripenberg-Lerche C., Skurnik M., Toivanen P. Role of YadA-Mediated Collagen Binding in Arthritogenicity of Yersinia enterocolitica Serotype 0:8: Experimental Studies with Rats.// Infect. Immun. 1995.- Vol. 63, N. 8. - P. 3222-3226.

73. Gronberg A., Fryden A., Kihlstrom E. Humoral immune response to individual Yersinia enterocolitica antigens in patients with and without reactive arthritis.//Clin. Exp. Immunol. 1989. - Vol.76, N3. - P.361-365.

74. Grosdent, N., I. Maridonneau-Parini, M. P. Sory, and G. R. Cornelis. Role of Yops and adhesins in resistance of Yersinia enterocolitica to phagocytosis.// Infect. Immun. 2002. - Vol.70. - P. 4165-4176.

75. Guan K., Dixon J.E. Protein tyrosine phosphotase activity of an essential virulence determinant in Yersinia. // Science. 1990. - Vol. 249. - P.553-556.

76. Hartiala K.T., Grauberg I., Toivanen Inhibition of polimorphonuclear leukocyte function in vivo by Y. Enterocolitica lipopolysaccharide. A. // Ann. Rheum. Dis. -1989. Vol. 48, №1. - P. 42-47.

77. Hassell AB, Life PF, Viner NJ, Gaston JS. A longitudinal study of peripheral blood mononuclear cell proliferative responses to bacterial antigens in reactive arthritis.// Br. J. Rheumatol. 1994. - Vol. 33. - 210-214.

78. Hermann E. T cells in reactive arthritis.//APMIS. 1993. - Vol.101, N3. -P.177-86.

79. Heijden I.M., Res P.C., Wilbrink B., Leow A. et. al. Yersinia enterocolitica: a cause of chronic polyarthritis.// Clin. Infect. Dis. -1997. Vol. 25, N4. -P.831-837.

80. Hoogkamp-Korstanje J.A., de Koning J, Heesemann J. Persistence of Yersinia enterocolitica in man. I I Infection. 1988. - Vol. 16. - P. 81-85.

81. Jones D.B., Coulson A.F.W., Duff G.W. Sequence homologies between hsp60 and autoantigens. // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 115-118.

82. Keat A. Reactive arthritis.// Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol. 455. -P.201-206.

83. Kempf V.A.J. Bohn E., Noll A. et al. In vivo tracking and protective properties of Yersinia-specific intestinal T-cells // Clin. Exp. Immunol. -1998. Vol. 113. - P.429-437.

84. Kim T.H., Inman R.D. Pathogenesis of ankylosing spondylitis and reactive arthritis.// Curr. Opin. Rheumatol. 2005. - Vol.17, N4. - P.400-405.

85. Kirveskari J., He Q., Leirisalo-Repo M.et al. Enterobacterial infection modulates major histocomatibility complex class I expression on mononuclear cells. // J. Immunol. 1999. - Vol.97. - 420-428.

86. Lahesmaa-Rantala R., Granfors K., Kekomaki R., Toivanen A. Circulating yersinia specific immune complexes after acute yersiniosis: a follow up study of patients with and without reactive arthritis. // Ann. Rheum. Dis. -1987.- Vol. 46, N2. P.121-126

87. Naktin J., Beavis K.G. Y. Enterocolitica and Y. pseudotuberculosis. // Clin. Lab. Med. 1999. - Vol. 19. - P. 523-526.

88. Ramarathinamm L., Shaban R.A., Niesel D.W. et al. Interferon gamma (IFN-y) production by gut-associated lymphoid tissue and spleen following oral Salmonella typhymurium challenge. // Microb. Pathogen. 1992. - Vol. 11. -P. 347-356.

89. Roberts A.I., O' Connell S.M. et al. Spontaneosus cytotoxicity of intestinal intraepithelial lymphocytes: clues to the mechanism. // Clin.Exp.Immunol. -1993.-Vol. 94.-P. 527-532.

90. Ruckdeschel K. Immunomodulation of macrophages by pathogenic Yersinia species.// Arch. Immunol. Ther. Exp. 2002. -Vol. 50, N2. -P.131-137.

91. Ruiz-Bravo A., Moreno E., Jimenez-Valera M. Intestinal infection of . BALB/c mice with Yersinia enterocolitica 09 causes major modifications inphenotype and functions of spleen cells.// Microbiology 2001. - Vol.147. -P. 3165-3169.

92. Salmon-Ehr V., Gillery P., Kalis B., Banchereau J., Maquart F.S. Interleukin-4: from B-lymphocytes to fibroblast. // Pathol. Biol. 1994. -Vol. 42 №3-p. 262-268.

93. Sansonetti P. J., Phalipon A. M cells as ports of entry for enteroinvasive pathogens: mechanism of interaction, consequences for the disease process. // Semin. Immunol. 1999. - Vol.11. - P.193-203.

94. Schachter J. Patogenesis of Clamidia Trachomatis infection//Prog. and Abstr. 1997-p.98

95. Sibilia J., Limbach F. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. - P.580-587.

96. Sieper J. Pathogenesis of reactive arthritis. // Curr. Rheumatol. Rep. -2001. -Vol.3,N5. -P.412-418.

97. Sieper J., Braun J., Wu P., Kingsley G. T cells are responsible for the enhanced synovial cellular immune response to triggering antigen in reactive arthritis. // Clin. Exp. Immunol. 1993. - Vol. 91. - P.96-102.

98. Sieper J., Kingsley G.H., Marker-Hermann E. Aetiological agents and immune mechanisms in enterogenic reactive arthritis.// Baillieres Clin. Rheumatol. 1996.-Vol. 10, N.l.-P. 105-121.

99. Silva E.E., Ramos O.P., Bauab T.M. et al. Yersinia enterocolitica 0:3 isolated from patients with or without reactive arthritis induces polyclonalactivation of B cells and autoantibody production in vivo. //Autoimmunity. -2003.-Vol. 36.-P.261-268.

100. Simonet R. Electron microscopic evidence for in vivo extracellular localization of Y. pseudotuberculosis harboring the pYV plasmid. // Infect. Immun. 1990. - Vol. 58. - P. 841-845.

101. Sobao Y., Tsuchiya N., Takiguchi M., et al. Overlapping peptide-binding specificities of HLA-B27 and B39. // Arthr. and Rheum. 1999. -Vol. 42.-P. 175-181.

102. Toivanen A., Granfors K., Lahesmaa-Rantala R., Toivanen P. Immunological and bacteriological aspects of reactive arthritis. // Rheumatol. Int. 1989. -Vol.9. -P.201-203.

103. Su H., Caldwell H.D. CD4+ cells play a significant role in adoptive immunity to Chlamidia Trachomatis infection of the mouse genital tract. // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 3302-3308

104. Visser L.G., Annema A., van Furth R. Role of Yops in inhibition of phagocytosis and killing of opsonized Y.enterocolitica by human granulocytes. //Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 2570-2575.

105. Wakefield D., McCluskey P., Verma M., et al. Ciprofloxacin treatment does not influence course or relapse rate of reactive arthritis and anterior uveitis. // Arthr. and Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 1894-1897.

106. Williams M.B., Butcher E.C. // J. Immunol. 1997. - Vol.159. -P.1746-1752.

107. Yang X., HayGlass K.T., Brunham R.C. Genetically determined differences in IL-10 and IFN-y responses correlate with clearence of Chlamidia trachomatis mous pneumonitis infection.// J. Immunol. 1996. -Vol. 156.-P. 4338.

108. Yu D.T. Pathogenesis of reactive arthritis.// Intern. Med. 1999. -Vol.38, N2.-P.97-101.

109. Zhang Y., Gripenberglerche C., Soderstrom K.O. et al. Antibiotic prophylaxis and treatment of reactive arthritis: lessons from an animal model. // Arthr. and Rheum. 1996. - Vol. 39. - P. 1238-1243.