Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оптимизация терапии рецидивирующего генитального герпеса

I. Актуальность проблемы

Генитальный герпес (ГГ) является частным случаем инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса (ВПГ) 2-ого, реже - 1-ого антигенного типов и относится к наиболее распространенным заболеваниям, передаваемым половым путем. Пожизненная персистенция возбудителя в организме человека определяет формирование в 30-50% случаев рецидивирующих форм болезни [Исаков В.А. с соавт, 1999; Семенова Т.Б., 2000; Leung D.T. et.al., 2000].

Основным звеном патогенеза герпетической инфекции является поражение вирусом герпеса чувствительных ганглиев нервной системы и иммунокомпетентных клеток организма, что приводит к нарушениям клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также факторов неспецифической резистентности и, в итоге, определяет полиморфность клинических проявлений заболевания. Основная роль в формировании противогерпетического иммунитета принадлежит клеточным механизмам, которые определяют как исход первичного инфицирования, так и частоту и тяжесть рецидивов заболевания [Гребенюк В.Н., 1983; Владимирова Е.В., 1999; Хахалин Л.Н., 1999; Сухих Г.Т. с соавт., 2000; Bernstein D.J., 2002; Morrison L.A., 2002].

За последние годы достигнуты значительные успехи в вирусспецифической химиотерапии РГГ. Наряду с ацикловиром (зовиркс), подавляющего репликацию ДНК вируса герпеса в инфицированной клетке, появились препараты нового поколения - валацикловир (валтрекс) и фамцикловир (фамвир), не уступающие по эффективности ацикловиру, но обладающие более высокой биодоступностью,. Однако ни ацикловир, ни другие ациклические нуклеозиды (фамвир, валтрекс) не предотвращают перехода вируса в латентное состояние, возобновления рецидивов после отмены препаратов, возможности передачи инфекции [Марченко JI.A. с соавт., 2000; Масюкова СЛ. с соавт., 2000]. Боле того, новой проблемой явилось появление штаммов ВПГ, резистентных к химиопрепаратам [De Clercq Е., 1997; Leung D.T. et.al., 2000; Whitley R.J., 2000].

Современные достижения иммунологии и молекулярной биологии раскрыли новые механизмы иммунопатогенеза герпетической инфекции. Установлено, что при длительной персистенции ВПГ в организме происходит активация Т-хелперов 2-ого порядка, продуцирующих IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13. Негативное влияние на течение ГГ оказывает IL-10, находящийся в конкурентных отношениях с IFN-y, дефицит которого является основой нейровирулентности ВПГ в организме человека [Губанова E.H., 2000; Lawandowsky J. et al, 1998].

Таким образом, новой перспективной стратегией терапии РГГ является использование препаратов, способных смещать нарушенное иммунологическое равновесие в сторону Т-хелперов 1-ого порядка, повышать синтез IL-2, IFN-y, активировать NK-клетки и цитотоксические лимфоциты, способствовать продукции IgG2a, IL-12.

По мнению многих авторов, к таким препаратам относятся специфические противогерпетические вакцины и иммуномодуляторы [Баринский И.Ф с соавт., 1999; Bernstein D.J., 2001]. В России разработана и применяется в клинической практике герпетическая культуральная инактивированная сухая лечебная вакцина из вирусов ВПГ-1 и ВПГ-2, эффективность которой доказана в многочисленных клинических исследованиях. Предприняты попытки использования иммуномодуляторов (полиоксидоний, ликопид, миелопид и др.) в комплексной терапии РГГ.

Клиническое течение РГГ и положительный исход лечения осложняются тем, что в 78% случаев ВПГ выявляют в ассоциациях с хламидиями, гарднереллами, трихомонадами, грибами рода Candida. Многие авторы указывают на важную роль условно-патогенных микроорганизмов в патогенезе микоплазменно-бактериальных микст-инфекций: Klebsiella, Proteus, Staphylococcus, Eschrichia coli и др. [Исаков В.А. с соавт., 1996; Кучерский В.М. с соавт., 2002; Наумкина Е.В., 2002]. Длительная персистенция этих микроорганизмов утяжеляет клиническое течение заболевания, еще больше угнетает иммунную систему, снижает положительный исход лечения.

В качестве нового подхода в терапии РГГ, осложненного бактериальной инфекцией, целесообразно рассмотреть возможность использования поликомпонентных бактериальных вакцин из условно-патогенных микроорганизмов. Опыт их использования в комплексной терапии герпетической инфекции органичен. Есть сообщение об успешном использовании имудона (Франция) в терапии герпетического стоматита у детей [Дроботько JI.H. с соавт., 1999].

В НИИВС им.И.И.Мечникова РАМН разработана и разрешена к применению в практике здравоохранения (Приказ № 270 от 17.11.93) поликомпонентная вакцина ВП-4 из антигенов Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli. ВП-4 относится к классу терапевтических вакцин, т.е. способна обеспечить защитный эффект в отношении широкого круга условно-патогенных микроорганизмов, а также характеризуется сильными иммуномодулирующими свойствами [Семенов Б.Ф. с соавт., 2000]. Данные экспериментальных клинических исследований свидетельствуют о том, что ВП-4 стимулирует Т-хелперы 1-ого порядка, что подтверждается синтезом IL-1 и IL-2, IFN-y [Егорова Н.Б. с соавт., 1997]. Эти особенности препарата определили перспективность его дальнейшего использования в комплексной терапии больных РГГ с сопутствующей бактериальной инфекцией.

Ранее получены предварительные данные о том, что у пациентов с РГГ, не осложненным бактериальной инфекцией, подкожное введение ВП-4 способствовало увеличению длительности ремиссии и коррекции иммунологических показателей [Гусейнова З.К. с соавт., 1998]. Для решения проблемы профилактического действия ВП-4 на частоту и тяжесть течения рецидивов герпеса остались нерешенными следующие вопросы: степень и характер воздействия ВП-4 на частоту и тяжесть рецидивов генительного гепеса в разные фазы течения герпетической инфекции (обострение, ремиссия), влияние ВП-4 на течение ассоциированных с герпесом бактериальных инфекций, длительность профилактического действия этого препарата, а также сроки проведения повторных курсов иммунотерапии.

И. Цель исследования: Изучить эффективность поликомпонентной вакцины ВП-4 в комплексной терапии генитального герпеса и сопутствующих бактериальных инфекций при назально-подкожном способе введения.

III. Задачи исследования

1. Изучить в эксперименте иммуностимулирующую активность поликомпонентной вакцины ВП-4 на модели герпетического менингоэнцефалита у мышей.

2. Дать клинико-имму но логическую характеристику обследуемого контингента больных и характеристику микробного пейзажа урогенитального тракта.

3. Определить реактогенность поликомпонентной вакцины ВП-4 при проведении иммунотерапии назально-подкожным методом при рецидивах генитального герпеса.

4. Оценить степень воздействия поликомпонентной вакцины ВП-4 на частоту и тяжесть рецидивов генительного герпеса

5. Разработать оптимальные схемы комбинированной терапии РГТ с использованием поликомпонентной вакцины ВП-4.

IV. Научная новизна

Обоснована необходимость использования поликомпонентной вакцины ВП-4 для оптимизации базисной терапии противовирусными химиопрепаратами при рецидивирующем генитальном герпесе, ассоциированном с бактериальными И111111.

Впервые в эксперименте на модели герпетического менингоэнцефалита у мышей показана иммуностимулирующая активность поликомпонентной вакцины ВП-4 в отношении вируса простого герпеса 1-ого антигенного типа при подкожном, внутрибрюшинном и внутримозговом способах заражения, проявляющаяся в удлинении продолжительности жизни вакцинированных животных.

Впервые на большой группе мужчин (53 пациента) в возрасте от 18 до 25 лет с рецидивирующим генитальным герпесом в стадии обострения и длительностью заболевания от 1 до 5 лет, проходящих воинскую службу, установлено угнетение клеточного звена иммунной системы, проявляющееся в снижении содержания CD4 и CD8 Т-лимфоцитов и повышении содержания общего IgA у 30% больных. Впервые выявлено в этой возрастной группе пациентов высокое содержание неспецифических циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), и у 40 (75,5±5,9)% из 53 пациентов этот показатель был выше нормы. Впервые была выявлена взаимосвязь между относительным содержанием CD3 и ЦИК с ПЭГ 4%. Это проявлялось в том, что у больных с более низкими значениями CD3, составляющими (65,5±0,6)%, содержание ЦИК было достоверно выше (104,3±4,2) ед., чем у пациентов с более высоким содержанием CD3, составляющим (75,6±0,8)%, при содержании ЦИК (94,7+2,4) ед.

Показано, что антигенный тип вируса, в частности ВПГ-2, у 72,4% больных генитальным герпесом и бактериальная инфекция у 63,3% больных определяют тяжесть течения заболевания.

Комбинированный метод лечения при рецидивирующем генитальном герпесе и его ассоциациях с другими бактериальными ИППП, включающий одновременное использование противовирусных препаратов и поликомпонентной вакцины ВП-4, позволяет добиться длительной клинической ремиссии у 63,8% больных.

Использование поликомпонентной вакцины ВП-4 в комплексной терапии РГГ обеспечивает надежный клинический эффект, долговременную реабилитацию больных и является необходимым дополнением к базисной терапии.

V. Практическая значимость

Экспериментальная модель герпетической инфекции у мышей может быть использована для оценки эффективности других вакцинных и иммуномодулирующих препаратов с целью решения вопроса о целесообразности их использования в клинической практике.

Выявленные серьезные нарушения в состоянии клеточного и гуморального звеньев иммунитета у лиц с рецидивирующим ГГ, проходящих воинскую службу, являются основанием для проведения периодических медицинских осмотров с оценкой иммунного статуса по основным показателям функции иммунной системы.

Полученные данные о клинической эффективности поликомпонентной вакцины ВП-4 при комбинированном назально-подкожном способе введения у пациентов с РГГ, в том числе осложненным бактериальной инфекцией, позволяют рекомендовать поликомпонентную вакцину ВП-4 для терапии и профилактики рецидивов РГГ.

VI. Основные положения, выносимые на защиту

1. Поликомпонентная вакцина ВП-4 из антигенов условно-патогенных микроорганизмов обладает иммуностимулирующей активностью в отношении ВПГ-1 при воспроизведении экспериментальной герпетической инфекции у мышей.

2. У военнослужащих в возрасте от 18 до 25 лет с генитальным герпесом в стадии обострения выявлены нарушения в показателях клеточного и гуморального звеньев иммунитета, снижение Т-лимфоцитов с маркерами CD4 и CD8, повышенное содержание ЦИКов.

3. Применение в комплексной терапии у больных РРГ с сопутствующей бактериальной инфекцией поликомпонентной вакцины ВП-4 по комбинированной назально-подкожной схеме введения способствует снижению тяжести обострений, увеличивает длительность ремиссии в 2,8 раза.

4. Установлено, что использование поликомпонентной вакцины ВП-4 возможно одновременно с антибиотиками и противовирусными препаратами при обострении генитального герпеса.

VII. Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

VIII. Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на: научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии» для врачей дерматологической службы Центрального военного региона (Москва, 24 января 2002 г.); научно-практической конференции «Сборы руководящего состава медицинской службы МО РФ» (Самара, 14-18 сентября 2002 г.); научно-практической конференции «Сборы руководящего состава ГИУВ МО РФ» (Москва, 15 ноября 2002 г.).

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

1. В эксперименте установлено, что поликомпонентная вакцина ВП-4 из антигенов условно-патогенных микроорганизмов стимулирует резистентность в отношении вируса простого герпеса, что показано на модели герпетического менингоэнцефалита у мышей и проявлялось в увеличении продолжительности жизни вакцинированных животных.

2. У мужчин в возрасте от 18 до 25 лет с рецидивирующим генитальным герпесом в стадии обострения, проходящих воинскую службу, выявлены нарушения функции иммунной системы: снижение содержания CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, повышение циркулирующих иммунных комплексов у 40 (75,5±5,9)% пациентов. Выявлена взаимосвязь между относительным содержанием CD3 и ЦИК с ПЭГ 4%, проявляющаяся в том, что у больных с низкими значениями CD3 Т-лимфоцитов, содержание ЦИК было достоверно выше, чем у пациентов с высоким содержанием CD3.

3. Вакцина ВП-4 при назально-подкожном введении вызывала единичные местные и общие реакции, которые ни в одном случае не послужили поводом для коррекции дозы или прекращения приема препарата.

4. Поликомпонентная вакцина способствует снижению числа и тяжести рецидивов рецидивирующего генитального герпеса, независимо от локализации клинических проявлений герпеса. Она обеспечивает клинический эффект, долговременную реабилитацию больных и является необходимым дополнением к базисной терапии.

5. Клинический эффект при использовании поликомпонентной вакцины ВП-4 выражен в значительной степени как при рецидивирующем генитальном герпесе, так и при его ассоциациях с другими бактериальными ШИШ. Использование вакцины возможно одновременно с антибиотиками и противовирусными препаратами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Последнее десятилетие ознаменовалось бурным развитием исследований по определению роли состояния иммунной системе в патогенезе многих острых и хронических заболеваний. Эти исследования позволили установить ведущую роль иммунной системы в возникновении и развитии многих заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вирусом простого герпеса (ВПГ). Полученные данные поставили перед исследователями вопрос о разработке и изыскании новых средств и методов, оказывающих терапевтическое воздействие на восстановление нарушенного гомеостаза человека.

Рецидивирующий генитальный герпес (РГГ) относится к наиболее распространенным заболеваниям, передаваемым половым путем, и развивается у 30-50% инфицированных. Рецидивы заболевания возникают на фоне иммунодефицита у практически здоровых людей под влиянием провоцирующих факторов. Одним из недавно открытых аспектов является бессимптомное вирусовыделение у мужчин и женщин. Кроме риска передачи вируса сексуальному половому партнеру, бессимптомное выделение вируса у женщин является важным источником неонатальной инфекции и 50% всей герпесвирусной инфекции новорожденных [Кудашов Н.И. с соавт., 1990; Исаков В.А. с соавт., 1999; Fillet A.M., 2002].

За последние годы достигнуты значительные успехи в вирусспецифической химиотерапии РГГ. Наряду с ацикловиром (зовиркс) появились препараты нового поколения - валацикловир (валтрекс) и фамцикловир (фамвир), не уступающие по эффективности ацикловиру, но обладающие более высокой биодоступностью, что позволяет упростить схему их применения.

Однако ни ацикловир, ни другие ациклические нуклеозиды (фамвир, валтрекс) не предотвращают перехода вируса в латентное состояние, возобновления рецидивов после отмены препаратов, возможности передачи инфекции, а также не влияют на естественное течение этой инфекции в плане полного излечения [Марченко JI.A. с соавт., 2000]. Очевидно, что ни один из известных в настоящее время противовирусных химиопрепаратов не способен элиминировать вирус из организма. Еще одной проблемой явилось появление штаммов ВПГ, резистентных к химиопрепаратам.

В настоящее время установлено, что основная роль в формировании противогерпетического иммунитета принадлежит клеточным механизмам, состояние которых во многом определяет как исход первичного инфицирования, так и частоту и тяжесть рецидивов заболевания. При этом выявленные иммунологические нарушения регистрируются в фазе как рецидива, так и ремиссии заболевания [Гребенюк В.Н. с соавт., 1986; Хахалин Л.Н., 1997; Сухих Г.Т. с соавт., 2000; Morrison L.A., 2002].

Оценка состояния системы иммунитета при герпетической инфекции важна для прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.При герпетической инфекции в настоящее время широко обсуждается в литературе соотношение цитокинов Thl и Th2 происхождения.Современные достижения иммунологии и молекулярной биологии раскрыли новые механизмы иммунопатогенеза герпетической инфекции. Установлено, что при длительной персистенции ВПГ в организме происходит активация Т-хелперов 2-ого порядка, продуцирующих IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13. Негативное влияние на течение ГГ оказывает IL-10, находящийся в конкурентных отношениях с IFN-y. Более того, вирус герпеса поражает антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки, макрофаги), что приводит к нарушению процессинга и презентации антигена Т- и В-лимфоцитам, которые теряют способность узнавать протективные эпитопы вируса. Возможно, с этим связано увеличение количества функционально неполноценных галактозилдефицитных IgG, не обладающих защитной активностью и не предотвращающих рецидивы заболевания.

Th2 клетки выделяют IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10, которые индуцируют синтез антител и тормозят реакции клеточного иммунитета. Цитокины Thl и Th2 происхождения находятся в антагонистических позициях по отношению друг к другу: IL-10 ингибирует продукцию IFN-y, a IFN-y может, в свою очередь, блокировать IL-10 [Кашкин К.П., 1998; Чередеев А.Н. с соавт., 1999; Koelle D.M. et al., 1995]. G.Lawandowsky et al. считают, что дефицит IFN-y является основой нейровирулентности ВПГ-2 в организме человека [Lawandowsky G., et al., 1998].

В экспериментах на животных было установлено, что при введении рекомбинантного IL-2 значительно уменьшается репликация вируса. У мышей, дефектных по синтезу IL-2, чаще развиваются летальные формы герпетической инфекции [Ghiasi Н. et al., 1999]. При изучении действия новых рекомбинантных противогерпетических вакцин рядом исследователей отмечено значительное увеличение концентрации цитокинов Thl происхождения (IL-2, IL-12, IL-15, IFN-y) по сравнению с цитокинами Th2 происхождения (IL-4, IL-10) [Corey L., 1997]. При исследовании активности живой противогерпетической вакцины, на основе мутантного штамма ВПГ-2, в эксперименте на мышах и морских свинках при подкожном и вагинальном заражении установили уменьшение частоты рецидивов герпетической инфекции у вакцинированных животных. Изучение иммунологических показателей после вакцинации показало значительное увеличение продукции IFN-y Т-клетками подколенных лимфоузлов, увеличение уровня IL-12, цитотоксических лимфоцитов, уровня IgG 2а, являющихся маркерами активации Thl- лимфоцитов при незначительном повышении IL-10, IgGl, являющихся маркерами Th2-лимфоцитов [Goytoku Т., et al., 2002].

Таким образом, новой перспективной стратегией в терапии PIT является использование таких препаратов, которые способны смещать нарушенное иммунологическое равновесие в сторону Т-хелперов 1-ого порядка, с повышением синтеза IL-2, IFN-y, активацией NK-клеток, и цитотоксических лимфоцитов, продукцией IgG2a, IL-12.

Все сказанное выше подтверждает тот факт, что иммунные реакции играют существенную роль в развитии ГГ, клинических проявлениях и реактивации ВПГ. Оценка состояния системы иммунитета в клинической практике важна для прогнозирования течения инфекции и оценки эффективности проводимой противовирусной терапии.

При проведении настоящей работы была обследована большая группа молодых мужчин, проходящих воинскую службу, в стадии обострения РГГ. Иммунологическое исследование показало, что в остром периоде заболевания происходят серьезные нарушения со стороны клеточного звена иммунитета. Это проявлялось в достоверном снижении абсолютного и относительного числа субпопуляции Т- лимфоцитов CD4 и уменьшении относительного числа Т-лимфоцитов CD8. В системе гуморального иммунитета у 30% больных отмечалось повышение содержание общего IgA, почти у всех пациентов выявлены нарушения со стороны факторов неспецифической резистентности.

Наиболее выраженные изменения отмечали в содержании неспецифических циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Повышенное содержание неспецифических циркулирующих иммунных комплексов было более выражено с ПЭГ 4%. У 75,5% пациентов этот показатель был выше нормы. Высокий уровень содержания неспецифических иммунных комплексов у больных может свидетельствовать о том, что концентрация вирусных антигенов в организме этого контингента больных была крайне высокой. Повышенное содержание ЦИК может быть косвенным показателем угнетения фагоцитарной активности иммунной системы, снижения опсонофагоцитарной функции, а также возможности связывания специфических противогерпетических антител.

Наряду с этим была выявлена взаимосвязь между относительным содержанием CD3 и ЦИК с ПЭГ 4%. Это проявлялось в том, что у больных с более низкими относительными значениями CD3, составляющими (65,5±0,6)%, содержание ЦИК было достоверно выше (104,3±4,2) ед., чем у пациентов с более высоким содержанием CD3, составляющим (75,6±0,8)%, у которых содержание ЦИК составляло (94,7±2,4) ед. Более низкое содержание CD3 при повышенном уровне ЦИК может свидетельствовать об истощении компенсаторных возможностей иммунной системы у этой категории больных с последующим изменением состояния других звеньев иммунитета. Выявленные серьезные нарушения в состоянии клеточного и гуморального звеньев иммунитета у лиц с рецидивирующим ГГ, проходящих воинскую службу, являются основанием для проведения периодических медицинских осмотров для выявления герпесвирусной инфекции и оценки функционального состояния иммунной системы для выбора оптимальных средств лечения и более раннего их применения.

Для этой категории пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом использование в комплексной терапии препаратов, обладающих иммунокорригирующим действием, является целесообразным. Особенно перспективными можно считать препараты, которые стимулируют клеточное звено иммунитета, в частности, субпопуляции Т-лимфоцитов CD4 и CD8, существенно сниженные у этих больных в ходе течения заболевания. Одним из таким препаратов является терапевтическая поликомпонентная вакцина ВП-4, обладающая широким спектром действия на клеточные, гуморальные звенья иммунной системы, а также повышающая неспецифическую реактивность организма. Этот препарат и был нами испытан в комплексном лечении больных с рецидивирующим генитальным герпесом при проведении предварительного экспериментального исследования на животных на модели герпетической инфекции.

Экспериментальные данные, полученные нами в процессе проведения настоящей работы показали, что поликомпонентая вакцина ВП-4 оказывает определенный защитный эффект на модели герпесвирусной инфекции у мышей при разных способах заражения ВПГ-1 (интрацеребральных, внутрибоюштнный, подкожный). На основании этих данных можно предположить, что под действием поликомпонентной вакцины ВП-4 происходит активация неспецифической резистентности, а также факторов клеточного звена иммунитета с последующим синтезом цитокинов, в частности, интерферона. Возможность стимуляции реактивности организма в отношении вируса Н. simplex может иметь большое значение при клиническом использовании этого препарата.

В настоящее время считается общепризнанной необходимость использования иммунопрепаратов в терапии герпетической инфекции. С этой целью для иммунотерапии рецидивирующего генитального герпеса применяют специфические противогерпетические вакцины, препараты интерферона, иммуноглобулины, а также различные иммуномодулирующе препараты.

К таким препаратам, которые применяются в настоящее время в клинической практике, относятся специфические противогерпетические вакцины, в частности, отечественная герпетическая культуральная инактивированная сухая лечебная вакцина из вирусов ВПГ-1 и ВПГ-2, эффективность которой доказана в многочисленных клинических исследованиях [Баринский И.Ф. с соавт., 1999].

В этом аспекте следует рассмотреть возможность использования поликомпонентных бактериальных вакцин из условно-патогенных микроорганизмов. Опыт их использования в комплексной терапии герпетической инфекции органичен.

В НИИВС им.И.И.Мечникова РАМН разработана и разрешена к применению в практике здравоохранения (Приказ №270 от 17.11.93) поликомпонентная вакцина ВП-4 из антигенов Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli. ВП-4 относится к классу терапевтических вакцин, т.е. способна обеспечить защитный эффект в отношении широкого круга патогенов, а также характеризуется сильными иммуномодулирующими свойствами [Семенов Б.Ф. с соавт., 2000]. Эти особенности препарата определили целесообразность его дальнейшего использования в комплексной терапии больных РГГ с сопутствующей бактериальной инфекцией.

Единичные попытки использования ВП-4 для лечения герпетической инфекции уже предпринимались [Гусейнова З.К., 2000]. Получены предварительные данные о том, что у пациентов с РГГ, не осложненным бактериальной инфекцией, подкожное введение ВП-4 способствует увеличению длительности ремиссии и коррекции иммунологических показателей.

Важно, что генитальный герпес как моноинфекция встречается лишь у 22% пациентов, в 78% случаев ВПГ выявляют в ассоциациях с хламидиями, гарднереллами, трихомонадами, уреаплазмами,грибами рода Candida. Не утратили своего значения и условно-патогенные бактерии: Klebsiella, Proteus, Staphylococcus, Eschrichia coli и др. [Исаков В.А. с соавт., 1996, Кучерский В.М. с соавт., 2002]. Длительная персистенция этих микроорганизмов утяжеляет клиническое течение заболевания, снижает положительный исход лечения и определяет разработку дифференцированного подхода к комплексной терапии РГГ, осложненного микст-инфекцией [Кучерский В.М. с соавт., 2002].

Тем не менее, несмотря на многочисленные работы и несколько десятилетий поиска, продолжаются исследования по разработке новых более эффективных вакцин на основе современных достижений иммунологии и молекулярной биологии.

В связи с этим основной целью настоящего исследования явилось изучение эффективности поликомпонентной вакцины в комплексной терапии генитального герпеса и сопутствующих бактериальных инфекций при назально-подкожном способе введения.

Общая характеристика больных и материалы и методы исследования представлены в 1 главе собственных исследований.

Учитывая разнообразие клинических проявлений герпетической инфекции, важным аспектом является этиологическое установление диагноза. Верификацию диагноза устанавливали на основании скринингового теста ИФА, индивидуальной карты, клиники и подтверждением методами ПЦР и ПИФ.

Данные вирусологического обследования больных РГГ позволили выявить особенности течения генитального герпеса в зависимости от типа вируса (ВПГ-1 и ВПГ-2).

Выявлено, что антигенный тип вируса в определенной степени определяет тяжесть течения заболевания. Так, при оценке тяжести течения РГГ у больных, позитивных по ВПГ-1, тяжелое течение заболевания было у 46 (58,2%), среднетяжелое - у 30 (38,0%), легкое - у 3 (3,8%). При ВПГ-2 тяжелое - у 21 (72,4%), среднетяжелое - у 7 (24,2%), легкое - у 1 (3,4%) больного. Прослеживается тенденция к наличию большого числа лиц с тяжелым течением заболевания в случаях выявления ВПГ-2.

В целом из 120 больных, находящихся под наблюдением, у 76 (63,3±4,4)% пациентов отмечали тяжелое течение генитального герпеса с частыми рецидивами (1-2 раза в месяц) и ремиссиями менее 6 недель; у 38 (31,7±4,2)% - средней тяжести с обострениями 1 раз в 2-3 месяца и только у 6 (5,0±2,0)% больных выявлено легкое течение генитального герпеса с рецидивами 1 раз в 4-6 месяцев и ремиссиями не менее 4 месяцев.

Из 120 больных у 62 (51,7%) герпес протекал как моно- и у 58 (48,3%) выявлена микст-инфекция в ассоциации: с гонококками - у 6 (10,3%), хламидиями - у 15 (25,8%), уреаплазмами - у 14 (24,1%), гарднереллами - у 8 (13,8%), микоплазмами - у 10 (17,3%), трихомонадами - у 5 (8,7%) пациентов.

Важной клинической характеристикой РГГ является частота обострений. По этому показателю больные распределились следующим образом: у 6 (5,0±2,0)% больных отмечали 1-3 обострения в год, у 38 (31,7±4,2)% - от 4-5 и у 76 (63,3±4,4)% - 6 и более раз в год.

Давность заболевания у пациентов, находящихся под наблюдением, составляла от 6 месяцев до 10 лет: от 6 месяцев до 1 года - у 36 (30,0±4,4)% больных, от 1 года до 5 лет - у 71 (59,2±4,5)%, от 6 до 10 лет - у 13 (10,8±2,8)% больных. Длительность обострений у 52 (43,3±4,5)% больных составляла 4-7 дней, у 50 (41,7±4,5)% пациентов - от 8 до 14 дней, у 18 (15,0±3,3)% больных - 15 дней и более. В группе больных с микст-инфекцией длительность рецидивов была также в 1,9 раз выше, чем в группе больных с моноинфекцией.

По данным анкетирования, частота орогенитальных контактов в группе больных, находящихся под наблюдением, составляла 22,5%, презервативы во время рецидива, продромального периода и ремиссии использовали только 8,8% больных, смена половых партнеров от 5 и более раз в год была у 34% обследованных больных.

При осмотре у 55 (45,8%) больных были одновременные высыпания различной локализации.

После проведения вирусологического, бактериологического обследования для дальнейшего изучения эффективности предлагаемых методов 120 больных РГГ были разделены случайно выборочным методом на группы с моноинфекцией (47 больных) и микст-инфекцией (43 больных), каждой из которых соответствовала группа сравнения (30 больных).

1-я группа - 47 больных с рецидивирующим генитальным герпесом, которым назначалось комплексное лечение, включающее назначение валацикловира или фамцикловира и вакцины ВП-4.

2-я группа - 15 больных с рецидивирующим генитальным герпесом, получавших монотерапию валацикловиром или фамцикловиром.

3-я группа - 43 больных генитальным герпесом в сочетании с другими ИППП, которым назначали комплексное лечение, заключавшееся в назначении антибиотиков, флагила, а затем валацикловира/фамцикловира и вакцины ВП-4.

4-я группа - 15 больных генитальным герпесом в сочетании с другими ИППП, комбинированное лечение которых заключалось в назначении антибиотиков, флагила, а затем валацикловира.

Для оценки эффективности используемых методов лечения были использованы следующие клинические критерии: общее количество и тяжесть рецидивов ГГ; длительность ремиссии по данным длительного наблюдения за больными в сроки до 12 месяцев.

Клиническая оценка эффективности проводилась по общепринятым критериям.

Реактогенность поликомпонентной вакцины ВП-4 оценивали по общим и местным реакциям на введение препарата, а также показателям гемограммы и биохимических методов исследования.

Общие реакции оценивали по температурной кривой, ознобу, недомоганию.

Следует отметить, что число местных и общих реакций было максимальным после первого и второго введения, а после 5 вакцинации реакций не было отмечено ни у одного пациента.

Переносимость иммунотерапии ВП-4 была хорошей, побочных реакций не отмечали. Других реакций, в том числе аллергических, отмечено не было. Реакции на введение вакцины ни в одном случае не послужили поводом для прекращения приема препарата или коррекции дозы.

Изучение клинической эффективности базисной терапии в режиме эпизодического лечения у 86 больных показало, что лечение противовирусными препаратами способствовало сокращению сроков разрешения элементов, исчезновению зуда, локальных болей и снижению длительности рецидивов.

Изучение клинической эффективности базисного лечения у наблюдаемой группы больных, по данным ближайших результатов при лечении валацикловиром, выявило значительное улучшение у 45 (68,2%) пациентов, улучшение отмечено у 16 (24,2%), однако у 5 (7,6%) больных проводимая терапия эффекта не дала.

При лечении фамцикловиром значительное улучшение было у 15 (75,0%) больных, улучшение у 4 (20,0%) больных и отсутствие эффекта отмечено у 1 (5,0%) больного. Существенной разницы между сравниваемыми препаратами не было.

Изучение эффективности базисной терапии валацикловиром у 34 больных атипичным герпесом в режиме профилактического лечения проводилось также по динамике разрешения элементов, исчезновения субъективных ощущений (зуда, жжения), сокращению длительности рецидива. Монотерапия валацикловиром гозволила добиться улучшения у 30 (88,2%) больных, у 4 (11,8%) больных после отмены препарата отмечался рецидив заболевания.

Поскольку введение вакцины ВП-4 проводили на фоне базисного эпизодического или профилактического лечения, выявить влияние вакцины в этот период на течение рецидива не представлялось возможным. В этот период выявлен значительный эффект базисной терапии. В то же время базисная противовирусная терапия не оказывала влияния на частоту рецидивирования генитального герпеса

Наиболее значимыми оказались показатели сравнительной эффективности базисной противовирусной и комбинированной терапии по данным отдаленных результатов лечения в зависимости от тяжести течения заболевания и частоты рецидивов генитального герпеса.

Изучение клинической эффективности комбинированного метода лечения по данным отдаленных результатов показало, что после иммунотерапии рецидивы стали менее тяжелыми, их количество сократилось.

Так, при тяжелом течении заболевания у больных основных групп, получивших комбинированное лечение, показатели изменились в сторону уменьшения числа рецидивов.

Из 57 наблюдаемых больных с тяжелым течением заболевания после лечения число рецидивов снизилось, и с числом рецидивов >6 зарегистрировано только 8 больных, с числом рецидивов 4-5 в год оказалось 25 больных и 24 больных с тяжелым течением генитального герпеса перешли в группу легкого течения заболевания, поскольку у них регистрировали не более 3 рецидивов в год.

Такая же закономерность отмечалась и у больных со средней степенью тяжести течения заболевания и с числом рецидивов 4-5 в год. Число таких больных снизилось до 5, и 24 пациента перешли в группу с числом рецидивов 0-3 в год. У 4 больных с легкой степенью тяжести течения заболевания на протяжении этого периода наблюдения рецидивов вообще не отмечалось.

Таким образом, по данным клинического изучения ВП-4, у более половины наблюдаемых больных число рецидивов сократилось до 0-3 раз в год.

В группах сравнения у 30 больных, получивших базисную терапию (монотерапию) противовирусными препаратами, не отмечено значительного снижения числа показателей.

При тяжелом течении заболевания количество пациентов с числом рецидивов >6 снизилось с 19 до 16, 2 пациента перешли в группу с числом рецидивов 4-5 и 1 больной имел 2 рецидива в год.

Из 9 больных со средней тяжестью и числом рецидивов 4-5 в год у 6 частота рецидивов не изменилась, а у 3 зарегистрировано 1-2 рецидива в год. И, наконец, у 2 больных с легким течением заболевания число рецидивов не изменилось вовсе.

При сравнении результатов, полученных у больных, которым вводили вакцину, с данными группы сравнения видно, что в последней процент больных, значительно снизивших число и длительность рецидивов существенно меньше, чем при комбинированном методе терапии, включающем вакцину.

Базисная терапия (группа сравнения) противовирусными препаратами не оказала существенного влияния на тяжесть и, соответственно, частоту рецидивов у больных генитальным герпесом.

Проведенный клинический анализ эффективности иммунотерапии в группах с моно- и микст-инфекцией позволил выявить ее преимущество и перспективность использования ВП-4 у больных РГГ.

Так, в 1 и 3 группах значительное улучшение достигнуто у 23 (53,5%) и 30 (63,8%) больных, улучшение - у 15 (34,9%) и 14 (29,8%), а клинического эффекта не было отмечено у 5 (11,6%) и у 3 (6,4%) больных с моно- и микст-инфекцией соответственно. Выраженная иммуностимулирующая активность вакцины ВП-4 оказала положительный эффект независимо от того, был РГГ в виде моноинфекции, или он был ассоциирован с другими ИППП.

Следует также отметить, что у всех пациентов в наблюдаемых группах после проведения комбинированной терапии последующие рецидивы проходили в более мягкой абортивной форме.

Во 2 и 4 группах сравнения, по данным отдаленных результатов, у 17 (56,7%) больных не достигнуто положительной динамики по тяжести и частоте рецидивирования генитального герпеса. Лишь у 2 больных было значительное улучшение, улучшение - у 11 больных РГГ.

Таким образом, проведенная сравнительная оценка эффективности иммунотерапии показала, что введение вакцины ВП-4 обеспечило клиническое улучшение у 53,5% больных РГГ. Значительный клинический эффект достигнут у 63,8% больных с микст-инфекцией, что позволяет рекомендовать применение ВП-4 как в комплексном лечении больных генитальным герпесом, так и при его сочетании с другими ШИШ.