Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация тактики ведения больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки

На правах рукописи

Подонина Наталья Михайловна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГНОЙНЫМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИДАТКОВ МАТКИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово-2015

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

доктор медицинских наук Уткин Евгений Валентинович

Официальные оппоненты:

Баринов Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

Макаренко Татьяна Александровна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой оперативной гинекологии института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет им. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

диссертационного совета Д 208.035.01 при ГБОУ ВПО «КемГМА» Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «КемГМА» Минздрава России и на сайте: www.kemsma.ru.

Защита состоится

часов на заседании

Автореферат разослан «

»

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, • профессор I

Коськина Елена Владимировна

i [ ОСУШАЙ.! H í H ПАЯ з

- М I -!! И (.) 7 Р К Д

/О l_ñ___

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) до настоящего времени являются основной патологией в структуре гинекологической заболеваемости (Баринов С. В., 2011; Серов В. Н„ 2014; Soper D. Е., 2010; Eckert L. О., 2013) и не имеют тенденции к снижению.

Воспалительный процесс в придатках матки (ВЗПМ) и его последствия часто приводят к необратимым изменениям в репродуктивной системе, а применяемые методы терапии не всегда дают положительный эффект (Уткин Е. В., 2010; Хамадьянова А. У., 2013). В частности, 15 % пациенток с ВЗПМ не отвечают на лечение, а 20 % имеют по крайней мере один рецидив (Краснопольский В. И., 2006). В структуре заболеваемости особое место занимает гнойное поражение придатков матки, на долю которого приходится от 4 до 10 % всех пациенток с ВЗОМТ (Стрижаков А. Н„ 1996; Chappell С. А.,

2012). При этом в настоящее время отчетливо прослеживаются характерные изменения в клинике и динамике течения современных гнойных воспалительных заболеваний придатков матки (ГВЗПМ), в связи с которыми увеличилось число больных, поступающих в тяжелом состоянии, при котором выявляются «конгломератные» образования придатков матки, с распространенным перифокальным спаечным процессом (Краснопольский В. И., 2006). В таких случаях хирургическое вмешательство зачастую оказывается нерадикальным, так как не удается полное удаление гнойного очага, а настойчивые попытки его удаления нередко заканчиваются травмой соседних органов брюшной полости и крупных сосудов (Garbin О., 2012; Nakayama К.,

2013). Несмотря на то что данной проблеме посвящено большое количество научных исследований, многие ее аспекты продолжают оставаться нерешенными. Существующая диагностическая тактика нередко оказывается неадекватной: частота диагностических ошибок составляет 43,5 %, еще в 37,8 % случаев диагноз оказывается неполноценным, в том числе и определение степени тяжести воспалительного процесса, что сказывается на объеме терапевтических мероприятий (Banicarim С., 2005). Применяемые методы диагностики тяжести течения гнойных ВЗПМ не позволяют в полной мере оценить степень деструктивных изменений в очаге воспаления, определить прогноз, риск септических осложнений (Halperin R., 2008; Greenstein Y., 2013).

Современная гнойная инфекция характеризуется длительным прогрессирующим течением, склонностью к рецидивам и высокой частотой полиорганных осложнений, являющихся основной причиной инвалидизации и гибели женщин (Краснопольский В. И., 2006). Результаты терапии ГВЗПМ

зависят от хирургического устранения гнойного очага. В последние годы в большинстве стран мира наметилась тенденция к выполнению органосохра-няющих операций (Балакшина Н. Г., 2009; Макаренко Т. А., 2011; Garbín О., 2012). Однако четкая концепция при выборе метода хирургического вмешательства пока отсутствует. Во многих лечебных учреждениях при решении вопроса об объеме оперативного вмешательства предпочтение отдают классическим радикальным операциям (Кохреидзе Н. А., 2012), что объясняется стремлением уменьшить риск развития гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде.

На сегодняшний день не существует общепринятых объективных критериев, позволяющих определить степень риска органосохраняющих операций, отсутствуют четкие лабораторные критерии, определяющие прогноз и риск возникновения септических осложнений.

Важная роль отводится рациональной антибактериальной терапии ГВЗПМ. При этом лечебный эффект от ее применения зависит не только от активности применяемого препарата и чувствительности к нему микроорганизмов, но и от длительности сохранения его терапевтической концентрации в очаге воспаления. К сожалению, традиционные способы их введения не создают в нем достаточно высоких и длительно действующих концентраций (Зубарев П. Н., 2005).

Сложившаяся ситуация подтверждает необходимость дальнейшей разработки объективных и информативных критериев, с помощью которых можно прогнозировать дальнейшее течение воспалительного процесса, а также требует разработки обоснованных показаний и сроков для проведения органосохраняющих операций при осложненных формах ГВЗПМ.

Цель исследования - улучшить результаты лечения больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки путем оптимизации ранней диагностики деструктивного процесса и органосохраняющей хирургической тактики лечения.

Задачи исследования:

1. Установить современные особенности клинического течения гнойных воспалительных заболеваний придатков матки.

2. Выявить современные этиологические особенности гнойных воспалительных заболеваний придатков матки на региональном уровне (в городе Кемерово).

3. Разработать объективные диагностические и прогностические критерии деструкции тканей в очаге воспаления у больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки.

4. На основании проведенного исследования разработать программу комплексной терапии больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки с применением органосохраняющих операций и оценить ее эффективность.

Научная новизна

Впервые определены современные этиологические и клинические особенности гнойных воспалительных заболеваний придатков матки на региональном уровне (в городе Кемерово).

Определены прогностические критерии ранней диагностики развития деструктивного процесса при гнойных воспалительных заболеваний придатков матки, а также прогностические критерии низкого риска его возникновения.

Разработана дифференцированная тактика ведения пациенток с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки, которая включает в себя проведение раннего органосохраняющего хирургического лечения при наличии прогностических критериев деструкции, либо консервативной терапии при наличии клинических признаков низкого риска развития деструктивного процесса.

Разработана и апробирована тактика органосохраняющего оперативного лечения гнойных воспалительных заболеваний придатков матки с использованием интраоперационного и послеоперационного лимфотропного введения антибактериальных препаратов.

Проведен анализ результатов лечения гнойных воспалительных заболеваний придатков матки в зависимости от консервативного (традиционного) и раннего эндоскопического лечения при наличии прогностических признаков развития деструктивного процесса. Обоснована тактика проведения ранней санационной лапароскопии при пельвиоперитоните на фоне гнойного сальпингита у женщин детородного возраста.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование расширило представление о критериях риска развития деструктивного процесса при гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки.

Определение современных этиологических особенностей гнойных воспалительных заболеваний придатков матки на региональном уровне позволило оптимизировать тактику антибактериальной терапии. Анализ ближайших и отдаленных результатов лечения больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки доказали эффективность тактики интраоперационного и послеоперационного лимфотропного метода

введения антибиотиков в сочетании с органосохраняющим оперативным лечением.

Выявленные диагностические и прогностические критерии развития деструктивного процесса при гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки позволили разработать дифференцированный подход к выбору врачебной тактики с позиции сохранения репродуктивной функции, выбрать оптимальные сроки, методы и способы органосохраняющего оперативного лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Современные гнойные воспалительные заболевания придатков матки в большинстве случаев (74,6 %) протекают по типу обострения хронического воспалительного процесса. Указанная патология характеризуется преобладанием в этиологической структуре ассоциаций условно-патогенных аэробно-анаэробных микроорганизмов, стертым клиническим течением без существенного нарушения общего состояния, а также малой информативностью общепринятых методов лабораторного исследования.

2. Разработанный дифференцированный подход, заключающийся в проведении раннего органосохраняющего хирургического лечения при наличии прогностических критериев деструкции, либо консервативной терапии при наличии клинических признаков низкого риска развития деструктивного процесса, позволяет существенно улучшить как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения больных.

3. Использование лимфотропных методов введения антибиотиков в сочетании с органосохраняющим оперативным лечением способствует быстрому регрессу интоксикационного синдрома, нормализации общего состояния, сокращению сроков лечения и частоты органоуносящих оперативных вмешательств, а также позволяет сохранить репродуктивную функцию.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования и вытекающие из них рекомендации внедрены в практику работы гинекологического отделения МБУЗ ГКБ № 2 г. Кемерово и в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии № 2 КемГМА. На основании полученных данных разработаны и утверждены департаментом охраны населения Кемеровской области методические рекомендации: «Диагностика и терапия гнойных воспалительных заболеваний придатков матки».

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Материалы диссертации были доложены на 13л World Congress on Human Reproduction (Венеция, 2009), всероссийских конференциях: XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), «Репродуктивное здоровье

девочки, девушки, женщины» (Томск, 2010), 14-й Всероссийской конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий,

2010), 15-й Юбилейной Всероссийской конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011); региональных научно-практических конференциях: «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2005), научной сессии «Кузбасского научного центра» (Кемерово, 2008); II Конгрессе акушеров-гинекологов Урала «Служба охраны здоровья матери и ребенка на пути модернизации здравоохранения» (Екатеринбург, 2011); городском дне специалиста (Кемерово,

2011), 10-й городской научно-практической конференции (Кемерово, 2012).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликованы 25 печатных работ, из которых 5 в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов, отражающих содержание кандидатских диссертаций; 1 - методические рекомендации.

Личный вклад автора

Автор лично проводил анализ первичной документации, анализировал результаты клинико-лабораторного, цитохимического и иммунологического исследований. Автором лично проведено 90 % лапароскопических оперативных вмешательств при гнойных ВЗПМ, представленных в исследовании.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 138 листах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Библиографический список состоит из 312 источников (181 отечественный и 131 зарубежный).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проводилась в ЛПУ города Кемерово: гинекологическом отделении МБУЗ ГКБ № 2, иммунологической лаборатории МБУЗ ДГКБ № 5, кафедре микробиологии ГБОУ ВПО «КемГМА» Минздрава России. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «КемГМА» Минздрава России. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Работа выполнялась в три этапа. На первом этапе изучались современные особенности клинического течения ВЗОМТ у 2110 пациенток.

Объективные ранние признаки прогноза развития деструктивного воспалительного процесса органов малого таза были определены при

обследовании 190 пациенток с ВЗПМ неспецифической этиологии. Первую группу составили 95 пациенток с острыми или обострением хронических ВЗПМ. Критерии включения в нее: острый либо обострение хронического воспалительного процесса придатков матки. Критерии исключения: воспалительный процесс вирусной этиологии, возникновение заболевания после артифициального аборта в течение 4 недель и в послеродовом периоде, наличие гнойного деструктивного процесса. Вторую группу составили 95 пациенток с гнойными деструктивными ВЗПМ. Критерии включения: гнойный деструктивный процесс придатков матки. Критерии исключения: воспалительный процесс вирусной этиологии, обострение воспалительного процесса в послеродовом периоде и после артифициального аборта в течение 4 недель, отсутствие очага деструкции.

Этап 1. Определение современных особенностей клинического течения ВЗОМТ - ретроспективное, описательное исследование

у 2110 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет, которым проведено стационарное лечение по поводу воспалительного заболевания органов малого таза

Этап 2. Определение современных этиологических особенностей ВЗПМ на региональном уровне, ранних признаков и прогноза деструкции ВЗПМ - проспективное, когортное исследование у 190 больных с ВЗПМ неспецифической этиологии в возрасте от 18 до 50 лет: острое или обострение хронического ВЗПМ без очагов деструкции (1-я группа, п=95), деструктивные формы ГВЗПМ (2-я группа, п=95)

Этап 3. Разработка программы комплексной терапии больных с ГВЗПМ на региональном уровне с применением органосохраняющих операций и оценки ее эффективности - проспективное, контролируемое, нерандомизированное исследование с историческим контролем.

Проведение комплексной терапии, включающей органосохраняющее оперативное лечение с лимфотропным введением антибиотиков интраоперационно и в послеоперационном периоде (1-я группа, основная, п=91, из них 35 - с неосложненными формами ГВЗПМ, 56 - с осложненными формами деструктивных ГВЗПМ). Проведение традиционного лечения (2-я группа, контроля, п=80, из них 47 - с неосложненными формами ГВЗПМ, 33 - с осложненными формами деструктивных ГВЗПМ)

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Средний возраст пациенток составил (М±т): 1-й группы - 28,5±1,0 года, 2-й - 35,3±1,5 года (р=0,001). Первый эпизод ВЗПМ отмечался в 80 случаях (42,1 %), а в 110 (57,9 %) был констатирован эпизод обострения хронического ВЗПМ. Для оценки эффективности разработанной программы комплексной терапии больных с ГВЗПМ с применением органосохраняющих операций в сочетании с лимфотропным введением антибиотиков было проведено лечение 171 пациентке, их разделили на 2 группы.

Третью (основную) группу составили 91 пациентка с ГВЗПМ, из которых у 35 были неосложненные формы ГВЗПМ, а у 56 - осложненные формы ГВЗПМ. У всех больных этой группы определялись 2 и более диагностических и прогностических критерия развития деструктивного воспалительного процесса придатков матки. Применяемая тактика лечения у этих пациенток включала в себя предоперационную подготовку с выполнением последующего органосохраняющего оперативного лечения в сочетании с лимфотропным введением антибиотиков интраоперационно и в послеоперационном периоде.

Четвертую (группу контроля) составили 80 пациенток с ГВЗПМ, из которых у 47 были неосложненные формы ГВЗПМ, а у 33 - осложненные формы ГВЗПМ. Больным контрольной группы проводилось традиционное лечение без использования лимфогенных методик.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по срокам купирования симптомов заболевания, нормализации показателей крови, среднему койко-дню, отдаленным результатам терапии.

Методы исследования

Эпидемиологические. В работе использованы данные карт стационарного больного (форма № 0003-у), формализованных карт с внесенными данными о ряде учетных признаков, полученных на момент поступления и во время дальнейшего мониторинга.

Клинико-лабораторные. Всем пациенткам проведены общее, гинекологическое, лабораторные исследования (клинический анализ крови, мочи, общий белок, С-реактивный белок) по общепринятым методикам. Проведено также определение активности окислительно-восстановительного фермента - сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов (СДГЛ). Количественный анализ активности проводился по методу Р. П. Нарциссова (1969). Исследование проводились пациенткам при поступлении в стационар и к моменту клинического выздоровления.

С помощью иммуноферментного набора BIOSERV Ovary-Antibody-ELISA (Германия) определялось содержание антиовариальных антител (АОА). Анализ

основан на непрямом твердофазном иммуноферментном анализе. Содержание АОА контролировалось при поступлении пациенток в стационар и к моменту клинического выздоровления.

Бактериоскопическое исследование содержимого влагалища и цервикального канала проводилось по общепринятой методике - микроскопия нативных и окрашенных по Граму мазков. Идентификацию микрофлоры проводили путем изучения морфологических, культурапьных, биохимических свойств с использованием для анаэробов тест-систем ANAERO-test (MIKROLA-test Чехия). Критерием определения этиологической значимости микроорганизмов при воспалительном процессе являлся высокий титр возбудителя (>105 КОЕ/мл).

Ультразвуковое исследование проводили на ультразвуковой установке LOGIO BOOK ХР с вагинальным датчиком. При этом использовали трансабдоминальную методику с применением линейного и конвексного датчиков и трансвагинальную с помощью датчиков 3,5; 5 и 7,5 МГц.

Статистические. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» и модели «Basic Statistic / Tables» по каждому признаку в сравниваемых группах. Определялась средняя арифметическая величина (М), ошибка средней арифметической (т) и стандартное отклонение. Оценка разности между генеральными долями (частотами) осуществлялась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента, между процентами - по критерию Фишера. Нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05. Исследование взаимосвязи между количественными признаками осуществляли при помощи парного коэффициента линейной корреляции Спирмена (R).

Для определения диагностических признаков деструкции воспалительного процесса использован метод пошагового дискриминантного анализа анамнестических, клинических и лабораторных показателей пациенток с ГВЗПМ и при отсутствии очага деструкции, позволяющий из множества классифицирующих переменных выделить наиболее информативные. В исследовании применялся специализированный статистический пакет SPSS с использованием 142 дискриминантных переменных различных типов.

Для проверки статистической значимости дискриминации рассматривалась нулевая гипотеза о равенстве центроидов во всех группах. Чтобы дискриминация была статистически значимой, эта гипотеза должна быть отвергнута. При этом использовался коэффициент лямбда Уилкса (Wilks's lambda): чем его значение было меньше (ближе к нулю), тем сильнее была дискриминация.

Лечение больных с ГВЗПМ

Лечение пациенток с диагнозом любой формы ГВЗПМ включало в себя предоперационную медикаментозную подготовку; своевременный хирургический этап, основанный на органосохраняющих принципах; применение многокомпонентной интенсивной терапии в послеоперационном периоде и проведение ранней реабилитации.

Консервативное лечение обязательно включало в себя применение антибиотиков, инфузионную терапию, коррекцию нарушений электролитного баланса, при необходимости - проведение экстракорпоральных методов детоксикации.

Антибактериальную терапию начинали сразу же после установленного предварительного диагноза. Использовались следующие комбинации противомикробных препаратов:

• цефтриаксон 1,0 в/в 2 раза в день в сочетании с метронидазолом в/в капельно 500 мг 3 раза в день влечение 7 дней с последующим применением джозамицина 500 мг 3 раза в день 7 дней;

• клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов в сочетании с ципрофлоксацином 200 мг в/в 2 раза в день в течение 7 дней с последующим применением джозамицина 500 мг 3 раза в день 7 дней;

• аугментин 1,2 г в/в 3—4 раза в сутки с последующим переходом на пероральный путь в сочетании с доксициклином 100 мг 2 раза в сутки.

Инфузионную терапию (5-10 %-ные растворы глюкозы, изотонический раствор натрия хлорида, дисоль, этилированный 6 %-ный раствор крахмала, СЗП) проводили в течение 2-7 дней с учетом степени интоксикации, формы ГВЗПМ. Для купирования болевого синдрома применяли местную гипотермию, НПВП. У женщин репродуктивного возраста при наличии признаков аутоиммунного компонента проводили плазмоферез, ультрафиолетовое облучение крови.

При проведении хирургического лечения гнойных ВЗПМ продолжительность предоперационной подготовки составляла 1,5-2 часа при интоксикации высокой степени, перфорации абсцесса в брюшную полость с развитием перитонита; 12-24 часов - при интоксикации средней тяжести, присоединившимся пельвиоперитоните, развитии клиники угрозы перфорации гнойника.

Хирургические вмешательства проводились по общепринятым методикам. При этом оценивались изменения матки и придатков с позиции возможности и целесообразности их сохранения. Для проведения лапароскопии использовали приборы и инструменты фирмы «Крыло» (Воронеж, Россия). При гнойном сальпингите, пиосальпинксе и пиоваре выполнялись органосохраняющие

операции санирующего характера, при которых проводился адгезиолизис, выделение вовлеченных в воспаление органов; при пиосальпинксе - раскрытие фимбриального отдела, эвакуация гнойного содержимого; при пиоваре -иссечение и удаление гнойной капсулы. При осумкованных гнойных тубоовариальных образованиях и их осложнениях (вторичный аппендицит, ректит, сигмоидит, оментит, пельвиоперитонит, перитонит) выполнялись лапаротомические операции. Показаниями для радикальной операции были следующие: наличие гнойного метроэндометрита на фоне ВМС; множественные гнойные экстрагенитальные очаги в малом тазу; наличие сопутствующей генитальной патологии (миома матки, аденомиоз); гнойный перитонит в результате перфорации тубоовариального абсцесса. Все операции завершали санацией брюшной полости растворами антисептиков, дренированием.

Оперативное лечение включало в себя и проведение дренирующих паллиативных операций (пункция, кольпотомия) под контролем трансвагинального УЗИ: при абсцессе Дугласова пространства, наличии пиовара и сопутствующего спаечного процесса в малом тазу и брюшной полости.

При проведении органосохраняющих операций у женщин репродуктивного возраста с целью профилактики гнойно-септических осложнений и дальнейшего прогрессирования воспалительного процесса проводилось интраоперационное введение суточной дозы цефалоспоринов или аминогликозидов в круглые связки матки с обеих сторон. В послеоперационном периоде этим же пациенткам продолжалось внутрикостное (гребень крыла подвздошной кости) введение антибиотиков. Количество внутрикостных инъекций (2-4) определялось темпом купирования воспалительного процесса.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе исследования при ретроспективном анализе 2110 историй пролеченных больных было отмечено, что в структуре заболеваемости гнойные ВЗПМ составляют 20,5 %, что подтверждает относительную стабильность этого показателя на протяжении последнего десятилетия. Следует отметить увеличение числа случаев заболевания с тяжелым течением (34,0 % в 2007-2012 гг. против 30,4 % в 2001-2006 гг.), тенденции же к снижению деструктивных форм ВЗПМ не наблюдается. В подавляющем большинстве случаев у больных с деструктивными формами ВЗПМ (86,7 %) в анамнезе были отмечены предшествующие гинекологические заболевания. Лидирующее положение в причинах развития ГВЗПМ занимает длительное использование ВМК - 33,3 % случаев. При этом средняя длительность использования ВМК составила 8,9± 0,3 года. Однако, несмотря на то что ВМК является основным фактором риска

при ГВЗПМ, почти 29 % обследованных женщин отдавали предпочтение именно данному виду контрацепции.

Общее состояние пациенток с ГВЗПМ при поступлении в стационар (второй этап исследования) было расценено как тяжелое в 25 (13,1 %) случаях:

1-я группа — у 2 пациенток (2,1 %); 2-я группа - у 23 (24,2 %) пациенток (р<0,001). Общее состояние средней степени тяжести констатировано в 106 случаях (55,8 %): 1-я группа - у 47 (49,5 %) и 2-я группа - у 59 (62,1 %) пациенток. У остальных 59 (31,1%) оно было удовлетворительным. Продолжительность заболевания до поступления в стационар составила в 1-й группе - 5,2±2,8 дня; во

2-й - 13,5±5,5 дня (р<0,001).

Основной жалобой пациенток по-прежнему остается боль в нижних отделах живота. При этом большинство пациенток отмечали наличие интенсивных болей в нижних отделах живота, подвздошных областях. Однако пациентки 2-й группы отмечали резкие боли внизу живота несколько реже по сравнению с пациентками 1-й группы. В 46,7 % их беспокоили умеренные тянущие боли внизу живота с иррадиацией в прямую кишку, крестец, область промежности.

Информативность при УЗИ составила в исследовании 78,5 % у пациенток 1-й группы и 96,2 % у пациенток 2-й группы (р=0,004).

При проведении микробиологических исследований у обследованных пациенток наиболее часто (63,8 %) определялись ассоциации 2-5 условно-патогенных микроорганизмов. В 40 % определялись аэробно-анаэробные, в 33,3 % -аэробно-аэробные и в 26,7 % - анаэробно-анаэробные ассоциации. При острых ВЗПМ наиболее часто (17,2 %) в составе ассоциаций обнаруживались коагулазо-отрицательные стафилококки (S. saprophytics, S. epidermidis, S. haemolyticus), тогда как при обострении ХВЗПМ - энтеробактерии, из которых в 70,8 % случаев встречалась Е. coli. Только лишь при острых ВЗПМ определись такие микроорганизмы, как Proteus rettgeri и Mobiluncus, в то же время только лишь при обострении ХВЗПМ были обнаружены Klebsiella pneumoniae и актиномицеты. Наиболее значимым в случае развития деструктивного процесса при ГВЗПМ оказалось наличие в составе микробных ассоциаций Propionibacterium и Bacteroides fragilis.

При исследовании показателей общего анализа крови не было найдено статистически значимой разницы в показателях среднего количества лейкоцитов между больными 1-й и 2-й группы, которые составили соответственно (М±8) 9,6±4,4*109/л и 9,7±4,5*109/л (р=0,927). Однако показатели СОЭ у больных с деструктивными формами ВЗПМ статистически значимо превышали аналогичные показатели пациенток 1-й группы (р<0,001) и составили у больных 1-й группы - 19,55 мм/час (95 % ДИ 16,65-22,45 мм/час), тогда как у больных

2-й группы - 34,11 мм/час (95 % ДИ 30,10-38,12 мм/час). Отмечено статистически значимое (р<0,01) увеличение содержания палочкоядерных нейтрофилов у пациенток 2-й группы (7,4±0,9 %) по сравнению с представительницами 1-й группы (3,8±0,5 %).

При проведении биохимических исследований отмечалось снижение показателей содержания общего белка сыворотки крови у больных с гнойными деструктивными ВЗПМ по сравнению с пациентками 1-й группы: 69,1±1,3 г/л и 75,6±1,0 г/л (р=0,001). Реакция на С-реактивный белок оказалась положительной у 50 (52,0 %) пациенток 1-й группы и у 43 (79,6 %) 2-й группы.

У пациенток 1-й группы было констатировано статистически значимое (р<0,001) повышение активности СДГЛ в сравнении с контролем. В частности, СЦК у них составил 206,76 усл. ед. (95 % ДИ 203,58-209,93 усл. ед.), а показатели контроля - 187,94 усл. ед. (95 % ДИ 179,86-196,01 усл. ед.). В то же время показатели активности СДГЛ пациенток 2-й группы не имели статистически значимой разницы с контрольными показателями (р=0,522 и р=0,931): СЦК составил 190,22 усл. ед. (95 % ДИ 187,06-193,38), количество гранул - 686,27 (95 % ДИ 664,28-708,25).

При сравнении показателей активности СДГЛ у пациенток 1-й и 2-й группы констатировано их статистически значимое (р<0,001) снижение у пациенток 2-й группы (рисунок 2).

Контроль

1-я группа

2-я группа

Median 25%-75% Non-Outlier Range Outliers

Рисунок 2 - Показатели активности СДГЛ

Наиболее низкие показатели активности СДГЛ (снижение до 172,00± 2,08 усл. ед.) и уменьшение суммарного количества гранул СДГЛ (588,27±13,40) были констатированы у пациенток с осложненными формами ГВЗПМ, потребовавших проведения радикального хирургического вмешательства.

Аутоиммунный компонент у обследованных больных оценивался при помощи определения содержания антиовариальных антител (АОА) в сыворотке

крови (рисунок 3). Повышенное содержание (>10 Е/мл) АОА определялось преимущественно у пациенток 2-й группы с длительно текущими хроническими процессами. Средние показатели больных 1-й группы составили (М±т) -6,42±0,29 Е/мл, тогда как у больных 2-й группы они равнялись 11,22±0,29 Е/мл (р<0,001). В тех случаях, когда содержание АОА оказалось выше, чем в норме, у пациенток 1-й группы в анамнезе были зарегистрированы операции на органах малого таза.

1-я группа 2-я группа

Рисунок 3 - Показатели содержания АОА больных с ВЗПМ

После анализа анамнестических, клинических и лабораторных показателей пациенток с деструктивными формами ВЗПМ и при отсутствии очага деструкции наиболее значимыми диагностическими и прогностическими критериями развития деструктивного процесса при ВЗПМ оказались следующие: наличие в составе микробных ассоциаций Propionibacterium и Bacteroides fragilis; наличие инфильтрата в малом тазу при проведении влагалищного исследования; использование внутриматочной контрацепции; возраст пациентки старше 35 лет; увеличение содержания палочкоядерных нейтрофилов и ускоренная СОЭ, а также увеличение содержания АОА при одновременном снижении СДГЛ и показателей общего белка.

Факторами, уменьшающими риск развития деструктивного процесса при ВЗПМ, оказались следующие признаки: наличие аэробных бактерий при проведении бактериологического исследования, микробные ассоциации без стафилококков и коринебактерий, а также использование с целью контрацепции барьерных методов или комбинированных оральных контрацептивов.

На третьем этапе исследования было проведено лечение 91 пациентке с ГВЗПМ, из которых у 35 были неосложненные формы ГВЗПМ (в 21 случае диагностирован гнойный сальпингит, в 14 - гнойный сальпингит в сочетании

с пельвиоперитонитом), а у 56 - осложненные формы ГВЗПМ (в 27 случаях выявлены тубоовариальные образования, 17 - пиосальпинксы, 6 - пиовары, 1 -абсцесс яичника, 5 - абсцесс дугласова пространства в сочетании с пельвиоперитонитом). У пациенток определялись 2 и более прогностических критериев развития деструктивного воспалительного процесса придатков матки (основная группа).

Контрольную группу составили 80 пациенток с гнойными формами ВЗПМ, из которых у 47 были неосложненные формы ГВЗПМ (в 37 случаях диагностирован гнойный сальпингит, 10 - гнойный сальпингит в сочетании с пельвиоперитонитом), а у 33 - осложненные формы деструктивных ВЗПМ (в 20 случаях выявлены тубоовариальные образования, 8 - пиосальпинксы, 2 -пиовары, 3 — абсцесс дугласова пространства в сочетании с пельвиоперитонитом), которым проводилось традиционное лечение.

Применяемая тактика включала в себя предоперационную подготовку, в которой основное место отводилось антибактериальной и дезинтоксикационной терапии с последующим применением одного из методов органосохраняющего хирургического лечения при отсутствии положительного эффекта от проводимой терапии или недостаточной его выраженности в течение 12—24 часов. Санационная лапароскопия была проведена 35 (38,5 %) пациенткам: 21 (23,1 %) с неосложненными ГВЗПМ (из них нерожавшие - 14) и 14 (15,4 %) нерожавшим пациенткам с пельвиоперитонитами без тубоовариальных образований, которые поступили в первые трое суток от начала заболевания. Клиническое выздоровление наступило у всех 35 пациенток. Средний койко-день пребывания в стационаре составил 9,8±1,4 и 10,6±1,2 соответственно. Из 56 случаев (61,5 %) деструктивных форм ВЗПМ женщинам репродуктивного возраста (29 случаев) проведены органосохраняющие операции на придатках матки: эндоскопическим доступом - 17 (30,4 %), лапаротомическим - 12 (21,4 %). Средняя продолжительность лечения составила 10,8±1,5 и 14,8±1,4 дня.

В послеоперационном периоде 68 пациенток основной группы получали ступенчатую антибактериальную терапию, вначале которой использовалось внутрикостное введение сульперазона (цефоперазон 1 г + сульбактам 1 г).

Клиническое выздоровление наступило у пациенток обеих групп. Однако продолжительность пребывания в стационаре пациенток контрольной группы оказалась более длительной (р=0,03) по сравнению с пациентками основной группы и составила соответственно 16,4±1,3 и 11,6±1,1 дня.

После проведения органосохраняющих операций с применением лимфотропного введения антибактериальных препаратов симптомы воспаления

купировались у пациенток основной группы к 3-4-му дню, а у контрольной группы только лишь к 8-9-му дню (р=0,05). Нормализация показателей крови у пациенток основной группы после санационной лапароскопии и органо-сохраняюших операций отмечалась соответственно к 6-7-му дню, у пациенток контрольной группы только к 10-12-му дню (р=0,001).

В течение последующего года наблюдения после проведения оперативного лечения в 1-й группе с неосложненными ГВЗПМ рецидивов не было, а у 18 пациенток (51,4 %) наступила беременность. В то же время рецидивы после органосохраняющего оперативного лечения деструктивных форм гнойных ВЗПМ были зарегистрированы в 2 случаях (6,6 %), тогда как забеременели 6 (20 %), еще 3 больным через год потребовалось проведение диагностической лапароскопии по поводу отсутствия наступления беременности.

У 5 пациенток (10,6 %) контрольной группы с неосложненными формами ГВЗПМ в течение последующего года наблюдения были зарегистрированы рецидивы воспалительного заболевания, что статистически значимо превышало показатели пациенток основной группы (р=0,023). Беременность в течение последующего года наступила только в 8 случаях (17 %), что оказалось реже, чем в основной группе (р=0,001). Рецидивы после органосохраняющих операций при деструктивных формах ВЗПМ отмечены у 5 пациенток группы контроля (29,4 %), что оказалось значительно чаще (р=0,024) в сравнении с основной группой.

Чувствовали себя удовлетворительно на протяжении года после лечения 45 женщин контрольной группы (56,3 %), которые считали себя практически здоровыми. В то же время 11 женщин (13,8 %) предъявляли жалобы на периодические ноющие боли в нижних отделах живота, 7 (8,8 %) отмечали наличие белей, еще 5 (6,3 %) - констатировали проявления диспареунии. Следует отметить, что не считали себя здоровыми и отмечали дискомфортные явления после проведенной терапии 35 женщин (43,7 %), что заставляло их неоднократно обращаться за медицинской помощью.

Таким образом, применяемая тактика ведения пациенток, основанная на раннем выявлении диагностических и прогностических критериев развития деструктивного процесса при ВЗПМ, позволила разработать дифференцированный подход к выбору врачебной тактики с позиции сохранения репродуктивной функции, выбрать оптимальные сроки, методы и способы органосохраняющего оперативного лечения.

Неосложневные формы

Гнойный сальпингит

Пельвиоперитонит без тубоовариальных образований

Л Г

критерии развития деструкции

критерии развития деструкции

Абсцесс придатков, дугласова пространства

Пиосаль пинке, пиовар, тубоовариальное

Разлитой перитонит, перфорация абсцесса, бактериальный шок

молодой возраст, нереализованная генеративная функция, доступность н/полюса абсцесса через задний свод влагалища

давность не более 2-3 недель, размер <5 см

процесс более 3 недель, репродуктивный возраст

I

Антибактериальная, противовоспалительная, инфузионная терапия

отсутствие эффекта от терапии в течение 12-24 часов, репродуктивный возраст

отсутствие эффекта от терапии в течение 24-48 часов, угроза перфорации абсцесса или достижение «холодного» периода

Лечебно-диагностическая (санационная) лапароскопия

Пункция абсцесса под контролем УЗИ, в/костное введение сульперазона

Лапароскопия, в основном органосохраняющая, с шпра- и послеоперационным лимфотропным введением антибиотиков

предоперационная подготовка 1,5-2 часа

Салышнгэктомия, аднексэктомия с интра-и послеоперационным лимфотропным введением антибиотиков

Удаление очага инфекции, антибактериальная терапия

Рисунок 4 - Алгоритм лечения гнойных ВЗПМ

19

ВЫВОДЫ

1. Современные воспалительные заболевания придатков матки в большинстве случаев (74,6 %) протекают по типу обострения хронического воспалительного процесса, при этом пик заболеваемости данной патологией приходится на возрастную группу от 21 до 25 лет (28,6 %), а также наблюдается тенденция к увеличению деструктивных форм ВЗПМ (18,1 %), развитию которых в 61,5 % способствует длительное использование ВМК.

2. В настоящее время в г. Кемерово ВЗПМ имеют полимикробный характер с доминированием условно-патогенной флоры. При проведении микробиологических исследований у пациенток наиболее часто (63,8 %) определялись ассоциации от 2 до 5 условно-патогенных микроорганизмов. При этом в 40 % случаев определялись аэробно-анаэробные, в 33,3 % - аэробно-аэробные и в 26,7 % — анаэробно-анаэробные ассоциации.

3. Наибольшей диагностической и прогностической ценностью в плане определения риска развития деструктивных ВЗПМ обладают такие показатели, как: наличие в составе микробных ассоциаций представителей анаэробной флоры: РгорюшЬа^епшп и ВаЛегтаёеБ А^Шб, повышение СОЭ, увеличение палочкоядерных нейтрофипов и антиовариапьных антител при одновременном снижении показателей общего белка сыворотки крови и угнетении активности СДГЛ у пациенток в возрасте старше 35 лет, использующих ВМК. Факторами, уменьшающими риск развития деструктивного процесса при ВЗПМ, являются наличие аэробных бактерий при проведении бактериологического исследования, микробные ассоциации без стафилококков и коринебактерий, а также использование с целью контрацепции барьерных методов или комбинированных оральных контрацептивов.

4. Разработанная тактика диагностики и терапии больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки, предусматривающая этиотропность, определение прогностических критериев развития деструктивного воспалительного процесса, раннее проведение органосохраняющего оперативного лечения при наличии высокого риска развития деструктивного процесса с интраоперационным и послеоперационным лимфотропным применением антибиотиков, позволяет существенно улучшить и ближайшие и отдаленные результаты лечения гнойных воспалительных заболеваний придатков матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогноза развития деструктивного воспалительного процесса у пациенток молодого возраста с нереализованной репродуктивной функцией помимо общепринятых методов лабораторного исследования целесообразно использовать определение активности СДГЛ, а также определение содержания АО А.

2. Наличие в составе микробных ассоциаций представителей анаэробной флоры, таких как Propionibacterium и Bacteroides fragilis, повышенная СОЭ, увеличение палочкоядерных нейтрофилов и антиовариальных антител при одновременном снижении показателей общего белка сыворотки крови и угнетении активности СДГЛ у пациенток в возрасте старше 35 лет, использующих ВМК, является показанием для раннего проведения органосохраняющего оперативного лечения. Тогда как наличие аэробных бактерий при проведении бактериологического исследования, микробные ассоциации без стафилококков и коринебактерий, а также использование с целью контрацепции барьерных методов или комбинированных оральных контрацептивов является показанием для консервативной терапии воспалительных заболеваний придатков матки с использованием антибактериальной терапии, учитывающей региональные этиологические особенности воспалительного процесса.

3. При проведении органосохраняющего оперативного лечения для уменьшения вероятности развития послеоперационных осложнений и прогрессирования воспалительного процесса в комплекс послеоперационной терапии целесообразно включать внутрикостное введение антибактериальных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Уткин, Е. В. Принципы иммунореабилитации после перенесенного острого сальпингоофорита / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина // Аллергология и иммунология. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 138.

2. Уткин, Е. В. Диагностические критерии деструктивного воспалительного процесса органов малого таза / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 4. - Выпуск 2. - С. 127-129.

3. Мясоедова, С. С. Этиология и патогенез воспалительных заболеваний репродуктивного тракта женщин / С. С. Мясоедова, Л. А. Леванова, Н. М. Подонина // Медицина в Кузбассе. - 2010. -№ 1. - С. 17-19.

4. Уткин, Е. В. Рациональная антибактериальная терапия как профилактика нарушений репродуктивной функции при воспалительных заболеваниях придатков матки неспецифической этиологии / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина, Н. И. Кордубайлова // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». -2012. -№ 5. - С. 421-427.

5. Уткин, Е. В. Роль и место антибактериальной терапии в профилактики нарушений репродуктивной функции у женщин / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина, Н. И. Кордубайлова // Антибиотики и химиотерапия. - 2012. - Т. 57, № 7-8. -С. 38-42.

Публикации в рецензируемых журналах

6. Подонина, Н. М. Изменение структуры воспалительных заболеваний внутренних половых органов женщин за последние 10 лет, по данным отделения гинекологии МУЗ ГКБ № 2 г. Кемерово / Н. М. Подонина, В. Д. Емельянова, Е. В. Уткин // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 12. - С. 63-64.

7. Кордубайлова, Н. И. Социальные и медицинские аспекты прерывания беременности в поздних сроках /Н. И. Кордубайлова, Е. В. Уткин, Н. М. Подонина // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2004. - Выпуск 11. - С. 486-492.

8. Современные этиологические особенности гнойных воспалительных заболеваний придатков матки / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин, Ю. П. Руденко, А. А. Прокопьева, С. С. Мясоедова // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2009. - Выпуск 16. - С. 265-269.

9. Подонина, Н. М. Оптимизация тактики лечения больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки / Н. М. Подонина // Вести МАНЭБ Омской области. - 2014. - № 1 (4). - С. 62-64.

Материалы конференций

10. Уткин, Е. В. Особенности клинического течения и тактики лечения воспалительных заболеваний придатков матки в современных условиях / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина // Мать и дитя в Кузбассе. - 2005. - Спецвып. № 1. -С. 169-171.

П.Володин В. В. Хирургическое лечение ранней спаечной кишечной непроходимости у гинекологических больных / В. В. Володин, Н. М. Подонина, Т. А. Подтяжкина, А. С. Кошкин // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. №2. -С. 118-121.

12. Подонина, Н. М. Современные особенности оказания экстренной гинекологической помощи в условиях крупного промышленного города / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин II Тез. 2-го Международного форума «Неотложная медицина в мегаполисе». - М., 2006. - С. 36-37.

13. Подонина, Н. М. Особенности оказания экстренной гинекологической помощи в современных условиях / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин // Многопрофильная больница : проблемы и решения : материалы II Всероссийской науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2006. - С. 22.

14. Подонина, Н. М. Современные концепции оказания неотложной помощи больным с острыми гинекологическими заболеваниями / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 57, спецвып. -С. 86-87.

15. Utkin, Е. V. Tactics of organ-saving operative treatment at purulent pelvic inflammatory diseases / E. V. Utkin, N. M. Podonina // 13th World Congress on Human Reproduction. - Venezia, 2009. - P. 96.

16. Этиологические особенности современных гнойных воспалительных заболеваний органов малого таза / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин, Ю. П. Руденко, А. А. Прокопьева // Медицина в Кузбассе. - 2009. - Спецвып. № 4. - С. 71-72.

17. Современные этиологические особенности гнойных воспалительных заболеваний придатков матки / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин, А. А. Прокопьева, Ю. П. Руденко // Мать и дитя : материалы X юбилейного Всероссийского научного форума. - М., 2009. - С. 382-383.

18. Уткин, Е. В. Клинико-лабораторные признаки деструктивного воспалительного процесса придатков матки / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина // Мать и дитя : материалы X юбилейного Всероссийского научного форума. - М., 2010.-С. 536-537.

19. Этиологические особенности воспалительных заболеваний органов малого таза / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин, М. Г. Мишина, Е. М. Вакуленко, А. Н. Головина // Многопрофильная больница : проблемы и решения : тез. III Всероссийской науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2010. - С. 228-229.

20. Уткин, Е. В. Диагностические и прогностические критерии деструктивного воспалительного процесса органов малого таза / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина // Многопрофильная больница : проблемы и решения : материалы XV Юбилейной Всероссийской конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2011. -С. 190-191.

21. Подонина, Н. М. Роль и место антибактериальной терапии в профилактике нарушений репродуктивной функции при воспалительных заболеваниях придатков матки / Н. М. Подонина, Е. В. Уткин, Е. М. Вакуленко // Материалы 2-го Конгресса акушеров-гинекологов Урала «Служба охраны здоровья матери и ребенка на пути модернизации здравоохранения». - Екатеринбург, 2011. -С 77-80.

22. Уткин, Е. В. Прогностические критерии развития деструктивного воспалительного процесса придатков матки / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина // Вестник Кузбасского научного центра.-2011.-Вып. № 14.-С. 163-165.

23. Опыт применения лизиновой соли кетопрофена при терапии воспалительных заболеваний органов малого таза / Е. В. Уткин, О. В. Григорьева, Н. М. Подонина и др. // Вестник Кузбасского научного центра. - 2012. -Вып. № 16.-С. 156-157.

24. Подонина, Н. М. Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза с учетом современных региональных этиологических особенностей. / Н. М. Подонина // Вестник Кузбасского научного центра. -2012,-Вып. № 16.-С. 151-153.

Методические рекомендации

25. Уткин, Е. В. Диагностика и терапия гнойных воспалительных заболеваний придатков матки : методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина - Кемерово : Кузбассвузиздат, 2015.-С.31.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиовариальные антитела

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ВЗПМ - воспалительные заболевания придатков матки

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГВЗПМ - гнойные воспалительные заболевания придатков матки

вмк - внутриматочный контрацептив

иппп - инфекции, передаваемые половым путем

КОЕ - колониеобразующие единицы

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

СРБ - С-реактивный белок

сдгл - сукцинатдегидрогеназа лимфоцитов

ТОО - тубоовариальное образование

хвзпм - хронические воспалительные заболевания придатков матки

Подписано в печать 25.02.2015. Формат 60* 84'/ц. Бумага офсетная № 1. Гарнитура « ». Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 14

Адрес издательства и типографии «АИ «Кузбассвузиздат»: 650099, г. Кемерово, пр. Советский, 60Б. Тел. 8 (3842) 58-29-34, т/факс 36-83-77. E-mail: 58293469@mail.ru, vuzizdat@gmail.com

15-« 3 8 69

2012476791

2012476791