Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Оптимизация диагностики, интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражениях печени

ДИССЕРТАЦИЯ
Оптимизация диагностики, интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражениях печени - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Оптимизация диагностики, интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражениях печени - тема автореферата по медицине
Еремеева, Любовь Филипповна Санкт-Петербург 2014 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.01.20
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация диагностики, интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражениях печени

На правах рукописи

ЕРЕМЕЕВА Любовь Филипповна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ИНТЕНСИВНОЙ И

ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ

Специальность 14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 О ИЮЛ 2014

Санкт-Петербург-2014

005550401

005550401

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор

Заболотских Игорь Борисович

Официальные оппоненты: Хорошилов Сергей Евгеньевич

доктор медицинских наук профессор, ведущий научный сотрудник НИИ общей реаниматологии РАМН

Никифоров Юрий Владимирович

доктор медицинских наук профессор, заместитель главного врача по анестезиологии-реанимации государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 имени О.М. Филатова департамента здравоохранения города Москвы"

Оболенский Станислав Валерианович

доктор медицинских наук профессор, кафедра анестезиологии и реаниматологии имени В.Л. Ваневского «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится "16" сентября 2014года в_часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.07 при Федеральном государственном казенном военном образовательном учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации

Автореферат разослан "_"_2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Богомолов Борис Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время особое внимание уделяется диагностике, профилактике и лечению полиорганной недостаточности (ПОН), которая является «лидером» по летальности и инвалидизации больных [Lale-manW., 2010]. Смертность при ПОН вследствие острой печеночной недостаточности (ОПечН) достигает 40-90% [Laleman W., 2010; Хорошилов С.Е., Никулин А.В., 2011]. ОПечН наблюдается после токсического поражения ядами и ксенобиотиками, оперативных вмешательств, а также при гепатитах, травмах, шоках, окклюзии печёночных вен и артерий, неопластическом процессе, циррозах [Bernai W. et al., 2008; Navaneethan U. et al., 2008; James L.P. et al., 2009; Lee W.M. et al., 2012; Cholongitas E., 2012].

Нарушение синтеза альбумина [Panasiuk A. et al., 2004] и интенсивность расстройств коагуляции коррелируют со степенью поражения печени [Claudia V.M., 2007]. В результате наступает коагулопатия потребления с исходной гипокоагуляцией, клинически проявляющейся кровоточивостью, кровоизлияниями и массивными кровотечениями [Moreau R., Lebrec D., 2007], а всасывающиеся из кишечника продукты распада крови являются дополнительным фактором интоксикации [Shawcross D.L. et al., 2007]. Контроль параметров системы гемостаза - надежный способ определения функции печени, когда невозможна оценка психического статуса пациента [Lisman T., Porte R.J., 2010; Lee W.M. et al., 2012]. Тяжесть состояния больных усугубляется анемией, развитием острой почечной недостаточности (ОПН) [Devarajan Р., 2010].

Данные о влиянии экстракорпоральных методов на гемостатическую функцию печени скудны [Inoue A. et al., 2000; Shami V.M. et al., 2003; Bachli E.B. et al., 2007].

Степень разработанности темы

Применение оптимальной заместительной терапии, в т.ч. гемодиафильтра-ции (ГДФ), молекулярной адсорбционно-рециркуляционной системы (МАРС) - важнейший фактор выживаемости больных [Хорошилов С. Е. и со-

авт., 2006; Stange J., 2008; Rusu E.E. et al., 2009]. Данные научной литературы свидетельствуют о том, что экстракорпоральные методы лечения улучшают состояние пациентов, находящихся в коме, и снижают летальность по различным данным в 30-60% [Davenport А., 2000; Aladag М. et al., 2004; Laleman W., 2010; Хорошилов C.E., Никулин А.В., 2011; Li L. et al., 2001]. Сочетание высокообъемной плазмофильтрации и ГДФ приводит к симптоматическому улучшению состояния больных с тяжелым вирусным гепатитом.

ОПечН сопровождается повреждением тканей в различной степени и патологическим воздействием на систему гемостаза [Schaefer В. et al., 2011], что приводит к разного рода коагулопатиям [Klinge l.R. et al, 2004; Stravitz R.T. et al., 2012]. Основной стратегией предупреждения развития осложнений со стороны системы гемостаза является раннее выявление пациентов с высоким риском его развития и последующая профилактика гемостазиологических нарушений [Денисов А.Ю. и соавт., 2007; Valla D.C., 2008]. По данным Рге-issner К..Т. et al., (2000) при количестве тромбоцитов менее 50х109/л не следует проводить МАРС-терапию в связи с повышенным риском кровотечения. Изменение количества тромбоцитов чаще всего происходит вследствие их активации внутри системы экстракорпоральной циркуляции [Schetz М., 2001; Acharya S.K. et al., 2003], что сопровождается кровотечениями при ОПечН.

Существует достаточно большое количество прогностических шкал, применяющихся в различных отраслях медицины и, чаще всего, при поражениях печени используются шкалы APACHE III [Knaus W.A. et al., 1991], SAPS [Le Gall J. et al., 1993], SOFA [Vincent J.L., 1997], MODS [Marshall J.C. et al., 1995], Чайлд-Пью [Pugh R.N.H. et al., 1973]. Развитие комы представляет определенные трудности для дифференциальной диагностики [Costada S.R.T., Andrews P.J.D., 2007]. Хорошо себя зарекомендовала шкала APACHE III. Так Yu I.I. и Abola L. (2006) провели сравнительную характеристику систем Чайлд-Пью, APACHE III и MELD у пациентов с циррозом печени. Это исследование показало, что более эффективной для прогноза летальности является шкала APACHE III, но оно касалось пациентов с хроническим заболе-

ваниями печени. По данным Слободяник A.B. (2012) традиционные методы оценки функционального состояния печени, включая интегральные оценочные шкалы Child-Pugh и MELD позволяют достоверно установить наличие гепатодисфункции, но являются малоинформативными в прогнозировании послеоперационной печеночной недостаточности.

Обращает на себя внимание отсутствие четких, структурированных алгоритмов экстракорпоральных методов в комплексе с интенсивной терапией у пациентов с ПОН, включающей острое поражение печени. Учитывая разноречивость данных о диагностике, методах терапии у больных при поражениях печени, представляет большой интерес решение этих проблем для снижения летальности и инвалидизации пациентов. Цель работы:

Улучшить результаты лечения больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени путем усовершенствования алгоритма диагностики, интенсивной и заместительной терапии, направленных на коррекцию важнейших констант гомеостаза и временное замещение полностью или частично утраченных функций органов и систем. Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени с использованием мембранных технологий.

2. Оценить эффективность различных методик заместительной терапии у пациентов с ПОН при поражениях печени.

3. Оценить диагностическую и прогностическую значимость шкал APACHE Ш, MODS, SOFA и Child-Pugh у больных с полиорганной недостаточностью при поражении печени.

4. Оценить систему гемостаза и гемостазиологическую динамику при использовании экстракорпоральных методов у больных с полиорганной недостаточностью при поражении печени.

б

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение транспортной функции альбумина и проанализировать межсистемные взаимосвязи некоторых параметров гомеостаза, влияющих на делигандизацию альбумина у больных при поражении печени.

6. Определить предикторы летальности у больных с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность.

7. Разработать технологию получения липидсодержащей диагтизирующей жидкости и методику её применения для липидного гемодиализа и гемодиафильтрации.

8. Усовершенствовать интенсивную и заместительную терапию больных при поражениях печени с последующей разработкой рекомендаций для внедрения оптимальных методик в клиническую практику.

Новизна результатов исследования

- проведена диагностическая и прогностическая оценка шкал APACHE III, MODS, SOFA и Чайлд-Пью у больных с ПОН при поражениях печени с использованием мембранных технологий лечения;

- изучены маркеры эндотоксемии и оценена система гемостаза при использовании экстракорпоральных методов лечения;

- разработана технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости (Патент РФ на изобретение №2425684, опубл. 16.02.2010), использование её при гемодиализе (Патент РФ на полезную модель №97922, опубл. 26.04.2010) и гемодиафильтрации в режиме «он лайн» (Патент РФ на полезную модель №106090, опубл. 21.01.2011);

- выработан контроль эффективности гемодиафильтрации (Патент РФ на изобретение №2436095, опубл. 15.07.2010);

- оценена диагностическая и прогностическая значимость сывороточного альбумина и факторов, влияющие на делигандизацию альбумина;

- изучена динамика и степень изменения функциональных и биохимических показателей крови, определена их значимость в прогнозе развития, течения и исходе заболевания;

- созданы диагностические алгоритмы прогноза развития, течения и исхода заболевания у больных с ПОН при поражениях печени на этапах применения интенсивной и заместительной терапии;

- определены предикторы летальности у больных при поражениях печени.

Теоретическая и практическая значимость исследования Полученные факты позволяют осуществлять качественно новый подход к лечению больных с ПОН при поражениях печени. Разработаны, усовершенствованы и оптимизированы алгоритмы прогнозирования, дифференциальной диагностики, интенсивной и экстракорпоральной терапии расстройств гомеостаза. С формулирован основной принцип применения МАРС-терапии и ГДФ как упреждающей гемостазиологической коррекции у пациентов при поражениях печени.

Снизилась частота тромботических и геморрагических осложнений при применении экстракорпоральной терапии, что позволило полностью восстановить или временно стабилизировать основные функции печени и понизить летальность с 45,5% до 16,7% у пациентов с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность (ОПечН) и с 36,6% до 24,1% при ПОН, включающей острую печеночно-почечную недостаточность (ОППН).

Методология и методы исследования Было произведено обследование 248 человек от 18 до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в реанимационных отделениях г. Краснодара с 1999 по 2013 гг. Тяжесть состояния оценивали по щкалам: APACHE III (n=613), MODS (n=355), SOFA (n=337) и Child-Pugh (n=276). По данным обследования получилось выделить две группы лиц.

Первую группу составили лица с ПОН, включающей ОПечН, вторую - с ПОН, включающей ОППН. В зависимости от экстракорпоральных методов выделены подгруппы (таблица 1).

Для выявления предикторов летальности со стороны системы гемостаза все пациенты, получавщие МАРС-терапию были разделены на две подгруппы. Подгруппу А составили выжившие, Б подгруппу - умершие пациенты.

Таблица 1

Характеристика исследуемых больных по группам и подгруппам

Параметры Количество / % больных

1 группа (п=119) 2 группа(п=129)

подгруппы 1.1 1.2* 1.3* 1.1. 1.2*

количество пациентов п=30 п=56 п=33 п=58 п=71

мужчин 23 37 23 33 58

женщин 7 19 10 15 13

средний возраст (Мср±т) 33,90± 3,76 38,23± 2,98 42,01± 4,28 38,75± 4,02 41,03± 5,12

экстракорпоральная терапия МАРС ГДФ ПС МАРС ГДФ

*- архивные данные

Для сравнения эффективности МАРС-терапии (1.1. подгруппа) и ПС (1.3 подгруппа) ретроспективно произведен сравнительный анализ у выживших и умерших пациентов данных групп. Подгруппу 1,1А и 1.3 А составили 23 и 20 выживших пациента, 1.1Б и 1.3Б-умершие, 7 и 13, соответственно.

В таблице 2 отображено распределение исследуемых групп больных по нозологии. Среди всех обследуемых больных проводился мониторинг показателей гемодинамики (п=1860), показателей кислотно-основного равновесия (п=1816) и системы гемостаза (п=3408). Производилось наблюдение за биохимическими (п=4691) и гематологическими параметрами (п=5246). Использовалась венозная кровь, забранная перед экстракорпоральной терапией до введения антикоагулянта. Оценка пациентов по шкалам и обследование, в том числе и лабораторное, проводилось на нескольких этапах: до и после процедуры, на 1-е, 3-й и 5-е сутки после экстракорпоральной процедуры.

В зависимости от характера патологии, тяжести состояния, сопутствующих заболеваний и осложнений протоколы интенсивной терапии включали следующие направления: инфузионно-трансфузионная терапия подбиралась индивидуально; антибактериальная терапия назначалась имперически при поступлении больного, а затем по данным бактериальных посевов. Антисекреторная терапия проводилась на фоне установленного назогастрального зонда и дренирования желудочного содержимого. Производилась инотропная

поддержка (по показаниям), гепатотропная терапия, коррекция белкового обмена и системы гемостаза. Осуществлялась энергетическая поддержка с учетом антропометрических данных, биохимических и иммунологических показателей крови. Выполнялась экстракорпоральная терапия.

Таблица 2

Распределение исследуемых групп больных по нозологии

нозология количество / % больных

1 группа (п=119) 2 группа(п=129)

подгруппа 1.1. 1.2. 1.3. 1.1. 1.2.

п=30 п=56 п=33 п=58 п=71

лептоспироз - 5 (8,93) 4(12,1) 38 (65,5) 47 (66,2)

экзогенные отравления 3(10,0) 13 (23,21) 4(12,1) 4 (6,9) 2 (2,82)

отравление грибами 7(23,3) 14 (25,0) - - 4 (5,6)

вирусный гепатит В 10 (33,3) 11 (19,64) 18(54,6) - -

политравмы 5(16,7) 3(5,36) - 5 (8,6) 5 (7,0)

острый панкреатит, панкреонекроз 2 (6,7) 3 (5,36) - 2 (3,5) 2 (2,82)

сепсис - 5 (8,93) 3 (9,1) 4 (6,9) 7 (9,9)

прочие 3(10) 2 (3,57) 4(12,1) 5 (8,6) 4 (5,6)

Всего 30(100) 56 (100) 33(100) 58(100) 71(100)

- МАРС- использовались аппараты «Teraclin» и 4008 «Fresenius» (Германия), гемодиафильтр (MARS-flux), массообменник с катионообменной смолой (dia МАРС IE 250) и с углеродным сорбентом (diaMAPC АС 250). Для обеспечения on-line ГДФ во время проведения МАРС-терапии мы производили замену low-flux диализатора (diaFLUX) на высокопроницаемый, высокопоточный гемодиафильтр HdFlOOS «Фрезениус» (Германия). Использовался бикарбо-натный диализирующий раствор. Время процедуры - 10 часов, объем эксфу-зии и замещения - 35 мл/кг/час, скорость потока крови - 250-280 мл/мин, диализата - 500 мл/мин.

- плазмосорбция (ПС) - проводилась с использованием плазмофильтра Plas-maFlux PSulS «Fresenius» (Германия) и угольного сорбента «Карбокол» (Украина). Процедура длилась 2-3 часа. Плазмофильтрация и сорбция осу-

ществлялась с использованием двух роликовых насосов. Скорость ролика до плазмофильтра составляла 100 мл/мин, второго ролика - 50 мл/мин. - on-line ГДФ - использовался массообменник HdFlOOS и аппарат 4008 «Fresenius» (Германия). Объем субституата - 35 мл/кг/час. Применялся бикарбонатный диализирующий раствор. Скорость потока крови - 250-300 мл/мин, диализата - 500 мл/мин, время процедуры - 5 часов.

По показаниям в комплексе интенсивной терапии среди исследуемых пациентов применялись и другие методы заместительной терапии - плазмо-фильтрация, гемодиализ, гемокарбоперфузия.

Статистическая обработка производилась с использованием программы Primer of Biostatistics Version 4.03 и Microsoft Excel. Величины показателей приведены в виде медианы (Me), 25-го и 75-го перцентилей (Р25, Р7з)- Достоверность различий осуществлялась с использованием непараметрических методов статистики [Гланц С., 1991]. Для прогнозирования риска летального исхода использовали методы логистической регрессии и ROC-анализа статистических пакетов MedCalc и SPSS 17.

Положения, выносимые на защиту

1. При поступлении в стационар у пациентов с поражениями печени диагностика и лечение должны проводиться с учетом этиологии, степени тяжести поражения всех органов и систем, сроков заболевания.

2. Пациентов, требующих лечения с применением экстракорпоральных методов, необходимо госпитализировать в специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с возможным развитием фульминантного течения печеночной недостаточности.

3. Для оптимизации интенсивной терапии при острых поражениях печени: необходим обязательный тщательный контроль водно-электролитного гемостаза; для инфузии следует выбирать растворы и кровозаменители, обладающие минимальным влиянием на гемостаз, требуется снизить потребность в свежезамороженной плазме.

4. Необходимо проводить оценку тяжести состояния по органной шкале APACHE III и SOFA как при поступлении, так и ежедневно по шкале APACHE III при проведении интенсивной и заместительной терапии.

5. Экстракорпоральные методы позволяют осуществлять снижение уровня цитолиза, гипербилирубинемии. В связи с этим происходит не только стабилизация системного артериального давления, но и происходит снижение уровня энцефалопатии, степени делигандизации молекул альбумина (эффективная концентрация альбумина), что позволяет оперативно оценить качество лечения больных при поражениях печени.

6. В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода у больных с острой печеночной недостаточностью, следует рассматривать оценку по APACHE III > 80 баллов, SOFA > 9 баллов, тромбоцитопению - менее 100 тыс., АЧТВ > 50 сек., фибриноген < 1,44 г/л, антитромбин III < 50%, гипонатриемию < 133 ммоль/л, гипоальбуминемию < 30 г/л, выраженный цитолиз печеночных клеток (рост трансаминаз в 30 раз и более от верхней границы нормы).

7. Индивидуализация экстракорпорального метода в комплексе интенсивной терапией позволяет снизить летальность у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью.

Степень достоверности и апробация работы Работа апробирована в ГБОУ ВПО КубМУ Минздрава России на заседании кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

Основные положения работы были представлены для обсуждения на Международных: 2, 4 и 7 конференциях «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2000, 2004, 2010); восьмом симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, 2010); симпозиуме «Новые направления в токсикологических исследованиях» (Украина, 2010); на всероссийских научно-методических: III, IV и VI

семинарах «Клиническая трансфузиология и гемостазиология с позиций доказательной медицины» (Краснодар, 2009, 2011); 5, 6 и 9 конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2008, 2009, 2012); на II и III съезде нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2007, 2010); XIII всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и первой всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии-реаниматологии» (Москва, 2011); VIII Байкальском конгрессе «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2011) и XII международном медицинском конгрессе ЕвроМедика (Ганновер, 2013).

По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, в том числе из списка ВАК - 22 (из них 3 патента на изобретение и 2 на полезную модель).

Структура п объем диссертации. Диссертация изложена на 251 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 9 глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 50 таблицами. Список литературы содержит 103 работы отечественных и 323 иностранных авторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Предперфузионные параметры гомеостаза и маркеры эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени Можно проследить взаимосвязи определяющих параметров гомеостаза и некоторых клинико-биохимических показателей крови (таблица 3).

Для больных с ПОН, включающей ОПечН, были характерны уровни низко-, среднемолекулярных молекул и осмолярность плазмы в пределах нормы, умеренный рост р2-микроглобулина (р2-МГ), двукратное снижение эффективной концентрации альбумина (ЭКА), снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов на 10-15 % от нижней границы нормы, гипофиб-риногенемия, критические уровни аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой

(АсАТ) трансаминаз, повышение уровня билирубина в 5-10 раза от верхней границы нормы.

Группа больных с ПОН, включающей ОППН (2 группа), отличалась от пациентов первой группы значительно повышенным уровнем маркеров интоксикации, низкими значениями ЭКА, соответственно более высокими значениями р2-МГ и гиперосмолярностью, незначительно повышенными уровнями трансаминаз , выраженной гипербилирубинемией за счет непрямой его фракции (повышение уровня билирубина более чем в 10 раз от верхней границы нормы). Энцефалопатия носила смешанный характер за счет присоединения к патогенезу уремического компонента. Клинически группа отличалась более выраженной потерей массы тела, частым развитием синдромов гипо- или гипертензии, осложненным течением фазы восстановления диуреза, септическими осложнениями.

Таблица 3

Предперфузионные значения некоторых лабораторных параметров Ме Р25-Р75

Показатели 1 группа (п=119) 2 группа (п=129)

9 тромбоциты, хЮ /л 117,3 (86,4- 188,9) 62,8 (35,4- 86,2)*

фибриноген, г/л 1,89(1,37-2,3) 5,1 (3,1-6,5)*

АлАТ, мккат/л 31,6 (26,1-40,4) 5,7 (2,6-7,7)*

АсАт, мккат/л 27,8(19,8-36,2) 7,3 (1,1-7,9)*

общий билирубин, мкмоль/л 118,9(88,9-201,3) 498,3 (345,2-678,2)*

непрямой билирубин, мкмоль/л 77,0 (37,8-167,9) 234,3 (121,1-318,9)*

мочевина, ммоль/л 6,8(4,2-10,2) 32,1 (24,3-42,4)*

креатинин, мкмоль/л 0,09 (0,05-0,12) 0,49 (0,33-0,65)*

Р2-микроглобулин, мг/л 5,6 (4,3-12,1) 8,97 (4,04-15,1)*

ОКА, г/л 28,4 (25,0 -33,5) 26,4 (22,9- 29,8)

ЭКА, г/л 19,1 (16,2-23,4) 15,3 (11,1-18,3)*

гемоглобин, г/л 104,3 (90,1-122,7) 84,5 (74,5-97,1)*

натрий, мэкв/л 133,0(129,3-136,1) 137,6(134,2- 142,5)*

осмолярность, мосммоль/л 280,4 (288,3-304,5) 322,4(302,1-335,8)*

*-достоверность межгрупповых различий (р<0,05)

Примечание: Общая (ОКА) и эффективная (ЭКА) концентрация альбумина, аланин- (АлАТ)и аспартат- (АсАТ) аминотрансфераза

Тяжесть состояния больных была обусловлена сочетанием недостаточности/дисфункции нескольких органов/систем: декомпенсированные нарушения гемостаза (п=181); острая почечная недостаточность (п=129); дыхательная недостаточность и/или искусственная вентиляция легких (п=123); кома (п=111); сердечно-сосудистая недостаточность (п=109).

Эффективность различных методик заместительной терапии у пациентов с ПОН при поражениях печени Снижение билирубина, было более существенным в подгруппах 1.1 и 2.1 (МАРС-терапия), тогда как у пациентов, получающих ГДФ и ПС, не отмечено изменений, либо наблюдался даже незначительный рост концентрации этого показателя (подгруппа 1.2 и 2.2) через сутки после процедуры, возможно за счет гемоконцентрации. Динамика трансаминаз представлена на рисунке 1. Достоверное снижение уровня маркеров уремии отмечено у пациентов 2 группы, имевших изначально высокие показатели маркеров уремии и получавших лечение ГДФ или МАРС-терапией. При этом рост уровня мочевины и креатинина в последующие 5 суток был значимо меньше в постперфузион-ном периоде в 2.1 подгруппе, чем у пациентов 2.2 подгруппы. МАРС-терапия оказалась наиболее высокоэффективной у пациентов с ОППН для элиминации веществ высокой молекулярной массы (по маркеру р2-МГ) - уровень снижался примерно в 1,5-2 раза. Это важно, так как в эту группу веществ входят и медиаторы, непосредственно или опосредованно провоцирующие и поддерживающие прогрессирование ПОН.

Рис. 1. Динамика трансаминаз при проведении МАРС, ГДФ и ПС

123-достоверность внутригрупповых различий (р<0,05) к исходным данным

У больных 1 и 2 групп показатели системной гемодинамики находились в пределах физиологических значений, но часть пациентов нуждалась в ино-тропной поддержке. В постперфузионном периоде отмечалось уменьшение потребности в допамине до 3% после МАРС-терапии, что также сопровождалось улучшением мозговой симптоматики - снижением степени печеночной энцефалопатии. После ГДФ отмечено менее значимое снижение дозы допа-мина (потребность снизилась в 1,5-2 раза), тогда как после проведения ПС снижения доз препарата не отмечено. Необходимо отметить, что у выживших впоследствии пациентов, получавших МАРС процедуры, к пятым суткам необходимость в инотропной поддержке отсутствовала, либо больные с ОППН продолжали получать минимальные диуретические дозы препарата.

Наиболее демонстративные изменения, отражающие специфические эффекты экстракорпоральных методов при ОПечН отражены в таблице 4.

Таблица 4

Гомеостатические системы и их изменения после проведения заместительной

терапии у исследуемых больных с ПОН при ОПечН

выявленные параметры эффект процедуры

МАРС-терапия ГДФ плазмосорбция

проявления цитолиза купирование явлений цитолиза снижение уровня цитолиза сохранение цитолиза

гипербилируби-немия снижение на 50-70% от исходного уровня сохранение гипер-билирубинемии сохранение гипербилируби-немии

гипоальбуми-немия рост общей концентрации альбумина сохранение/усугубление гипоапьбуминемии сохранение гипо-альбуминемии

транспортные свойства альбумина улучшение транспортной функций сохранение высокой лигандизация альбумина высокая лигандизация альбумина

гемодинами-ческие нарушения стабилизация гемодинамики, снижение потребности в инотропной поддержке сохранение гипо-тензии на фоне вазопрессоров

нарушения кислотно-основного состояния компенсация алкалоза /ацидоза компенсация алкалоза / ацидоза сохранение ацидоза/алкалоза

Проведение МАРС-терапии приводило к снижению активности трансами-наз к концу первых суток после процедуры с дальнейшим достоверным снижением в течение периода наблюдения, что клинически совпадало с регрессом основных проявлений печеночной недостаточности (снижением гипер-билирубинемии, ростом сывороточного альбумина и улучшением его транспортной функции, стабилизацией гемодинамики со снижением доз допами-на), компенсацией кислотно-основного состояния.

До начала заместительной терапии потребность в трансфузии эритроци-тарной массы и использовании свежезамороженной плазмы имелась у лиц обеих групп. Пациенты с ОПечН после экстракорпоральных процедур продолжали получать эритроцитарную массу в 14% с, а с ОППН - в 22% случаев. После МАРС-терапии, необходимость в гемотрансфузии отсутствовала (1.1 подгруппа) или была незначительной - в 3% (2.1. подгруппа).

На основании проведенного анализа можно сделать вывод, что МАРС -терапия у больных с ОПечН и ОППН превосходит ГДФ и ПС и позволяет нормализовать нарушения гомеостаза у крайне тяжелых пациентов.

Диагностическая и прогностическая значимость шкал APACHE III, MODS, SOFA и Child-Pugh у больных при поражениях печени

Оценка больных по балльным шкалам представлена в таблице 5.

Таблица 5

Динамика по шкалам APACHE III, MODS, SOFA и Child-Pugh (Me P25-P75)

Параметры/ 1 группа 2 группа

подгруппа 1.1 п=30 1.2 п=56 1.3 п=33 2.1 п=58 2.2 n=71

1 2 3 4 5

шкала Чайлд-Пью 9,71 8,97 9,2 10,23'"" 9,9212

балл 9,0- 10,25 8,1-9,8 8,8-10,3 10,0-12,0 8,2-11.2

SOFA, балл 12,2 11,5 11,5 13,2UJ 13,5

11,4-14,5 10,0-14,3 9,0-12,3 12,0-15,0 9,4-14,2

MODS, балл 11,0 10,5 10,6 11,9' 11,7"

8,5-12,2 8,3-12,5 9,3-12,7 8,8-13,7 9,1-13,4

APACHE III, балл 65,41 61,78 59,51 83,52IZJ 78,93ш

57,1-95,4 48,7-88,6 46,3-89,2 58,2- 85,7 63,0-89,6

летальность, % / чел 16,7/ 5 35,7/ 20 45,5/15 24,1 /14 36,6/26

123-достоверность различий (р<0,05) к соответствующему столбцу.

Yu I.I., Abóla L. (2006) провели сравнительную характеристику балльных шкал у пациентов с циррозом печени и показали, что более эффективной и прогнозируемой по летальности является APACHE III, что также подтвердилось нашими исследованиями. Выявлена значительная положительная динамика в состоянии исследуемых пациентов, выраженная в баллах по шкале APACHE III при проведении МАРС-терапии и ГДФ, тогда как значимых изменений по шкалам SOFA, MODS, Чайлд-Пью не отмечено. Снижение балльной оценки по APACHE III связано со снижением маркеров уремии, нормализации кислотно-основного и электролитного обмена при проведении данных методов, а более значимое и достоверное снижение при МАРС-терапии, позволяет сделать вывод, что данная шкала может быть использована для динамической оценки тяжести состояния пациента (таблица 6).

Таблица 6

Тяжесть состояния по разным шкалам при поступлении.

Шкапы оцен- Калиб ровка Разрешающая способность

ки тяжести Хи- Р ROC- Р Точка от-

квадрат площадь сечения

APACHE III 3,456 0,84 0,969 <0,0001 >80

SOFA 10,284 0,113 0,826 <0,0001 >9

MODS 9,37 0,154 0,659 0,1252 >6

Чайлд-Пью 2,48 0,478 0,592 0,3952 >11

Следует отметить, что APACHE III и SOFA обладали хорошей прогностической способностью, с «точкой отсечения» (наилучший баланс между чувствительностью и специфичностью) для APACHE III > 80 баллов и SOFA > 9 баллов (таблица 6). Данный показатель указывает на то, что риск летального исхода максимально высок при регистрации при поступлении вышеуказанных баллов по шкалам APACHE III и SOFA.

Выявлена отрицательная корреляционная связь между тромбоцитопени-ей (г = - 0,68), снижением антитромбина III (г = - 0,61), повышением про-тромбинового (ПТВ) (г = 0,6) и активированного частичного тромбопласти-нового времени (АЧТВ) (г = 0,57) и баллами по шкале APACHE III. Это со-

гласуется с литературными данными указывающими, что параметры системы гемостаза являются определяющими в прогнозе выживаемости пациента.

Система Чайлд-Пью является несовершенной в оценке больных при остром поражении печени, а балльная оценка по шкале APACHE III - более объективная и соответствующая клинической картине. Позволяет более точно оценить тяжесть состояния больного при поражениях печени. Индекс системы интегральной оценки тяжести состояния APACHE III значительно объективнее характеризует нарушения систем гомеостаза у пациентов при поражении печени, чем балльные системы MODS и SOFA.

Система гемостаза и динамика её параметров при использовании экстракорпоральных методов у больных с ПОН при поражении печени

У всех пациентов до процедур выявлялась тромбоцитопения, более выраженная у больных с ОППН - снижение на 50-70% от нижней границы нормы (рисунок 2).

Ни в одном случае не отмечен тромбоз магистралей или развитие кровотечений во время МАРС-терапии, требующих прекращения процедуры. При проведении ГДФ у пациентов второй группы в 3 случаях отмечено развитие желудочно-кишечного и/или носового кровотечения в течение суток по окончании процедуры.

Пациенты с ОПечН при поступлении имели нарушения гемостаза в виде увеличения ПТВ и АЧТВ, снижения уровня фибриногена и VII фактора. Больные с ОППН характеризуются критической тромбоцитопенией (снижение количества тромбоцитов на 50-70 % от нижней границы нормы), незначительно повышенным уровнем АЧТВ и ПТВ (рисунок 2).

Применение МАРС-терапии у пациентов с поражениями печени сопровождается снижением балльной оценки тяжести состояния по шкале APACHE III и мощным гемостазкорригирующем влиянием на все звенья системы гемостаза, без отрицательных проявлений. Предупреждение развития кровотечений, тромбозов позволит снизить летальность у больных с поражениями печени.

Рис. 2. Динамика некоторых параметров гемостаза у исследуемых лиц

до процедуры ЦИД 1 сутки 3 сутки 5 сутки

123- достоверность внутригрупповых различий (р<0,05) к исходным данным

Примечание: ПДФ - продукты деградации фибрина/фибриногена

Диагностическое и прогностическое значение транспортной функции альбумина и межсистемные взаимосвязи некоторых параметров гомеостаза, влияющих на делигандизацию альбумина

Изначально пациенты обеих групп имели низкую концентрацию общего белка и общую концентрацию альбумина (ОКА), что свидетельствует о выраженном гиперкатаболизме и нарушении синтетической функции печени, в частности, синтеза альбумина. Уровни общего белка и ОКА до и после процедуры изменялись, только в связи с изменением гематокрита, что демонстрировало довольно высокую биосовместимость мембран и отсутствие существенных потерь белка и альбумина как в "белковый пирог" на мембране

массообменника, так и трансмембранно при проведении экстракорпоральных методов (ГДФ и МАРС). Потери альбумина при проведении ПС связаны с недостаточным восполнением потерь при проведении процедуры. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии негативного влияния МАРС и ГДФ на протеиновый гомеостаз у больных с поражениями печени.

Уровень эффективной концентрации альбумина (ЭКА) у больных всех подгрупп был снижен более чем на 1/3 от нормы, что было обусловлено метаболическими влияниями на структуру молекулы (высокая осмолярность, ацидоз/алкалоз), отражая комбинированное поражение альбуминового транспортного звена детоксикации, не только за счет печеночной недостаточности, но и уремической интоксикации (у пациентов 2 группы) и отчасти вследствие снижения ОКА.

При МАРС-терапии обеспечивалось деблокирование транспортного альбумина, что сопровождалось снижением степени связывания альбумина ли-гандами. У больных, получающих процедуры ГДФ и ПС, ЭКА оставалась на первоначальном уровне даже к 3-5 суткам после процедур.

Таким образом, МАРС-терапия способствует существенному росту ЭКА и динамика данного показателя при проведении экстракорпорального лечения служит дополнительным критерием качества процедуры. Оценкой качества ГДФ можно считать рост ЭКА, что свидетельствует как о качестве процедуры, так и о неудовлетворительном лечении, требующем изменения экстракорпорального метода лечения (патент № 2436095 от 15.07.2010г.).

Проведен корреляционный анализ для выявления взаимных влияний ОКА, ЭКА и некоторых исследованных параметров гомеостаза, балльной оценки тяжести состояния у больных с поражениями печени (таблица 9). Выявлена отрицательная корреляционная связь между ЭКА и плазменными концентрациями билирубина (1 группа г = -0,53; 2 группа г = -0,64) и концентрацией калия в крови (1 группа г = -0,52; 2 группа г = -0,45), что объединяет всех исследованных пациентов. Полученные результаты корреляционного

анализа отражают параллелизм процессов лигандизации альбумина и накопления токсичных метаболитов в крови у пациентов с ОПечН.

У больных второй группы помимо корреляции с билирубином выявляется обратной направленности средней силы связь с концентрацией креатинина (г = - 0,54) и мочевины (г = - 0,53) в крови. Более высокий уровень осмоляр-ности крови у пациентов с ОППН сказывается на пространственной структуре альбумина, негативно отражаясь на состоянии мембраны и вязкости эритроцитов. В обеих группах выявлена отрицательная корреляционная зависимость ЭКА с балльной оценкой по шкале APACHE III (1 группа г = - 0,67; 2 группа г = - 0,54) и Чайлд-Пью (1 группа г = - 0,73; 2 группа г = - 0,5) до проведения экстракорпоральных процедур.

Предикторы летальности у больных с ПОН, включающей острую

печеночную недостаточность Выявлено, что умершие в последствии пациенты, получающие МАРС-терапию, исходно имели более высокую балльную оценку тяжести состояния по шкале APACHE III, MODA и SOFA (таблица 7).

Таблица 7

Характеристика выживших и умерших пациентов (Me Р25 -Р75)

Группа 1.1 А подгруппа п=20 1.1 Б подгруппа п=20

выжившие умершие

количество экстракорпоральных процедур 22 МАРС (2 чел по 2 МАРС -процедуры) (плюс 12 ПФ, 8 ГДФ) 24 МАРС ( 2 чел - по 2 и 3 МАРС -процедуры) (плюс 2 ГС, 8 ПФ, 14 ГДФ)

Возраст (лет) 32,88 (29,5 -45,3) 39,05 (26,5 -55,1)

APACHE III (балл) 73 (53,5-77,6) 96,1* (88,3 -103,5)

MODS (балл) 8 (5,2-12,0) 10,0* (8,0-12,5)

SOFA (балл) 8,5 (6,5-11,3) 12,0* (10,5-14,4)

Чайлд-Пью (балл) 11 (8-12) 12(10,5-12)

*- достоверность различий между подгруппами

Динамика некоторых параметров при проведении МАРС и ПС по подгруппам 1.1. А, 1.3. А (выжившие пациенты) и 1.1 Б, 1.3Б (умершие пациенты) представлена в таблице 8. Изначально в подгруппах 1.1Б и 1.3Б отмечена критическая гипопротеинемия и гипоальбуминемия, тогда как выжившие в

последствии пациенты имели более высокий уровень ОКА - на 10-20% ниже нижней границы нормы. Сывороточный альбумин был критически низкий и составлял в 1.1Б подгруппе - 28,4, (23,0-39,6) г/л и у больных 1.3Б подгруппы - 29,2 (24,7-32,4) г/л, причем у отмечалось дальнейшее снижение альбумина в постперфузионном периоде.

У больных 1.1 А и 1.3 Л подгрупп исходная концентрация билирубина была выше верхней границы нормы в 3-5 раз, тогда как у пациентов Б подгрупп обеих групп данный показатель был выше нормы в 5-10 раз. Увеличение концентрации билирубина крови было преимущественно за счет непрямой его фракции. Пациенты всех подгрупп обеих групп исходно имели высокий уровень активности трансаминаз (повышенные в десятки раз), свидетельствующий о выраженном цитолизе печеночных клеток. Активность трансамина достоверно снижалась после МАРС-терапии и к пятым суткам, превышала физиологические значения только в 1,5-3 раза в подгруппе 1.1А, тогда как у пациентов 1.1Б подгруппы оставалась значимо высокой. Незначительное снижение цитолиза происходило в 1.3А подгруппе, однако у больных подгруппы 1.3Б уровень трансаминаз оставался на прежнем уровне или даже отмечался рост у умерших впоследствии пациентов, что требовало дополнительного проведения экстракорпоральных процедур.

Выделены основные предикторы неблагоприятного исхода при острой печеночной недостаточности: возраст > 50 лет, билирубин > 340 мкмоль/л, кре-атинин > 132 мкмоль/л, ПТВ > 35 сек. [Dhiman R.K. et al., 2007; Wlodzimirow К.A. et al., 2012]. Следует подчеркнуть, что речь идет именно не об органной «недостаточности», а об органной «дисфункции». С этим, наверное, был связан тот факт, что мы достоверно получили всего 3 лабораторных предиктора летального исхода (таблица 9).

Именно комплексная оценка при поступлении пациента, а не выделение конкретных лабораторных маркеров, по нашему мнению, обеспечивает понимание тяжести состояния, когда речь идет о дисфункции.

Таблица 8

Динамика некоторых параметров у выживших и умерших пациентов

параметры подгруппа до процедуры через 1 сутки через 3 суток через 5 суток

1 2 3 4

эффективная концентрация альбумина, г/л .1.1 А 19,0 15,3-24,8 23,0' 21,3-25,5 25,7" 23,3-29,0 27,5 й 22,0-33,3

1.1 Б 17,5 16,5-20,0 18,0 17,5-19,2 16,7 15,0-17,8 -

1.3 А 19,1 17,2-21,0 20,1 16,5-23,8 19,9" 14,1-23,4 25,3" 19,0-29,2

1.3Б 17,7 15,5-20,4 17,3 15,8-19,3 16,7' 13,4-17,9 -

общий билирубин, мкмоль/л 1.1 А 73,5 48-121,5 60,5 1 37,5-99.5 66,8 31,8-116,3 57,71й 29,8-91,9

1.1 Б 292,5 126,8-467,8 250,5' 94,8-461,0 239,7' 89,5-398,3 -

1.3 А 93,4 66,7-221,2 105,2' 87,5-218,8 100,8' 80,3-191,7 90,52' 50,3-187,6

1.3Б 182,5 87,3-213,5 167,9' 79,1-253,2 201,42 81,3-233,5 -

непрямой билирубин, мкмоль/л 1.1 А 43,3 33,8-74,3 31,1' 13,8-58,9 20,2й 12,1-44,2 17,3" 11,3-35,1

1.1 Б 173,3 73,8-244,3 131,1' 103,8-168,9 127,5' 103,8-168,9 -

1.3А 65,4 40,2-147,1 61,1 43,8-131,2 55,3' 38,9-102,4 50, Г 32,8-92,2

1.3Б 84,2 57,3-143,5 78,7 49,1-145,1 81,3 61,3-167,3 -

аспартатами-нотрансфера-за, мккат/л 1.1 А 27,2 19,5-65,3 8,2' 6,4-12,9 2,4" 1,5-3,5 1,0Ш 0,9-2,6

1.1 Б 21,4 20,5-51,6 13,5' 7,8-22,8 12,4' 6,8-20,3

1.3А 29,7 17,0-31,1 27,3 23,1-50,7 19,0 " 12,6-35 15,2 й"1 9,8- 27,2

1.3Б 31,4 27,0-41,4 37,3' 25,1-50,7 39,0' 21,4-45,9 -

аланинами-нотрансфера-за, мккат/л 1.1 А 32,7 25,9-41,9 28,8' 26,9-30,4 9,6" 4,7-14,5 3,5'" 2,9-4,5

1.1 Б 41,4 39,2-87 24,5' 20,8-31,6 21,3' 19,3-28,5 -

1.3 А 34,7 27,8-41,1 37,6 27,1-41,1 14,8 " 13,2 -35,2 13,9" 12,3-33

1.3Б 26,2 23,2-32,2 23,4' 16,5-44,0 34,1' 22,1 -38,9 *

123достоверность различий по отношению к определенному столбцу (р<0,05)

Таблица 9

Независимые предикторы летального исхода при ОПечН

Показатель OR, (Me Р25-Р75) Р Точка отсечения

Креатинин (мкмоль/л) 1,19(1,03-1,41) 0,002 >1,5

Фибриноген (г/л) 1,44(1,12-4,67) 0,014 <1,4

Натрий (ммоль/л) 1,34(1,25-1,44) 0,003 < 1,29

Выявлено, что пациенты, умершие впоследствии, имеют: тромбоцитов менее 100*109/л; по АЧТВ >50 сек; фибриноген <1,5 г/л; VII фактор < 50%. Если у больных с показателями более 80 баллов по оценочной шкале APACHE III отсутствует динамика по антитромбину III и VII фактору свертывания при проведении экстракорпоральных методов, риск смерти возрастает. Таким образом, предикторами летальности являются тромбоцитопения, высокий уровень АЧТВ, гипофибриногенемия, критически сниженные показатели антитромбина-III и VII фактора, выраженная гипербилирубинемия, гипонатриемия, критическая низкая ОКА и ЭКА.

Исследование подтвердило тенденцию выбора общепринятых шкал оценки тяжести состояния - APACHE III и SOFA. Их можно использовать не только при поступлении больного в отделение реанимации, но и при динамической оценке. Они все чаще оказываются востребованными при оценке пациентов с острой печеночной недостаточностью.

Технология получения липидной диализирующей жидкости и применения её при проведении липидного гемодиализа и гемодиафильтрации Разработана технология трансмембранного массопереноса жирорастворимых веществ эмульгированным раствором эссенциальных липидов, подвергшихся диализу. Модифицированный диализом раствор эмульгированных липидов (20% раствор Липофундина МСТ/ЛСТ) не содержит триглицеридов, нормализуется его осмолярность и он после проведения диализа готов к применению в качестве диализирующего раствора (патент на изобретение № 2425684; 16.02.2010), который применяют при проведении липидной онлайн

гемодиафильтрации/гемодиализ (патент на полезную модель № 106090; 21.01.2011).

Для определения возможности удаления жирорастворимых веществ с помощью липидной on-line ГДФ использовали в качестве модели препарат циклоспорин (Сандиммун Неорал) «Новартис фарма АГ» (Швейцария). При липидной on line ГДФ концентрация циклоспорина в крови снизилась уже к первому часу после начала процедуры. Концентрации триглицеридов, холестерина, свободного гемоглобина оставались в пределах физиологических значений.

Проведена серия стендовых испытаний применения липидной on-line -ГДФ. В пакет, содержащий консервированную донорскую кровь, добавляли циклоспорин в дозе 3500 нг/мл, что в 20-25 раз превышает обычные концентрации в крови пациентов, принимающих его. Параллельно проводили исследование на содержание циклоспорина цитратной крови без проведения липидной ГДФ. На процедуре липидной on-line -ГДФ происходит удаление циклоспорина в крови, тогда как в контроле концентрация вещества не меняется. Исследование крови проводили до, через 30 минут и затем каждый час.

Сущностью предложенной нами технологии явилось обеспечение трансмембранного массопереноса жирорастворимых веществ эмульгированным раствором эссенциальных липидов подвергшихся диализу, путем проведения липидной on-line ГДФ с использованием диализирующей жидкости, содержащей липиды в высокой концентрации и повышенным клиренсом жирорастворимых веществ, за счет конвективного компонента процедуры. Интенсивная и заместительная терапия больных с ПОН при поражениях печени с рекомендациями для внедрения оптимальных методик в

клиническую практику. Эффективность предложенных оптимальных методик лечения у пациентов с поражениями печени была оценена на основании данных о частоте выявления нарушений со стороны систем гомеостаза, как до применения экстракорпоральной терапии, так и в последующие дни лечения, а также на ос-

нове анализа качества течения постперфузионного периода, частоты осложнений и летальности.

Основные осложнения и эффекты методов заместительной терапии легли в основу выбора тактики дальнейшего ведения пациента с ПОН при поражениях печени. Но основной задачей этих исследований - является не допустить развития дальнейших органных поражений, предотвратить развитие терминального поражения печени и почек. Неверно выбранная тактика лечения приведет к появлению геморрагических осложнений и развитию уже органной недостаточности.

Выявлена сильная прямая корреляционная связь между суммарной дозой ингибитора протеаз (трасилол) и потребностью в гемотрансфузии (2.1 подгруппа г = 0,60; 2.1 подгруппа г = 0,62), в переливании свежезамороженной плазмы (2.1 подгруппа г = 0,66; 2.1 подгруппа г = 0,63), а также средняя обратная связь с уровнем эритроцитов (2.1 подгруппа г = - 0,39; 2.1 подгруппа г = - 0,41) и гемоглобина (2.1 подгруппа г = - 0,38; 2.1 подгруппа г = - 0,40). Средняя обратная связь была выявлена только с количеством тромбоцитов (2.1 подгруппа г = - 0,5; 2.1 подгруппа г = - 0,31) и уровнем фибриногена (2.1 подгруппа г = - 0,51; 2.1 подгруппа г = - 0,43). Таким образом, при выборе доз ингибиторов протеаз отсутствует целесообразность ориентироваться на какие-либо биохимические гемостазиологические тесты.

Перед назначением ингибиторов протеаз потребность в трансфузии свежезамороженной плазмы имелась у 76,1% всех исследуемых пациентов, через сутки после МАРС-терапии в подгруппе 1.1 потребность снизилась на 56%, в 1.2 и 2.1 подгруппах - на 42 и 40%, соответственно; в подгруппе 2.1, получавших дополнительно ингибиторы протеаз, на 64%, тогда как в 1.3 подгруппе всего на 20%. Благодаря своевременной коррекции нарушений системы гемостаза при МАРС-терапии и ГДФ уменьшалась потребность в применении компонентов крови в постперфузионном периоде.

При развитии геморрагических осложнений МАРС-терапия является патогенетически обусловленным способом коррекции гемостаза при мини-

мальных побочных эффектах. МАРС-терапия и ГДФ позволили снизить у основной части пациентов потребности в инотропной поддержке, улучшить синтетическую функцию печени, что привело к регрессу энцефалопатии и купированию органной дисфункции.

В таблице 10 отражен предлагаемый алгоритм применения экстракорпоральных методов лечения пациентов с поражениями печени. В основу разработанного алгоритма положено стартовое состояние гемостаза, которое уже развилось у пациентов при поражении печени.

Таблица 10

Параметры, характерные для пациентов с ПОН при поражениях печени

ОПеЧН параметры ОППН

< 70 баллов APACHE III > 75 баллов

< 200 мкмоль/л билирубин >300 мкмоль/л

> 30 выше нормы трансаминазы в 10-20 раз выше нормы

<2 г/л фибриноген >4 г/л

выше в 2 и более раз протромбиновое время норма/умеренное увеличение

снижение в 1,5 и более раз от нижней границы нормы VII фактор умеренное снижение ниже нижней границы /норма

ниже нижней границы фибриноген гиперфибриногенемия

<100*Ю7л тромбоциты >100* Ю7л

увеличение на 50 и более % от нормы АЧТВ верхняя граница нормы/ увеличение до 50%

физиологические значения мочевина, креатинин выше нормы в 3 и более раз

гипонатриемия натрий норма/нижняя граница нормы

гипохолестеринемия холестерин норма/нижняя граница нормы

гипоальбуминемия альбумин гипоальбуминемия

умеренное повышение/норма осмолярность Значительное увеличение

ацидоз/алкалоз кислотно-основное состояние ацидоз

анемия гемоглобин, гематокрит анемия

Соблюдение алгоритма (таблица 11) применения экстракорпоральных методов позволяет добиться полного / частичного восстановления функции печени, снижение геморрагических осложнений, не допустить развития дальнейших органных поражений, прервать его на уровне этиологического фактора. Обоснованное и своевременное применение процедур позволит не только снизить летальность в данной группе пациентов, но и снизить затраты на лечение пациентов с полиорганной недостаточностью. У части больных исследуемых групп удалось полностью восстановить или временно стабилизировать основные функции печени, скоррегировать органные нарушения. Отмечалось достоверное снижение летальности с 45,5% до 16,3% у пациентов с ОПечН, с 36,6% до 24,1% при ОППН.

Таблица 11

Алгоритм применения экстракорпоральных методов лечения

показатели отклонения от нормы процедура отклонения от нормы процедура

тромбоциты II МАРС J/N ГДФ/ МАРС

протромбиновое время т МАРС N ГДФ

АЧТВ т МАРС N ГДФ

Антитромбин III II МАРС У N ГДФ

фибриноген II МАРС 1/ N ГДФ

АлАТ, АсАТ TT МАРС У N ГДФ

билирубин TT МАРС t/N ГДФ/ МАРС

мочевина, креатинин t/N МАРС Т ГДФ

ЭКА 1 МАРС 1/N МАРС/ ГДФ

сывороточный калий t МАРС/ГДФ N/t МАРС/ГДФ

сывороточный натрий II МАРС/ ГДФ У N ГДФ

Ц - выраженные изменения, J, - умеренные изменения

Выводы

1. Пациенты с ПОН, включающей ОПечН, характеризуются: критически высоким уровнем трансаминаз (в 30-50 раз выше верхней границы нормы), незначительным ростом или нормальными значениями мочевины в крови, умеренной гипербилирубинемией и тромбоцитопенией, сниженной концентрацией фибриногена, нарушением транспортной и детоксицирующей функций альбумина по

отношению к норме на 50-60%, показателями по балльной шкале APACHE III - менее 80 баллов, высоким уровнем ПТВ и АЧТВ, критическим снижением уровня фибриногена и VII фактора.

2. Пациенты с ПОН, включающей ОППН, характеризуются: высокими показателями мочевины, креатинина, выраженной гипербилирубинемией за счет непрямой его фракции (более 250 мкмоль/л), незначительно повышенными уровнями трансаминаз (в 10-20 раз выше верхней границы нормы), умеренной гиперфибриногенемией, гипоальбуминемией, критической ЭКА за счет комбинированной интоксикации, по шкале APACHE III - более 80 баллов, имеют критическую тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов на 50-70 % от нижней границы нормы), незначительно повышенный уровень АЧТВ и ПТВ, незначительно сниженный уровень VII фактора.

3. Системы Чайлд-Пью и MODS являются несовершенными в оценке больных при острых поражениях печени. Шкала APACHE III и SOFA обладают хорошей прогностической способностью. APACHE III является объективной и соответствующей клинической картине, позволяет более точно оценить не только тяжесть состояния больного, но и эффективность экстракорпоральной терапии.

4. МАРС-терапия у пациентов с поражениями печени обеспечивает гемостазкорригирующее влияние на все звенья системы гемостаза в течение 5 суток постперфузионного периода (рост уровня тромбоцитов, VII фактора, снижение ПТВ и АЧТВ), уменьшая риск геморрагических осложнений.

5. Применение гемодиафильтрации и плазмосорбции приводят к медленной коррекции тромбоцитарного звена системы гемостаза, АЧТВ, VII фактора, увеличивая риск геморрагических осложнений в постперфузионном периоде.

6. Низкий уровень ОКА и ЭКА обусловлен связыванием с токсичными лигандами около 'А циркулирующего альбумина и нарушением

пространственной структуры его молекулы из-за нарушений кислотно-основного состояния, осмолярности плазмы, отклонения концентрации водородных ионов и высокой концентрации «уремических» токсинов.

7. МАРС-терапия обеспечивает увеличение ЭКА за счет удаления гидрофобных и гидрофильных компонентов эндотоксемии и улучшения его транспортных функций и детоксикационных возможностей.

8. Предикторами летальности у больных с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность, являются: оценка по шкале APACHE III > 80 баллов, тромбоцитопения - менее 100 тыс., АЧТВ > 50 сек., фибриноген < 1,5 г/л, антитромбин III < 50%, гипонатриемия < 133 ммоль/л, отсутствие динамики антитромбина III и VII фактора при проведении экстракорпоральных методов лечения.

9. Разработана технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости и обеспечения трансмембранного массопереноса жирорастворимых веществ, путем проведения липидной on-line гемодиафильтрации/гемодиализа.

10.Применение предложенных алгоритмов прогнозирования, диагностики и интенсивной терапии нарушений гемостаза позволит достоверно:

- полностью восстановить или стабилизировать основные функции печени;

- понизить расход свежезамороженной плазмы на 50-60%, уменьшить потребность в вазопрессорах и трансфузии эритроцитарной массы;

- снизить летальность с 45,5% до 16,7% у пациентов с ОПечН, с 36,6% до 24,1% у пациентов с ОППН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. *Ямпольский, А. Ф. Гемофильтрация и гемодиафильтрация в интенсивной терапии абдоминального сепсиса / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева // Вестн. интенсив, терапии. - 1998. - № 4. - С. 66-70.

2. *Ямпольский, А. Ф. Концентрация кортизола у больных с острой почечной и полиорганной недостаточностью / А. Ф. Ямпольский, JI. Ф.

Еремеева, JT. И. Шуляк // Вестн. интенсив, терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 194-197.

3. *Ямпольский, А. Ф. Влияние гемодиализа на транспортные свойства альбумина / А. Ф. Ямпольский, Н. М. Федоровский, Л. Ф. Еремеева // Вестн. интенсив, терапии. - 2001. - № 4. - С. 83-86.

4. ^Ямпольский, А. Ф. Определение скорости катаболизма белка у больных с острой почечной недостаточностью / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева, М. А. Ямпольский, О. В. Арепьева // Нефрология и диализ. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 32-35.

5. *Ямпольский, А. Ф. Алгоритм диагностики и лечения отравлений ядовитыми грибами (по материалам массовых отравления в Краснодарском крае) / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева, Р. А. Хачатурова, О. В. Арепьева, Л. И. Шуляк, Е. М. Ямпольская, А. В. Сушкова, О. О. Петриченко // Нефрология и диализ. - 2003.- Т. 5, № 1. -С. 24-28.

6. *Ямпольский, А. Ф. Влияние гемодиализа на транспортные свойства альбумина / А. Ф. Ямпольский, Н. М. Федоровский, Л. Ф. Еремеева // Рос. мед. журн. - 2004. - №4. - С. 38-41.

7. Еремеева, Л. Ф. Балльная оценка по APACHE II и III у больных с почечной и полиорганной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, В. М. Арзуманян // Вестник интенсивной терапии, приложение 5 «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии». - 2004. -С. 22.

8. *Ямпольский, А. Ф. Заместительная терапия при синдроме печеночной недостаточности / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева // Анестезиология и реаниматология. - 2006. - № 6. - С. 26-30.

9. Еремеева, Л. Ф. Эффективность заместительной терапии для трансмембранного массопереноса веществ различной молекулярной массы у больных с печеночно-почечной недостаточностью. / Л. Ф.

Еремеева // XI всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов: матер. конф.-СПб., 2008. - С. 523 -524.

10. Еремеева, Л. Ф. Оценка по APACHE III и CHILD-PUGH при острой печеночно-почечной и печеночно-клеточной недостаточности / Л. Ф. Еремеева // XI всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов: матер. конф.-СПб., 2008. - С. 524 - 525.

11.*Еремеева, Л. Ф. Динамика системы гемостаза в условиях МАРС-терапии и плазмосорбции у больных с печеночно-клеточной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, А. Ф. Ямпольский, И. Б. Заболотских, В. В. Менщиков // Общая реаниматология. - 2010.- Т.6, № 5. - С. 42-46.

12.* Еремеева, Л. Ф. МАРС-терапия у больных с печеночно-клеточной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, А. Ф. Ямпольский, И. Б. Заболотских, В. В. Менщиков // Эфферент. терапия. - 2010.-Т. 16, № 3. -С. 29-36.

1 З.Еремеева, Л. Ф. Экстракорпоральные методы лечения у пациентов с печеночно-клеточной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, А. Ф. Ямпольский // Актуальные проблемы транспортной медицины (Украина). - 2010.-Т. 4, № 2. - С. 139-149.

14.*Еремеева, Л. Ф. Оценка клинической эффективности у больных с острыми заболеваниями печени / Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков, А. Ф. Ямпольский // Эфферент. терапия. - 2010. - Т. 16, № 2. - С. 22-27.

15.*Ямпольский М. А., Ямпольский А.Ф., Еремеева Л. Ф. Способ контроля эффективности гемодиафильтрации. Патент на изобретение № 2436095. - Приоритет от 15.07.2010г. - Опубликован 10.12.2011г.

16.*Ямпольский А. Ф., Ямпольский М. А., Еремеева Л. Ф., Менщиков В. В., Филяков В. П. Система для липидного гемодиализа. Патент на полезную модель №97922. - Приоритет от 26.04.2010г. - Опубликован 27.09.2010г.

17.*Ямпольский А. Ф., Ямпольский М. А., Еремеева Л. Ф., Бердников А. П. Способ получения диализирующей жидкости. Патент на изобретение № 2425684. - Приоритет от 16.02.2010г. - Опубликован 10.08.2011г

18.*Ямпольский А. Ф., Ямпольский М. А., Еремеева Л. Ф. Система для липидной он лайн гемодиафильтрации. Патент на полезную модель №106090. - Приоритет от 21.01.2011г. - Опубликован 10.07.2011г.

19.*Ямпольский М. А., Ямпольский А. Ф., Еремеева Л. Ф., Бердникова А. В. Способ оценки эффективного транспорта железа у больных с почечной недостаточностью. - Патент на изобретение № 2436096. -Приоритет от 07.10.2010г. - Опубликован 10.12.2011 г.

20.* Еремеева, Л. Ф. Динамика системы гемостаза в условиях МАРС-терапии и ГДФ у больных с острой печеночно-почечной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков // Кубан. науч. мед. вестн. - 2011,- №6 (129).- С. 48-53.

21.*Бабич, В. П. Оптимизация заместительной терапии у пациентов с хронической почечной недостаточностью / В. П. Бабич, Л. Ф. Еремеева, И. Б. Заболотских, А. П. Бердников // Эфферент. терапия. -

2011.-Т. 17,№4.-С. 50-56.

22.*Еремеева, Л. Ф. Выбор экстракорпоральной терапии с учетом вида коагулопатии при печеночно-почечной недостаточности / Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков, И. Б. Заболотских // Кубан. науч. мед. вестн. - 2012. - № 3 (132). - С. 52-56.

23.*Ямпольский, А. Ф. Состояние свертывающей системы крови при проведении эфферентных методов терапии у больных с острой почечно-печеночной недостаточностью / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков, И. Б. Заболотских // Анестезиология и реаниматология. -

2012.-№3.-С. 71-74.

24.* Еремеева, Л. Ф. Липидсодержащая диализирующая жидкость и проведение «он лайн» гемодиафильтрации / Л. Ф. Еремеева, В.В.

Менщиков, А.П. Бердников, А. Ф. Ямпольский // Общая реаниматология. - 2013.- № 1. - С.44-50.

25. *Еремеева, Л. Ф. Сравнительная оценка МАРС-терапии и гемодиафильтрации при печеночной недостаточности / Л. Ф. Еремеева, А. П. Бердников // Современные проблемы науки и образования. -2013. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/lll-10288. Дата публикации: 08.10.2013.

26.*Еремеева, Л. Ф. Прогнозирование летальности при острой печеночной недостаточности / Л.Еремеева Л.Ф., Бердников А.П., Мусаева Т.С., Заболотских И.Б. // Анестезиология и реаниматология. -2013,- №6. -С. 14-16.

* - опубликовано в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК РФ для опубликования материалов докторских диссертаций.

Список сокращений АлАТ- аланинаминотрансфераза АсАТ- аспартатаминотрансфераза АТ-Ш- антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ГДФ- гемодиафильтрация

МАРС- молекулярная адсорбционно-рециркуляционная система

ОКА- общая концентрация альбумина

ОПечН - острая печеночная недостаточность

ОППН — острая печеночно-почечная недостаточность

ПОН - полиорганная недостаточность

ПС- плазмосорбция

ПТВ- протромбиновое время

ЭКА- эффективная концентрация альбумина

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Еремеева, Любовь Филипповна

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

05201451354

Еремеева Любовь Филипповна

Оптимизация диагностики, интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражениях печени

14.01.20. - анестезиология и реаниматология

диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Заболотских Игорь Борисович

Краснодар - 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение............................................................................... 4

Глава 1.Обзор литературы. Интенсивная и заместительная терапия полиорганной недостаточности, включающей острую печеночную и почечную недостаточность........................................................................................................................17

1.1 .Острая печеночная недостаточность........................................ 17

1.1.1. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика...... 22

1.1.2 Клиника, диагностика острой печеночной недостаточности......... 27

1.1.3 Интенсивная терапия острой печеночной недостаточности и энцефалопатии........................................................................... 32

1.2.Острая почечная недостаточность. Определение, этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение..................................... 40

1.3.Гепаторенальный синдром: понятие, этиология, клиника............... 51

1.4 Шкалы оценки тяжести состояния пациентов с полиорганной недостаточностью..............................................................................................................................................55

1.5 Альбумин. Влияние эффективной концентрации альбумина на тактику интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражении печени....................................................................................................66

1.6. Гемостазиологические нарушения при поражениях печени и почек 69

1.7. Гемостазиологические изменения при проведении экстракорпоральных методов лечения......................................................................................................................81

1.8 Современные представления о мембранных эфферентных методах; технология, показания к применению при печеночной и почечной недостаточности..................................................................................................................................................84

Глава 2. Общая характеристика обследованных больных. Методы диагностики и лечения.................................................................. 99

2.1 Клинико-лабораторные и функциональные методы исследования; использованные методы оценки тяжести состояния....................................................99

2.2 Методы исследования и аппаратурное обеспечение..................... 103

2.3 Использованные методы интенсивной и экстракорпоральной терапии. 108

2.4 Анализ полученных результатов....................................................................................112

Глава 3. Параметры гемостаза и маркеров эндотоксемии..............................113

3.1 Предперфузионные параметры гомеостаза и маркеры эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени 113

3.2 Динамика основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксемии у исследованных больных при проведении экстракорпоральных методов

лечения............................................................................................................................................123

Глава 4. Диагностическая и прогностическая значимость шкал APACHE

III, MODS, SOFA и CHILD-PUGH у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени..................................................................................131

Глава 5. Система гемостаза и динамика его параметров при использовании экстракорпоральных методов у больных при поражении печени 137 Глава 6. Диагностическое и прогностическое значение клинически значимых функций альбумина у исследуемых больных. Анализ межсистемных взаимосвязей некоторых параметров гомеостаза с общей и эффективной концентрацией альбумина........................................ 145

Глава 7. Предикторы летальности у больных с острой печеночной недостаточностью ................................................................................................................................................153

Глава 8. Технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости и проведения липидного гемодиализа/ «он лайн» гемодиафильтра- 167

ции.............................................................................

Глава 9. Интенсивная и заместительная терапия больных при поражениях печени с последующей разработкой рекомендаций для внедрения оптимальных методик в клиническую практику..............................................................180

Заключение............................................................................. 191

Выводы.................................................................................. 198

Практические рекомендации....................................................... 200

Список сокращений.................................................................. 202

Список литературы.................................................................... 204

Список работ, опубликованные по теме диссертации........................ 246

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В реаниматологии особое внимание уделяется диагностике, профилактике и лечению полиорганной недостаточности (ПОН), которая является «лидером» по летальности и инвалидизации больных [Laleman W., 2010]. Количество пациентов с ПОН при поражениях печени в мире достигает нескольких миллионов человек в год, при этом смертность сохраняется на уровне 40 - 90 % [Laleman W., 2010; Хорошилов С.Е., Никулин A.B., 2011]. По данным Mas A, Rodes J. (1997), полное выздоровление больных с острой печеночной недостаточностью (ОПечН) без трансплантации печени происходит очень редко.

Поражение печени наблюдается после оперативного вмешательства, при различных гепатитах [Navaneethan U. et al., 2008; James L.P. et al., 2009], травмах, окклюзии печёночных вен и артерий, неопластическом процессе, циррозах [Moreau R., Lebrec D., 2007] и прочих заболеваниях [Вендон Дж., 2004; Abboud G., Kaplowitz N., 2007]. Гепаторенальный синдром (ГРС) впервые описан после операции на желчном пузыре [Helwig F.C., Schutz C.B., 1932].

Печень может страдать ввиду гемодинамических нарушений и прямого токсического поражения ядами, ксенобиотиками и продуктами метаболизма [Остапенко Ю.Н. и соавт., 2006; Bemal W. et al., 2008], таким образом воздействовать на другие системы, включая мозг. Тем самым вызывать энцефалопатию и отек [Butlerworth R.F., 2000], развитие коагулопатии, что требует применения заместительной терапии с последующей пересадкой печени [Fontana R.J., 2008].

Нарушение синтеза альбумина [Panasiuk A. et al., 2004] и интенсивность расстройств коагуляции коррелирует со степенью поражения печени [Claudia V.M., 2007]. В результате наступает коагулопатия дефицита с исходной гипо-коагуляцией и кровоточивостью, кровоизлияниями и массивными кровотечениями [Moreau R., Lebrec D., 2007]. При этом всасывающиеся из кишечника продукты распада крови являются дополнительным фактором интоксикации

[Shawcross D.L. et al., 2007], а тяжесть состояния больных усугубляется анемией и развитием острой почечной недостаточности (ОПН) [Devarajan Р., 2010]. Контроль параметров системы гемостаза - надежный способ определения функции печени, когда невозможна оценка психического статуса [Lisman Т., Porte R.J., 2010; Lee W.M. et al., 2012]. Степень разработанности

В литературе практически отсутствуют данные о влиянии экстракорпоральных методов терапии на гемостатическую функцию печени [Inoue A. et al., 2000; Bachli Е.В. et al., 2007]. В свою очередь коррекция коагулопатии при ОПечН с помощью внутривенного введения свежезамороженной плазмы необходима только при наличии явного кровотечения или при агрессивной процедуре [Shami V.M. et al., 2003].

В качестве оценки тяжести состояния больных часто используются шкалы APACHE III [Knaus W.A. et al., 1991], SAPS [Le Gall J. et al., 1993], SOFA [Vincent J.L., 1997], MODS [Marshall J.C. et al., 1995]. Шкала Чайлд-Пыо предназначена для оценки компенсации заболеваний при циррозе печени [Pugh RNH. et al., 1973]. Развитие комы у больных с ПОН представляет определенные трудности дифференциальной диагностики [Costa da Silva R.T., Andrews P.J.D., 2007].

Восстановление функции печени один из важнейших факторов выживаемости больных, что требует применения поддерживающей/заместительной терапии, в т.ч. гемодиализа (ГД), гемофильтрации, молекулярной адсорбционно-рециркуляционной системы (МАРС) и прочие [Santoro A. et al., 2004; Stange J., 2008; Rusu E.E. et al., 2009]. В конце 70-х годов отмечено, что ГД у больных с печеночной недостаточностью на высокопроницаемых биосовместимых мембранах улучшает состояние пациентов, находящихся в коме, и снижает летальность [Davenport А., 2000]. Существует много работ свидетельствующих о положительном клиническом эффекте высокообъемного плазмафереза в 30 - 60% случаев при лечении ОПечН [Aladag, М. et al., 2004]. Исследования Li L. et al. (2001) показали, что сочетание высокообъемной плазмофильтрации и гемодиа-

фильтрации приводит к симптоматическому улучшению у больных с острым, обострением хронического или хроническим тяжелым вирусным гепатитом. До 75 % пациентов с ОПечН имеют ОПН и требуют заместительной терапии и по данным Рабиновича В.И., Матвеевой И.Б. (2000). Применение сочетания различных методов снижают летальность до 44 %, а при применении изолированной гемосорбции или плазмафереза летальность снижается до 80 %. Трансплантация печени часто единственный радикальный метод лечения [Lee W.M. et al., 2012]. Результаты при ОПечН в сравнении с трансплантацией при хронических заболеваниях хуже и основная причина этого высокая смертность в раннем послеоперационном периоде из-за развития сепсиса и ПОН [Stadlbau-erV., Jalan R., 2007].

Появление и внедрение в клиническую практику новейших мембранных технологий для лечения ПОН при поражениях печени не сложилось в стройную систему [Денисов А.Ю. и соавт., 2007]. Попытки применения разных вариантов, сочетаний, модификаций экстракорпоральных методов, профилактики ге-мостазиологических нарушений, появление новой аппаратуры в комплексе интенсивной терапии, свидетельствуют о высоком уровне интереса в этой области [Valla D.C., 2008]. Имеется существенная разница в определении показаний и возможности применения заместительной терапии при поражении печени, в спектре и технологии процедур в России и Европейских странах.

Таким образом, учитывая разноречивость данных о диагностике, методах интенсивной и заместительной терапии у больных с ПОН при поражениях печени, большой интерес представляет решение этих проблем для снижения летальности и инвалидизации пациентов. Цель работы:

Улучшить результаты лечения больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени путем усовершенствования алгоритма диагностики, интенсивной и заместительной терапии, направленных на коррекцию важнейших констант гомеостаза и временное замещение полностью или частично утраченных функций органов и систем.

Задачи:

1. Провести комплексную оценку основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени с использованием мембранных технологий.

2. Выполнить оценку эффективности различных методик заместительной терапии у пациентов с ПОН при поражениях печени.

3. Оценить диагностическую и прогностическую значимость шкал APACHE III, MODS, SOFA и Child-Pugh у больных с полиорганной недостаточностью при поражении печени.

4. Осуществить оценку системы гемостаза и гемостазиологической динамики при использовании экстракорпоральных методов у больных с полиорганной недостаточностью при поражении печени.

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение транспортной функции альбумина и проанализировать межсистемные взаимосвязи некоторых параметров гомеостаза, влияющих на делигандизацию альбумина у больных с полиорганной недостаточностью при поражении печени.

6. Определить предикторы летальности у больных с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность.

7. Разработать технологию получения липидсодержащей диализирующей жидкости и методику её применения для липидного гемодиализа и гемодиа-фильтрации.

8. Усовершенствовать интенсивную и заместительную терапию больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени с последующей разработкой рекомендаций для внедрения оптимальных методик в клиническую практику.

Научная новизна

В настоящей работе впервые:

- проведена диагностическая и прогностическая оценка шкал APACHE III,

MODS, SOFA и Child-Pugh у больных с ПОН при поражениях печени с использованием мембранных технологий лечения;

- изучены маркеры эндотоксемии при использовании экстракорпоральных методов лечения больных с ПОН при поражениях печени;

- оценена система гемостаза при использовании мембранных технологий лечения больных с ПОН при поражениях печени;

- разработана технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости (Патент РФ на изобретение №2425684, опубл. 16.02.2010) и использование её при гемодиализе (Патент РФ на полезную модель №97922, опубл. 26.04.2010) и гемодиафильтрации в режиме «он лайн» (Патент РФ на полезную модель №106090, опубл. 21.01.2011);

- разработан контроль эффективности гемодиафильтрации (ГДФ) (Патент РФ на изобретение №2436095, опубл. 15.07.2010);

- у больных с ПОН при поражениях печени оценена диагностическая и прогностическая значимость сывороточного альбумина и факторов, влияющих на делигандизацию альбумина;

- изучена динамика и степень изменения функциональных и биохимических показателей крови, определена их значимость в прогнозе развития, течения и исходе заболевания;

- разработаны диагностические алгоритмы прогноза развития, течения и исхода заболевания у больных с ПОН при поражениях печени на этапах применения интенсивной и заместительной терапии;

- у больных с ПОН, включающей острую печеночную и печеночно-почечную недостаточность определены предикторы летальности. Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные факты позволяют осуществлять качественно новый подход к прогнозированию, диагностике и упреждающей заместительной терапии расстройств системы гемостаза у больных с ПОН при поражениях печени.

Практическая значимость работы заключается в том, что разработаны, усовершенствованы и оптимизированы алгоритмы прогнозирования, дифференциальной диагностики, интенсивной и экстракорпоральной терапии рас-

стройств гомеостаза и некоторых параметров гемостаза у больных с ПОМ при поражениях печени.

Сформулирован основной принцип применения МАРС-терапии и ГДФ как упреждающей гемостазиологической коррекции у пациентов при поражениях печени.

Снижена частота тромботических и геморрагических осложнений при применении методов экстракорпоральной терапии в лечении пациентов с ПОИ, включающей острую печеночную и печеночно-почечную недостаточность. Это позволило полностью восстановить или временно стабилизировать основные функции печени, снизить летальность с 45,5 % до 16,7 % у пациентов с острой печеночной недостаточностью и с 36,6 % до 24,1 % у пациентов с печеиочно-почечной недостаточностью.

На основании проведенных исследований и полученных результатов предложено следующее:

1. Способ контроля эффективности гемодиафильтрации (Патент РФ на изобретение № 2436095; 15.07.2010)

2. Способ получения диализирующей жидкости (Патент РФ на изобретение №2425684; 16.02.2010)

3. Система для липидного гемодиализа (Патент РФ на полезную модель № 97922; 26.04.2010).

4. Система липидной гемодиафильтрации в режиме «он лайн» (Патент РФ на полезную модель № 106090; 21.01.2011).

Методология и методы исследования

Для решения задач, поставленных в работе, обследовано 248 человек в возрасте от 18 до 65 лет, находившихся в период с 1999 по 2011 гг. па стационарном лечении в реанимационных отделениях г. Краснодара (Краевая клиническая больница № 1 им. проф. C.B. Очаповского, Городская клиническая инфекционная больница). Из исследования были исключены пациенты, которым не проводилась заместительная терапия.

Среди обследованных пациентов было выделено две группы больных:

- 1 группу составили 119 пациентов с изолированной ОПечН в составе ПОН,

- 2 группу - 129 человек с ПОН, включающей острую печеночно-почечную недостаточность (ОППН).

В зависимости от характера заместительной терапии в комплексе интенсивной терапии в группах выделены подгруппы:

- подгруппа 1.1 (п=30) - пациенты, которые в комплексе интенсивной терапии получали процедуры МАРС (мужчин - 23, женщин - 7, средний возраст 33,90±3,76);

- подгруппа 1.2 (п=56) - больные, получавшие заместительную терапию on-line ГДФ (мужчин - 37, женщин - 19, средний возраст 38,23±2,98) (архивные данные);

- подгруппа 1.3 (п=33) - больные в комплексе интенсивной терапии получали лечение ПС (мужчин - 23, женщин - 10, средний возраст 42,01±4,28) (архивные данные).

Вторая группа (п=129) - включала пациентов с ПОН, включавшей острую печеночно-почечную недостаточность.

- подгруппа 2.1 (п=58) - пациенты, которые в комплексе интенсивной терапии получали лечение МАРС (мужчин - 33, женщин - 15, средний возраст 38,75±4,02);

- подгруппа 2.2 (п=71) - больные в комплексе интенсивной терапии получали лечение on-line ГДФ (мужчин - 58, женщин -13, средний возраст 41,03±5,12) (архивные данные).

Для сравнения эффективности ПС и МАРС-терапии у пациентов с ОПечН и выявления предикторов летальности и влияния экстракорпоральных методов лечения мы ретроспективно провели сравнительный анализ у выживших и умерших пациентов 1.1 и 1.3. груп�