Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Обострение ХОБЛ: диагностическое и прогностическое значение биологических маркеров

на правах рукописи

005011172

Баймаканова Гульсара Есенгельдневна

ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ: ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ

14.01.25 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 1 МАР 2052

Москва —2012

005011172

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Авдеев Сергей Николаевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Синопальников Александр Игоревич доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Александровна доктор медицинских наук Романов Владимир Викторович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

диссертационного совета Д 208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМЬА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

Защита состоится «

Автореферат разослан «

2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета „

доктор медицинских наук

Анаев Эльдар Хусеевич

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, и представляет экономическую, социальную проблему. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [GOLD, 2010], и к 2020 г. ожидается, что она будет находиться на 3-м месте [Murray & Lopez, 1997].

Эпизоды обострений ХОБЛ играют существенную роль в увеличении заболеваемости, смертности и затрат на лечение заболевания. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни [Seemungal et al., 1998], быстрому снижению функции легких и прогрессированию заболевания [Donaldson et al., 2002, Perera, et al., 2007]. Тяжелое обострение заболевания, приводящее к острой дыхательной недостаточности (ОДН), является основной причиной смерти больных ХОБЛ [Zielinski et al., 1997].

Обострение ХОБЛ - это относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [GOLD, 2010].

Как известно, 50-70% всех обострений ХОБЛ обусловлены инфекцией дыхательных путей [Sapey & Stockley, 2006], 10% развиваются за счет атмосферных поллютантов, до 20-40% эпизодов обострения приходится на сердечно-сосудистые события (ТЭЛА, декомпенсация ХСН и др.) [Janssens, 2001, Rutten et al, 2005, Tapson, 2008]. Этиология 30% всех обострений ХОБЛ не выяснена [Sapey & Stockley, 2006].

Обострения любой этиологии у пациентов с любой степенью тяжести

заболевания, могут являться причиной осложненного течения и летальности

ХОБЛ [Сalverley et al., 2007, Wedzicha et al., 2008, Ferguson et al., 2008,

Fernandez C., et al., 2009, Huiart et al., 2005], а выявление причины обострения,

3

особенно при наличии сложного коморбидного фона, представляет значительные трудности [Lesser et al., 1992, Hull et al., 1997, Rutten et al., 2005, Hunt et al., 2001]. Следовательно, идентификация причины обострения болезни является важной проблемой в ведении больных ХОБЛ.

Использование культуральных методов диагностики для установления причины обострения ХОБЛ остается спорным из-за хронической колонизации микроорганизмами дыхательных путей у большинства пациентов ХОБЛ. [Lacoma et al., 2009]. Традиционный маркер прогрессирования ХОБЛ - объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ0 - слабо коррелируют с симптомами болезни и не отражает эффекты внелегочных проявлений [Jones & Agusti, 2006]. В связи с этим, новые стратегии ведения больных ХОБЛ являются необходимыми не только для выявления причины обострения болезни, но и для оценки индивидуального риска для каждого пациента.

В настоящее время оценка биологических маркеров стало новым инструментом ведения больных ХОБЛ. Поиск биологических маркеров, которые могут оценить различные аспекты ХОБЛ, такие как патогенез, тяжесть, прогноз болезни и ответ на терапию, были изучены во многих исследованиях [Barnes et al., 2006, Cazzola & Novelli, 2010], однако по мере накопления данных возникло много сложностей по их интерпретации, воспроизводимости и корреляции с другими параметрами ХОБЛ [Ilyin 2004, Cazzola & Novelli, 2010,]. В связи с этим, дальнейшее изучение профиля биомаркеров является необходимым и важным для верификации причин обострения ХОБЛ, поиска возможных взаимосвязей с ориентированными на пациента результатами.

Цель исследования:

- изучить причины обострения, особенности их клинической картины, течения, прогноза и провести комплексную оценку диагностической и прогностической значимости сывороточных биомаркеров у больных с обострением ХОБЛ.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения, диагностическую и прогностическую роль сывороточных биомаркеров воспаления (CRP, IL-6, TNF-a) при обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными причинами (инфекции нижних дыхательных путей, внебольничная и нозокомиальная пневмонии).

2. Оценить диагностическую и прогностическую роль биомаркеров сердечной дисфункции (Nt-pro-BNP, BNP-fragment) при обострении ХОБЛ.

3. Изучить диагностическую и прогностическую значимость биомаркеров повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) при обострении ХОБЛ.

4. Изучить частоту, клинические особенности и исходы ТЭЛА, а также роль биомаркеров (D-димер, Nt-proBNP) в ее диагностике у больных с обострением ХОБЛ.

5. Проанализировать динамику биомаркера лептина сыворотки у больных с обострением ХОБЛ при синдроме альвеолярной гиповентиляции.

Научная новизна:

Впервые показано, что:

- CRP является чувствительным и специфичным маркером для диагностики бактериальной инфекции и пневмонии у больных ХОБЛ: пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у больных с обострением ХОБЛ составляет >16,5 мг/л (чувствительность 93%, специфичность 93%), пороговое значение CRP для диагностики пневмонии у больных ХОБЛ составляет >51,5 мг/л (чувствительность 87%, специфичность 91%);

— 30-дневная летальность больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией определяется концентрацией CRP на момент госпитализации и индексом коморбидности Charlson; 6 месячная летальность - индексом коморбидности Charlson;

- предикторами повторной госпитализации больных после обострения ХОБЛ в течение б мес являются индекс коморбидности Charlson, частота обострений ХОБЛ >3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (ст. IV по GOLD);

- концентрации Nt-proBNP и BNP-fragment являются предикторами госпитальной летальности от всех причин у больных ХОБЛ;

- выявленные корреляционные связи показывают ассоциацию повышенных уровней Nt-proBNP и BNP-fragment с дисфункций правого и левого желудочков, легочной гипертензией, с гипоксемией при обострении ХОБЛ;

- концентрации биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I) повышаются обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными факторами и декомпенсацией сердечной недостаточности;

- при обострении ХОБЛ повышенные уровни биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I) ассоциированы с 30-дневной летальностью от всех причин;

- летальность от всех причин больных с ХОБЛ за 6 мес определяется уровнями BNP-fragment во время госпитализации и частотой обострения болезни > 3 раз в год;

- динамика концентрации лептина сыворотки у больных с обострением ХОБЛ и синдромом альвеолярной гиповентиляции позволяет прогнозировать эффекты респираторной поддержки.

Практическая значимость:

Определение CRP является ценным маркером для скрининга и подтверждения активного инфекционного обострения ХОБЛ, внебольничной и нозокмиальной пневмонии, что важно для решения тактики лечения данной категории больных.

У больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией отмечено более значимое повышение температуры тела, более частые ознобы и боли в грудной клетке, по

сравнению с больными ХОБЛ без пневмонии. Наличие внебольничной пневмонии ухудшает прогноз больных ХОБЛ.

Концентрации NT-pro-BNP и BNP-fragment значимо повышены у больных с обострением ХОБЛ и легочной гипертензией, и систолической дисфункцией левого желудочка. Повышение уровней NT-pro-BNP и BNP-fragment является неблагоприятным прогностическим фактором для больных с обострением ХОБЛ. Обострение ХОБЛ сопровождается повышением уровней биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I), что является предиктором госпитальной летальности больных с ХОБЛ.

Оценка динамики лептинемии у больных с ХОБЛ и синдромом ожирения-гиповентиляции при развитии гиперкапнической острой дыхательной недостаточности позволяет прогнозировать эффекты неинвазивной вентиляции лекгих и помогает корректировать ее параметры.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Обострение ХОБЛ характеризуется усилением локального и системного воспаления, а также повышенным риском сердечно-сосудистых событий.

Изученный спектр биомаркеров отражает роль различных легочных и внелегочных факторов в патогенезе обострения ХОБЛ и их связь с течением и прогнозом заболевания.

Изученные маркеры позволяют прогнозировать течение болезни (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин, D-димер), мониторировать эффекты терапии (CRP, лептин); прогнозировать клинические исходы (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин); проводить мониторинг неблагоприятных реакций (CRP, Nt-proBNP, BNP-fagment, Troponin I, H-FABP, лептин), выявлять новые биологические механизмы, участвующие в патогенезе обострения ХОБЛ (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин, D-димер), и рассматривать вопросы о коррекции терапии (CRP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин).

Связь работы с научными программами.

Исследование выполнено в соответствии с планом научноисследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации темы 01201180319).

Внедрение результатов исследования.

Результаты, полученные в ходе работы над диссертацией, внедрены в клиническую работу пульмонологического и 1-го и 2-го терапевтических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ №57 г.Москвы. Основные положения диссертации включены в учебную программу кафедры пульмонологии ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Копенгаген, 2007; Мюнхен, 2008; Вена, 2009; Барселона, 2010, Амстердам, 2011 гг.);

- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м, 21-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006.; Казань, 2007.; Екатеринбург, 2008.; Москва, 2009-10.; Уфа, 2011 гг);

- Научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва 2007,2008,2009,2010,2011 гг.);

- Совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ (Москва, 2009,2010, 2011 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 33 печатных научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 12 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 215 страницах машинописи. Состоит из введения, глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 15 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель содержит 10 отечественных и 240 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты.

В исследование были включены 283 госпитализированных пациента с обострением ХОБЛ. Общими критериями включения пациентов в исследование были возраст старше 45 лет; анамнез курения более 20 пачек/лет; документированный диагноз ХОБЛ, наличие признаков обострения ХОБЛ [Anthonisen et al., 1987]. Критериями исключения из исследования были диффузные бронхоэктазы, облитерирующий бронхиолит, другие хронические и острые заболевания легких.

У всех больных оценивались демографические показатели, стаж курения, индекс массы тела, симптомы и физикальные признаки, общая тяжесть состояния, рентгенография грудной клетки, общий и биохимический анализ крови, сопутствующие заболевания, предшествующая терапия (в т.ч. проведение курсов терапии системными и ингаляционными глюкокортикостероидами), число госпитализаций в течение последнего года, число перенесенных пневмоний за 3 года.

Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов.

Параметры

1 2

Пол, м/ж 247/36

Средний возраст, лет 65,6±18,9

ИМТ, кг/м*1 26,7±8,4

Индекс коморбидности СЬагЬоп, баллы 6,01±1,34

1 2

Индекс курения, пачек/лет 45,3±16,6

Длительность ХОБЛ, лет 10,7±4,8

Стадии ХОБЛ (GOLD), п(%)

I 5(1,8)

II 51(18,0)

III 129(45,6)

IV 98(34,6)

Частота обострений в год 3,3±0,9

Одышка по шкале Borg, баллы 6,8±1,8

ЧДД, мин1 27,1±6,9

Sp02,% 82,3±10,6

ЧСС, мин'1 106,3±17,5

АД с, мм рт.ст. 133,6±16,9

АДд, мм рт.ст. 81,8±8,1

ФЖЕЛ, % 65,2±15,8

ОФВ|, % 34,3±11,1

Ра02, мм рт ст 53.8±13.0

РаСОг, мм рт ст 50.6±15.1

pH 7,35±0,26

При поступлении все пациенты были опрошены на наличие трех критериев Anthonisen, а именно: усиление диспноэ, гиперпродукция и увеличение степени гнойности мокроты [Anthonisen et al., 1987].

Индекс коморбидности Charlson определялся с помощью балльной системы оценки возраста и наличия сопутствующих заболеваний [Charlson et al., 1987].

Оценка диспноэ проводилась по русскоязычным версиям шкал диспноэ Borg [Borg, 1982] и MRC [Mahler et al., 1985].

Тяжесть внебольничной пневмонии оценивалась по индексу CRB-65 [Lim et al., 2003].

Оценка наличия нозокомиальной пневмонии (НП) проводилась по шкале CPIS [Pugin et al., 1991; Luyt et al., 2004].

Общая оценка тяжести заболевания проводилась с помощью шкалы APACHIII [Knaus et al., 1985].

Клиническая вероятность тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) оценивалась по критериям Wells [Wells et al., 2000]. Вероятность ТЭЛА при

этом считали низкой у пациентов с суммой менее 2 баллов, умеренной при сумме баллов от 2-6, и высокой - при наличии более 6 баллов.

Транскутанное измерение насыщения гемоглобина артериальной крови проводилось при помощи портативного пульсоксиметра Nonin 9847 (Nonin Medical Inc, Minneapolis, США).

В первые сутки поступления в стационар проводили бактериологическое исследование мокроты. Материалом для бактериологического исследования служила мокрота, полученная после глубокой экспекторации или бронхоальвеолярный лаваж, полученный при бронхоскопии. Порция мокроты окрашивалась по Граму, после чего под малым увеличением проводился подсчет эпителиальных клеток и лейкоцитов. Только образцы мокроты, удовлетворяющие критериям Murrey-Washington - менее 10 эпителиальных клеток и более 25 лейкоцитов в поле зрения (хЮО) - исследовали на культуры микроорганизмов [Murray, 1975]. Диагностически значимой считали концентрацию колониеобразующихся единиц более 10б/мл, для S.pneumoniae 105/л. Чувствительность изолятов к антибактериальным препаратам определяли при помощи диско-диффузионного метода, согласно рекомендациям NCCLS [NCCLS, 2001].

Газовый анализ крови проводили экспресс-методом на автоматическом анализаторе ABL-500 (Radiometer Copenhagen, Швеция). Забор артериальной крови осуществлялся из лучевой артерии с помощью гепаринизированного шприца.

Исследование функции внешнего дыхания включало проведение:

- спирометрии (измерение ОФВь ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ,/ФЖЕЛ.

- общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной емкости (FRC), определение жизненной емкости легких (VC), общей емкости легких (TLC), остаточного объема легких (RV)),

- исследования диффузионной способности легких (DLC0) и ее отношения к альвеолярному объему (DLco/VA).

Все измерения проводились на оборудовании Flowscreen и MasterScreen Body (Erich Jaeger, Германия). Результаты оценивались в сопоставлении с должными величинами, рассчитанные по формулам Европейского сообщества стали и угля [Quanqer et. al., 1993; Cotes et al., 1993].

Компьютерная томография легких проводилась на спиральном компьютерном томографе SOMATOM Emotion (General Electric, США) толщина среза - 5 мм, pitch - 1,5.

Фибробронхоскопическое исследование проводилось с использованием фибробронхоскопа BF-P20 D (Olympus, Япония). За 30 минут до исследования пациенту внутримышечно вводили 1 мл 0,1% раствора атропина сульфата. Анестезию задней стенки глотки проводили опрыскиванием 2% раствора лидокаина 1,0 мл трехкратно с интервалом в 5 минут, анестезию трахеи - 2% раствором лидокаина 8,0 мл. Для проведения бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) руководствовались рекомендациями Европейского Респираторного Общества [Kleich & Hutter, 1990].

Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) проводилось на 6-и канальном электрокардиографе CARDIOVITAT-1 (Schiller, Австрия) в состоянии покоя, после 20 минутного отдыха пациента. Регистрировались 12 стандартных отведений по общепринятой методике.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводилась при

помощи допплерэхокардиографии (допплер-ЭхоКГ) на ультразвуковом

анализаторе Vivid-7 (General Electric, США) с помощью секторного

фазированного датчика 2,5-5,0 МГц. Исследование проводилось с применением

стандартных доступов (левый парастернальный, апикальный, субкостальный).

В двухмерном В-режиме в парастернальном доступе оценивались: размер

правого желудочка (ПЖ), диаметр корня аорты (Ао), размер левого предсердия

(ЛП); в одномерном М режиме: конечный диастолический размер левого

желудочка (КДР ЛЖ), конечный систолический размер левого желудочка (КСР

ЛЖ); фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), рассчитывалась по формуле Тейхольца:

ФВ = (КДО-КСО)/КДОхЮО% (норма >60%), фракция укорочения (ФУ ЛЖ)

рассчитывалась по формуле Тейхольца: ФУ = (КДР - КСР)/КДР х100% (норма

12

>30%). Измерялась толщина межжелудочковой перегородки (МЖП). Из апикального доступа (субкостального доступа при неудовлетворительной визуализации) измеряли линейные размеры: ЛЖ, левое предсердие (ЛП), ПЖ, правое предсердие (ПП).

Оценка диастолической функции желудочков проводилась с помощью импульсноволновой допплерографии. Контрольный объем устанавливали в полости желудочков на уровне концов створок митрального (МК) и трикуспидального (ТК) клапана. Измеряли скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения желудочков и отношение Е/А.

Определение максимального систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводили с помощью непрерывноволновой допплерографии. Систолический градиент давления между ПЖ и ПП рассчитывался по уравнению Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации [Berger et al., 1985].

Внебольничная пневмония у больных ХОБЛ определялась как появление «новых» инфильтративных затемнений на рентгенограмме грудной клетки и наличие симптомов инфекционного заболевания нижних дыхательных путей (лихорадка, лейкоцитоз, кашель, продукция гнойной мокроты, усиление диспноэ, «плевритические» боли в грудной клетке [Farr et al., 1999].

Нозокомиальная пневмония определялась как пневмония, развившаяся через 48 часов после госпитализации, при отсутствии инкубационного периода на момент поступления больного в стационар [Чучалин и кол., 2005].

Сердечная недостаточность диагностировалась по клиническим симптомам и данным Эхо-КГ (систолическая и/или диастолическая дисфункция ЛЖ, изолированная дисфункция ПЖ) в соответствии с критериями Европейского Общества Кардиологов [Swedberg К, et al., 2005]. Систолическую дисфункцию ЛЖ (СД ЛЖ) определяли как снижение ФВ < 50%, оцененная по ЭхоКГ. Диастолическая функция ЛЖ изучена с помощью импульсной допплерэхокардиографии (Допплер-Эхо-КГ). По данным исследования трансмитрального кровотока оценивали максимальную скорость раннего (Е) и

13

позднего (А) диастолического наполнения ЛЖ, их соотношение (Е/А), время изоволюмической релаксации и замедления раннего диастолического наполнения. Диастолическую дисфункцию оценивали по признакам нарушения активного расслабления миокарда ЛЖ и ухудшению податливости стенок ЛЖ. Оценка диастолической функции ПЖ была аналогична таковой ЛЖ [Swedberg et al., 2005]. Легочная гипертензия определялась как систолическое давление в легочной артерии > 35 мм рт. ст., оцененное при помощи Допплер-Эхо-КГ [Cheng et al., 2001].

Острый инфаркт миокарда определяли по общепринятым критериям [Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Circulation 2007, 27; 116: 26-34].

Отек легкого диагностировался на основании остро возникшей тяжелой одышки и типичных физикальных данных (влажные хрипы над всей поверхностью легких), рентгенографии грудной клетки, выполненные в течение 6 часов с момента события.

Диагностика «новых» аритмий осуществлялась при регистрации любого из следующих нарушений ритма сердца: трепетание предсердий, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная, АВ-узловая, желудочковая тахикардия.

Диагностика ТЭЛА базировалась на следующих критериях: высокая вероятность по данным сцинтиграфии легких; объективизация тромбоза глубоких вен с помощью ульрасонографии вен нижних конечностей, позитивная КТ легких и/или ангиопульмонография [Fedullo &nTapson, 2003, British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism. Guideline Development Group, 2003, Pistolesi et al., 2004].

Критериями диагноза синдрома ожирения-гиповентиляции были индекс массы тела >30 кг/м2, РаС02 >45 мм рт. ст., отсутствие других причин гиповентиляции [Subramanian & Strohl, 1999].

Измерение уровней сывороточных/плазменных биомаркеров:

Уровень CRP в сыворотке крови измеряли у всех больных иммунометрическим экспресс-методом с помощью системы NycoCard II Test Kit (Axis-Shield of Oslo, Norway) и нефелометрическим методом на анализаторе белков крови «Беринг Нефелометр» модели BN Pro Spec производства Dade-Behring Marburg GmbH, Германия с использованием реагентов компании Dade-Behring (Германия).

Уровень IL-6 и TNF-a в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Biosoruce (Бельгия) на микропланшетном ридере TECAN SUNRISE (Австрия).

Уровень D-димера измеряли иммунометрическим экспресс-методом с помощью системы NycoCard II Test Kit (Axis-Shield, Norway).

Концентрацию сывороточных Nt-pro-BNP и BNP-fragment определяли с помощью тест-систем Biomedica Medizinprodukte GmbH & Со KG (Австрия); данный тест основан на методе конкурентного иммуноферментного анализа.

С помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови определяли уровни Tn I (Biomerica, США) и H-FABP (Hycult Biotech, Нидерланды).

Сывороточный лептин измеряли с помощью реагентов DBC (Канада).

2.2 Дизайн исследования.

Исследование открытое проспективное состояло из 5 этапов:

1. Биомаркеры воспаления/инфекции (п=203) ! CRP, IL-6. TNF-a 1

II. Биомаркеры сердечной дисфункции (п=160) Nt-proBNP, BNP-fragment j

IIJ. Биомариеры повреждения миокарда (п=80) Troponin 1, H-FABP j j

Ч IV. Биомаркеры ТЭЛА (п-279) D-димер i i

V. Биомаркеры альвеолярной гиповентиляции(п=19) Лептин ! i

2.3. Статистический анализ

Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета прикладных программ «SPSS 13 for Windows». Все численные данные представлены как mean ± SD или Mediana (М) с 25-75% интерквартильным размахом (IQR), и в абсолютных чисел с указанием процентов. Достоверность различий одноименных количественных показателей между группами определялись при помощи критерия Mann-Whitney U test, внутри групп с помощью критерия Wilcoxon, качественные различия между группами - при помощи Fisher’s exact test. Достоверность различий одноименных количественных показателей между несколькими группами определялась при помощи теста Krusskal-Wallis. Корреляционный анализ представлен с помощью Spearman rank correlation. Для определения диагностической ценности маркеров был использован ROC-анализ. Для определения риска развития события использована бинарная логистическая регрессия. Определение предикторов для 30-дневной летальности и летальности в течение 6 последующих месяцев наблюдения рассчитывалась модель пропорциональный рисков (Сох regression). Для оценки выживаемости пациентов в зависимости от признака использовался анализ Каплана-Майера. Различия считались статистически достоверными при р< 0,05.

3. Результаты собственных исследований.

3.1. Биомаркеры инфекции/ воспаления при обострении ХОБЛ.

В исследование были включены 123 госпитализированных больных с обострением ХОБЛ. Все пациенты были разделены в ходе исследования на три группы: с продукцией слизистой мокроты (п=26), с продукцией гнойной мокроты (п=74), с пневмонией на фоне ХОБЛ (п=23).

У пациентов без продукции гнойной мокроты отмечалось более низкие показатели нутритивного статуса, функции легких. Частые обострения болезни наблюдались в группе с гнойной мокротой (табл.2).

Таблица 2. Характеристика пациентов ХОБЛ.

Параметры О ХОБЛ без гнойной мокроты О ХОБЛ с гнойной мокротой О ХОБЛ + Пневмония Р

1 2 3 1-2 1-3 2-3

Пол, м/ж 26/0 65/9 22/1 0,107 0,469 0,443

Средний возраст, лет 64,9±8,7 65,4±8,5 65,9±10.3 0,620 0,688 0.915

ИМТ, кг/м'1 24,9±8,1 26,6±9,8 27,9±6,3 0,380 0,047 0,174

Индекс курения, пачек/лет 44,8±14,5 43,5± 15,1 38,3±10.3 0,981 0,118 0.108

Длительность ХОБЛ, лет 10,7±5,4 11,2±5,4 7.5±5,6 0,713 0,028 0.003

Частота обострений в год 2,5±1,1 3,1±0,9 2.2±1.0 0,017 0,176 <0.001

Стадии ХОБЛ (GOLD), п(%) I II III IV 1(3.8) 2(7,6) 11(42,4) 12(46,2) 17(22,8) 33(44,6) 36(48,6) 9(39,1) 11(47,8) 3(13,0) 0,099 0,008 0,121

На момент госпитализации постоянный прием иГКС отмечался у половины (67/54,5%) больных, сГКС - у 15 (12,2%) пациентов, 17 (13,8%) пациентов применяли иГКС эпизодически. Домашнюю оксигенотерапию получали 13 (10,1%) больных. В условиях стационара проводилась НВЛ 12 (9,8%), ИВЛ - 2 (2,7%) больным.

У 42,3% пациентов со слизистой мокротой были нормальные уровни СЯР, пациенты с продукцией гнойной мокроты имели нормальное значение С ЯР лишь в 5,4% случаях. У пациентов с продукцией слизистой мокроты уровень СЯР был ниже, чем у больных с продукцией гнойной мокроты (12,1±7,0 мг/л УБ 34,5±18,8 мг/л, р<0,001) (табл 3).

Таблица 3. Уровень биомаркеров воспаления при обострении ХОБЛ.

Параметры О ХОБЛ: без гнойной мокроты О ХОБЛ: с гнойной мокротой ХОБЛ + Пневмония Р

1 2 3 1-2 1-3 2-3

Лейкоциты крови, х 109/л 9,7±2,4 9,5±2,8 11,8±4,9 0,443 0,266 0,041

CRP, мг/л 12,1±7,0 34,5±18,8 105,8±66,1 <0.001 <0.001 <0.001

1 2 3 1-2 1-3 2-3

1Ь-6, пг/мл 2,01 (1,9-4,6) 9,1 (6,3-48,1) 110,1 (7,4-416,9) 0,351 0,024 0.010

■ЩР-а, пг/мл 2,5 (2,3-5,3) 2,8 (1,5-6,6) 8,7 (15,2-185,1) 0,726 0,027 0.013

Концентрация сывороточного СЯР у больных с пневмонией была значительно выше, чем у пациентов с гнойной и слизистой мокротой (105,8±66,1 мг/л Ув 34,5±18,8 мг/л и 12,1±7,0 соответственно, р<0,001).

Продукция ГЬ-б и ТКР-а была значимо повышена у больных с пневмонией, чем у больных с продукцией слизистой (р=0,024 и р=0,010; соответственно) и гнойной мокротой (р=0,027 и р=0,013; соответственно). Уровень лейкоцитов крови увеличивался только при развитии пневмонии у больных ХОБЛ (р=0,041) (табл. 3).

При ЯОС-анализе для прогнозирования пневмонии уровень СИР оказался наиболее достоверным признаком пневмонии у больных ХОБЛ по сравнению с температурой тела и лейкоцитозом периферической крови, уровнями 1Ь-6 и ЮТ-а (табл. 4). Площадь под кривой ЯОС для СКР была равна 0,921 (95%ДИ: 0,850-0,992, р<0,001).

Таблица 4. Диагностическая ценность биомаркеров воспаления для пневмонии у пациентов с ХОБЛ. _________________

Параметр Площадь под кривой ГЮС Р 95% ДИ Пороговый уровень Чувст. Спец.

С ЯР, мг/л 0,921 <0,001 0.850-0.992 51.5 0.870 0.910

ГС тела 0,867 <0.001 0.796-0.937 37.3 0.870 0.700

Лейкоциты крови х109/клеток 0,629 0.055 0.485-0.772 9.1 0.739 0.490

1Ь-6, пг/мл 0,734 0,003 0,555-0,913 7,02 0,833 0,500

Т№-а, пг/мл 0,801 0,006 0,637-0,965 4,6 0,833 0,722

Пороговый уровень С11Р>51,5 мг/л для диагностики пневмонии у больных ХОБЛ имел чувствительность 0,870, специфичность 0,910 позитивную предиктивную ценность 0,688, негативную предиктивную ценность 0,968 (табл.5).

Таблица 5. Информативность показателя СЛР для диагностики пневмонии у больных ХОБЛ.___________________________________________________

CRP, мг/л Чувствительность Специфичность ППЦ НПЦ

>30 0,870 0,650 0,362 0,956

>40 0,870 0,730 0,424 0,961

>50 0,870 0,910 0,688 0,968

>75 0,739 0,980 0,894 0,942

>100 0,391 0,990 0,899 0,876

Площадь под кривой ЯОС для СЯР при гнойном бронхите была равна 0,932 (95%ДИ: 0,867-0,996, р<0,001) (рис. 1). Пороговый уровень СЯР>16,5 мг/л для диагностики гнойного бронхита у больных ХОБЛ имел чувствительность 0,932, специфичность 0,923, позитивную предиктивную ценность 0,971, негативную предиктивную ценность 0,823 (табл. 6).

ROC Curve

1 - Specificity

Diagonal segments are produced by ties.

Рис. 1. Кривая ROC для CRP для диагностики гнойного бронхита

Таблица 6. Информативность CRP для гнойного бронхита.

CRP, мг/л Чувствительность Специфичность ППЦ НПЦ

>10 0,946 0,423 0,823 0,733

>15 0,932 0,923 0,971 0,823

>20 0,878 0,962 0,985 0,734

>25 0,649 0,962 0,979 0,491

>30 0,486 0,962 0,973 0,336

Возбудители пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) представлены на рис.2. При пневмонии возбудители идентифицированы в 47,8%, при бронхите в 41,0% случаев.

Доминирующим этиологическим агентом при пневмонии был S.pneumoniae (21,7%). При обострении ХОБЛ чаще других высевалась Р. aeruginosa (13%), второе место занимал S.pneumoniae (9%), затем Acinetobacter spp. (5%) и Stenotrophomonas maltophilia (4%), S.aureus (3%), остальные возбудители встречались реже.

Рис. 2. Этиологическая структура инфекционного обострения ХОБЛ.

Уровень биомаркеров воспаления у больных ХОБЛ без пневмонии при позитивном и отрицательном результатах посева мокроты статистически не различался (табл. 7).

Таблица 7. Значение биомаркеров воспаления в зависимости от результатов бактериологического посева мокроты у больных ХОБЛ без пневмонии.

Параметр (+) посев (-) посев Р

1 2 3 4

CRP, мг/л 34,5(21,0-56,0) 26(18,5-44,0) 0.071

IL-6, пг/м 6,9(3,4-13,7) 7,9(3,2-116,0) 0.438

1 2 3 4

TNF-a, пг/мл 3,5(2,2-8,8) 5,2(2,7-9,3) 0.757

3.2. Роль внеболышчной пневмонии и значение биомаркеров инфекцин/ воспаления при обострении ХОБЛ.

Проанализирована клиническая картина больных с обострением ХОБЛ (табл. 8). Большая половина больных в обеих группах обострение ХОБЛ связывали с перенесенной вирусной инфекцией. Тяжесть обострения по критериям АпМогшеп была больше выражена в группе пациентов с пневмонией (р=0,024). При сравнении клинической картины отмечено более значимое повышение температуры тела у пациентов с ВП, по сравнению с больными без ВП (р<0,001), а также более частые ознобы (р<0,0001). У пациентов с ВП чаще наблюдались кровохарканье (21,7% уб 3,0%, р=0,006) и боли в грудной клетке (56,5% уб 15,0%, р<0.0001).

Согласно критериям включения, в наше исследование были включены только больные, госпитализированные в отделение стационара (но не в ОРИТ), поэтому среди обследованных больных на момент госпитализации не было пациентов с тяжелой пневмонией (т.е. с 3-4 баллами по шкале С1Ш-65). Однако, у ряда больных в процессе нахождения в стационаре состояние ухудшилось, и некоторые из больных (22%) были переведены в ОРИТ.

Таблица 8. Клиническая картина больных ХОБЛ.

Параметры О ХОБЛ О ХОБЛ Р

без ВП с ВП

(п=100) 01=23)

1 2 3 4

Тяжесть обострения по

АтЬсишеп, (п,%)

I 63(63,0) 21(91,3) 0,024

II 37(37,0) 2(8,7)

Связь с ОРВИ, п(%) 53(53,0) 14(60,9) 0,643

Средняя 1, “С 37,0±0,7 38,1 ±0,7 <0,0001

Озноб, п(%) 4(4,0) 8(34,8) <0,0001

Кашель, баллы 1,4±0,6 1,3±0,5 0,554

Мокрота, баллы 1,3±0,5 1,2±0,8 0,798

Кровохарканье, п(%) 3(3,0) 5(21,7) 0,006

1 2 3 4

Боли в грудной клетке, п(%) 15(15,0) 13(56,5) <0,0001

Цианоз, п(%) 52(52,0) 10(43,5) 0,496

Снижение уровня сознания, п(%) 9(9,0) 2(8,6) 0,663

ЧДД, мин'1 24,0±3,9 23,4±4,1 0,322

ЧСС, мин* 99,7±14,9 97,2±14,6 0,302

АДс, мм рт.ст. 137,7±19,9 133,5±19,2 0,522

АДд, мм рт.ст. 82,4±9,5 80,9±9,5 0,534

Одышка по шкале MRC, баллы 3,6±0,5 3,4±0,7 0,113

Одышка по шкале Borg, баллы 6,0±1,6 5,4±1,8 0,100

Показатели оксигенации, гемодинамики малого круга, лейкоцитов крови, уровня глюкозы крови в обеих группах достоверно не различались (табл.9). Более низкие показатели гемоглобина крови наблюдалось у больных с пневмонией (р=0,027).

Таблица 9. Функциональные и лабораторные показатели больных

ХОБЛ.

Параметры О ХОБЛ без ВП (п=100) О ХОБЛ с ВП (п=23) Р

Ра02, мм рт ст 60,4±12,1 58,5±11,8 0,452

РаСОг, мм рт ст 45,9±13,3 43,8±10,3 0,928

pH 7,40±0,05 7,39±0,04 0,272

БрОз, % 87,3±9,3 88,5±7,4 0,817

ОФВ|,% должных 38,7±16,6 47,8±11,8 0,020

ФЖЕЛ,% должных 71,8±19,8 70,6±12,7 0,803

СДЛА, мм рт. ст. 40,7± 11,3 37,6±17,1 0,213

Лейкоциты крови, х 109/л 9,6±2,7 11,8±4,9 0,055

Гемоглобин, г/л 142,9±19,4 131,7±24,3 0,027

Г люкоза крови, ммоль/л 4,9±2,3 6,2±1,8 0,541

Мочевина, ммоль/л 7,1±4,4 5,7±3,7 0,891

С ЯР, мг/л 28,7±19,7 105,8±66,1 <0,0001

Длительность госпитализации больных ХОБЛ с ВП была существенно выше, по сравнению с больными ХОБЛ без ВП: 22,9±9,0 уб 16,3±6,9 дней (р<0,001). В условиях стационара проводилась неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) 12 (9,8%) больным, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) - 2 (2,7%) больным. Общая госпитальная летальность составила 4%, которая зафиксирована только среди пациентов с обострением ХОБЛ без ВП. В

последующие 6 мес после выписки из стационара умерло еще 12 (6,5%) человек: 6 (26,1%) пациентов из группы больных ХОБЛ с пневмонией и 6 (6,0%) пациентов из группы больных ХОБЛ без пневмонии.

Независимыми предикторами развития пневмонии у пациентов ХОБЛ оказались уровни СЯР (отношение шансов (ОШ) 1,10; 95%ДИ: 1,05-1,12, р<0,0001) и частота обострения ХОБЛ >3 раз в год (ОШ 12,6; 95%ДИ: 1,95-80,9, р=0,008).

При расчете модели пропорциональных рисков (регрессии Кокса) независимыми предикторами 30-дневной летальности больных с обострением ХОБЛ явились уровни СЛР на момент госпитализации (ОШ 1,01; 95%ДИ: 1,001-1,019, р=0,026) и индекс коморбидности СЬагкоп (ОШ 1,77; 95%ДИ: 1,175-2,667, р=0,006). В последующие 6 мес наблюдения летальность пациентов определялась индексом коморбидности СЬагЬоп (ОШ 1,45; 95%ДИ: 1,4532,711, р<0,0001). Предикторами повторной госпитализации в течение 6 мес. являлись индекс коморбидности СЬагЬоп (ОШ 1,19; 95%ДИ: 1,056-1,350, р=0,005), частота обострений ХОБЛ >3 раз в год (ОШ 0,39; 95%ДИ: 0,2060,738, р=0,004) и крайне тяжелое течение ХОБЛ (ОШ 0,73; 95%ДИ: 0,560-0,941, р=0,016).

3.3. Роль нозокомиальной пневмонии и значение биомаркеров инфекции/ воспаления при обострении ХОБЛ.

У 22(11,9%) из 184 пациентов с обострением ХОБЛ диагностирована нозокомиальная пневмония (НП), их характеристика представлена в табл. 10.

Таблица 10. Характеристика пациентов ХОБЛ с НП.

Параметры Значения

1 2

Мужчины, п (%) 18(81,8%)

Женщины, п (%) 4(18,1%)

Средний возраст, лет 66,0± 11,0

ИМТ, кг/м2 25,1±7,6

Стаж курения, пачек/лет 46,0±17,2

Стадии ХОБЛ (п/%)

II 2(9,1)

III 12 (54,5)

IV 8 (36,4)

1 2

Длительность ХОБЛ, лет 11,7±4,5

Частота обострений в год 3,3±0,9

ФЖЕЛ, % 65,2±15,8

ОФВі, % 34,3± 11,1

СДЛА, мм рт ст 43,8±9,7

Оксигенотерапия на дому (п/%) 5 (22,7)

Прием иГКС (п/%) 16 (72,7)

Прием сГКС (п/%) 4 (18,2)

Антибиотики в последние 3 мес, (п/%) 17(77,3)

Прием ингибиторов протонной помпы, (п/%) 18(81,8)

Большинство пациентов имели по 2-4 сопутствующих фоновых заболевания, среди которых преобладали ишемическая болезнь сердца (72,7%), артериальная гипертензия (86,3%), цереброваскулярная болезнь (68,2%). Индекс коморбидности СЬагЬоп составил 7,9±2,5 баллов.

Клиническая характеристика НП у больных ХОБЛ представлена в табл.

11.

Таблица 11. Клиническая картина НП у больных ХОБЛ

Параметры Значения

Средняя t, °С 37,9±0,7

Кашель, балл 1,3±0,6

Мокрота, балл 1,6±0,7

Кровохарканье, (п/%) 2 (9,1%)

Боли в грудной клетке, (п/%) 11 (50,0)

Цианоз, (п/%) 20 (90,9)

ЧДД, мин'1 30,9±9,7

Одышка по шкале Borg, баллы 7,9±1,9

Sp02, % 77,6±10,3

ЧСС, мин'1 115,0±19,2

АД с, мм рт.ст. 130,0±17,5

АДд, мм рт.ст. 79,1±9,2

APACHE И, баллы 20,5±6,0

CPIS, баллы 9,4±2Д

У половины больных наблюдались боли в грудной клетке (50%). НП сопровождалась признаками дыхательной недостаточности, цианозом, одышкой, тахипноэ и тахикардией (таблЛ1), лейкоцитозом, гипоксемией и гиперкапнией (табл.12).

Таблица 12. Лабораторные показатели у больных ХОБЛ и НП.

Параметры Значения

Гемоглобин, г/л 125,2±27,7

Лейкоциты крови, х 109/л клеток 12,1±4,4

Глюкоза крови, ммоль/л 6,2±3,9

Мочевина, мкмоль/л 6,5±1,8

рн 7,38±0,04

РаССЬ, мм рт.ст. 51,4±13,8

Ра02 мм рт.ст. 47,8±9,9

СКРо, мг/л 14,5 (12,0-29,3)

СИР], мг/л 105,5 (83,3-145,8)

СЯР2, мг/л 20,5 (10,0-107,8)

№-ргоВЫР, фмоль/л 1128,7 (732,7-1356,7)

1Ь-6, пг/мл 29,3 (9,4-245,1)

ЮТ-а, пг/мл 6,6 (4,5-8,1)

СЯР0 - уровень СЯР в день госпитализации, СЯР1 - уровень С11Р при развитии НП, СЯР2 -уровень СЯР в динамике на 7-10 день от начала НП.

Клинико-рентгенологические, лабораторные данные по параметрам шкалы CPIS при оценке наличия НП представлены в табл. 13.

Таблица 13. Характеристика больных по шкале клинической оценки инфекции легких (CPIS) при подозрении НП.____________________________

Параметр Значение N (%)

Температура, "С 36,5-38,4 8 (36,4%)

38,5- 39,0 6 (27,2%)

<36,0 или >39,0 8 (36,4%)

Лейкоцитоз, 107мл 4-11 7(31,8%)

<4 или >11 15 (68,2%)

Характер секрета (мокроты или БАЛ) нет -

негнойный 2(9,1%)

гнойный 20 (90,9%)

РаСЬЛчОг, мм рт ст >240 5 (22,7%)

<240 17(77,3%)

Рентгенологические инфильтраты нет -

диффузные (пятнистые) 15 (68,2%)

локализованные 7(31,8%)

Прогрессирование процесса в легких нет 13(59,1%)

да 9 (40,9%)

Культуральное исследование секрета (мокроты или БАЛ) малое количество патогенов или отсутствие роста 7(31,8%)

умеренное или значительное количество патогенов 15(68,2%)

Значение шкалы CPIS для всех больных равнялось 9,4±2,1 баллам. У 4 пациентов подсчет баллов шкалы CPIS соответствовал 6, у остальных > 6

25

баллов. Рентгенологически локализованные инфильтраты в легких отмечались в 31,8% случаях, диффузные, пятнистые инфильтраты - в 68,2% случаях. У 8 (36,4%) пациентов развились осложнения: плеврит - 2 (9,1%), абсцесс - 5 (22,7%), ателектаз -1 (4,5).

Микробиологическое исследование идентифицировало в значимых концентрациях 16 штаммов возбудителей. Среди выделенных штаммов микроорганизмов лидирующее место занимала P.aeruginosa (5), затем следовали S.aureus (4), S.pneumoniae (4), Acinetobacter spp. (3), реже встречались K.pneumoniae (1). Ассоциации микроорганизмов были представлены P.aeruginosa и Acinetobacter spp. (2), S.pneumoniae и S.aureus (1). У умерших пациентов спектр возбудителей был представлен P.aeruginosa (1),

S.aureus (2) и S. pneumoniae (1).

Концентрации сывороточного CRP значимо повышались при развитии НП, по сравнению с исходными значениями, в первые дни госпитализации (105,5 (83,3-145,8) мг/л против 14,5 (12,0-29,3) мг/л; р<0,0001, соответственно) и снижалась в динамике на 7-10 день (105,5 (83,3-145,8) мг/л против 20,5 (10,0107,8); р<0,001, соответственно) (рис. 3).

рс0.001

р<0.001

Исходно Развитие НП 7-10 день

Рис. 3. Концентрации сывороточного СИР при развитии НП и в динамике у больных ХОБЛ.

Уровни CRPi и CRP2 у больных с НП коррелировали со шкалой CPIS (г=0,518; р=0,014 и г=0,440; р=0,040, соответственно), со шкалой APACHE II коррелировали концентрации сывороточных биомаркеров IL-6 и CRP) (г=0,679; р=0,003 и г=0,656; р=0,003, соответственно). Положительная корреляционная связь отмечалась между баллами шкал APACHE II и CPIS (г=0,504, р=0,017) (табл.14).

Таблица 14. Взаимосвязь маркеров воспаления со значениями шкал CPIS, APACHE II.________________________________________________________

Шкала APACHE II CPIS

показатель г Р г Р

CRPi, мг/л 0,341 0,121 0,518 0,014

CRP2, мг/л 0,656 0,001 0,440 0,040

Nt-pro-BNP, фмоль/л 0,240 0,283 -0,139 0,593

IL-6, пг/мл 0,679 0,003 0,157 0,549

TNF- а, пг/мл -0,026 0,932 -0,140 0,534

Лейкоциты крови, х 109/л клеток -0,068 0,767 0,139 0,539

Проведение респираторной поддержки потребовалось половине (50%) больных ХОБЛ с НП: ИВЛ - у 3 (13,6%), неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) - у 8(36,4%); оксигенотерапию в условиях стационара проводили у 20 (90,9%) больных. Перевод в ОРИТ по поводу НП понадобился 16(72,7%) больным. Средняя продолжительность госпитализации больных ХОБЛ с НП составила 42,6±20,3 дней. Во время госпитализации умерло 6 (27,3%) пациентов. Непосредственной причиной смерти у 5 больных была НП с развитием острой дыхательной недостаточности, у 1 - полиорганная недостаточность. В течение последующих 6 месяцев наблюдения умерло 11 (50,0%) больных ХОБЛ.

Как видно из табл. 15, сравнение уровней биомаркеров воспаления показало достоверное повышение продукции 1Ь-6 у умерших по сравнению с выжившими пациентами (р=0,033). Кроме того, летальный исход при НП у больных ХОБЛ был связан с отрицательной динамикой СЫР: уровень СЯР2 был значительно выше у умерших по сравнению с выжившими больными (р=0,002).

27

Таблица 15. Уровни биомаркеров воспаления у выживших и умерших больных НП.

Показатель выжившие умершие Р

11=16 п=6

СЯРі, мг/л 105,0 (78,3-143,3) 120,5 (78,5-183.5) 0,555

CRP2, мг/л 13,5 (7,8-24,5) 122,5 (79,5-187,5) 0,002

№-ргоВКР, фмоль/л 1128,7(716,1-1315,4) 1225,1 (946-1359-3) 0,598

1Ь-6, пг/мл 23,8 (8,6-47,4) 289,0 (29,3-500,0) 0,033

Т№-сс, пг/мл 6,6 (6,6-7,3) 5,9 (2,5-8,5) 0,712

СИР, - исходный уровень CRP при НП, CRP2 -уровень CRP при НП в динамике на 7-10 день от начала НП.

3.4. Биомаркеры сердечной дисфункции (№-рго-ВОТ и В№-іга§тепІ) при обострении ХОБЛ.

Уровень №-ргоВМР проанализирован у 80 больных с обострением ХОБЛ. Причинами обострения ХОБЛ были ИНДП (48,8%), пневмония (23,8%), декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ДХСН) (17,5%) и ТЭЛА (5%).

Концентрация №-ргоВ№ была повышена у 88,7% больных, В целом его уровень составил 1057,8±555,3 фмоль/мл. При сравнении уровня №-ргоВ№ достоверные различия выявлены между группами ИНДП и ТЭЛА (р=0,024) (рис. 4).

200й,00

9? '800.00

ж

о

ел.

тэ

«£• 1000.00 500.00

Рис. 4. Уровень №-ргоВ№ у больных с обострением ХОБЛ.

р=0.024

ИНДП Пневмония ДХСН ТЭЛА

Положительная бактериальная культура получена у 42(52,5%) пациентов. Концентрации №-ргоВЫР при отрицательном и положительном бактериологическом посеве мокроты не различались (1049,7±597,8 фмоль/мл уб 987,8±476,2 фмоль/мл, соответственно, р=0,977)

Анализ корреляционных коэффициентов показал значимую прямую связь №-ргоВЫР с показателем СДЛА (г=0,455, р<0,0001), с размерами ПЖ (г=0,359, р=0,004), левого предсердия (г=0,381, р=0,006), конечным диастолическим диаметром (г=0,266, р=0,027). Обратная корреляционная связь №-ргоВКР отмечалась с величиной ФВ ЛЖ (г=-0,373, р=0,001) и уровнем РаОг (г=—0,235, р=0,036). Значимой корреляционной связи между концентрациями маркеров воспаления и М-ргоВЫР не обнаружено (табл.16).

Таблица 16. Взаимосвязь №-ргоВ№ с другими биомаркерами и гемодинамическими показателями.___________________________________

Параметры Ж-рго-ВГСР, фмоль/мл Р

СЯР, мг/л 0,181 0,109

1Ь-6, пг/мл 0,132 0,246

ТЫР-а, пг/мл 0,028 0,848

РаСОг, мм рт. ст. 0,122 0,282

РаОг, мм рт. ст. -0,235 0,036

ФВ ЛЖ, % -0,373 0,001

ЛП, мм 0,381 0,006

ЛЖ, мм 0,266 0,156

КДД ЛЖ, мм 0,266 0,027

КСД ЛЖ, мм 0,218 0,072

ПЖ, мм 0,359 0,004

СДЛА, мм рт. ст. 0,455 <0,0001

Значения №-ргоВ№ были выше у умерших по сравнению с выжившими больными (1484,6±618,7 уб 1003,7±527,1 фмоль/мл, соответственно, р=0,013).

Уровни ЭД-ргоВИР достоверно повышались при ФВ ЛЖ <50% и повышении СДЛА >35 мм рт ст (рис. 5).

Площадь под кривой 1ЮС при прогнозировании СД ЛЖ для 1\Ч-ргоВМР составила 0,698 (95%ДИ 0,559-0,838, р=0,017, чувствительность 0,750,

специфичность 0,577); для легочной гипертензии - 0,709 (95%ДИ 0,563-0,855, р=0,009, чувствительность 0,843, специфичность 0,500) (рис.6).

СДЛА<35 СДЛА>35

Рис. 5. Уровни Nt-proBNP в зависимости от ФВ ЛЖ и СДЛА у больных с обострением ХОБЛ.

ОЦ-

1

г

Ґ-Г — "

ода— г

2» од- Г -7

§

V» 0,4-

02- 00- I / 1 ' 1 Г" і

1 Specificity

СДЛА> более 35 мм рт ст

1 - Spec if icily

ФВ< 50%

Рис. 6. Кривые ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании легочной гипертензии и СД ЛЖ у больных с обострением ХОБЛ.

Площадь под кривой ROC для прогнозирования летальных исходов от всех причин составила 0,726 (95%ДИ 0,516-0,936, р=0,04, чувствительность 0,861, специфичность 0,572) (рис.7).

1 - Specificity

Рис. 7. Кривая ЛОС для М-рго-ВОТ при прогнозировании летальных исходов у больных с обострением ХОБЛ.

Диагностическая и прогностическая роль ВЫР-й^теп1 изучена среди 80 больных с ИНДП (43,8%), пневмонией (32,5%), ХСН (12,5%), острым инфарктом миокарда (11,2%) (рис. 8).

5000.00

4000.00

t

a

HZ

m

T3 3000,00

г

2000.00 1000,00

BNP-fragment {>208 фмоль/мп) - 97,5%

Рис. 8. Уровень Nt-pro-BNP у больных с обострением ХОБЛ.

В целом уровни BNP-fragment (>208 фмоль/мл) были повышены у большинства (97,5%) больных, их сывороточные концентрации составили 1879,3 (1347,4-2422,3) фмоль/мл. Уровни BNP-fragment при пневмонии (р=0,007), ДХСН (р=0,002), ОИМ (р=0,012) были выше, чем при ИНДП. Достоверных различий между группами пациентов с пневмоний и ДХСН (р=0,128), пневмоний и ОИМ (р=0,651) не наблюдалось (рис 8).

Анализ корреляционных коэффициентов показал значимую связь концентраций BNP-fragment с показателями гемодинамики: АДс (г=-0,404, р<0,0001), АДд (г=-0,321, р=0,004), СДЛА (г=0,394, р<0,0001), с размерами ПЖ (г=0,418, р<0,0001), с величиной ФВ ЛЖ (г=—0,394, р<0,0001), ФУ ЛЖ (г=-

0,273, р=0,014), и уровнем Ра02 (г=-0,360, р=0,001).

Площадь под кривой ROC при прогнозировании СД ЛЖ для BNP-fragment составила 0,737 (95%ДИ 0,610-0,864, р=0,002, чувствительность 0,700, специфичность 0,633); для легочной гипертензии - 0,685 (95%ДИ 0,535-0,834, р=0,023, чувствительность 0,797, специфичность 0,562) (рис.9).

Пневмония ДХСН ОИМ

ROC Curve

1 - Specificity

СДПА> более 35 мм рт ст

1 Specificity

ФВ< 50%

Рис. 9. Кривые ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании легочной гипертензии и СД ЛЖ у больных с обострением ХОБЛ.

3.5. Биомаркеры повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) у больных с обострением ХОБЛ.

В исследование включены 80 больных. Всего среди больных зарегистрировано 28(35,0%) сердечно-сосудистых событий, 8(28,6%) из которых наблюдались в день госпитализации, остальные 20(71,4%) случаев - во время пребывания в стационаре. В среднем фиксация наличия сердечнососудистого события приходилась на 3,8±2,1 день госпитализации. Структура сердечно-сосудистых событий (ССС) представлена в табл. 17.

Таблица 17. Структура сердечно-сосудистых событий у больных с

обострением ХОБЛ.

Параметры п(%)

Острый инфаркт миокарда 9(11,3)

Отек легких 6(7,5)

Новый пароксизм мерцательной аритмии 14(17,5)

Обострение ХСН 7(8,8)

Всего 28(35,0)

По демографическим параметрам больные с и без ССС не различались между собой (табл. 18). Однако отмечались достоверные различия по уровню кардиальных биомаркеров (Н-БАВР, Тп I, ВИР-й^теМ), легочных тестов (ТЬС, РЯС, ЛУ), гипоксемии, эхокардиографических показателей (КДД ЛЖ, ФВ ЛЖ, ФУ ЛЖ, СДЛА). Длительность пребывания в стационаре у больных без ССС была дольше, чем с ССС (р=0,008), однако госпитальная летальность была выше у больных с ССС по сравнению с группой пациентов без ССС (46,4% против 11,5% соответственно, р=0,001).

Таблица 18. Характеристика больных при обострении ХОБЛ с и без кардиальных событий.___________________________ ____

Параметры ССС (-) mean±SD ССС (+) mean±SD Р

1 2 3 4

Возраст, лет 63,8±8,3 64,9±7,1 0,628

ИМТ, кг/м*' 26,7±10,1 23,7±5,6 0,427

ОФВ,, % 27,7±12,2 27,3±10,3 0,968

1 2 3 4

ФЖЕЛ, % 64,2±16,5 64,7±19,3 0,888

BNP fragment, фмоль/мл 927,4±1023.2 2339,1*1959 ,4 0,001

Тп 1 >0,5 нг/мл, п(%) 1(1,9) 16(57,1) <0,00 01

H-FABP, пг/мл 4728,8±3167, 1 9908,7±7971 ,5 0,003

CRP, мг/л 78,9±91,2 50,4±63,9 0,206

TLC, л 8,5±1,3 9,5±1,7 0,021

FRCU 6,7±1,9 7,8±2,3 0,020

RV, л 5,9±1,3 6,9±1,7 0,021

РаОг, мм рт ст 45,6±12,4 39,1±11,8 0,017

КДД ЛЖ, мм 46,7±9,9 52,6±9,3 0,015

ФВ ЛЖ, % 56,5±10,7 50,9±8,7 0,049

ФУ ЛЖ, % 31,1±7,4 26,2±5,6 0,002

СДЛА, мм рт ст 47,7±13,7 57,3±17,3 0,013

Длительность госпитализации, койко-день 24,9±7,7 19,2±9,3 0,008

Госпитальная летальность, % 11,5 46,4 0,001

Все пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с основной причиной обострения ХОБЛ: ИНДП (п=35), пневмония (п=26), ДХСН (п=10), ОИМ (п=9). Группы больных различались между собой только по частоте сердечных сокращений (р=0,016) и ФВ ЛЖ (р<0,0001).

Уровень Н-РАВР (>1600 пг/мл) был повышен у 92,5% больных (медиана 8930,7; 1(Ж 4166,7-4387,0 пг/мл).

Рис. 10. Уровни Н-РАВР и Тп I у больных с обострением ХОБЛ.

Повышение Тп1 (>0,5 нг/мл) отмечалось в 21,3% случаях (медиана 0,96;

0,72-12,3 нг/мл). Уровень Н-РАВР значимо повышался у больных с ОИМ по сравнению с группой ИНДП (р=0,003), других различий не обнаружено. Различий по уровню Тп I между группами не обнаружено (рис. 10)

Анализ значимых корреляционных коэффициентов в группах в зависимости от основной причины обострения ХОБЛ представлен на рис. 11.

BNP- H-FABP BNP- ]

fragment CRP fragment H-FABP CRP

H-FABP

(0.597)

СДЛА

(0,397)

BNP-

fragment

CRP

(0,857)

ЧСС

(0.775)

Borg

(0,383)

дхсн

H-FABP

АДс

(•0,954)

АДд

(-0.045)

Гемоглобин

(-0,339)

CRP

Borg

(0,973)

H-FABP

(0,476)

ПЖ (0,514)!

Креатинии|

(0,394)

КДДЛЖ

(0,397)

КДДЛЖ

(0,389)

КСДЛЖ

(0,420)

ЛЖ (0,600) •

Повреждение миокарда

BNP-

fragment

H-FABP

АДс

(-0.723)

АДд

(-0,684)

Тп I

АДс

(-0.744)

АДд

(-0.747)

ПЖ

(0,750)

H-FABP

(0,066)

( АДс.......

j (-0,760)

АДд

(-0,773)

Рис. 11. Взаимосвязь маркеров с другими параметрами у больных с обострением ХОБЛ.

Для прогнозирования значимости маркеров при неблагоприятных исходах построены кривые ROC (рис. 12). Площадь под кривой ROC при прогнозировании госпитального летального исхода для BNP-fragment составила

0,827 (95%ДИ 0,729-0,626, р<0,0001, чувствительность 0,789, специфичность

0,787); для H-FABP - 0,809 (95%ДИ 0,673-0,945, р<0,0001, чувствительность

0,737, специфичность 0,869).

1 - Specificity

Рис 12. Кривые ROC для BNP-fragment, H-FABP при прогнозировании летальных исходов у больных с обострением ХОБЛ.

При расчете модели пропорциональных рисков (регрессии Кокса) независимыми предикторами 30-дневной летальности явились уровни BNP-fragment (ОШ 10,9; 95% ДИ 2,5-47,6; р=0,001), H-FABP (ОШ 315,8; 95% ДИ 28,3-3529,8; р<0,0001), CRP (ОШ 2,8; 95% ДИ 1,2-6,7; р=0,022) и ЧДД (ОШ 1,4; 95% ДИ 1,2-1,6; р<0,0001), одышка по шкале Borg (ОШ 0,6; 95% ДИ 0,4-0,9; р=0,006). В последующие 6 мес наблюдения летальность пациентов определялась частотой обострений >Зраз/год (ОШ 4,9; 95% ДИ 1,9-12,7; р=0,001) и уровнем BNP-fragment (ОШ 3,3; 95% ДИ 1,2-9,7; р=0,026).

Повышение уровня Tn 1 было зафиксировано у 17 пациентов. Кривая Каплана-Майера была стратифицирована у исследуемых больных с обострением ХОБЛ согласно статусу Tn I > 0,5 нг/мл для расчета 30-дневной летальности (рис. 13). Выживаемость пациентов была хуже при повышении Тп 1 > 0,5 нг/мл, чем при его уровне < 0,5 нг/мл (log-rank test, р<0.0001).

срок_наблюд

Рис 13. Кривая Каплана-Майера согласно статусу Тг I > 0,5 нг/мл для расчета 30-дневной летальности у больных с обострением ХОБЛ.

ТЭЛА обнаружено у 5(2,8%) больных, у 3 больных с высокой клинической вероятностью развития ТЭЛА, у 2 больных с промежуточной клинической вероятностью.

Рис 14. Уровни Б-димера у больных с обострением ХОБЛ.

Уровень О-димера достоверно повышался у больных с ТЭЛА и пневмонией по сравнению с ИНДП (р=0,005 и р<0,0001; р=0,017 и р<0,0001, соответственно). Значения О-димера у больных с ТЭЛА и пневмонией были сопоставимы (рис. 14).

3.6. Динамика сывороточного лептина у больных ХОБЛ при альвеолярной гиповентиляции.

В исследование были включены 19 пациентов с синдромом-ожирения гиповентиляции и ХОБЛ, которые были госпитализированы в стационар с гиперкапнической ОДН. Демографические, клинические, функциональные параметры и концентрации биомаркеров представлены в табл. 19. Всем пациентам проводили НВЛ в режиме В1РАР 10-14 дней (1РАР 19.3±2.5 стН20, ЕР АР 9.8±1.1 стН20, РЮ2 37.6±8.3%).

Таблица 19. Характеристика пациентов с СОГ и ХОБЛ.

Параметры Значения

Пол, м/ж 11/8

Возраст, лет 55,9±12,2

ИМТ, кг/м' 56,7±8,3

Актуальные курильщики, п(%) 12(63)

ИК, пачек/лет 21,5±16,4

Индекс Charlson, баллы 5,8±1,1

ЧДД, мин' 25,5±2,8

Одышка по шкале Borg, баллы 6.7±1,3

ЧСС, мин1 104,2±12,1

АДс, мм рт ст 150,3±27,6

АДд, мм рт ст 88,9±11,9

ФЖЕЛ, % от долж. 68,6±14,2

ОФВь % от долж. 58,7±14,8

СДЛА, мм рт ст 47,7±18,1

ФВ ЛЖ, % 52.8±5,8

Гемоглобин, г/л 144.2±35.0

Лейкоциты крови, х 109/л 8,3±2,1

D-димер, мг/л 0,2±0,1

Как видно из табл. 20, в целом у всех больных улучшилась оксигенация и снизилась гиперкапния на фоне терапии НВЛ. На 10-14 день НВЛ также отмечалось достоверно снижение уровней лептина и СЯР. Однако динамика

газов артериальной крови и лептина у некоторых больных с СОГ и ХОБЛ отличалась от общей тенденции.

Таблица 20. Динамика лабораторных показателей у больных СОГ и

ХОБЛ на фоне терапии НВЛ.

Параметры Исходно После НВЛ Р

РаОз, мм рт ст 42.6±10.9 63.7±6.3 <0.0001

РаСС>2, мм рт ст 58.5±12.2 44.7±5.7 <0.0001

рн 7,31±0,06 7.39±0.04 0.032

Лептин,нг/л 38.6±9.7 32.1±12.5 <0.001

С ЯР, мг/л 34.7±16.6 10.6±2.5 <0.0001

У 9 пациентов наблюдалась медленная редукция уровня гиперкапнии и их уровни лептина снижались на фоне НВЛ без достоверной разницы (табл. 21).

Таблица 21. Параметры пациентов с СОГ и ХОБЛ в зависимости от

динамики лептина.

Параметры Быстрая динамика РаС02 Медленная динамика РаС02 Р

1 2 3 4

Пациенты, п 10 9 -

Возраст, лет 59.4±5.9 49.4±6.6 0.678

Пол, м/ж 4/6 7/2 0.170

Индекс СИагкоп, баллы 5.7±0.9 5.9±0.7 0.898

ИМТ, кг/м" 52.1±9.7 60.9±3.9 0.043

ФВ ЛЖ, % 55.2±6.4 50.6±4.3 0.045

СДЛА, мм рт ст 38.7±11.7 55.8±19.6 0.082

ЧСС, мин"1 104.7±10.8 103.8±13.6 0.902

АДс, мм рт ст 161.7±25.7 140.0±26.2 0.099

АДд, мм рт ст 91.1 ±14.5 87.0±9.1 0.787

ЧДД, мин'1 24.4±1.6 26.4±3.4 0.306

pH 7.34±0.04 7.31±0.01 0,041

РаОг, мм рт ст 47.7±9.9 37.9±8.4 0.041

РаСС>2,мм рт ст 56.8±8.7 64.9±10.6 0.045

Лептинь нг/л 40.8±9.8 41.4±4.6 <0.0001

Лептинг, нг/л 20.4±8.7 39.1±5.6 <0.0001

С ЯР, мг/л 37.2±20.1 32.4±13.4 0.683

ФЖЕЛ, % от долж. 66.7±16.5 70.3±12.6 0.594

ОФВ1, % от долж. 62.7±18.5 55.1±10.2 0.436

ТЬС, % от долж. 88.7±10.8 113.0±9.4 0.102

1 2 3 4

ЯУ, % от долж. 103.9±16.9 173.0±12.3 0.102

01X0, % от долж. 90.3±37.7 95.4±20.8 0,724

ІРАР, см НгО 18.1±3.3 20.4±0.8 0.0

ЕРАР, см Н20 9.7±1.3 10.1±0.7 0.297

Повторная госпитализация в течение 3 мес. после выписки, п 4 7 0.041

Лептин 1 - уровень лептина а 1 день госпитализации, Лептин 2 - уровень лептина на 10*14 день НВЛ. Быстрое снижение РаСС>2 - снижение уровня РаС02 на 25% на 3 день проведения НВЛ.

Медленное снижение уровня РаСОг - снижение уровня РаСО^ на 10% на 3 день проведения НВЛ.

Пациенты с медленной кинетикой лептина имели более высокий ИМТ, тяжелую гипоксемию, выраженный ацидоз, более низкую ФВ ЛЖ (р<0,05). Эти пациенты нуждались в подборе более жестких параметров НВЛ и чаще повторно госпитализировались в течение 3 месяцев после данной выписки из стационара (п=7, р<0,041).

В табл. 22 представлены корреляционные коэффициенты для лептина и других параметров.

Таблица 22. Взаимосвязи уровней лептина с другими параметрами больных СОГ и ХОБЛ.

Параметры Лептин, нг/мл

г Р

Возраст, лет 0.270 0.264

ИМТ, кг/м" 0.171 0.483

ФВ ЛЖ, % 0.419 0.136

СДЛА, мм рт ст 0.299 0.214

pH -0.299 0.214

АРаОг, мм рт ст 0.750 <0.0001

ДРаСОг, мм рт ст -0.490 0.040

СЯР, мг/л -0.012 0.962

ФЖЕЛ, % от долж. -0.670 0.784

ОФВ|, % от долж. -0.098 0.689

ТІХ, % от долж. -0.730 0.063

ЯУ, % от долж. -0.760 0.040

ОЬСО, % от долж. 0.0318 0.487

Как видно из табл. 23 уровень лептина на момент госпитализации отрицательно коррелировал с остаточным объемом легких, (г=-0.76, р=0.04), динамика лептина (Д лептина) коррелировала с Д РаС02 (г=-0.49, р=0.04) и Д Ра02 (г=0.75, р=<0.0001).

Таблица 23. Коэффициенты корреляции Spearman для уровней лептина и показателей газов артериальной крови.___________________

Параметры Д Лептин (Лептин 2 - Лептин 1), нг/мл

г Р

pH 1 -0.315 0,189

pH 2 -0.462 0,047

РаОг 1, мм рт ст -0.520 0,022

РаС021, мм ртст 0.487 0,035

pH 1, РаОг 1, РаС02 1 -в первый день госпитализации, pH 2 после терапии HBJ1

Заключение

Обострение ХОБЛ характеризуется усилением локального и системного воспаления, а также повышенным риском сердечно-сосудистых событий.

Изученный спектр биомаркеров отражает роль различных легочных и внелегочных факторов в патогенезе обострений ХОБЛ и их связь с течением и прогнозом заболевания (рис.14).

Рис. 14. Схема точек приложения диагностической роли биомаркеров при обострении ХОБЛ.

Согласно полученным результатам, мы предлагаем рассмотреть изученные биомаркеры в качестве инструментов, которые могут улучшить ведение больных с обострением ХОБЛ.

1. С11Р - маркер активной бактериальной инфекции, инструмент для назначения антибактериальной терапии и ее мониторинга (рис.14):

- Уровень СЯР<16,5 мг/л - антибиотикотерапия не рекомендуется -Уровень СЯР>16,5 мг/л - антибиотикотерапия рекомендуется -Уровень СЯР>51,5 мг/л - антибиотикотерапия обязательна.

Рис. 14. Алгоритм оценки уровня С ЯР при обострении ХОБЛ.

-Быстрое снижение уровня СЯР от исходного уровня свидетельствует об эффекте терапии и целесообразности ее продолжения/отмены, при отсутствии динамики маркера или его повышение от исходных цифр рассмотреть развитие осложнений, провести ревизию диагноза (рис.14).

Диагностическая и прогностическая значимость других биомаркеров при различных аспектах обострения ХОБЛ представлена в табл. 24,25,26.

Таблица 24. Диагностическая ценность №-ргоВ№, ВОТ-Л^теп! для диагностики систолической дисфункции у пациентов с обострением ХОБЛ.

Параметр Площадь под кривой [ЮС Р 95% ДИ Пороговый уровень Чувст. Спец.

Nt-proBNP, фмоль/мл 0,698 0,017 0,559-0,838 902,1 0,750 0,577

BNP fragment, фмоль/мл 0,737 0,002 0,610-0,864 943,0 0,700 0,633

Таблица 25. Диагностическая ценность >и-ргоВ№, ВОТ-Гга§теп1 для диагностики легочной гипертензии у пациентов с обострением ХОБЛ.

Параметр Площадь под кривой ЯОС Р 95% ДИ Пороговый уровень Чувст. Спец.

Nt-proBNP, фмоль/мл 0,709 0,009 0,563-0,855 585,2 0,843 0,500

BNP fragment, фмоль/мл 0,685 0,023 0,535-0,834 369,5 0,797 0,562

Таблица 26. Предикторы госпитальной летальности у больных с обострением ХОБЛ._______________________________________________________

Параметр Площадь под кривой ЯОС Р 95% ДИ Пороговый уровень Чувст. Спец.

FABP, пг/мл 0,809 <0,0001 0,673-0,945 6594,2 0,737 0,869

BNP fragment, фмоль/мл 0,827 <0,0001 0,729-0,926 1364,9 0,789 0,787

Nt-proBNP, фмоль/мл 0,726 0,040 0,516-0,936 932,4 0,861 0,572

Алгоритм использования биомаркеров представлен на рис. 15.

Г

Nt-proBNP ; BNP-fragment j

сн

____г :

ФСЯР

Tn I H-FABP

CRP

~~г—

X

tCRP

D-dimer

Повреждение I миокарда |

Инфекция

ТЭЛА

Рис. 15. Алгоритм использования биомаркеров при обострении ХОБЛ.

выводы

1. Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ встречается в =19% всех наблюдений. Независимыми предикторами 30-дневной летальности больных ХОБЛ с ВП являются уровни CRP на момент госпитализации и индекс коморбидности Charlson. Предикторами повторной госпитализации в течение 6 месяцев являются индекс коморбидности Charlson, частота обострений ХОБЛ >3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (стадия IV по GOLD).

2. Нозокомиальная пневмония среди госпитализированных больных ХОБЛ выявлена в 12% наблюдений. Уровень сывороточного CRP значимо повышается при развитии нозокомиальной пневмонии по сравнению с исходными значениями CRP в первые дни госпитализации. Концентрации CRP при развитии НП имеют прямую зависимость со шкалами CPIS и APACHE II.

3. Пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у больных с обострением ХОБЛ составляет >16,5 мг/л (чувствительность 0,931, специфичностью 0,932).

4. Пороговый уровень CRP>51,5 мг/л является предиктором наличия внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ (чувствительность 0,870, специфичность 0,910). При развитии осложнений пневмонии концентрации сывороточного CRP достоверно повышаются.

5. Уровни NT-pro-BNP и BNP-fragment повышены у большинства пациентов с обострением ХОБЛ. Повышение концентраций NT-pro-BNP и BNP-fragment при обострении ХОБЛ наблюдается при наличии легочной гипертензии и систолической дисфункции левого желудочка. Повышение уровней NT-pro-BNP и BNP-fragment является неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов с обострением ХОБЛ.

6. Уровни биомаркера повреждения миокарда H-FABP повышены у большинства больных с обострением ХОБЛ (92,5%). Повышение Tn I (>0,5 нг/мл) отмечено в 21,3% случаев всех обострений ХОБЛ.

7. Предикторами госпитальной летальности при обострении ХОБЛ являются уровни ВОТ-й^тем и Н-РАВР.

8. Маркер повреждения миокарда Н-РАВР значимо повышен у больных с ХОБЛ при развитии инфекции нижних дыхательных путей. Выявленные значимые положительные корреляции у больных с инфекционным обострением (бронхит, пневмония) между Н-РАВР с ВМР-й^тепЪ выраженностью одышки, конечно-дистолическим диаметром левого желудочка свидетельствуют о кардиальном стрессе при обострении ХОБЛ. Повышенные уровни Н-РАВР при пневмонии отражают ее тяжесть. Доказана прогностическая роль Н-РАВР у больных с обострением ХОБЛ.

9. Прямые корреляции СКР с размерами левого желудочка (конечносистолическим и конечно-диастолическим диаметрами), отрицательная связь с фракцией выброса левого желудочка в группе больных с пневмонией, а в группе ХСН - с уровнем В№-&а§теп1 свидетельствуют об участии системного воспаления в патогенезе сердечной дисфункции.

10. Частота встречаемости ТЭЛА при обострении ХОБЛ составляет 3%. Сроки госпитализации больных с ТЭЛА были дольше, чем при других причинах обострения ХОБЛ, показатели госпитальной летальности не различались.

11. Отсутствие динамики лептинемии у больных ХОБЛ с альвеолярной гиповентиляцией при развитии гиперкапнической ОДН ассоциируется с медленным снижением гиперкапнии, что требует коррекции параметров респираторной поддержки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики бактериальной инфекции у больных при обострении ХОБЛ значение СЯР составляет >16,5 мг/л;

2. При диагностике пневмонии у больных ХОБЛ пороговое значение СЯР составляет >51,5 мг/л.

3. Прогностическое значение для больных ХОБЛ с ВП имеют уровни CRP на момент госпитализации и индекс коморбидности Charlson.

4. Прогностическое значение для больных ХОБЛ с НП имеют значения шкалы APACHE II и концентрации CRP и IL-6 в сыворотке крови.

5. При диагностике СД ЛЖ пороговое значение уровня Nt-proBNP составляет 902,1 фмоль/мл, BNP-fragment - 943,0 фмоль/мл.

6. При повышении СДЛА >35 мм рт ст у больных ХОБЛ пороговое значение уровня Nt-proBNP составляет 585,2 фмоль/мл, BNP-fragment - 369,5 фмоль/мл.

7. Уровни Nt-pro-BNP >932,4 фмоль/мл и BNP-fragment >1364,9 фмоль/мл является неблагоприятным прогностическим фактором летальности от всех причин пациентов с обострением ХОБЛ.

8. Прогностическое значение для больных с обострением ХОБЛ имеют значения H-FABP >6594,2 пг/мл и Tn I >0,5 нг/мл.

9. Динамика сывороточного лептина при синдроме альвеолярной гиповентиляции и гиперкалнической ОДН у больных ХОБЛ определяет эффекты НВЛ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова ПА., Чучалин А.Г. Пневмония как причина острой дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ. // Пульмонология.-2006. №5.-С.115-121.

2. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Нуралиева Г.С. Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности левофлоксацина при обострении ХОБЛ. // Пульмонология.-2007.-№ 6,- С.67-72.

3. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Какую информацию дает С-реактивный белок у больных ХОБЛ? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология.-2007.-№ З.-С. 11-14.

4. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмонологические взаимоотношения. // Сердце 2007; №6 (38): 305-309.

5. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Царева Н.А., Зубаирова П.А. Исследование терапевтической эквивалентности дженерического препарата левофлоксацина при инфекционных заболеваниях нижних дыхательных путей. // Пульмонология,- 2008.- №1,- С.93-100.

6. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации. // Пульмонология.- 2008.- №1.- С. 5-13.

7. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Возможности С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. // Уральский мед журнал,-2008; №13: 19-24.

8. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Лещенко И.В., Игнатова Г.Л., Гайдар Е.Н., Баймаканова Г.Е. Эффективность и безопасность гемифлоксацина при инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких: открытое проспективное мультицентровое исследование. // Пульмонология.-2008.-№ 6,- С.39-47

9. Авдеев С. Н., Баймаканова Г. Е. Сердечно-сосудистые заболевания у больных

ХОБЛ: проблемы выбора лекарственных препаратов. // Атмосфера.

Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 2 (29). - С. 3-4.

Ю.Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. С-реактивный белок - новый или старый маркер бронхолегочных инфекций? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008.-Х» 4.-С. 26-32

11.Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Особенности клинической картины и течения внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология,- 2009; №2: 33-41.

12.Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Чучалин А.Г., Роль С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких. И Пульмонология,- 20Ю.-№ 2,- С.49-55.

13. Авдеев С.Е., Баймаканова Г.Е., Зубаирова Е.А. Чучалин А.Г. Нозокомиальная пневмония у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология,- 2010.-№ 4.-С.58-65.

14. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Ингаляционные глюкокортикостероиды и риск развития пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология.-2010.-№ 5.-С.101-109.

15. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Использование биомаркеров для диагностики сердечной дисфункции у больных ХОБЛ. // Респираторная медицина. -2011,-№1.-С.27-31.

16.Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н. Диагностическая и прогностическая значимость М-отрезка мозгового натрийуретического пептида (№-ргоВЫР) при обострении ХОБЛ. // Пульмонология.-2011.-№ 6.-С.80-86.

17. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н. Значение С-реактивного белка для диагностики пневмонии. // Материалы, 16-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Казань,- Сборник резюме,- 2007: 284 (с. 121).

18.Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н. Возможности С-реактивного белка в диагностике пневмонии у больных ХОБЛ. // Материалы, 16-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Казань,- Сборник резюме.- 2007: 569 (с.223).

19. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Чучалин А.Г. Системное воспаление при госпитальной пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Сборник трудов XIX национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2009: 175.

20.Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Зыков К.А., Ткачев Г.А., Чучалин А.Г. Мозговой натрийуретический пептид при острой дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ. Сборник трудов XX национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2010: 283-284.

21.Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Динамика лептина у больных с синдромом ожирения-гиповентиляции с гиперкапнической ОДН при проведении неинвазивной вентиляции легких. // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 103.

22.Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Течение внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2009: 40.

23.Зубаирова П.А., Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Значение С-реактивного белка для диагностики нозокомиальной пневмонии у больных с обострением ХОБЛ. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2009: 50.

24. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П. А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Прогностические факторы летальности и повторных госпитализаций у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2010: 17.

25. Зубаирова П.А., Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Особенности нозокомиальной пневмонии (НП) у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2010: 29-30.

26. Зубаирова П.А., Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Этиологическая структура инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких. // материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2010: 30-31.

27.Baimakanova G, Zubairova Р, Avdeev S, Chuchalin A. Performance of rapid, bedside whole blood C-reactive protein (CRP) test as a diagnostic test for bacterial infection and pneumonia in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. // Eur Respir J 2007; 29 (Suppl): 556s.

28.Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P. et al. N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patient with acute exacerbations (AE) of COPD. // Eur Respir J 2008; P3111; 535s.

29. Avdeev S, Baimakanova G, Popova X, Chuchalin A. Non-invasive ventilation (NIV) in-hospital-acquired pneumonia (HAP) of non-ICU COPD patients. // Eur Respir J 2008; P3111; 332s.

30. Avdeev S, Baimakanova G, Zubairova P, Chuchalin A. Community-acquired pneumonia (CAP) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // Eur Respir J 2009; P3474; 607s.

31.Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P, Chuchalin A. Hospital-acquired pneumonia (HAP) in non-ICU COPD patients. // Eur Respir J 2009; P3475; 607s.

32. Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P, Chuchalin A., Zykov K., Tkachov G. B-type natriuretic peptide (BNP) in COPD patients with acute respiratory failure (ARF) // Eur Respir J 2010; P5216; 607s.

33.Baimakanova G, Avdeev S, Chuchalin A. Leptin kinetics in patient with obesity hypoventilation syndrome (OHS) during non-invasive ventilation (NIV). // Eur Respir J 2011; P3786; 684s.

Список сокращений:

АДд - диастолическое артериальное давление АДс - систолическое артериальное давление ВП - внебольничная пневмония ДИ - доверительный интервал

ДХСН - декомпенсация хронической сердечной недостаточности

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИНДП - инфекция нижних дыхательных путей

КДЦ ЛЖ - конечный диастолический диаметр левого желудочка

КСД ЛЖ - конечный систолический диаметр левого желудочка

ЛГ - легочная гипертензия

ЛП - левое предсердие

НВЛ - неинвазивная вентиляция легких

НП - нозокомиальная пневмония

НПЦ - негативная предиктивная ценность

ОДЫ - острая дыхательная недостаточность

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ[ - объем форсированного выдоха за 1 сек

ОШ - отношение шансов

ПЖ - правый желудочек

ППЦ - позитивная предиктивная ценность

сГКС - системные глюкокортикостероиды

СД ЛЖ - систолическая дисфункция левого желудочка

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СН - сердечная недостаточность

СОГ - синдром ожирения-гиповентиляции

ССС - сердечно-сосудистые события

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФУ ЛЖ - фракция укорочения левого желудочка

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

BNP-fragment - Brain Natriuretic Peptide Fragment

CRP - C-reactive protein (С-реактивный белок)

DLco - диффузионная способность легких

DLcc/VA - отношение диффузионной способности легких к альвеолярному объему.

FEVi - объем форсированного выдоха за 1 секунду

FRC - функциональная остаточная емкость

FVC - форсированная жизненная емкость легких

H-FABP - Heart-type fatty acid-binding proteins

IL-6 - Interleikin-6

Nt-proBNP - N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide

RV - остаточный объем легких

TLC - общая емкость легких

Tn I -Troponin I

TNF-a - tumor necrosis factor a

VC - жизненная емкость легких

Бумага «БуйоСору». Формат 60x90 1/16.

Тираж 100 экз. Подписано в печать 07.02.2012 г. Отпечатано в типографии ООО КМП «Фирма ЭРА» 105484, Москва, Сиреневый б-р, д.72 Тел.; (499) 464-1774, 8(903) 194-3190

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, и представляет собой значимую экономическую и социальную проблему. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [GOLD, 2011], и к 2020 г. ожидается, что она будет находиться на 3-м месте [Murray & Lopez, 1997].

Эпизоды обострений ХОБЛ играют существенную роль в увеличении заболеваемости, смертности и затрат на лечение заболевания. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни [Seemungal et al., 1998], быстрому снижению функции легких и прогрессированию заболевания [Donaldson et al., 2002, Perera, et al., 2007]. Тяжелое обострение заболевания, приводящее к острой дыхательной недостаточности (ОДН), является основной причиной смерти больных ХОБЛ [Zielinski et al., 1997].

Как известно, 50-70% всех обострений ХОБЛ обусловлены инфекцией нижних дыхательных путей [Sapey & Stockley, 2006], 10% развиваются за счет атмосферных поллютантов, до 20-40% эпизодов обострения приходится на сердечно-сосудистые события (ТЭЛА, декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) и др.) [Janssens, 2001, Rutten et al., 2005, Tapson, 2008]. Этиология 30% всех обострений ХОБЛ не выяснена [Sapey & Stockley, 2006].

Обострения любой этиологии у пациентов с любой степенью тяжести заболевания могут являться причиной осложненного течения и летальности ХОБЛ [Calverley et al., 2007, Wedzicha et al., 2008, Ferguson et al., 2008, Fernandez С., et al., 2009, Huiart et al., 2005], а выявление причины обострения, особенно при наличии сложного коморбидного фона, 5 представляет значительные трудности [Lesser et al., 1992, Hull et al., 1997, Rutten et al., 2005, Hunt et al., 2001]. Следовательно, идентификация причины обострения болезни является важной проблемой в ведении больных ХОБЛ.

Использование культуральных методов диагностики для установления причины обострения ХОБЛ остается спорным из-за хронической колонизации микроорганизмами дыхательных путей у большинства пациентов ХОБЛ [Lacoma et al., 2009]. Традиционный маркер прогрессирования ХОБЛ - объем форсированного выдоха за 1 с (OOBi) -слабо коррелируют с симптомами болезни и не отражает эффекты внелегочных проявлений [Jones & Agusti, 2006]. В связи с этим, новые стратегии ведения больных ХОБЛ являются необходимыми не только для выявления причины обострения болезни, но и для оценки индивидуального риска для каждого пациента.

В настоящее время оценка биологических маркеров стала новым инструментом ведения больных ХОБЛ. Биологические маркеры, которые могут оценить различные аспекты ХОБЛ, такие как патогенез, тяжесть, прогноз болезни и ответ на терапию, были изучены во многих исследованиях [Barnes et al., 2006, Cazzola & Novelli, 2010], однако по мере накопления объема данных возникло много сложностей по их интерпретации, воспроизводимости и корреляции с другими параметрами ХОБЛ [Ilyin 2004, Cazzola & Novelli, 2010]. В связи с этим, дальнейшее изучение профиля биомаркеров является необходимой и важной задачей для верификации причин обострения ХОБЛ и поиска возможных взаимосвязей с ориентированными на пациента результатами.

Цель исследования: - изучить причины обострения, особенности их клинической картины, течения, прогноза и провести комплексную оценку диагностической и прогностической значимости сывороточных биомаркеров у больных с обострением ХОБЛ.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения, диагностическую и прогностическую роль сывороточных биомаркеров воспаления (CRP, IL-6, TNF-a) при обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными причинами (инфекции нижних дыхательных путей, внебольничная и нозокомиальная пневмонии).

2. Оценить диагностическую и прогностическую роль биомаркеров сердечной дисфункции (Nt-pro-BNP, BNP-fragment) при обострении ХОБЛ.

3. Изучить диагностическую и прогностическую значимость биомаркеров повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) при обострении ХОБЛ.

4. Изучить частоту, клинические особенности и исходы ТЭЛА, а также роль биомаркеров (D-димер, Nt-proBNP) в ее диагностике у больных с обострением ХОБЛ.

5. Проанализировать динамику биомаркера лептина сыворотки у больных с обострением ХОБЛ при синдроме альвеолярной гиповентиляции.

Научная новизна:

Впервые показано, что:

- С-реактивный протеин (CRP) является чувствительным и специфичным маркером для диагностики бактериальной инфекции и пневмонии у больных ХОБЛ: пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у больных с обострением ХОБЛ составляет >16,5 мг/л (чувствительность 93%, специфичность 93%), пороговое значение

CRP для диагностики пневмонии у больных ХОБЛ составляет >51,5 мг/л (чувствительность 87%, специфичность 91%);

- 30-дневная летальность больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией может быть предсказана концентрацией CRP на момент госпитализации и индексом коморбидности Charlson; 6 месячная летальность - индексом коморбидности Charlson;

- предикторами повторной госпитализации больных после обострения ХОБЛ в течение 6 мес являются индекс коморбидности Charlson, частота обострений ХОБЛ >3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (ст. IV по классификации GOLD);

- концентрации Nt-proBNP и BNP-fragment являются предикторами госпитальной летальности от всех причин у больных с обострением ХОБЛ;

- выявленные корреляционные связи указывают на ассоциацию повышенных уровней Nt-proBNP и BNP-fragment с дисфункций правого и левого желудочков, легочной гипертензией, с гипоксемией при обострении ХОБЛ;

- концентрации биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I) повышаются при обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными факторами и декомпенсацией хронической сердечной недостаточности;

- при обострении ХОБЛ повышенные уровни биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I) ассоциированы с 30-дневной летальностью от всех причин;

- летальность от всех причин больных ХОБЛ в течение 6 мес после эпизода обострения определяется уровнями BNP-fragment во время госпитализации и частотой обострения болезни > 3 раз в год;

- динамика концентрации лептина сыворотки у больных с обострением ХОБЛ и синдромом альвеолярной гиповентиляции позволяет прогнозировать эффекты респираторной поддержки во время эпизода ОДН.

Практическая значимость:

Определение CRP является ценным маркером для скрининга и подтверждения активного инфекционного обострения ХОБЛ, внебольничной и нозокомиальной пневмонии, что важно для решения тактики лечения у данной категории больных.

У больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией отмечено более значимое повышение температуры тела, более частые ознобы и боли в грудной клетке, по сравнению с больными ХОБЛ без пневмонии. Наличие внебольничной пневмонии ухудшает прогноз больных ХОБЛ.

Концентрации NT-pro-BNP и BNP-fragment значимо повышены у больных с обострением ХОБЛ и легочной гипертензией, а также с систолической дисфункцией левого желудочка. Повышение уровней NT-pro-BNP и BNP-fragment является неблагоприятным прогностическим фактором для больных с обострением ХОБЛ. Обострение ХОБЛ сопровождается повышением уровней биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I), что также является предиктором госпитальной летальности больных с ХОБЛ.

Оценка динамики лептинемии у больных с ХОБЛ и синдромом альвеолярной гиповентиляции при развитии острой гиперкапнической дыхательной недостаточности позволяет прогнозировать эффекты неинвазивной вентиляции легких и помогает корректировать ее параметры.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Обострение ХОБЛ характеризуется усилением локального и системного воспаления, а также повышенным риском сердечнососудистых событий.

Изученный спектр биомаркеров отражает роль различных легочных и внелегочных факторов в патогенезе обострения ХОБЛ и их связь с течением и прогнозом заболевания.

Изученные маркеры позволяют прогнозировать течение болезни (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин, D-димер), мониторировать эффекты терапии (CRP, лептин); прогнозировать клинические исходы (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин); проводить мониторинг неблагоприятных реакций (CRP, Nt-proBNP, BNP-fagment, Troponin I, H-FABP, лептин), выявлять новые биологические механизмы, участвующие в патогенезе обострения ХОБЛ (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин, D-димер), и рассматривать вопросы о коррекции терапии (CRP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин).

Связь работы с научными программами.

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации темы 01201180319).

Внедрение результатов исследования.

Результаты, полученные в ходе работы над диссертацией, внедрены в клиническую работу пульмонологического и 1-го и 2-го терапевтических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ №57 г.Москвы. Основные положения диссертации включены в учебную программу кафедры пульмонологии ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Копенгаген, 2007; Мюнхен, 2008; Вена, 2009; Барселона, 2010, Амстердам, 2011 гг.);

- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м, 21-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006; Казань, 2007; Екатеринбург, 2008; Москва, 2009-10; Уфа, 2011 гг);

- Научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва 2007, 2008, 2009, 2010, 2011 гг.);

- Совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ (Москва, 2009, 2010, 2011 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 35 печатных научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 14 - статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 214 страницах машинописи. Состоит из введения, глав: обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Иллюстрирована 15 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель содержит 26 отечественных и 411 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

выводы

1. Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ встречается в -19% всех наблюдений. Независимыми предикторами 30-дневной летальности больных ХОБЛ с ВП являются уровни CRP на момент госпитализации и индекс коморбидности Charlson. Предикторами повторной госпитализации в течение 6 месяцев являются индекс коморбидности Charlson, частота обострений ХОБЛ > 3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (стадия IV по классификации GOLD).

2. Нозокомиальная пневмония среди госпитализированных больных ХОБЛ выявлена в 12% наблюдений. Уровень сывороточного CRP значимо повышается при развитии нозокомиальной пневмонии по сравнению с исходными значениями CRP в первые дни госпитализации. Концентрации CRP при развитии НП имеют прямую зависимость со шкалами CPIS и APACHE II.

3. Пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у больных с обострением ХОБЛ составляет >16,5 мг/л (чувствительность 0,931, специфичностью 0,932).

4. Пороговый уровень CRP>51,5 мг/л является предиктором наличия внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ (чувствительность 0,870, специфичность 0,910). При развитии осложнений пневмонии концентрации сывороточного CRP достоверно повышаются.

5. Уровни NT-pro-BNP и BNP-fragment повышены у большинства пациентов с обострением ХОБЛ. Повышение концентраций NT-pro-BNP и BNP-fragment при обострении ХОБЛ наблюдается при наличии легочной гипертензии и систолической дисфункции левого желудочка. Повышение уровней NT-pro-BNP и BNP-fragment является неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов с обострением ХОБЛ.

6. Уровни биомаркера повреждения миокарда H-FABP повышены у большинства больных с обострением ХОБЛ (92,5%). Повышение Tn I (>0,5 нг/мл) отмечено в 21,3% случаев всех обострений ХОБЛ.

159

7. Предикторами госпитальной летальности при обострении ХОБЛ являются уровни BNP-fragment и H-FABP.

8. Маркер повреждения миокарда H-FABP значимо повышен у больных с ХОБЛ при развитии инфекции нижних дыхательных путей. Выявленные значимые положительные корреляции у больных с инфекционным обострением (бронхит, пневмония) между H-FABP с BNP-fragment, выраженностью одышки, конечно-дистолическим диаметром левого желудочка свидетельствуют о кардиальном стрессе при обострении ХОБЛ. Повышенные уровни H-FABP при пневмонии отражают ее тяжесть. Доказана прогностическая роль H-FABP у больных с обострением ХОБЛ.

9. Прямые корреляции CRP с размерами левого желудочка (конечно-систолическим и конечно-диастолическим диаметрами), отрицательная связь с фракцией выброса левого желудочка в группе больных с пневмонией, а в группе ХСН - с уровнем BNP-fragment свидетельствуют об участии системного воспаления в патогенезе сердечной дисфункции.

10. Частота встречаемости ТЭЛА при обострении ХОБЛ составляет 3%. Сроки госпитализации больных с ТЭЛА были дольше, чем при других причинах обострения ХОБЛ, показатели госпитальной летальности не различались.

11. Отсутствие динамики лептинемии у больных ХОБЛ с альвеолярной гиповентиляцией при развитии гиперкапнической ОДН ассоциируется с медленным снижением гиперкапнии, что требует коррекции параметров респираторной поддержки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики бактериальной инфекции у больных при обострении ХОБЛ значение CRP составляет >16,5 мг/л;

2. При диагностике пневмонии у больных ХОБЛ пороговое значение CRP составляет >51,5 мг/л.

3. Прогностическое значение для больных ХОБЛ с ВП имеют уровни CRP на момент госпитализации и индекс коморбидности Charlson.

4. Прогностическое значение для больных ХОБЛ с НП имеют значения шкалы APACHE II и концентрации CRP и IL-6 в сыворотке крови.

5. При диагностике СД ЛЖ пороговое значение уровня Nt-proBNP составляет 902,1 фмоль/мл, BNP-fragment - 943,0 фмоль/мл.

6. При повышении СДЛА >35 мм рт ст у больных ХОБЛ пороговое значение уровня Nt-proBNP составляет 585,2 фмоль/мл, BNP-fragment -369,5 фмоль/мл.

7. Уровни Nt-pro-BNP >932,4 фмоль/мл и BNP-fragment >1364,9 фмоль/мл являются неблагоприятными прогностическими факторами летальности от всех причин у пациентов с обострением ХОБЛ.

8. У пациентов с обострением ХОБЛ прогностически неблагоприятными факторами являются значения H-FABP >6594,2 пг/мл и Tn I >0,5 нг/мл.

9. Динамика сывороточного лептина при синдроме альвеолярной гиповентиляции у больных ХОБЛ отражает эффективность проводимой респираторной поддержки.