Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Обоснование патогенетической терапии функциональных расстройств печени при остром билиарном панкреатите

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОРДОВСКИЙ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени Н.П. ОГАРЕВА»

04201 459394

На правах рукописи

ТИНГАЕВ Сергей Викторович

ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ ПЕЧЕНИ ПРИ ОСТРОМ БИЛИАРНОМ ПАНКРЕАТИТЕ

14.03.03 - Патологическая физиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук

профессор А.П. Власов

Саранск, 2014

СОДЕРЖАНИЕ

С.

СОДЕРЖАНИЕ........................................................................... 2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................ 5

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................. 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................... 10

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................... 39

ГЛАВА 3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ХОЛЕЦИСТОПАНКРЕАТИТЕ................................. 51

3.1. Функциональная активность печени при остром холецистопанкреатите.......................................................... 51

3.2. Выраженность интоксикационного синдрома при остром холецистопанкреатите........................................................... 53

3.3. Изменения в системе гемостаза при остром холецистопанкреатите........................................................... 57

3.4. Изменение процессов перекисного окисления липидов и ферментативной активности в плазме крови при остром холецистопанкреатите............................................ 60

3.5. Показатели гипоксии при остром холецистопанкреатите........... 64

3.6. Показатели микроциркуляции при остром холецистопанкреатите............................................................ 66

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ХОЛЕЦИСТОПАНКРЕАТИТЕ НА ФОНЕ РАННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

РЕМАКСОЛА............................................................................. 71

4.1. Функциональная активность печени при остром холецистопанкреатите на фоне раннего применения ремаксола........ 71

4.2. Выраженность интоксикационного синдрома при остром холецистопанкреатите на фоне раннего применения ремаксола........ 74

4.3. Изменения в системе гемостаза при остром холецистопанкреатите на фоне раннего применения ремаксола...... 78

4.4. Изменение оксидативных процессов и ферментативной активности в плазме крови при остром холецистопанкреатите на фоне раннего применения ремаксола.............................................. 82

4.5. Показатели гипоксии при остром холецистопанкреатите на фоне раннего применения ремаксола................................................ 86

4.6. Показатели микроциркуляции при остром холецистопанкреатите на фоне раннего применения ремаксола........ 89

ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ХОЛЕЦИСТОПАНКРЕАТИТЕ НА ФОНЕ ОТСРОЧЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ РЕМАКСОЛА........................................................ 93

5.1. Функциональная активность печени при остром холецистопанкреатите на фоне отсроченного применения ремаксола 93

5.2. Выраженность интоксикационного синдрома при остром холецистопанкреатите на фоне отсроченного применения ремаксола 96

5.3. Изменения в системе гемостаза при остром холецистопанкреатите на фоне отсроченного применения ремаксола 99

5.4. Изменение оксидативных процессов и ферментативной активности в плазме крови при остром холецистопанкреатите на фоне отсроченного применения ремаксола................................. 103

5.5. Показатели гипоксии при остром холецистопанкреатите на фоне отсроченного применения ремаксола......................................... 107

5.6. Показатели микроциркуляции при остром холецистопанкреатите на фоне отсроченного применения ремаксола 110

ОБСУЖДЕНИЕ.......................................................................... 114

ВЫВОДЫ....................................................................................................................................................................126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................................................127

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................128

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AIII -антитромбин III; ВС - время свертывания; ВР - время рекальцификации; ДК - диеновые коньюгаты;

ИЭМ - индекс эффективности микроциркуляции; КВ - каолиновое время; ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия; МДА - малоновый диальдегид;

МТ - влияние миогенного компонента сосудистого тонуса;

НТ - влияние нейрогенного компонента сосудистого тонуса;

ПВ - протромбиновое время;

ПДФ - продукты деградации фибриногена;

ПМ - показатель микроциркуляции;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

ПШ - показатель шунтирования;

ТБК - тиобарбитуровая кислота;

ТГ - толерантность плазмы к гепарину;

ТК - триеновые конъюгаты;

ЭФ - эуглобулиновый фибринолиз.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Проблема острого панкреатита в медицине остается одной из важнейших. Безусловно, это связано с увеличением количества больных и высокой летальностью. Доля таких пациентов в отделениях неотложной абдоминальной хирургии составляет до 30 % от общего числа больных (Багненко С.Ф. и др., 2009; Гальперин Э.И., Ветшев П.С., 2009; Rau В. et al., 2005). Одной из ведущих причин панкреатита является патология билиарного тракта (билиарный панкреатит), при которой возможно сочетанное воспаление поджелудочной железы и желчного пузыря (холецистопанкреатит) (Затевахин И.И. и др., 2007; Кукош М.В. и др., 2009). По данным НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, острый холецистопанкреатит составляет по отношению к острому холециститу 11,6 % и острому панкреатиту - 16%. Достаточно высокой (более 10 %) остается летальность при данной патологии. У умерших от различных форм панкреатита холецистопанкреатит был выявлен более чем в 17 % случаев (Томашук И.П., 1992; Журавлева Ю.И., 2005; Багненко С.Ф. и др., 2009). Острый холецистопанкреатит в 68,4 % случаев протекает на фоне билиарной гипертензии (Лимина М.И., 2007). Причиной высокой летальности при остром билиарном панкреатите являются тяжесть течения заболевания, отсутствие единого лечебно-тактического подхода и показаний к оперативному лечению (Гуломов М.Ш., 1997; Чарышкин А.Л. и др., 2008; Кулиш В.А. и др., 2012; Shpatz В. et al., 2000). В последние годы предпочтение отдается консервативным или миниинвазивным методам лечения (Савельев B.C. и др., 2004; Абрамов A.A., 2005; Касумьян С.А., 2005; Коровин А.Я. и др., 2005; Баринов Ю.В., 2006; Saito М. et al., 2000).

Анатомо-физиологической основой развития билиарного панкреатита является тесная связь между общим желчным протоком и главным протоком поджелудочной железы. На ранних этапах заболевания в патологический процесс включается печень, в которой формируются изменения дистрофического, некротического и воспалительного характера (Ковальская

И.А., 2001; Генинг Т.П., Белозёрова Л.А., 2005). Поэтому вполне оправданно направление научных разработок по оптимизации (поддержанию на должном уровне) функционального состояния данного органа. Решение возможно при углубленном познании патогенетических механизмов, лежащих в основе дисфункциональных изменений печени (Власов А.П. и др., 2010). Особенно значимы эти сведения по начальным этапам развития заболевания, поскольку именно в этот срок нарушения функционального состояния органа носят компенсированный характер, что определяет реальную возможность регулировать течение патологического процесса.

Цель исследования - изучить в динамике острого билиарного панкреатита функциональное состояние печени и некоторые показатели гомеостаза, установить патогенетическое эффекты

антигипоксанта/антиоксиданта ремаксола.

Задачи исследования.

1. В динамике острого билиарного панкреатита изучить некоторые показатели гомеостаза (состояние системы гемостаза, показатели липидного обмена, гипоксии, эндогенной интоксикации), функционального состояния печени, микроциркуляции.

2. При остром билиарном панкреатите установить сопряженность нарушений гомеостаза, микроциркуляции и функционального состояния печени.

3. При остром билиарном панкреатите оценить патогенетические эффекты влияния антигипоксанта/антиоксиданта ремаксола на функциональное состояние печени, показатели гомеостаза, микроциркуляции.

4. Установить эффективность ремаксола при остром билиарном панкреатите в зависимости от давности заболевания.

Научная новизна. В динамике острого билиарного панкреатита изучен ряд показателей функционального состояния печени и гомеостаза, в том

числе системы гемостаза, гипоксии, эндогенной интоксикации, липидного метаболизма, а также микроциркуляции.

При остром билиарном панкреатите установлена сопряженность гомеостатических нарушений, микроциркуляторных расстройств с изменениями функционального состояния печени.

Доказано отсутствие существенной взаимосвязи изменений рутинных показателей функционального состояния печени с нарушениями гомеостаза и микроциркуляторными модификациями на самых ранних сроках острого билиарного панкреатита.

Оценена эффективность антигипоксанта/антиоксиданта ремаксола в коррекции расстройств гомеостаза и функционального состояния печени в зависимости от давности заболевания.

Установлена достоверная результативность

антигипоксанта/антиоксиданта ремаксола в коррекции (предупреждении прогрессирования) нарушений функционального состояния печени и расстройств гомеостаза при использовании препарата в первые двое суток от начала заболевания, существенно меньший патогенетический эффект выявлен при назначении препарата позже двух сток.

Практическая ценность работы. Исследованиями выявлена патогенетическая направленность комплексной терапии с ремаксолом острого билиарного панкреатита.

Доказана высокая эффективность такого рода терапии при своевременном ее назначении (в первые двое суток от начала заболевания).

Положения, выносимые на защиту

В самые ранние сроки острого билиарного панкреатита отсутствует существенная взаимосвязь изменений рутинных показателей функционального состояния печени с трансформациями гомеостаза и микроциркуляторными нарушениями.

Патогенетическая эффективность антигипоксанта/антиоксиданта ремаксола в коррекции расстройств гомеостаза и функционального

состояния печени при остром билиарном панкреатите зависит от продолжительности патологии.

Сравнительно высокое патогенетическое действие препарата в коррекции нарушений функционального состояния печени и расстройств гомеостаза при его использовании в первые двое суток, существенно меньшее - позже двух суток от начала заболевания.

Внедрение в практику. Разработанные положения включены в программу и используются при обучении студентов на кафедре факультетской хирургии Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». Результаты внедрены в практику работы хирургических отделений РКБ № 3 г. Саранска.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Огаревских чтениях - научно-практической конференции Мордовского университета (Саранск, 2010 - 2013), XI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (Москва, 2010), Научно-практической конференции интернов и ординаторов в рамках первой Всероссийской недели науки с международным участием, посвященной дню российской науки (Саратов, 2012), XXVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2012), XVIII межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2012), XVIII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко (Пенза, 2012), научно-практической конференции с международным участием «Успенские чтения» (Тверь, 2012), научной конференции молодых ученых Медицинского института Мордовского университета (Саранск, 2010-2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных статей, 6 из них в изданиях, рекомендованных ВАК.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Впервые заболевания желчного пузыря и поджелудочной железы в одну большую группу холецистопанкреатитов объединил в 1907 г. Delafua. В последние годы значительно возрос интерес отечественных и зарубежных ученых к проблеме острого холецистопанкреатита (ОХП). Во-первых, это связано с увеличением числа больных с данной патологией. В стационарах неотложной абдоминальной хирургии удельный вес таких пациентов достигает 30 %. Во-вторых, это связано с тяжестью заболевания. Несмотря на успехи современной анестезиологии и реаниматологии, летальность от ОХП составляет 10 % и более. Симультанные поражения органов панкреш'обилиарной системы составляют 24-45 % (Лыткин М.И., 1986; Ашрафов A.A., 1996; Giordano G. е.а., 1987).

По данным литературы у 40-60 % больных с патологией желчевыделительной системы развивается острый панкреатит, а в 12-25% случаев заболевания желчевыделительной системы сопутствуют воспалительным изменениям поджелудочной железы (Томащук И.П., 1985; Затехавин И.И., 1986; Буянов В.М., 1986; Larvin М., 1992).

Многие авторы считают, что холецистопапкреатит - это сочетание поражения желчного пузыря и поджелудочной железы, т. е. заболевание анатомически и физиологически связанных впенеченочных желчных путей и поджелудочной железы. Однако развитие холецистопанкреатита нельзя объяснить только наличием анатомически сообщающихся протоков этих органов. Следует также учитывать сложные нервно-рефлекторные и гуморальные механизмы регуляции их функций (В. М. Беличенко, 1971). Впервые острый холецистопапкреатит был признан самостоятельным заболеванием на XXVIII Всесоюзном съезде хирургов (1965).

и

Существует множество классификаций ОХП основанных на клинико-морфологических формах и тактике хирургического лечения. Д. Л. Пиковский, Ю. В. Кочнев (1971, 1974) выделяют 4 формы этого заболевания:

1) острый простой холецистопанкреатит;

2) острый обтурационный холецистопанкреатит;

3) острый холецистопанкреонекроз;

4) острый обтурационный холецистопанкреонекроз.

Такая классификация, по мнению авторов, определяет не только морфологические и клинические признаки, но и хирургическую тактику при каждой форме острого холецистопанкреатита.

Р. Т. Панченко, А. Н. Лежнев (1972) различают 3 формы холецистопанкреатита:

1) с преобладанием клинической картины острого холецистита;

2) острый деструктивный холецистит, сочетающийся с отеком или кровоизлиянием в поджелудочной железе;

3) острый деструктивный холецистопанкреатит, сочетающийся с некрозом (частичным или распространенным) поджелудочной железы.

Вопрос о причинах возникновения холецистопанкреатита является сложным и до конца нерешенным.

К факторам, способствующим возникновению острого холецистопанкреатита, относятся латентно протекающие хронические процессы в поджелудочной железе, вызванные хроническими воспалительными заболеваниями желчных путей, склероз поджелудочной железы, различные заболевания печени, желудка, двенадцатиперстной кишки и желчных путей (В.И. Филин, 1982; Вегк,1973, и др.).

Холецистопанкреатитом наиболее часто болеют лица в возрасте старше 40 лет, у которых уже имеются склеротические изменения во всех органах и системах, в том числе и в поджелудочной железе (О. И. Елецкая, 1971). Большинство исследователей считают, что в 30-80% случаев острого

холецистопанкреатита непосредственной причиной является желчнокаменная болезнь (JL Т. Лидский, 1970; В. Т. Зайцев и соавт., 1976; Opie,.. 1903; Kehr, 1907; Moucil, 1982, и др.).

Еще в 1967 году Л. Т. Лидский писал: «Роль желчнокаменной болезни в развитии острого панкреатита никем сейчас не берется под сомнение. Расхождение лишь в частоте, с которой холелитиаз и бескаменный холецистит повинны в развитии панкреатита».

Среди множества теорий развития ОХП в 20 веке была наиболее распространена теория общего канала, протоковая, или канальцевая, предложенная впервые Opie (1903). Согласно которой, закупорка конкрементом дистального отдела общего желчного протока при наличии общей ампулы приводит к затеканию желчи в протоки поджелудочной железы и активации в них ферментов. В результате этого возможно самопереваривание ткани железы.

По мнению других авторов ОХП является следствием патологии желчных путей, сопровождающейся попаданием в протоки железы инфицированной желчи, при условии наличия поврежденных ацинозных клеток ( И.Г. Руфанов, 1925; Berk, 1973 и др.).

При недостаточности запирательного аппарата главного протока поджелудочной железы внедрение конкремента в БДС ведет к рефлюксу желчи в протоки железы с последующим развитием острого панкреатита (Coinard, 1969; Ja'cobs, 1977).

Панкреатобилиарный рефлюкс, приводящий к внутрипротоковой гипертензии в сочетании с длительным стазом желчи приводит к тому, что трипсин повреждает слизистую оболочку желчных протоков и желчного пузыря (Т.В. Шаак, 1970).

Одной из причин развития билиарного острого холецистопанкреатита считается острая микротравма слизистой оболочки большого сосочка двенадцатиперстной кишки, сопровождающаяся выходом клеточной цитокиназы, активирующей ферменты железы в облас