Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Обоснование и тактика применения средств метаболической коррекции в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта у больных с полиморбидной патологией внутренних органов

На правах рукописи

ЧУДИНОВА Татьяна Николаевна

ОБОСНОВАНИЕ И ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ СРЕДСТВ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ В КОМПЛЕКТНОМ ЛЕЧЕНИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА У БОЛЬНЫХ С ПОЛИМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ВНУТРЕННИХ

ОРГАНОВ

14.01.14 - стоматология 14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005561231

2 е МАР 2015

Санкт-Петербург - 2015

005561231

Работа выполнена на кафедре терапевтической стоматологии и кафедре внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

Орехова Людмила Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапевтической стоматологии ПСПбГМУ имени академика И.П.Павлова

Горбачева Ирина Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета ПСПбГМУ имени академика И.П.Павлова

Официальные оппоненты:

Дрожжина Валентина Александровна - доктор медицинских наук, профессор кафедры стоматологии общей практики ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Баллюзек Марина Феликсовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

Ведущая организация: ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская Академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2015 года

в «-» часов на заседании Диссертационного Совета (Д.208.090.04) при

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинским университет имени акад. И. П. Павлова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8, тел. 8(812)4997104, e-mail: usovet@spb-gmu.ru) в зале заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И. П. Павлова МЗ РФ и на сайте http://spb-gmu.ru. Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Ткаченко Татьяна Борисовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюгуалыюсть темы

Воспалительные заболевания пародонта (ВЗП) продолжают оставаться одной из наиболее сложных и нерешенных проблем современной стоматологии. По данным ВОЗ, ВЗП страдает в настоящее время 70-90% взрослого населения мира (Григорьян A.C. и др., 2004; Cronin A.J., 2008).

Распространенность воспалительных заболеваний пародонта чрезвычайно велика как в развитых, так и в развивающихся странах, и она имеет существенную тенденцию к повышению (Канканян А.П., Леонтьев В.К., 1998; Lund J.P, Drews Т., Hetzer R„ Reichart P.A. 2002; Nasatzky E., Rubinstein Y., Goultschin J., Schwartz Z. 2003; Brennan P.A, Thomas G.J, Langdon J.D. 2003 и мн. др.).

Признано, что в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта существенным звеном является запуск цитокинового каскада, который включает с одной стороны, выработку провоспалительных цитокинов, а с другой - противовоспалительных медиаторов. Соотношение между группами клеточных регуляторов во многом определяет характер течения и исход заболевания, что сопряжено с патологической активацией апопто-за, риск которой резко возрастает при сочетанной патологии в организме (Ковальчук Л.В. и соавт., 2000; Seymour G.J., Gemmell Е„ 2001). Однако к настоящему времени имеются лишь единичные исследования роли цито-протекторов в формировании, течении и исходах воспалительного поражения пародонта у больных с полиморбидной внутренней патологией.

Универсальные механизмы клеточного повреждения опосредованы свободно-радикальным повреждением биохимических субстратов, метаболическими нарушениями, в частности, минеральными дисбалансами и иммунопатологическим реагированием, что имеет патогенетическое значение в развитии ВЗП.

Лечение полиморбидной патологии представляет значительные трудности, тогда как адекватная комплексная терапия является гарантом профилактики ВЗП и вносит свой вклад в реабилитацию уже измененного пародонта.

Большой интерес для решения этой проблемы представляют препараты с так называемой мультимодальной метаболической активностью, одновременно проявляющие антиоксидантное, иммунокорректирующее и противовоспалительное действие (Подопригорова В.Г. и соавт., 1999; Шумский A.B., 2005), такие как: «Милдронат», «Мексидол», «Цитофлавин», «Цик-лоферон».

Цель исследования

Разработать дифференцированные программы метаболической коррекции в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями пародонта на фоне внутренней патологии.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую эффективность применения препаратов комплексного метаболического действия - «Милдронат», «Мексидол», «Цитофлавин», «Циклоферон» с оценкой динамики состояния тканей пародонта в сопоставлении с общим состоянием организма.

2. Изучить влияние метаболической терапии на динамику ряда патогенетически значимых факторов, универсально обеспечивающих клеточную жизнеспособность:

- показателей свободно-радикального окисления белков;

- показателей баланса распределения макро- и микроэлементов

внутри- и внеклеточно.

3. На фоне применения препаратов метаболического действия оценить динамику молекулярных модификаций в плазме крови методом ла-зерно-корреляционной спектрометрии (ЛКС).

4. Разработать дифференцированные показания к использованию препаратов метаболического действия в комплексном лечении больных с ВЗП на фоне внутренней патологии.

Научная новизна

1. В работе впервые дана сравнительная оценка эффективности применения системно действующих препаратов метаболического действия у больных с ВЗП на фоне внутренней патологии.

2. Впервые изучены биохимические механизмы, определяющие ци-топротективное действие «Милдроната», «Мексидола», «Цитофлавина», «Циклоферона» у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта, ассоциированными с полиморбидной внутренней патологией.

3. Впервые доказана клиническая эффективность препаратов метаболического действия, как в отношении патологии внутренних органов, так и самого пародонта, что подтверждено данными комплексного клини-ко-лабораторного и инструментального обследования пациентов.

4. Обнаружены новые данные об эффективном восстановлении баланса присутствия в биологических средах таких жизненно важных химических элементов, как Са, Ыа, К, Ъл. и Си вплоть до нормализации

их содержания как в плазме крови, так и в эритроцитах, при этом не установлено статистически значимых преимуществ какого - либо из препаратов.

Практическая значимость работы

1. Полученные данные позволяют осуществлять оптимальный целенаправленный выбор препаратов метаболического действия в комплексном лечении больных с ВЗП с учетом полиморбидной внутренней патологии.

2. Результаты исследования мотивируют необходимость систематического контроля состояния пародонта у больных с сочетанной внутренней патологией для своевременного выявления симптомов ВЗП как одного из ранних клинических признаков тканевого ремоделирования органов-мишеней в условиях окислительного стресса, сопровождающего внутреннюю патологию и предиктора развития новых поражений внутренних органов.

3. В исследовании показана полиорганная направленность действия препаратов с метаболической мультимодальной активностью, что позволяет расширять показания для их применения как для лечения стоматологических заболеваний, так для лечения полиморбидной внутренней патологии.

Основные положения, выносимые на зашиту:

1. Множественная патология внутренних органов, объединенная системно действующими механизмами воспаления, сопряжена с формированием ряда метаболических нарушений, сопровождающих реакции окислительного стресса и приводящих к развитию воспалительных заболеваний пародонта прогрессирующего течения.

2. Для больных с воспалительными заболеваниями пародонта рекомендуется назначение препаратов комплексного метаболического действия, таких как «Милдронат», «Мексидол», «Цитофлавин», «Цикло-ферон».

3. Медикаментозная метаболическая терапия в организме поли-морбидных больных нормализует окислительно-восстановительный метаболизм серы, восстанавливает баланс распределения макро- и микроэлементов в эритроцитах и плазме крови, оптимизирует молекулярный состав плазмы крови, что коррелирует с улучшением клинического состояния, как тканей пародонта, так и пораженных внутренних органов.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования используются в терапевтическом и стоматологических отделениях Поликлиники №31 ПСПбГМУ им. ак. И.П.Павлова - клинической базы кафедры терапевтической стоматологии, а также в терапевтическом, кардиологическом, гериатричечском отделениях и дневном стационаре СПбГУЗ «Клиническая больница святителя Луки» - клинической базы кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Личный вклад автора Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, определена идея исследования и методы его выполнения, организовано диагностическое обследование пациентов, составлен и реализавон план обследования внутренних органов, проведено профилактическое стоматологическое лечение. В целом вклад автора превышает 90%.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на Научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой «Пушковские чтения», Санкт-Петербург, 20-21 ноября 2008г., III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», г. Москва, 5-7 ноября 2008г., Шестая научно-практическая конференция Ассоциация Гигиенистов Стоматологических Санкт-Петербурга и Ленинградской области, Санкт-Петербург, 15 февраля 2011г., III Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы», Санкт-Петербург 23-^4 октября 2013г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 7 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования Рф' и одна монография.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав - «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования и лечения больных ВЗП», «Обсуждение результатов исследования», заключения,

выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 198 источников на русском языке и 119 на иностранных языках. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 9 рисунками, 6 диаграммами.

Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находились 140 больных с хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии ремиссии (70 женщин и 70 мужчин), в возрасте от 29 до 62 лет, с множественными хроническими очагами инфекции ЛОР-органов (хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический гайморит), заболеваниями органов пищеварения, гипертонической болезнью, ИБС, бронхиальной астмой, сахарным диабетом II типа, хроническим циститом и др.

По результатам обследования врачом-стоматологом (объективные, дополнительные методы, в том числе рентгенологическое исследование- ортопантомограмма) для участия в исследовании отбирались только пациенты с ХГП средней степени тяжести в стадии ремиссии.

По приоритету внутренней соматической патологии пациенты были разделены на 4 группы по 35 человек.

В первую группу были включены пациенты с хронической очаговой инфекцией (ХОИ 1), такой как хронический тонзиллит, хронический ларингит, хронический фарингит, частые острые респираторные заболевания (ОРЗ), частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), хроническая герпетическая инфекция (35человек - 25%).

Во вторую группу были включены пациенты с хронической очаговой инфекцией (ХОИ 2), такой такой как хронический тонзиллит, хронический ларингит, хронический фарингит, частые острые респираторные заболевания (ОРЗ) (35человек - 25%).

В третью группу были включены пациенты с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такими как колиты, га-стродуодениты, энтериты(35человек - 25%). В четвертую группу были включены пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС), такими как ншемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь 1, II (ГБ) (35человек - 25%).

Структура сопутствующих заболеваний, формирующих полимор-бидные комплексы у наблюдавшихся пациентов, представлены в таблицах 1-4.

Во всех фуппах были выявлены сопутствующие заболевания, формирующие полиморбидные комплексы. Помимо основной соматической патологии в 1 группе пациентов диагностировали: хронический холецистит у 14 человек, хронический гастрит у 22 человек , хронический панкреатит у 6 человек , остеохондроз позвоночного столба у 32 человек , дисбактериоз у 7 человек, полиаллергия у 23 человек; во 2 группе пациентов - гипертоническая болезнь 1 типа у 12 человек , гипертоническая болезнь II типа у 7 человек, ишемическая болезни сердца у 18 человек, остеохондроз позвоночного столба у 23 человек, сахарный диабет II типа у 9 человек , заболевания печени у 5 человек; в 3 группе - гипертоническая болезнь I типа у 13 человек, гипертоническая болезнь II типа у 9 человек, ишемическая болезни сердца у 5 человек , остеохондроз позвоночного столба у 17 человек , сахарный диабет II типа у 11 человек, хронический тонзиллит у 15 человек, хронический цистит у 6 человек, заболевания печени у 7 человек ; в 4 группе - остеохондроз позвоночного столба у 25 человек , хронический тонзиллит у 11 человек , хронический цисти у 8 человек, хронический гастрит у 9 человек, заболевания печени у 5 человек, сахарный диабет II типа у 14 человек .

В каждой группе методом простой рандомизации выделили основную группу, состоящую из 20 человек, и контрольную, состоящую из 15 человек.

Для лечения установленной сочетанной патологии пациенты I группы применяли в качестве комплексного лечения «Циклоферон» (ме-тилглюкамина акридонацетат) в качестве аппликаций (Линимент Цикло-ферона 5%) ежедневно после чистки зубов утром и вечером в сочетании с приемом таблетированной формы (циклоферон 150 мг) 3 таблетки натощак в 1,2, 4, 6, 8,11,14, 17, 23 сутки.

Пациенты II группы использовали «Цитофлавин» в таблетированной форме 25 дней за 30 минут до еды 2 таблетки 2 раза в сутки и офици-нальный раствор Цитофлавина для полоскания полости рта (состав: янтарная кислота, рибоксин и коферменты-витамины — никотинамид (витамин РР) и рибофлавин мононуклеотид (витамин В2)) ежедневно после чистки зубов утром и вечером также 25 дней.

Пациенты III группы применяли «Мексидол» 125 мг в таблетированной форме по 1 таблетке 3 раза в сутки 1 месяц и официнальный раствор для полоскания полости рта (1мл раствора содержит этилметилгид-роксипиридина сукцинат 50 мг, вспомогательное вещество - вода для инъекции) ежедневно после чистки зубов утром и вечером 1 месяц.

Пациенты IV группы применяли «Милдронат» в форме капсул по 250 мг по 1 капсуле 2 раза в день 1 месяц в сочетании с раствором для полоскания полости рта, приготовленного самостоятельно из данного препарата. (состав: 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат)).

Пациенты контрольных (плацебо) групп для полоскания полости рта использовали препарат плацебо (состав: вода, физиологический раствор) в сочетании с таблетками плацебо.

Обследование всех больных в группах проводилось по единому

плану:

1. Опрос, при котором выясняли роль средств и качества гигиены полости рта и обращали особое внимание на определение функциональных возможностей пациента, оценку состояния собственного здоровья, субъективную оценку степени его болезни (качество жизни).

2. Осмотр врачом стоматологом с заполнением медицинской карты.

3. Дополнительные методы стоматологического обследования включали в себя оценку гигиенических индексов, которая проводилась по стандартным методикам:

гигиенический индекс полости рта Ю.А.Федорова и В.В.Володкиной (1971),

- упрощенный гигиенический индекс OHI-S (J.C.Green, J.R.

Vermillion, (1969),

- индекс зубного налета Silness-Loe (1964).

Оценка пародонтальных индексов по стандартным методикам включала использование:

- папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (РМА индекс, Massler, Schour 1949, в модификации Parma, 1960);

- индекс кровоточивости (ИК) (Muhleman, 1971). Рентгенологическое обследование:

- ортопантомограмма. Функциональные методы исследования:

- Оценку локальной гемодинамики и микроциркуляции проводили методом ультразвуковой допплерографин с определением линейной и объемной скорости кровотока.

4. Клинико-лабораторные методы исследования:

окисление белков оценивали методом амперометрического титрования с определением концентрации восстановленной серы (в SH-группах) и окисленной (в SS- соединениях) в белковой фракции крови (Соколовский В.В., 1996);

- определение содержания Са, Mg, К, Na, Zn, Си в плазме крови и в эритроцитах проводили методом атомно-адсорбционной спектрометрии;

- спектральный анализ плазмы крови с оценкой диаметра субстратов её молекулярного состава и их концентрации осуществляли методом лазерной корреляционной спектроскопии (ЛКС) (Ватора Ю.И., Носкин Л.А., 2002).

Общесоматическое клиническое обследование больных включало объективную оценку состояния внутренних органов по данным осмотра врачами-интернистами, лабораторных и инструментальных исследований в соответствии с регламентированными клиническими стандартами.

Статистическая обработка полученных данных, а также построение таблиц и диаграмм осуществлялись с помощью стандартных пакетов программ Windows ХР Professional (Microsoft Corp., США), Microsoft Office Excel 2007 на персональном компьютере Intel Celeron в соответствии с общепринятыми методами, используемыми в медицинской статистике.

Критический уровень достоверности (р) нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты исследования.

У всех пациентов до лечения уход за полостью рта был недостаточным, о чем свидетельствуют высокие исходные показатели гигиенических и па-родонтальных индексов (Таблица 5). Отсутствие их достоверных отличий в основных и контрольных фуппах является признаком однородности клинических характеристик пациентов, включенных в исследование.

Таблица 5 - Исходные данные гигиенических и пародонтальных индексов у полиморбидных больных с ВЗП

Группы наблюдения ИГФВ (баллы) OHI-s (баллы) РМЛ (%) ИК (баллы) изн (баллы)

Основная группа I 2,36±0,05* 2,3±0,1 * 56±4* 1,7±0,1 * 2,1 ±0,1 *

Контрольная группа 1 2,16±0,06* 2,2±0,9* 53±3* 1,3±0,2* 1,9±0,2*

Основная группа 11 2,61±0,04* 2,2±0,2* 58±5* 1,7±0,2* 2,2±0,3*

Контрольная группа 11 2,21±0,05* 2,0±0,2* 49±4* 1,4±0,3* 2,0±0,2*

Основная группа 111 2,72±0,18* 1,8±0,2* 61±4* 1,8±0,2* 2,4±0,2*

Контрольная группа III 2,32±0,12* 1,8±0,2* 55±6* 1,6±0,3* 2,3±0,2*

Основная группа IV 2.66±0,22* 1,6±0,1* 48±3* 1,6±0,1 2,0±0,1 *

Контрольная группа IV 2,42±0,18* 1,6±0,1* 47±4* 1,4±0,3* 1,8±0,2*

* достоверность отличия от нормы (р < 0,05)

В результате ультразвукового допплерографического исследования сосудов пародонта было установлено достоверное снижение (р<0,05) линейной и объемной скоростей кровотока во всех группах наблюдения: в области верхней челюсти линейная скорость снижалась в среднем до 0,204± 0,014 мм/с, объемная - до 0,09±0,0002 мм/с; в области нижней челюсти линейная скорость снижалась в среднем до 0,22± 0,015 мм/с, объемная - до 0,103±0,0002 мм/с.

При проведении непрямой холодовой пробы в процессе ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) были выявлены все типы реактивности сосудов, при этом чаще всего прослеживался ослабленный тип сосудистой реакции на холод (Таблица 6).

Таблица 6 - Исходные данные УЗДГ у полиморбидных больных с ВЗП

Группы наблюдения Челюсть Нормальный тип реакции Ослабленный тип реакции Атипичный тип реакции

Основная группа I ВЧ 5(25%) 8(40%) 7(35%)

НЧ 7(35%) 11(55%) 2(10%)

Контрольная группа I ВЧ _2(13,3%) 8(53,3%) 5(33,3%)

НЧ 4(26,67%) 9(60%) 2(13,3%)

Основная группа II ВЧ 3(15%) 11(55%) 6(30%)

НЧ 12(60%) 0 8(40%)

Контрольная группа II ВЧ 2(13,3%) 9(60%) 4(26,67%)

НЧ 7(46,67%) 5(33,3%) 3(20%)

Основная группа III ВЧ 13(65%) 5(25%) 5(25%)

НЧ 0 6(30%) 14(70%)

Контрольная группа III ВЧ 7(46,67%) 5(33,3%) 3(20%)

НЧ 1(6,67%) 5(33,3%) 9(60%)

Основная группа IV ВЧ 0 11(55%) 9(45%)

НЧ 1(5%) 6(30%) 13(65%)

Контрольная ВЧ 0 9(60%) 6(40%)

группа IV НЧ 0 8(53,3%) 7(46.67%)

Исходный уровень С-реактивного белка в крови свидетельствовал о наличии риска системного воспалительного каскада в организме (Таблица 7).

Таблица 7 - Исходные показатели биохимического анализа крови морбидных больных с ВЗП

Группы наблюдения С- реактивный белок (мг/л) Референтные значения нормы (мг/л)

Основная группа 1 6,2±0,1 * <4

Контрольная группа I 6,2±0,1 *

Основная группа II 5,8±0,2*

Контрольная группа 11 5,8±0,2*

Основная группа Ш 6, ¡±0,1*

Контрольная группа III 6,1±0,1*

Основная группа IV 6,0±0,2*

Контрольная группа IV 6,0±0,2*

* достоверность отличия от нормы (р < 0 05)

Дополнительное лабораторное обследование больных с ВЗП, отягощенных сочетанной патологией внутренних органов, выявило у них признаки окислительного стресса в белковой фракции крови. Тиол-дисульфндное отношение (ТДО) было резко снижено за счет нарушения процессов в окислительно-восстановительном метаболизме тиоловых соединений (снижение уровня восстановленной серы, общей серы, высокий уровень окисленной серы) (Таблица 8).

Таблица 8 - Исходные показатели свободно-радикального окисления белков крови у полиморбидных больных с ВЗП

Группа Показатели

SS (мМоль/л) S11 (мМоль/л) ТДО (SH:SS) S белков общая

Основная группа 1 4.89 ± 0.24* 6,73±0,28* 1,40 ±0,15* 11.64 ±1,10*

Контрольная группа 1 4,84±0.3* 6.9±0.24* 1.5±0.13* 10.9±0,9*

Основная группа И 5.46 ± 0.28* 4.17±0,62* 0.84 ± 0,26* 9.62 ±0,14*

Контрольная группа II 5.51 ±0.32* 4.21±0.32* ().82±0.22* 9,51 ±0.18*

Основная группа III 5.48 ±0,08* 4.48 ±0.16 0.80 ± 0,20* 9.89 ±0,16*

Контрольная группа III 5,43±0.06* 4.39±0,12* 0.82±0,15* 9.76±0,12*

Основная группа IV 5,12 ± 0.31* 7,06±0.18* 1,64 ±0,24* 12,14 ± 0,15

Контрольная группа IV 5.18±0.29* 7,03±0,2* 1.54±0,21* 12,11±0,12

Референтные •значения 3,65 ± 0.33 8.98 ± 0.48 2.45 ±0,15* 12.61 ±1,11*

* достоверность отличия от нормы (р < 0.05)

Изучение особенностей распределениия макро- и микроэлементов в биологических средах выявило увеличение содержания в клетках Са (основная группа I - 0,46±0,025* мМоль/л, контрольная группа I -0,48±0,031* мМоль/л, основная группа II - 0,58±0,026* мМоль/л, кон-

трольная группа II -0,59±0,029* мМоль/л, основная группа III -0,57±0,025* мМоль/л, контрольная группа III - 0,56±0,028* мМоль/л основная группа IV - 0,53±0,033* мМоль/л, контрольная группа' IV-0,51±0,038 мМоль/л*. у практически здоровых людей - 0,32±0,030 мМоль/л) на фоне недостаточного присутствия в них Mg (основная группа I - 1,77±0,069* мМоль/л, контрольная фуппа I - 1,77±0,082*мМоль/л, основная группа II - 1,67±0,058*мМоль/л, контрольная группа II -1,69±0,042*мМоль/л, основная группа III - 1,71±0,064» мМоль/л, контрольная группа Ш - 1,74±0,071 *мМоль/л, основная фуппа' IV -

I,72±0,072*мМоль/л, контрольная группа IV- 1,76±0,082*мМоль/л у практически здоровых людей - 2,2±0,32мМоль/л), Zn (основная фуппа'1 -138,17±3,1 *мкМоль/л, контрольная группа I - 141,23±3,8*мкМоль/л основная группа II - 115,98±2,9*мкМоль/л, контрольная группа II -118,12±2,4*мкМоль/л, основная группа III - 108,26±2,7*мкМоль/л, контрольная группа III - 110,21±3,2*мкМоль/л, основная группа IV -12,20±0,41 мкМоль/л, контрольная группа IV- 12,5±0,43мкМоль/л *, у практически здоровых людей - 13,53±1,68мкМоль/л), Си (основная группа I - 11,53±0,45*мкМоль/л, контрольная группа I - 10,87±0,38* мкМоль/л основная группа II - 10,14±0,55*мкМоль/л, контрольная группа II -9,98±0,51 *мкМоль/л, основная группа Ш - 9,51±0,48*мкМоль/л, контрольная группа III - 9,88±0,31 *мкМоль/л, основная фуппа IV -134,00±3,5*мкМоль/л, контрольная группа IV- 136,02±3,1 *мкМоль/л * у практически здоровых людей - 166,2±1,2мкМоль/л) при дефиците этих элементов в циркулирующей плазме крови: Си (основная группа I -

II,82±0,65*мкМоль/л, контрольная группа I - 11,89±0,61*мкМоль/л основная группа II - 11,17±0,61*мкМоль/л, контрольная группа II -11,20±0,64*мкМоль/л, основная фуппа 111 - 13,34±0,62мкМоль/л, контрольная фуппа III - 13,71±0,32мкМоль/л, основная фуппа' IV -12,94±0,62мкМоль/л, контрольная фуппа IV- 13,07±0,ЗЗмкМоль/л * у практически здоровых людей - 12,56-24,34мкМоль/л), Zn (основная группа I - 11,72±0,47мкМоль/л, контрольная группа I - 11,90±0,41мкМоль/л основная группа II - 9,49±0,43*мкМоль/л, контрольная фуппа' II-9,32±0,52*мкМоль/л, основная группа III - 8,75±0,44*мкМоль/л контрольная группа III - 8,91±0,58*мкМоль/л, основная фуппа IV -13,06±0,44*мкМоль/л, контрольная группа IV- 13,22±0,41 *мкМоль/л * у практически здоровых людей - 10,7-18,4мкМоль/л). * достоверность отличия от нормы (р < 0,05)

Изучение состава плазмы крови по размерам входящих в нее субстратов показало, что у всех пациентов, включенных в исследование, ха-

рактерным отклонением явилось высокое присутствие в плазме крови крупноразмерных соединений (более 800нм) основная группа I - 40%, основная группа И - 36%, основная группа 111 - 36%, основная группа IV -43%, что неизбежно повышает вязкость крови и может служить фактором микроциркуляторных нарушений в тканях .

Значительная репрезентативность 6 фракции, в которой, как правило, обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы, нагруженные активированными компонентами системы комплемента, может быть косвенным свидетельством иммунопатологического сопровождения воспалительного процесса в организме.

Таким образом, первичное обследование полиморбидных пациентов с ВЗП, включенных в исследование, позволило установить некоторые общие закономерности развивающихся у них метаболических нарушений. Установленные метаболические сдвиги явились основанием для назначения этим больным препаратов с мультимодальной метаболической активностью. В качестве средств такой терапии были избраны следующие препараты: Циклоферон, Цитофлавин, Мексидол, Милдронат, которые назначались больным, в соответствующих группах наблюдения - I, II, III, IV.

Результаты динамического наблюдения за больными показали, что уже через 2 недели после применения назначенной терапии пациенты всех групп отмечали улучшение состояния полости рта.

По данным межфуппового анализа (точный критерий Фишера) достоверных отличий в группах по количеству пациентов, предъявлявших жалобы, связанные с поражением пародонта, получено не было.

По результатам внутригруппового анализа (критерии Уилкоксо-на), во всех группах через 2 недели после лечения наблюдалось достоверное снижение (р<0,05) показателей индексов гигиены (ИГФВ, OHI-s, ИЗН) и пародонтальных индексов (РМА, ИК) по сравнению с результатами до лечения, через I месяц лечения наблюдалось достоверное снижение показателей индексов гигиены (ИГФВ, OHI-s, ИЗН) и пародонтальных индексов (РМА, ИК) по сравнению с результатами до лечения (р<0,05), что объективно свидетельствует об улучшении состояния пародонта во всех фуппах наблюдения (Таблица 9).

Таблица 9 - Динамика стоматологических показателей у полиморбидных больных с ВЗП после лечения

Группы Сроки наблюдения ИГФВ (баллы) OIII-s (баллы) ИЗН (баллы) РМА (%) ИК (баллы)

Основная группа 1 до лечения 2.36±0, 05 2,3±0,1 2.1 ±0,1 56°о±4% 1,7±0,1

после лечения 1,49±0, 08* ** 0,9±0,1 * ** 0,9±0,1 * ** 20%±2%* ** 0,7±0,1 *

Контрольная группа I до лечения 2,16±0, 06 2,2±0,9 1,9±0,2 53%±3% 1,3±0,2

после лечения 1,90±0, 07 1,90±0, 08 1,6±0,3 45%±2% 1±0,3

Основная группа 11 до лечения 2,61±0, 04 2,2±0,2 2,4±0,3 58%±5% 1,7±0,2

после лечения 1,20±0. 02* ** 1.1±0.1 * ** 1.2±0.2* ** 26°/о±3%* ** 0,8±0.2* **

Контрольная группа 11 до лечения 2,21±0, 05 2,0±0.2 2,0±0,2 49%±4% 1,4±0,3

после лечения 1,9±0,1 1,7±0,2 1,7±0,3 42%±5% 1,2±0,2

Основная группа III до лечения 2,72±0, 18 1,8±0,2 2,4±0,2 61%±4% 1,8±0,2

после лечения 1,50±0, 14* ** 0,9±0,2 * ** 1,1±0,1* ** 21%±3%* ** 0,6±0,2* **

Контрольная группа Ш до лечения 2,32±0, 12 1,8±0.2 2,3±0,2 55%±6% 1,6±0,3

после лечения 2±0,2 1,5±0.2 2±(),2 48%±7% 1.1 ±0.2

Основная группа до лечения 2,66±0, 22 1,6±0,1 2.0±0,1 48%±3% 1,6±0.1

IV после лечения 1,53±0, 14* ** 1,3±0.1 * 1,2±0,2* 29%± 1 %* 0,9±0,2*

Контрольная до лечения 2,42±0, 18 1,6±0,1 1,8±0,2 47%±4% 1,4±0,3

IV после лечения 2,1 ±0,2 1,3±0,2 1,4±0,2 43%±2% 1,1 ±0,2

* - достоверность отличия от нормы (р<0,05) **- достоверность отличия от данных контрольной группы (р<0 05)

Таким образом, на момент окончания исследования во всех группах стоматологические лечебно - профилактические мероприятия и назначенные схемы терапии позволили улучшить общее гигиеническое состояние полости рта, снизить кровоточивость десен и системную воспалительную нагрузку. Незначительные позитивные изменения в состоянии пародонта на фоне приема препарата «Плацебо» были выявлены позже, чем в основных группах. Достоверно более значимое улучшение было отмечено во всех основных группах на фоне применения Циклоферона, Цитофлавина, Мексидола, Милдроната как системно, так и местно в полости рта.

Последующее наблюдение больных в течение 6 месяцев после проведенного курса лечения, показало стабилизацию ремиссии ВЗП, тогда как в фуппе контроля, применяющих препарат «Плацебо», у пациентов сохранялся рецидивирующий характер течения хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести.

По данным допплерофафического исследования после лечения произошло достоверное увеличение всех значений средних линейной и объемной скоростей кровотока на верхней и нижней челюсти в основных фуппах наблюдения (линейная скорость кровотока в основной фуппе I на вч (верхней челюсти) увеличилась с 0,204±0,014 мм/с до 0,262±0,014** мм/с , на нч (нижней челюсти) - с 0,219±0,0И мм/с до 0,241±0,012** мм/с, объемная скорость возросла на вч с 0,087±0,001 мм3/с до 0,121±0,005** мм7с, на нч - с 0,102±0,003 мм3/с до 0,110±0,001** мм"7с; в основной фуппе II на вч увеличилась с 0,203±0,012 мм/с до 0,226±0,013**мм/с , на нч - с 0,211±0,014 мм/с до 0,228±0,015**мм/с, объемная скорость возросла на вч с 0,091±0,002 мм"Vc до 0,130±0,003**мм"7с, на нч - с 0,101 ±0,002 мм7с до 0,106±0,003** мм7с; в основной группе III на вч увеличилась с 0,199±0,009 мм/с до 0,235±0,010**мм/с , на нч - с 0,201±0,009 мм/с до 0,234±0,014** мм/с, объемная скорость возросла на вч с 0,084±0,001 мм7с до 0,141±0,002** мм7с, на нч - с 0,103±0,001 мм7с до 0,116±0,002** мм7с; в основной фуппе IV на вч увеличилась с 0,204±0,012 мм/с до 0,241±0,011 **мм/с , на нч - с 0,201±0,011 мм/с до 0,251±0,018** мм/с, объемная скорость возросла на вч с 0,085±0,005 мм /с до 0,165±0,001** мм3/с, на нч - с 0,104±0,002 мм7с до 0,118±0,001** мм7с. В контрольных фуппах статистически значимого увеличения скоростей кровотока выявлено не было (**достоверность отличия от данных контрольной фуппы (р<0,05)).

Наибольшее увеличение было выявлено у пациентов с ранними стадиям и заболеваний пародонта, что может быть связано с менее

значительными изменениями сосудов тканей пародонта. После лечения на верхней челюсти в сосудах МЦР пародонта в основных группах 1 и IV были выявлены только 2 типа реакции - нормальный (основная группа 1 -60%, основная группа IV - 55%) и ослабленный (основная группа I - 40%, основная группа IV - 45%), в остальных группах выявлялись все 3 типа реакции.

Полученные данные свидетельствуют об улучшении функционального состояния сосудов пародонта во всех группах обследованных после лечения.

Оптимизация состояния околозубных тканей сопровождалась стабильностью течения хронического заболевания, при этом в отличие от других групп наблюдения, пациенты, принимавшие таблетированный Мексидол, отмечали значительное улучшение и общего состояния организма: они стали бодрее, повысилась толерантность к физической нагрузке и работоспособность, нормализовался сон, улучшение функционального состояния сердца, печени, поджелудочной железы, почек, что свидетельствует о мультимодальном органопротективном действии Мексидола.

Уровень С-реактивного белка в крови после проведенного лечения свидетельствовал об отсутствии риска системного воспалительного каскада в организме (таблица 10).

Таблица 10 - Динамика С-реактивного белка в крови у полиморбидных больных с ВЗП после лечения

Группы наблюдения С-реактивный белок (мг/л) Референтные значения нормы (мг/л)

До лечения После лечения

Основная группа 1 6,2±0,1 0,6 ±0,1** <4

Контрольная группа I 6,2±0,1 5,1 ±0.1

Основная группа 11 5,8±0,2 1,4 ±0.2**

Контрольная группа II 5,8±0,2 4.5±0,2

Основная группа 111 6,1 ±0,1 1.5 ± 0,1**

Контрольная группа III 6,1 ±0,1 5,6±0,1

Основная группа IV 6,0±0,2 1,2 ±0,2**

Контрольная группа IV 6,0±0,2 5,2±0,2

* - достоверность отличия от нормы (р<0,05) **- достоверность отличия отданных контрольной групнь (р<0,05)

На фоне лечения пациентов препаратами метаболического действия отмечалось достоверное уменьшение выраженности окисления белкового субстрата крови с восстановлением антиоксидантного ресурса за счет повышения уровня БН групп, что привело к достоверному повышению ТДО (Таблица 11).

Таблица 11 - Динамика показателей свободно-радикального окисления белков крови у полиморбидных больных с ВЗП после лечения

Группы SH, моль/л SS, моль/л ТДО

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Основная I 4.84± 0.3 8,07±0. 18* ** 5,48±0.17 3,60±0, 19 ** 1,31±0,08 2,23±0,11 **

Контрольная 1 4.33± 019 5.34±0. 21 4.47±0.08 4.35±0. 16 0.91 ±0.03 1.71±0.09

Основная 11 4,16± 0.14 6.24±0. 37* ** 5.46±0.09 4.74±0. 16* 0.83±0.06 1.33±0.11 * **

Контрольная 11 4.31± 0.23 4,48±0. 57 4,89±0,39 4.64±0. 39 1,45±0.16 0,94±0.11

Основная III 7,04± 0,35 8,12±0. 24* 4,35±0,24 3,63±0, 20 1,84±0.16 2,45±0,18

Контрольная 111 6,69± 0.16 8,46±0, 38 5.03±0,31 3,62±0, 37 1,73±0,05 2.31 ±0.12

Основная IV 6,69± 0.18 8,36±0. 28* ** 5,46±0.09 4,37±0, 19* ** 0,80±0.02 1.51 ±0,09 * **

Контрольная IV 7.63± 0,39 8.01±0. 44 4.21±0.39 3.52±0. 18 1.71 ±0.18 1.93±0.19

* достоверность огличия ог нормы (р < 0.05) ♦♦достоверное отличие от контрольной группы (р < 0.05)

Статистически значимо увеличилось содержание общей серы белковой фракции тиолов во всех группах обследованных, что при стабильно неизмененном уровне общего белка крови свидетельствует о модификации белковых субстратов в процессе лечения, оптимизирующего кон-формацию молекул с демаскировкой реактивной серы в их составе. Это максимально адаптирует белки к условиям окислительного стресса, защищая их от свободно радикального повреждения.

Во всех основных группах наблюдения была достигнута коррекция исходного дисбаланса химических элементов, участвующих в энергетическом метаболизме клеток. Лечение препаратами метаболического действия на фоне стандартной терапии в течение 1 месяца способствовало достижению баланса в распределении химических элементов во внутри- и внеклеточных средах с освобождением клеток от излишков Ыа и Са на фоне динамики обратного входа К и

На фоне лечения препаратами метаболического действия в сочетании с их применением местно в полости рта, было отмечено достоверное уменьшение числа крупноразмерных субстратов в плазме крови (5-6 фракции), р<0,05, их дезинтеграция и смещение количественного приоритета субстратов во фракции с частицами меньшего диаметра (1-3 фракции). В группах плацебо-контроля статистически значимой динамики этих показателей отмечено не было. Таким образом, метаболические препараты способствуют достоверному уменьшению в плазме крови числа высокомолекулярных соединений, отражающих активность воспалительного процесса, определяющих атерогенность и высокую вязкость крови, что в конечном итоге приводит к улучшению микроциркуляции и трофики в пораженных тканях, в том числе и в пародонте. Этому соответствует установленная высокая степень обратной корреляционной зависимости числа крупных соединений в циркулирующей крови и скоростей кровотока в пародонте по данным УЗДГ (г<3=-64; гУ=-0,73).

Достигнутая положительная динамика распределения частиц по размерам в плазме крови в сочетании с уменьшением остроты окислительного стресса и оптимизацией минерального обмена отражает сложные межмолекулярные взаимодействия в ходе коррекции метаболических изменений в организме, что восстанавливает нарушенный гомеостаз в целом.

Выводы

1. У полиморбидных больных с воспалительными заболеваниями пародонта препараты комплексного метаболического действия Циклофе-рон, Цитофлавин, Мексидол, Милдронат улучшают морфо-функциональное состояние пародонта, что подтверждается достоверным (р<0,05) снижением гигиенических и пародонтальных индексов и улучшением допплерографических показателей состояния локальной гемодинамики и микроциркуляции в пародонте. Это сопровождается улучшением общесоматического состояния с клинико-лабораторными признаками реабилитации пораженных внутренних органов.

2. Препараты Циклоферон, Цитофлавин, Мексидол, Милдронат подавляют активность окисления белков, что коррелирует с динамикой восстановления баланса в распределении жизненно важных химических элементов во вне- и внутриклеточных средах с освобождением клеток от избытка Са на фоне достоверного повышения уровней ранее недостающих

Ъс\> Си как в клетках, так и в плазме крови.

3. На фоне применения средств метаболической коррекции Цик-лоферона, Цитофлавина, Мексидола Милдроната установлена положительная динамика достоверного уменьшения числа крупноразмерных молекулярных комплексов и высокомолекулярных соединений, что является важным фактором оптимизации микроциркуляции в тканях и их трофической реабилитации.

4. Сравнительная оценка эффективности изученных препаратов свидетельствует о

сопоставимой выраженности их метаболического действия, при этом применение Циклоферона и Цитофлавина наиболее обоснованно на высоте окислительного стресса, т.е. в острой фазе воспалительного процесса, Милдронат и Мексидол наиболее показаны при воспалительных заболеваниях пародонта на фоне выраженных микроциркуляторных нарушений: при ишемической болезни сердца, гипертонической болезни препаратом выбора является Милдронат, при гепатобилиарной патологии, дисфункции сфинктра Одди - Мексидол.

Практические рекомендации

1. При выявлении у больных хронического генерализованного пародонтита с закономерными гомеостатическимн нарушениями необходимо включать в лечение препараты мультимодальной метаболической коррекции - «Милдронат», «Мексидол», «Цитофлавин», «Циклоферон».

2. Рекомендовать Циклоферон на любом этапе лечения ВЗП как на этапах поддерживающего лечения, так и в процессе реабилитации, поскольку данный препарат включается в регуляцию цитокиновых каскадов и является иммунокорректором смешанного типа. Ввиду возможности местного применения препарата и центростремительного характера его иммунокорригирующего действия, назначение Циклоферона не требует иммунологического обследования пациентов.

Цитофлавин, как эффективное средство минеральной коррекции и активный антиоксидант, рекомендуется всем больным с полиморбидной патологией, патогенетически объединенной

метаболическими нарушениями в организме и окислительным стрессом.

3. Действие Мексидола направлено, прежде всего, на процессы свободно-радикального окисления, поэтому при сочетании воспалительных заболеваний пародонта и заболеваний органов пищеварения наиболее эффективно включение в комплексную схему лечения больных препарата Мексидол в сочетании с местным применением его в полости рта, что дает возможность достижения ремиссии ассоциированных заболеваний в более сжатые сроки и обеспечивает ее сохранение в течение нескольких месяцев.

4. У больных с воспалительными заболеваниями пародонта, ассоциированными с ИБС, наиболее целесообразно применение Милдроната, как в составе комплексной патогенетической противо-ишемической терапии острых и хронических форм ИБС, так и для клеточных метаболической коррекции модифицированного пародонта.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Орехова, Л.Ю. Применение Мексидола в комплексном лечении и профилактике различных заболеваний полости рта. Навигационный дайджест / Л.Ю.Орехова, О.В.Прохорова, Е.М. Перепеч, Т.Н. Чудпнова // Стоматология сегодня -№1(71).-2008.-С.52-53.

2. Горбачева, И.А. Современные особенности одонтогенного сепсиса / И.А. Горбачева, Л.А. Шестакова, О.В. Михайлова, Т.Н. Чудннова// Пародонтологня, 2009. - №2(51) - С.7-

3. Орехова, Л.Ю. Цитопротекция у больных сахарным диабетом с полиорганными поражениями с использованием мексидола / Л.Ю. Орехова, И.А. Горбачева, Л.А. Шестакова, P.C. Мусаева, Т.Н. Чудннова // Сборник тезисов Международной научно-практической конференции «Фундаментальные прикладные проблемы стоматологии». - СПб, 2009. -С.20-21

4. Горбачева, И.А. Роль коррекции днсцнркуляторных нарушении у сердечно-сосудистых больных в профилактике и лечении воспалительных заболевании пародонта / И.А. Горбачева, Т.Н. Чудннова. Ю.А. Сычева // Тезисы конференции ассоциации гигиенистов стоматологических «Февральские встречи в СПб»,

встречи в СПб», 16.02.10-Пародонтология, №2(55). -С.71-72

5. Шестакова, Л.А. Комплексные подходы к профилактике и лечению воспалительных заболеваний как части полиморбидного континуума / Л.А. Шестакова, H.A. Горбачева, О.В. Михайлова, Т.Н. Чудннова // Тезисы конф. ассоциации гнгненнстов стоматологических «Февральские встречи в СПб», 16.02.10 - Пародонтология, №¡2(55). - С.79-80

6. Горбачева, И.А. Роль гипоксии и процессов перекисного окисления в патогенезе гипертонической болезни и воспалительных заболеваний пародонта / И.А. Горбачева, Л.Ю. Орехова, Ю.А. Сычева, Н.Ф. Султанова, Т.Н. Чудннова // Пародонтология, 2010. -№3(56) - С.6-8.

7. Орехова, Л.Ю. Патогенетический подход к лечению поли-морбндных больных с хроническими очагами инфекции в полости рта и ЛОР-органах / Л.Ю.Орехова, И.А. Горбачева, Л.А. Шестакова, О.В. Михайлова, Т.Н. Чудннова // Пародонтология, 2010. -№4(57)-С. 16-19

8.Горбачева, И.А. Механизм полнорганных поражений у больных воспалительными заболеваниями пародонта на фоне сахарного диабета / И.А. Горбачева, Л.Ю. Орехова, Л.А. Шестакова, P.C. Мусаева, Э.С. Силина, Т.Н. Чудннова // Пародонтология, 2011. - №2(59) - С.5-8

9. Орехова, Л.Ю. Цнгонротектнвнын подход к лечению больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с воспалительными заболеваниями пародонта / Л.Ю. Орехова, И.А. Горбачева, Л.А. Шестакова, О.Н. Зайцева, Т.Н. Чудннова // Пародонтология, 2011. - №3(60) - С. 17-21

10. Горбачева, И.А. Роль цитопротекторов метаболического действия в профилактике и лечении ассоциированных воспалительных заболеваний пародонта и ишемической болезни сердца / И.А. Горбачева, Л.Ю. Орехова, Л.А.Шестакова, О.Н. Зайцева. Т.Н. Чудннова// Материалы 7 научно-практической Конференции Ассоциации гигиенистов «Февральские встречи». - Стоматологический научно- образовательный журнал. - СПб, 2012. - №1/2. - С.20-22

11. Горбачева. И.А. Воспалительные заболевания пародонта в по-лиморбпдном континууме, интегративный подход к лечению / И.А. Горбачева, Л.Ю. Орехова, Ю.А. Сычева, А.И. Кирсанов, Л.А. Шестакова, P.C. Мусаева, Т.Н. Чудннова //Монография // СПб, ООО «Аспринт», 2012. -140с.

Лицензия ИД №00597 от 15.12.99 г. Подписано в печать 26.02.15. Авт. л. 1.0 Уч-изд. л. 1,95. Усл. печ. л. 1.625 Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 548/15 197022. Санкт-Петербург, улица Льва Толстого. 6-8 Издательство СПбГМУ