Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:"Обоснование и разработка лекарственной формы с 5-фторурацилом для пролонгированной локорегионарной химиотерапии при раке органов желудочно-кишечного тракта" (клинико-экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему "Обоснование и разработка лекарственной формы с 5-фторурацилом для пролонгированной локорегионарной химиотерапии при раке органов желудочно-кишечного тракта" (клинико-экспериментальное исследование)
На правах рукописи
НАУМОВА Надежда Владимировна
ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ЛОКОРЕГИОНАРЯОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
(юшнико-экспериментальное исследование)
14.00.14. - онкология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
18 тн 2т
Уфа-2009
003472526
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор Ганцев Шамиль Ханафиевич
Доктор фармацевтических наук, профессор Лиходед Виталий Алексеевич Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Петерсон Сергей Борисович Доктор медицинских наук, профессор Зарудий Феликс Александрович
Ведущая организация: Государственное учреждение Российский
онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук
Защита состоится «30» Ш-ОнЛ,, 2009г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Автореферат разослан ЛС&лЛ_2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета
ИР. Рахматуллина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. В структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации среди новообразований органов желудочно-кишечного тракта лидирующие ранговые позиции занимают рак желудка и толстой кишки. В структуре заболеваемости мужского населения России их суммарная доля в 2006 г. составила 21,7%, женского населения - 19,3%, сравнявшись, таким образом, у мужчин с долей рака легкого (21,9%) и у женщин с долей рака молочной железы (19,8%). Рак желудка остается одной из самых распространенных форм злокачественных опухолей человека и продолжает занимать второе место в структуре заболеваемости лиц обоего пола в РФ: число больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака желудка в 2006 г. составило 41930 человек. Заболеваемость раком желудка в 2005 году была 29,4 на 100000 населения (М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2008).
Заболеваемость раком ободочной и прямой кишки у лиц обоего пола в России имеет тенденцию к росту. В 2001 году показатель заболеваемости раком ободочной кишки мужчин составлял 12,7 на 100000 населения, в 2006 г. — 15,2; прирост показателя составил 19,7%. Аналогичный показатель у женщин в 2001 году был равен 11,0 на 100000 населения, в 2006 году - 12,6, прирост - 14,5%. Заболеваемость раком прямой кишки у мужчин возросла с 12,2 на 100000 населения в 2001 г. до 14,3 в 2006 году, прирост показателя - 17,2%. Заболеваемость женщин раком прямой кишки увеличилась на 8,7% с 8,0 на 100000 населения в 2001 году до 8,7 на 100000 населения в 2006 году (М.И.Давыдов, Е.М.Аксель, 2008).
Несмотря на некоторые успехи комбинированных методов, как и десятилетия назад, основным методом лечения рака желудка и колоректального рака остается хирургический метод, рассматриваемый как «золотой» стандарт при радикальном лечении и который позволяет надеяться на полное выздоровление (М.И. Давыдов, М.Д.Тер-Ованесов, 2007). Пациент является кандидатом на радикальное хирургическое лечение, если у него в процессе обследования выявляется локализованный характер заболевания.
При распространенном раке желудка и кодоректальном раке рассматриваются различные варианты комбинированного лечения. Рак желудка слабо
чувствителен к большинству применяемых химиопрепаратов, что связано с гиперэкспрессией мембранных онкобелков, особой конформации белково-липидных молекул мембраны клеток ограничивающих проникновение в опухолевую клетку химиопрепаратов (феномен множественной лекарственной устойчивости) (В.М.Моисеенко, 2006). Однако, рандомизированные исследования, в которых сравнивались результаты химиотерапии и симптоматической терапии, убедительно продемонстрировали, что лекарственная терапия увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом с 3-5 месяцев до 10-12 месяцев (С.А.Тюляндин, 2007).
При раннем выявлении рака толстой кишки и проведении адекватного лечения 5-летняя выживаемость составляет 80-90%. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (Ш стадия) показатели выживаемости снижаются, и составляют 50-40%. После проведения контролируемых рандомизированных исследований стало очевидным, что адъювантная химиотерапия при Ш стадии заболевания и П стадии с высоким риском регионарного метастазирования увеличивает 5-летнюю выживаемость до 75% по сравнению с пациентами, получавшими только хирургические методы лечения (65%) (В.М.Моисеенко и соавт., 2004).
Теоретически, для того, чтобы использовать все преимущества химиотерапии, необходимо добиться постоянного присутствия цитостатика в опухоли. Это достигается за счет системной химиотерапии. Очевидно, что при этом наносится значительный ущерб здоровым тканям и клеткам, отмечается общетоксический эффект, имеется необходимость повторных курсов химиотерапии. С точки зрения создания высокой концентрации цитостатиков в опухоли альтернативой можно рассматривать регионарную химиотерапию, при использовании которой снижается общетоксический эффект, меньше ущерба здоровьм тканям и др. Технологически регионарная химиотерапия требует дополнительных решений -катетеризации артерий, лимфатических сосудов, в определенных условиях, вен. В настоящее время доказано, что повышения эффективности лечения опухолей пищеварительного тракта можно добиться при сочетании операции и регионарной периоперационной химиотерапии (К.ШГанцев, 2005; Р.Р.Сайтов, 2007 и др.). Ее суть заключается в постоянном воздействии препаратов на
опухолевый очаг или на остаточные микроочаги и микрометастазы, в сочетании с принципами циторедуктивной хирургии. Обнадеживающие результаты таких принципов показывает проводимое в Великобритании, рандомизированное исследование (EORTC 40954) по изучению эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком желудка с клинической стадией Е 3-4 (В.М.Моисеенко, РЛЗ.Орлова, 2007). Для преодоления низкой чувствительности опухоли необходимо создать высокую концентрацию препарата в очаге, что возможно при его местном применении (локальная химиотерапия). Использование локальной химиотерапии делает возможным создание высоких доз противоопухолевого препарата в очаге поражения при низкой концентрации противоопухолевого препарата в общем кровотоке. На наш взгляд, повышение эффекта локальной химиотерапии может быть достигнуто за счет создания депо цитостатика, что исключает необходимость повторных курсов лекарственной терапии. Значимость локальной пролонгированной химиотерапии возрастает в связи с ростом циторедуктивньтх и мультиорганных операций в абдоминальной онкологии. Локальную продотированную химиотерапию можно условно рассматривать как «органную таргетную терапию». Данное направление обладает научной новизной, что подтверждается отсутствием на фармацевтическом рынке противоопухолевых препаратов с пролонгированным действием для локальной химиотерапии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническое обоснование совершенствования комбинированного лечения больных раком желудка и толстой кишки и разработка новой лекарственной формы содержащей 5-фторурацил для пролонгированной химиотерапии. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1. Провести анализ показателей заболеваемости раком желудка, раком ободочной и прямой кишки по материалам Республики Башкортостан.
2. Обосновать необходимость совершенствования комбинированного лечения больных раком желудка и толстой кишки на основавши изучения отдаленных результатов.
3. Опытным путем разработать матрицу для пролонгированной инъекционной лекарственной формы с 5-фторурацилом для химиотерапии, провести
сравнительное изучение высвобождения 5-ФУ из пролонгированной инъекционной лекарственной формы в экспериментах in vitro и in vivo . 4. Определить перспективные направления дальнейшего развития локальной пролонгированной химиотерапии в абдоминальной онкологии.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЬШОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. На основании анализа показателей заболеваемости раком желудка, ободочной и прямой кишки, результатов общей и безрецидивной выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан научно обоснована необходимость совершенствования методов комбинированного лечения рака органов брюшной полости.
2. В повышении сроков выживаемости основополагающими являются меры по улучшению методов комбинированного лечения, что обосновано более высокими показателями трех- и пятилетней выживаемости больных с применением методики периоперационной химиотерапии 5-фторурацилом при стандартных операциях по поводу рака желудка.
3. Оптимальными композициями, обеспечивающими положительную динамику высвобождения модельного вещества из матрицы, являются составы на основе высокомолекулярных веществ (ВМС) в сочетании с поверхностно активными веществами (ПАВ) и маслами.
4. Обоснованием для разработки методики пролонгированной химиотерапии с созданием депо химиопрепарата является разработанная модельная система лекарственной формы, которая обеспечивает длительное высвобождение постоянной концентрации 5-ФУ в экспериментах in vitro и in vivo.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА На основании анализа показателей заболеваемости раком желудка, ободочной и прямой кишки, результатов общей и безрецидивной выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан научно обоснована необходимость совершенствования методов комбинированного лечения больных.
Получены новые данные об отдаленных результатах хирургического лечения больных раком желудка с использованием регионарной периоперационной химиотерапии 5- фторурацилом.
Впервые, в отличие от ранее известных работ, разработаны оптимальные композиции пролонгированной лекарственной формы, обеспечивающие положительную динамику высвобождения модельного вещества из «матрицы» лекарственной формы, которая в дальнейшем может быть использована для локальной пролонгированной химиотерапии 5-фторурацилом.
Научно обосновано применение разработанной модельной системы пролонгированной лекарственной формы на основании экспериментов в условиях in vitro и in vivo.
Научно обоснованы перспективные направления дальнейшего развития локальной пролонгированной химиотерапии в онкологии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Применение локорегионарной химиотерапии при местно-распросграненных формах рака органов желудочно-кишечного тракта позволяет повысить эффективность циторедуктивных, мультиорганных операций.
Использование разработанной матрицы лекарственной формы с использованием других классов химиопрепаратов, открывает возможности лечения других локализаций рака.
Пролонгированный эффект выделения противоопухолевого препарата может быть использован в различных направлениях онкохирургаи.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации были обсуждены на XI, ХП научных сессиях ассоциации онкологов Башкортостана (Уфа, 2007, 2008), доложены на проблемной комиссии «Онкология» (Уфа, 2007), ученом совете лечебного факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2007), представлены в докладах на конференциях молодых ученых (Уфа, Самара, 2007,2008). В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2009).
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
По теме диссертации опубликовано в соавторстве 4 статьи, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Работа изложена на /(/ страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и № таблицами, состоит из введения, б глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего отечественных и зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ
ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» РОСЗДРАВА.
На первом этапе проводился анализ заболеваемости и смертности от рака
желудка, рака ободочной и прямой кишки населения Республики Башкортостан с
1999 по 2008 гт. Объем наблюдения составил 39327 случаев (из них 22846
впервые заболевших и 16481 умерших от рака).
Для изучения отдаленных результатов лечения больных раком ободочной и
прямой кишки определялась выживаемость больных, исчисляемая с момента
начала лечения, которая вычислялась динамическим методом. Также исчислялись
сроки и частота рецидивов и метастазов, исчисляемые с момента лечения.
Объектом исследования были 1960 больных раком ободочной кишки, впервые
взятые на учет в Республике Башкортостан в 1999 и 2000 гг.
Изучены отдаленные результаты лечения больных раком желудка с различными
подходами к реализации химиотерапии (системная, регионарная)
анализировались показатели выживаемости 123 больных раком желудка Ш
\
стадии, которым проводютдк^ хирургическое лечение, из них в плане комбинированной терапии 53 пациентам были проведены курсы системной химиотерапии с включением в схемы 5-фторурацила. Были изучены показатели выживаемости 120 больных, которые перенесли операции на желудке, сопровождавшиеся периоперационной регионарной химиотерапией. Из 120 пролеченных больных 67 (56%) было мужчин, 53 (44%)-женщин. Средний возраст пациентов составлял 58,9+0,43 года. По стадиям больные распределились следующим образом: I- 2,9%, П- 19,1%, Щ- 78%. У оперированных больных опухоль располагалась в дистальной трети желудка у 83 (69,1%), в теле желудка у 17 (14,3%), в проксимальной части у 7 (6,1%), поражение всего желудка было у 13 (10,5%) человек. Гистологическое строение опухолей желудка у
оперированных больных было следующим: аденокарцинома у 63 (52,5%), недифференцированный рак у 22 (18,5%), гранулирующий рак у 14 (10,6%), перстневидноклеточный рак у 11 (9,1%), железисто-солидный рак у 10 (8,3%). Больным выполнены следующие операции: субтотальная дистальная резекция желудка 70 (58,3%), гастрэктомия 44 (36,6%), проксимальная субтотальная резекция желудка 6 (5,1%) человек.
На следующем этапе, в результате эксперимента, разработан состав «матрицы» в виде инъекционной лекарственной формы для пролонгированной химиотерапии с 5-ФУ. В создании пролонгированной лекарственной формы большая роль отводится вспомогательным веществам, а именно низкомолекулярному полиэтилену (НМПЭ) молекулярной массы 1500-5000, т.к. данный полимер имеет своеобразную структуру, которая способна регулировать высвобождение лекарственного вещества. Кроме НМПЭ в состав ЛФ был включен комплекс ВМС, ПАВ и растительных масел холодного отжима (эмульгатор Т-2, измельченный желатин, оливковое масло и др.), а в качестве модельного лекарственного вещества использована метиленовая синь, которую вводили в испытуемые композиции в измельченном виде, суспензионно. Разработанные составы «матриц» представляли собой вязкие системы, нерастворимые в воде. Образцы «матриц», массой около 1,0 содержащие метиленовук> синь, помещали в химические стаканы емкостью 200 мл, заливали 100 мл физиологического раствора и наблюдали высвобождение метиленовой сини из «матрицы» при температуре 40°С в термостате. Содержание метиленовой сини в образцах составляло 0,05 г. Количественное определение метиленовой сини проводили еженедельно в течение месяца фотоколориметрическим методом в кювете 10 мм при длине волны 750 нм, в качестве стандарта использовали воду очищенную. Использованная выше методика способствовала предварительному выбору композиции вспомогательных веществ. Данная методика неприемлема для определения метиленовой сини в биологических объектах, так как она образует с ними нерастворимый комплекс. В эксперименте использовали метод математического планирования по двум независимым переменным.
Исследование структурно-механических свойств матриц для пролонгированной формы проводили на вискозиметре «Реотест-2». Определяли следующие
реологические характеристики: динамическую вязкость и напряжение сдвига. Применение модельных веществ в экспериментах in vitro позволило доказать, что разработанные «матрицы» способны обеспечить его пролонгированное высвобождение. При дальнейших экспериментальных исследованиях ЛФ in vivo вместо модельного вещества использовался 5% водный раствор 5-фторурацила в разработанном составе «матрицы».
Опыты были проведены на 30 крысах массой 270-300 г, которым под эфирным наркозом в подмышечную область вводили 1 мл разработанного состава препарата, с содержанием 0,96 мг 5-фторурацила. Наблюдение за крысами проводили в течение 7 недель, при стандартном рационе питания. Еженедельно проводили забор крови из хвостовой вены в количестве 1 мл в течение 7 недель. 5-фторурацил является производным пиримидинового основания (урацила), необходимо тщательно отделять его от присутствующих в крови пиримидинов. В мерную колбу объемом 25 мл помещали 1 мл крови крысы из хвостовой вены, которой был введен 5-фторурацнл в виде пролонгированной формы в дозе 0,96 мг/270г, прибавляли воду очищенную. Полученный раствор помещали на водяную баню и нагревали с обратным холодильником в течение 60 минут при температуре 80 °С. По истечении времени, раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через бумажный фильтр «синяя лента» в сухую мерную пробирку, устанавливали объем, который должен быть не менее 4,5 мл. Полученный фильтрат пропускали через подготовленные хроматографические колонки высотой 2,5 см и диаметром 0,7 см, заполненные окисью алюминия и элюировали. В полученном элюате спектрофотометрически при длине волны 266 нм определяли содержание 5-фторурацила, что соответствует раствору стандартного образца (PCO) 5-фторурацила.
Следующий этап исследования включал в себя определение оптимального режима экстракции фторурацила из крови экспериментальных животных. УФ-спектрофотометрию водного раствора 5-фторурацила, а также водных растворов крови животных, содержащих 5-фторурацил, проводили на спектрофотометре HEWLETT PACKARD 8452А при длине волны 266 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.
На основании полученных данных были сформулированы пути дальнейшего совершенствования лекарственной терапии у больных с новообразованиями органов пищеварения.
Обработка данных осуществлялась на основе метода математической статистики. Анализ выживаемости был осуществлен с помощью графического метода, путем построения кривых Каплана-Майера. Сравнение выживаемости проводилось с использованием непараметрического лог-рангового зфитерия, основанного на сопоставлении фактического и ожидаемого числа умерших. Для проверки независимых влияний ряда факторов на показатели общей и безрецидивной выживаемости была применена регрессионная модель Кокса пропорционального риска.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ На первом этапе научного исследования проведен анализ показателей заболеваемости и смертности от рака желудка, ободочной и прямой кишки, и выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан. Характеристика показателей заболеваемости раком желудка, ободочной и прямой кишки в Республике Башкортостан с 1999 по 2008 гг. приведена в табл. 1.
Таблица 1
Характеристика интенсивных показателей заболеваемости раком желудка, ободочной и прямой кишки в РБ в 1999-2008 гг.
Показатели заболеваемости, на 100000 населения Наблюдаемые годы
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Рак желудка 28,3 27,6 28,1 28,1 26,4 27,0 27,0 25,9 24,3 24,2
Рак ободочной кишки 13,07 12,8 14,1 14,3 15,7 15,1 17,3 16,8 16,7 17,3
Рак прямой кишки 12,7 13,7 12,7 15,2 15,8 15,7 17,1 16,4 15,4 17,1
При раке желудка выявлен отрицательный темп роста заболеваемости -среднегодовой темп убыли заболеваемости раком желудка населения РБ за период с 1999 по 2008 гг. составил - -1,7%, мужского населения —1,6%, женского населения - -1,5%. При раке ободочной и прямой кишки наблюдался рост заболеваемости: среднегодовой темп прироста заболеваемости раком
ободочной кишки составил 3,2%, мужского населения - 2,7%, женского населения - 3,8%. Заболеваемость раком прямой кишки нарастала со средней скоростью 3,4% в год, среди мужского населения среднегодовой темп прироста был 4,7%, среди женского населения - 2,5%.
При анализе показателей смертности от рака желудка населения РБ выявлена тенденция к ее снижению, что является отражением изменения показателя заболеваемости (табл. 2).
Таблица 2
Характеристика интенсивных показателей смертности от рака желудка, ободочной и прямой кишки в РБ в 1999-2008 гг.
Показатели смертности, на 100000 населения Наблюдаемые годы
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Рак желудка 26,9 24,4 20,5 23,7 21,6 20,5 21,7 20,0 19,5 19,3
Рак ободочной кишки 10,1 8,05 7,9 9,6 9,1 9,1 10,8 10,1 9,52 ЮД
Рак прямой кишки 9,95 9,9 8,2 10,9 9,7 9,9 10,9 10,3 9,8 10,7
Среднегодовой темп убыли смертности населения РБ от рака желудка за период с 1999 по 2008 гг. составил —3,6%, мужского населения —5,6%, женского населения — -6,3%. Среднегодовой темп прироста смертности населения РБ от рака ободочной кишки за период с 1999 по 2008 гг. был равен нулю, показатель нарастал у мужчин (1,2%), убыль его отмечена среди женского населения - -1,0%. Выявлена тенденция к росту смертности от рака прямой кишки как среди женского населения - среднегодовой темп прироста - 0,5 %, так и среди мужского населения - среднегодовой темп прироста - 1,0 %. В целом, среднегодовой темп прироста составил 0,8 %.
При раке желудка за последние 10 лет в РБ существенного изменения стадийности в сторону увеличения удельного веса больных, выявленных в 1-П стадиях заболевания, не наблюдалось (на 4,5% за 10 лет). Высоким остается удельный вес больных, выявленных в Ш и IV стадиях заболевания, в среднем составляя 40,0% и 42,1%, соответственно. Таким образом, снижение показателя смертности от рака желудка можно объяснить снижением уровня
заболеваемости. Уменьшение летальности на первом году жизни с момента установления диагноза па 9,4 % за 10 лет отражает ситуацию с улучшением качества лечебной и паллиативной помощи больным раком желудка. При раке ободочной кишки за последние 10 лет в РБ произошло изменение стадийности в сторону увеличения удельного веса больных, выявленных в 1-Д стадиях заболевания на 22,5%. Уменьшение летальности на первом году жизни с момента установления диагноза произошло на 12,2 %. При раке прямой кишки произошло изменение стадийности в сторону увеличения удельного веса больных, выявленных в I-П стадиях заболевания на 23,8%. Отмечено уменьшение летальности на первом году жизни с момента установления диагноза на 11 %, что, как и при раке ободочной кишки, отражает ситуацию, связанную, с улучшением качества ранней диагностики и совершенствованием методов лечения распространенных форм рака. Несмотря на улучшение ранней диагностики, снижение годичной летальности, смертность от рака ободочной и прямой кишки в РБ не снижается, что диктует необходимость разработки и внедрения новых методов лечения, основанных на высоких технологиях.
Для изучения выживаемости в исследование были включены больные раком ободочной и прямой кишки, впервые взятые на учет в 1999 и 2000 гг. в Республике Башкортостан. Объем выборки группы больных составил i960 человек. Распределение больных по стадиям опухоли было следующим: I стадия новообразования была установлена у 78 человек, что составило 3,98%, Ц стадия была выявлена у 460 человек (23,47%), Ш стадия — у 811 человека (41,38%), IV стадия была установлена у 592 пациентов (30,2%), и у 19 больных стадия не была установлена, что составило 0,97%. Общая выживаемость больных представлена на рис. 1. В целом она составила: 1-летняя 59,7%, 2-х летняя 45,8%, 3-х летняя 38,7%, 4-х летняя 34,2%, 5-ти летняя 32,9%.
интервалы наблюдения (годы)
Рис. 1. Наблюдаемая выживаемость больных колоректальным раком, взятых на учет впервые в 1999 и 2000 гг. в Республике Башкортостан. Сроки безрецидивной выживаемости были ниже, чем показатели общей выживаемости (рис. 2).
интервалы наблюдения (годы)
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных колоректальным раком, взятых на учет впервые в 1999 и 2000 гг. в Республике Башкортостан. На рис. 3 приведены показатели безрецидивной выживаемости больных колоректальным рахом в зависимости от стадии заболевания.
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость больных колоректальным раком в зависимости от стадии.
Без рецидивов и метастазов за весь период наблюдения прожило 65,9% больных с I стадией, 49,0% больных со II стадией, 38,7% больных с III стадией и 5,8% больных с IV стадией, что обосновывает необходимость совершенствования лечения больных раком ободочной и прямой кишки с внедрением новых высокотехнологичных методов.
Нами изучена выживаемость больных Ш стадией рака желудка, получивших хирургическое и комбинированное лечение (рис. 4). Всего в исследование было включено 123 человека. Из них 53 пациента получили адьювантное химиотерапевтическое лечение с применением схем на основе 5-фторурацила.
-4—РЯД1
19 25 31 37 43 49 Б5
месяцы
Рис. 4. Общая выживаемость пролеченных больных с Ш стадией рака желудка.
Общая выживаемость больных составила: 1-летняя - 82,92%, 3-летняя 56,91%, 5-летняя - 47,15%. Выживаемость больных, перенесших хирургическое лечение, представлена на рис. 5, и составила: 1-летняя - 84%, 3-летняя - 59%, 5-летняя -52%.
-Ряд1
1 7 13 19 25 31 37 43 49 55
Рис. 5. Выживаемость больных Ш стадией рака желудка после хирургического лечения.
Выживаемость больных раком желудка Ш стадии, которые после операции получили адьювантное химиотерапевтическое лечение (рис. 6): 1-летняя -73,91%, 3-летняя - 39,13%, 5-летняя - 21,74%.
100,00% 90,00% 80,00% 70.00% 60.00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%
-Ряд!
7 13 19 25 31 37 43 49 55
месяцы
Рис. 6. Выживаемость больных Ш стадии рака желудка после операции и адыовантной химиотерапии.
Как следует из представленных данных, отдаленные результаты лечения больных раком жгелудка после проведения адьювантной химиотерапии оказались хуже, чем после хирургического лечения. На наш взгляд, такие результаты связаны с тем, чгго в настоящее время не определены адекватные показания к адьювантной полихимиотерапии у больных раком желудка после хирургического лечения. Больные, получавшие комбинированную химиотерапию после операции, в основном, имели критерии N2 и/или Т4. При такой распространенности опухолевого процесса для улучшения отдаленных результатов в послеоперационном периоде проводится химиотерапия, но применяемые в настоящее время схемы и режимы химиотерапии при раке желудка недостаточно эффективны. Это приводит к тому, что появляется необходимость определения адекватных показаний к проведению адьювантной химиотерапии после хирургического лечения рака желудка, а так же новых путей введения, доставки и пролонгирования действия цитостатика для улучшения отдаленных результатов лечения больных. Изучались результаты периоперационной химиотерапии больных раком желудка, как нового метода в улучшении результатов комбинированного лечения.
Периоперационная химиотерапия у больных раком желудка выполнялась по следующей методике. В день операции с 7 часов утра больному внутривенно капельно вводился 5-фторурацил из расчета 600-800мг/м2. В 9 часов утра больной доставлялся в операционную, где после введения в наркоз, выполнялась верхнесрединная лапаротомия. После определения резектабельности опухоли желудка, канюлировалась воротная вена для продолжения регионарной химиотерапии во время операции. Во время операции, вводилась доза препарата, не превышающая 800мг/м2. По окончании операции катетер из воротной вены удалялся, а химио»терапия в системном режиме продолжалась до суммарной дозы 5000-7000 мг/м2. Введение 5-фторурацила осуществлялась до 7 утра следующего дня. Последующие курсы химиотерапии больным основной группы проводились в стандартном режиме через три недели после операции. Данные наших исследований указывают на более высокий (72%) показатель трехлетней и (58,1%) пятилетней выживаемости больных раком желудка, перенесших стандартные хирургические операции с периоперационной локорегионарной
химиотерапией. Таким образом, представленные нами данные убедительно демонстрируют преимущества комбинированного лечения рака органов брюшной полости, проведения регионарной химиотерапии в периоперационном режиме. Исходя из полученных данных, нами продолжена работа по плану диссертационного исследования по изучению возможностей создания депо химиопрепарата (5-ФУ), использование которого может повысить эффективность лечения онкологических больных.
Нами опытным путем разработан следующий состав матрицы лекарственной формы (ЛФ): НМПЭ - 4,0; эмульгатор Т-2 -1,0; желатин- 0,4; масло оливковое -0,6. В качестве модельного вещества использовали метиленоную синь. В качестве лекарственного вещества использовали рассчитанное количество 5% раствора 5-ФУ - 0,11мл. Нами установлено, что высвобождение 5-ФУ из испытуемых образцов in vitro протекает различно. К примеру, сочетание НМПЭ с эмульсионным воском, пентодом, твин-80, МКЦ, лутролом и ПВС не дает желаемых результатов по количеству высвободившейся метиленовой сини и по времени высвобождения. Композиции НМПЭ с эмульгатором Т-2, лутролом, желатином, в опытах in vitro показали удовлетворительные результаты. Высвобождение 5-ФУ происходило последовательно, примерно в равных количествах, за равные промежутки времени, и в процентном соотношении составило 100%. Следует отметить, что в течение первой недели происходило высвобождение модельного препарата в довольно высокой концентрации с последующим снижением его концентрации на 2-4 неделях (1 неделя-36,0%; 2 неделя-43,2%; 3 неделя-59,1%; 4 неделя-84,9%). По результатам эксперимента можно сделать вывод, что разработанная «матрица» в условиях «in vitro» соответствует плану эксперимента. Полученные композиции обладали высокими показателями вязкости. Для снижения данного показателя использовали натуральные и синтетические масла (вазелиновое, оливковое, персиковое, подсолнечное, миндальное) в различных количествах. На приборе Реотест-2 установлено, что введение в испытуемые композиции до 4% оливкового масла обеспечивает возможность введения испытуемого образца в различные органы с помощью шприца.
Эксперимент in vivo проводили в двух вариантах: с использованием модельного вещества - флюресцин и с 5-фторурадилом. Основу, содержащую флюресцин, вводили крысам в подмышечную область под каждую лапку и еженедельно иссекали ткань вместе с остатками матрицы. Показателем высвобождаемости служило свечение прилегающих тканей при рассматривании гистологических срезов в УФ-свете. В течение трех недель наблюдалось высвобождение модельного вещества в близлежащие ткани. В следующей серии экспериментов вводили лекарственную форму, содержащую 5-фторурацил. В качестве изучаемой матрицы in vivo использовали состав: НМГСЭ - 4,0; эмульгатор Т-2 -1,0; желатин (измельченный) — 0,4; 5-фторурацил 5% - 0,11 мл; масло оливковое - 0,45. Технология приготовления композиции состояла в следующем: эмульгатор Т-2 расплавляли на водяной бане при температуре 70°С в выпарительной чашке. К сплаву добавляли 0,11 мл 5% водного раствора 5-фторурацила. Водную фазу эмульгировали. К полученному составу добавляли рассчитанное количество расплавленного, предварительно, НМПЭ. Смесь тщательно перемешивали. К полученной смеси добавляли измельченный желатин и масло оливковое. Полученную композицию тщательно перемешивали и охлаждали до комнатной температуры. Технология проведения эксперимента на крысах состояла в следующем: готовые образцы матриц вводили в подмышечную область крысам в количестве 1 мл. Предварительно у животных проводили забор крови в количестве 1 мл для контроля. Забор крови в количестве 1 мл проводили еженедельно из хвостовой вены, добавляли 0,1 мл гепарина и очищали по приведенной выше методике. Наблюдали за животными в течение времени, пока 5-ФУ не перестанет определяться в крови. Показателем высвобождения 5-фторурацила служили УФ-спектры, которые снимали на спектрофотометре HEWLETT PACKARD 8452А.
Еженедельно, после введения препарата производили заборы проб крови экспериментальных животных и обрабатывали по вышеприведенной методике. Спектры четырехнедельных проб представлены на рис. 7,8,9,10.
Рис. 7. УФ-спектр 5-фторурацила в крови животных на первой неделе эксперимента (разведение 1:10). Эталон сравнения - вода очищенная. Макс. 266 нм; оптическая плотность 0,612.
Рис. 8. УФ-спектр 5-фторурацила в крови животных на второй неделе эксперимента (разведение 1:10). Эталон сравнения - вода очищенная. Макс. 266 нм; оптическая плотность 0,612.
Рис. 9. УФ-спектр 5-фторурацила в крови животных на третьей неделе эксперимента (разведение 1:10). Эталон сравнения - вода очищенная. Макс. 266 нм; оптическая плотность 0,612.
Рис. 10. УФ-спектр 5-фторурацила в крови животных на четвертой неделе эксперимента (разведение 1:10). Эталон сравнения - вода очищенная. Макс. 266 нм; оптическая плотность 0,612.
На рисунках 7-10 спектры поглощения в ультрафиолете 5-ФУ в образцах крови подопытных животных в течение четырех недель свидетельствуют о наличии
препарата в крови. По результатам спектрофотометрического анализа можно сделать заключение о том, что 5-фторурацил высвобождался из экспериментальной матрицы в течение четырех недель. Таким образом, можно сделать вывод, что разработанная матрица высвобождает 5-ФУ «in vivo» постепенно. Полагаем, что данный эксперимент можно считать частью исследований по изучению специфической активности лекарственного препарата, т.к. она напрямую зависит от количества высвободившегося препарата. Наша клиника относится к числу онкологических лечебных учреждений, где широко используется технология регионарной периоперационной химиотерапии. Периоперационная химиотерапия 5-ФУ при раке желудка улучшает отдаленные результаты и создает предпосылки для лечения больных с местнораспространенными формами опухоли. Местную пролонгированную химиотерапию мы рассматриваем как вариант лечения определенных групп пациентов. Систематизированно это выглядит так:
1. Консервативная местная пролонгированная химиотерапия.
2. Операционная пролонгированная химиотерапия.
3. Периоперационная комбинированная химиотерапия (системная + местная, регионарная + местная и др.).
Депо препарата можно создавать в следующих анатомических образованиях:
1. Клетчаточных пространствах.
2. Суб- и эпифасциально.
3. В стенке полых органов (желудок, кишечник и др.).
4. Интрапаренхиматозно (печень, почки и др.).
5. Интралимфонодулярно.
6. Лечебная эмболизация ЛФ сосудов органов пораженных опухолью. Таким образом, полученные результаты открывают новые перспективные возможности усовершенствования методов комбинированного лечения рака органов брюшной полости с применением пролонгированной химиотерапии с созданием депо химиопрепарата.
ВЫВОДЫ
1. В Республике Башкортостан с 1998 по 2009 гг. наблюдается рост заболеваемости раком ободочной (среднегодовой темп прироста 3,2%) и прямой
кишки (3,4% в год), снижение заболеваемости раком желудка населения (среднегодовой темп убыли - -1,7%), при росте показателей смертности от рака прямой кишки (0,8% в год), от рака ободочной кишки среди мужчин (1,2% ежегодно) и снижении смертности от рака желудка (среднегодовой темп убыли --3,6%).Несмотря на улучшение ранней диагностики, снижение годичной летальности, смертность от рака ободочной и прямой кишки в РБ не снижается, что диктует необходимость разработки и внедрения новых методов лечения, основанных на высоких технологиях.
2. Анализ эффективности лечебных мероприятий показывает, что в повышении сроков выживаемости основополагающими являются меры по улучшению методов комбинированного лечения. Наилучшие результаты трех- (72%) и пятилетней (58,1%) выживаемости в сравнении с только адъювантной химиотерапией в послеоперационном периоде (39,1%) обеспечивает способ доставки химиопрепаратов с применением методики периоперационной химиотерапии 5-фторурацилом при стандартных операциях по поводу рака желудка. Высокий процент рецидивов, которые возникают в течение трех лет от даты начала специального лечения у 41% больных местнораспространенным раком ободочной кишки, обосновывает разработку новых высокотехнологичных методов комбинированного лечения.
3. Оптимальными композициями, обеспечивающими положительную динамику высвобождения модельного вещества из матрицы пролонгированной лекарственной формы, являются составы: 1)низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) - 4,0; эмульгатор Т2 - 1,0; желатин -0,5; 2)НМПЭ - 4,0; эмульгатор Т2 -1,0; лутрол-127 - 0,1; 3)НМПЭ - 4,0; пентол -1,0; желатин - 0,5.
4. Разработанная модельная система пролонгированной лекарственной формы обеспечивает постоянный уровень 5-фторурацила в крови экспериментальных животных без значительных его колебаний по мере высвобождения лекарственного вещества из матрицы и оптимальную концентрацию химиопреларата в течение четырех недель, что является обоснованием для разработки методики пролонгированной химиотерапии с созданием депо химиопрепарата в клинике онкологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для улучшения отдаленных результатов хирургического лечения больных раком органов брюшной полости рекомендуется регионарная периоперационная химиотерапия
2. При хирургическом лечении рака органов брюшной полости рекомендуется к внедрению методика операционной пролонгированной химиотерапии с созданием депо лекарственных препаратов, с использованием разработанной матрицы лекарственной формы для пролонгированной химиотерапии 5-фторурацилом.
3. В качестве композиций, обеспечивающих положительную динамику высвобождения 5-фторурацила из матрицы, рекомендуется использовать составы на основе низкомолекулярного полиэтилена.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Наумова, Н.В. Обоснование и новые подходы в лечении распространенного колоректального рака /Н.В.Наумова, Р,Ш.Ишмуратова //Академический журнал Западной Сибири. - 2006. - №5. - С.79-80. .
2. Новые подходы в лечении колоректального рака /Ш.Х.Ганцев, Р.Т.Аюпов, Н.В.Наумова, А.И.Каримов, О.В.Серов, Ш.М.Хуснутдинов, Р.Р.Саитов, Р.Д.Атнабаев, М.Х.Хуснияров, О.СЛеонтьева //Пермский медицинский журнал. -2006.-№6.-С. 74-77.
3. О возможности использования высокомолекулярных соединений в технологии парентеральных пролонгированных лекарственных форм /В .А. Лихо дед, В.Н.Ручкин, Н.В.Наумова, Ю.В.Шикова, Р.Ш.Ишмуратова, ТТ.Сафиуллин, Н.В.Мельников //Материалы 11 научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана. - Уфа, 2007. - С. 98-99.
4. Исследование в области разработки состава и технологии пролонгированной лекарственной формы, содержащей 5-фторурацил /Т.Г.Сафиуллин, А.В.Лиходед, Ф.Ш.Зайнуллин, Н.В.Наумова //Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2008. - С. 27-29.
НАУМОВА Надежда Владимировна
ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ЛОКОРЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ОРГАНОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО
ТРАКТА
(клинико-экспериментальное исследование)
14.00.14. - онкология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано к печати 21.05.2009. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать плоская. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,5. Усл. кр. - отг.1,5. Уч. - изд. л. 1,3. Тираж ЮОэкз. Заказ № 204.
ГОУ ВПО Уфимский государственный авиационный технический университет Центр оперативной полиграфии 450000, Уфа-центр, ул. К. Маркса, 12
Оглавление диссертации Наумова, Надежда Владимировна :: 2009 :: Уфа
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Результаты анализа онкологической заболеваемости и смертности от рака желудка и толстой кишки в Республике Башкортостан с 1999 по 2008 гг.
Глава 4. Анализ показателей выживаемости больных раком ободочной, прямой кишки и желудка
Глава 5. Результаты разработки матрицы для пролонгированной инъекционной лекарственной формы для химиотерапии и анализа высвобождения 5-фторурацила из пролонгированной инъекционной лекарственной формы в экспериментах in vitro
Глава 6. Результаты анализа высвобождения 5-ФУ из пролонгированной инъекционной лекарственной формы в экспериментах in vivo
Введение диссертации по теме "Онкология", Наумова, Надежда Владимировна, автореферат
Актуальность исследования. В структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации среди новообразований органов желудочно-кишечного тракта лидирующие ранговые позиции занимают рак желудка и толстой кишки. В структуре заболеваемости мужского населения России их суммарная доля в 2006 г. составила 21,7%, женского населения - 19,3%, сравнявшись, таким образом, у мужчин с долей рака легкого (21,9%) и у женщин с долей рака молочной железы (19,8%). Рак желудка остается одной из самых распространенных форм злокачественных опухолей человека и продолжает занимать второе место в структуре заболеваемости лиц обоего пола в РФ: число больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака желудка в 2006 г. составило 41930 человек. Заболеваемость раком желудка в 2005 году была 29,4 на 100000 населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008).
Заболеваемость раком ободочной и прямой кишки у лиц обоего пола в России имеет тенденцию к росту. В 2001 году показатель заболеваемости раком ободочной кишки мужчин составлял 12,7 на 100000 населения, в 2006 г. — 15,2; прирост показателя составил 19,7%. Аналогичный показатель у женщин в 2001 году был равен 11,0 на 100000 населения, в 2006 году - 12,6, прирост - 14,5%. Заболеваемость раком прямой кишки у мужчин возросла с 12,2 на 100000 населения в 2001 г. до 14,3 в 2006 году, прирост показателя -17,2%. Заболеваемость женщин раком прямой кишки увеличилась на 8,7% с 8,0 на 100000 населения в 2001 году до 8,7 на 100000 населения в 2006 году (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008).
Несмотря на некоторые успехи комбинированных методов, как и десятилетия назад, основным методом лечения рака желудка и колоректального рака остается хирургический метод, рассматриваемый как «золотой» стандарт при радикальном лечении и который позволяет надеяться на полное выздоровление (Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., 2007). Пациент является кандидатом на радикальное хирургическое лечение, если у него в процессе обследования выявляется локализованный характер заболевания.
При распространенном раке желудка и колоректальном раке рассматриваются различные варианты комбинированного лечения. Рак желудка слабо чувствителен к большинству применяемых химиопрепаратов, что связано с гиперэкспрессией мембранных онкобелков, особой конформации белково-липидных молекул мембраны клеток ограничивающих проникновение в опухолевую клетку химиопрепаратов (феномен множественной лекарственной устойчивости) (Моисеенко В.М., 2006). Однако, рандомизированные исследования, в которых сравнивались результаты химиотерапии и симптоматической терапии, убедительно продемонстрировали, что лекарственная терапия увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом с 3-5 месяцев до 10-12 месяцев (Тюляндин С.А., 2007).
При раннем выявлении рака толстой кишки и проведении адекватного лечения 5-летняя выживаемость составляет 80-90%. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (III стадия) показатели выживаемости снижаются, и составляют 50-40%. После проведения контролируемых рандомизированных исследований стало очевидным, что адъювантная химиотерапия при III стадии заболевания и II стадии с высоким риском регионарного метастазирования увеличивает 5-летнюю выживаемость до 75% по сравнению с пациентами, получавшими только хирургические методы лечения (65%) (Моисеенко В.М. и соавт., 2004).
Теоретически, для того, чтобы использовать все преимущества
• j химиотерапии, необходимо добиться постоянного присутствия цитостатика в опухоли. Это достигается за счет системной химиотерапии. Очевидно, что при этом наносится значительный ущерб здоровым тканям и клеткам, отмечается общетоксический эффект, имеется необходимость повторных курсов химиотерапии. С точки зрения создания высокой концентрации цитостатиков в опухоли альтернативой можно рассматривать регионарную химиотерапию, при использовании которой снижается общетоксический эффект, меньше ущерба здоровым тканям и др. Технологически регионарная химиотерапия требует дополнительных решений - катетеризации артерий, лимфатических сосудов, в определенных условиях, вен. В настоящее время доказано, что повышения эффективности лечения опухолей пищеварительного тракта можно добиться при сочетании операции и регионарной периоперационной химиотерапии (Ганцев К.Ш., 2005; Сайтов P.P., 2007 и др.). Ее суть заключается в постоянном воздействии препаратов на опухолевый очаг или на остаточные микроочаги и микрометастазы, в сочетании с принципами циторедуктивной хирургии. Обнадеживающие результаты таких принципов показывает проводимое в Великобритании, рандомизированное исследование (EORTC 40954) по изучению эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком желудка с клинической стадией Е 3-4 (Моисеенко В.М., Орлова Р.В., 2007). Для преодоления низкой чувствительности опухоли необходимо создать высокую концентрацию препарата в очаге, что возможно при его местном применении (локальная химиотерапия). Использование локальной химиотерапии делает возможным создание высоких доз цитостатика в очаге поражения при низкой концентрации противоопухолевого препарата в общем кровотоке. На наш взгляд, повышение эффекта локальной химиотерапии может быть достигнуто за счет создания депо цитостатика, что исключает необходимость повторных курсов лекарственной терапии. Значимость локальной пролонгированной химиотерапии возрастает в связи с ростом циторедуктивных и мультиорганных операций в абдоминальной онкологии. Локальную пролонгированную химиотерапию можно условно рассматривать как «органную таргетную терапию». Данное направление обладает научной новизной, что подтверждается отсутствием на фармацевтическом рынке противоопухолевых препаратов с пролонгированным механизмом действия для локальной химиотерапии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническое обоснование совершенствования комбинированного лечения больных раком желудка и толстой кишки и разработка новой лекарственной формы содержащей 5-фторурацил для пролонгированной химиотерапии.
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1. Провести анализ показателей заболеваемости раком желудка, раком ободочной и прямой кишки по материалам Республики Башкортостан.
2. Обосновать необходимость совершенствования комбинированного лечения больных раком желудка и толстой кишки на основании изучения отдаленных результатов.
3. Опытным путем разработать матрицу для пролонгированной инъекционной лекарственной формы с 5-фторурацил ом для химиотерапии, провести сравнительное изучение высвобождения 5-ФУ из пролонгированной инъекционной лекарственной формы в экспериментах in vitro и in vivo .
4. Определить перспективные направления дальнейшего развития локальной пролонгированной химиотерапии в абдоминальной онкологии.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. На основании анализа показателей заболеваемости раком желудка, ободочной и прямой кишки, результатов общей и безрецидивной выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан научно обоснована необходимость совершенствования методов комбинированного лечения рака органов брюшной полости.
2. В повышении сроков выживаемости основополагающими являются меры по улучшению методов комбинированного лечения, что обосновано более высокими показателями трех- и пятилетней выживаемости больных с применением методики периоперационной химиотерапии 5-фторурацилом при стандартных операциях по поводу рака желудка.
3. Оптимальными композициями, обеспечивающими положительную динамику высвобождения модельного вещества из матрицы, являются составы на основе высокомолекулярных веществ (ВМС) в сочетании с поверхностно активными веществами (ПАВ) и маслами.
4. Обоснованием для разработки методики пролонгированной химиотерапии с созданием депо химиопрепарата является разработанная модельная система лекарственной формы, которая обеспечивает длительное высвобождение постоянной концентрации 5-ФУ в экспериментах in vitro и in vivo.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На основании анализа показателей заболеваемости раком желудка, ободочной и прямой кишки, результатов общей и безрецидивной выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан научно обоснована необходимость совершенствования методов комбинированного лечения больных.
Получены новые данные об отдаленных результатах хирургического лечения больных раком желудка с использованием регионарной периоперационной химиотерапии 5- фторурацилом.
Впервые, в отличие от ранее известных работ, разработаны оптимальные композиции пролонгированной лекарственной формы, обеспечивающие положительную динамику высвобождения модельного вещества из «матрицы» лекарственной формы, которая в дальнейшем может быть использована для локальной пролонгированной химиотерапии 5-фторурацилом.
Научно обосновано применение разработанной модельной системы пролонгированной лекарственной формы на основании экспериментов в условиях in vitro и in vivo.
Научно обоснованы перспективные направления дальнейшего развития локальной пролонгированной химиотерапии в онкологии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Применение локорегионарной химиотерапии при местно-распространенных формах рака органов брюшной полости позволяет повысить эффективность циторедуктивных, мультиорганных операций.
Использование разработанной матрицы лекарственной формы с использованием других классов химиопрепаратов, открывает возможности лечения других локализаций рака.
Пролонгированный эффект выделения противоопухолевого препарата может быть использован в различных направлениях онкохирургии.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации были обсуждены на XI, XII научных сессиях ассоциации онкологов Башкортостана (Уфа, 2007, 2008), доложены на проблемной комиссии «Онкология» (Уфа, 2007), ученом совете лечебного факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2007), представлены в докладах на конференциях молодых ученых (Уфа, Самара, 2007,2008). В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2009).
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ По теме диссертации опубликовано в соавторстве 4 научные статьи, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 рисунками и 35 таблицами, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 94 отечественных и 87 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему ""Обоснование и разработка лекарственной формы с 5-фторурацилом для пролонгированной локорегионарной химиотерапии при раке органов желудочно-кишечного тракта" (клинико-экспериментальное исследование)"
ВЫВОДЫ I
1. В Республике Башкортостан с 1998 по 2009 гг. наблюдается рост заболеваемости раком ободочной (среднегодовой темп прироста 3,2%) и прямой кишки (3,4% в год), снижение заболеваемости раком желудка населения (среднегодовой темп убыли - -1,7%), при росте показателей смертности от рака прямой кишки (0,8% в год), от рака ободочной кишки среди мужчин (1,2% ежегодно) и снижении смертности от рака желудка (среднегодовой темп убыли - -3,6%).Несмотря на улучшение ранней диагностики, снижение годичной летальности, смертность от рака ободочной и прямой кишки в РБ не снижается, что диктует необходимость разработки и внедрения новых методов лечения, основанных на высоких технологиях.
2. Анализ медицинской эффективности лечебных мероприятий показывает, что в повышении сроков выживаемости основополагающими являются меры по улучшению методов комбинированного лечения. Наилучшие результаты трех- (72%) и пятилетней (58,1%) выживаемости в сравнении с только адъювантной химиотерапией в послеоперационном периоде (39,1%) обеспечивает способ доставки химиопрепаратов с применением методики периоперационной химиотерапии 5-фторурацилом при стандартных операциях по поводу рака желудка. Высокий процент рецидивов, которые возникают в течение трех лет от даты начала специального лечения у 41% больных местнораспространенным раком ободочной кишки, обосновывает разработку новых высокотехнологичных методов комбинированного лечения.
3. Оптимальными композициями, обеспечивающими положительную динамику высвобождения модельного вещества из матрицы пролонгированной лекарственной формы, являются составы: 1)низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) - 4,0; эмульгатор Т2- 1,0; желатин -0,5; 2)НМПЭ - 4,0; эмульгатор Т2 - 1,0; лутрол-127 - 0,1; 3)НМПЭ - 4,0; пентол -1,0; желатин - 0,5.
4. Разработанная модельная система пролонгированной лекарственной формы обеспечивает постоянный уровень 5-фторурацила в крови экспериментальных животных без значительных его колебаний по мере высвобождения лекарственного вещества из матрицы и оптимальную концентрацию химиопрепарата в течение четырех недель эксперимента, что является обоснованием для разработки методики пролонгированной химиотерапии с созданием депо химиопрепарата.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для улучшения отдаленных результатов хирургического лечения больных раком органов брюшной полости рекомендуется регионарная периоперационная химиотерапия
2. При хирургическом лечении рака органов брюшной полости рекомендуется к внедрению методика операционной пролонгированной химиотерапии с созданием депо лекарственных препаратов, с использованием разработанной матрицы лекарственной формы для пролонгированной химиотерапии 5-фторурацил ом.
3. В качестве композиций, обеспечивающих положительную динамику высвобождения 5-фторурацила из матрицы, рекомендуется использовать составы на основе низкомолекулярного полиэтилена.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Наумова, Надежда Владимировна
1. Альперович, Б.И. Доброкачественные опухоли печени: диагностика, лечение/ Б.И. Альперович, В.А. Вишневский, A.B. Шабунин. Томск: Красное знамя, 1998. - 306 с.
2. Вашакмадзе, Л.А. Место паллиативных операций в лечении распространенного рака желудка: современное состояние проблемы / Л.А. Вашакмадзе, О.В. Пикин // Рос. Онкол. журн. 2000. - № 5. - С. 4751.
3. Вашакмадзе, Л.А. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / Л.А. Вашакмадзе, В.М.Хомяков // Рос. онкологический журнал. 2004. - № 5. - С. 42-44.
4. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / М.Л. Гершанович, В.А. Филов, М.А. Акимов, A.A. Акимов. СПб.: Сотис, 1999.- 152 с.
5. Внутрибрюшинная химиотерапия у больных распространенным раком желудка с использованием полимерлекарственных комплексов / Ю.Е. Медведева, Т.Н. Алешкина, Л.А. Вашакмадзе, И.Г. Русаков // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. - № 1. - С. 16-20.
6. Возможности регионарной химиотерапии у больных раком печени и желчных протоков, осложненным механической желтухой / A.B. Козлов, П.Г. Таразов, A.A. Поликарпов, В.Н. Посылалов // Рос. онкологический журнал. 2004. - № 1. - С. 11-14.
7. Возный, Э.К. Лекарственная терапия колоректального рака / Э.К. Возный, Н.Ю. Добровольская, И.Б. Кононенко // Рос. онкологический журнал. 1998. - № 6. - С. 57-61.
8. Воробьев, Г.И. Основы колопроктологии. Учебное пособие. — Ростов-на-Дону, 2001.
9. Ганцев, Ш.Х. Онкология. Учебник для студентов медицинских вузов. -М.: Медицинское информационное агентство, 2004 — 516с.
10. Ганцев, Ш.Х. Операции в онкологии / Ш.Х. Ганцев, К.Ш. Ганцев // Материалы 8 научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана. — Уфа, 2004.-С. 17-23.11 .Гарин, A.M. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. М., 1998.-58 с.
11. Гарин, A.M. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков / A.M. Гарин // Практическая онкология. 2000. - № 1. - С. 27-30.
12. Гершанович, M.J1. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. — М.: Медицина, 1982. — 224 с.
13. Гранов, A.M. Лечение первичного и метастатического рака печени / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов // Анналы хирург, гепатологии. 1996. -№ 1.-С. 30-37.
14. Гранов, A.M. Чрескатетерное лечение метастазов колоректального рака в печень / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов // Современные проблемы хирургической гепатологии: матер. IV конф. хирургов-гепатологов. Тула, 1996. - С. 213.
15. Гранов, A.M. Эндоваскулярная хирургия печени / A.M. Гранов, А.Е. Борисов. JL: Медицина, 1986. - 224 с.
16. Гранов, Д.А. Масляная артериальная химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной железы / Д.А. Гранов, A.B. Павловский, П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 5. - С. 579-583.
17. Громов, М.С. Дооперационное планирование хирургического вмешательства при раке желудка / М.С. Громов, Д.А. Александров // Рос. Онкол. Журн. 2002. - № 1. - С. 28-30.
18. Дагбаева, В.О. Фармакокинетическое обоснование целесообразности применения 5-фторурацила в микросферах из ацетилцеллюлозы при раке желудка: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1994. — 13 с.
19. Жданов, Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы. -Л.: Медгиз, 1952.-336 с.
20. Жерлов, Г.К. К вопросу оценки качества жизни пациентов после хирургического лечения рака желудка / Г.К. Жерлов, А.П. Кошель // Вопр. Онкологии. -2001. Т. 47, № 4. - С. 477-481.
21. Злокачественные новообразования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) //Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой.-М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2003 -240с.
22. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. /Под ред. М.И.Давыдова, Е.М.Аксель; ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 279 с.
23. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы / В.И.Чиссов, В.В. Старинский, Н.Б. Ковалев и др. //Казанский медицинский журнал. 2000. — Т.81. - №4. - С.241— 248.
24. Интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия в комбинированном лечении местнораспространенного и диссеминированного рака желудка / М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов, Ю.В. Буйденок и др. // Практическая онкология. 2001. - № 3(7). - С. 59-66
25. Использование диоксадэта для химиоэмболизации печеночной артерии при первичном раке печени / А.Е. Борисов, M.JT. Гершанович, В.П. Земляной и др. // Вопр. онкологии. 1998. - Т. 44, № 6. - С. 714-717.
26. Итс, В.Э. Возможность управления фармакокинетикой лекарственных препаратов для повышения эффективности химиотерапии / В.Э. Итс,
27. A.Д. Тараско // Паллиативная медицина и реабилитация: спец. вып. —2003.-№2.-С. 77-78.
28. Кащенко, В.А. Новый взгляд на ангиогенез и эффект деартериализации печени в хирургии портальной гипертензии и онкогепатологии / В.А. Кащенко // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2003. - Т. 162, № 2. — С. 114-116.
29. Колганов, A.C. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей в сочетании с кратковременной общей гипоксией / A.C. Колганов //Вопр. онкологии. 2001. - № 1. - С. 81-85.
30. Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка /
31. B.В. Карасева, Г.К. Жерлов, А.Ф. Лазарев и др. // Рос. онкол. журн. —2004.-№5.-С. 28-30.
32. Комбинированное лечение местнораспространенного рака желудка с внутриартериальной регионарной химиотерапией / Б.Н. Зырянов, H.A.
33. Макаркин, В.И. Тихонов, С.А. Тузиков // Хирургия. 1996. - № 6. - С. 13-15.
34. Комбинированные операции при раке желудка / Г.К. Жерлов, Г.Ц. Дамбаев, С.С. Клоков и др. // Вопр. онкологии. 1988. - № 12. - С. 1489-1492.
35. Левин, Ю.М. Основы лечебной лимфологии. — М.: Медицина, 1986. — 288 с.
36. Левин, Ю.М. Проблемы внутритканевой и лимфососудистой терапии в онкологии. М.: Медицина, 1976. - 200 с.
37. Лимфодиссекция у больных раком проксимального отдела желудка / М.И. Давыдов, А.Б. Германов, И.С. Стилиди и др. // Хирургия. 1995. - № 5.- С. 41-46.
38. Магнитомягкий силоксановый материал для эмболизации артериальных сосудов и гипертермии злокачественных опухолей / A.M. Гранов, К.Н. Маковецкая, Н.Е. Казанцева и др. // Вестн. рентгенологии и радиологии. 2000. — № 6. - С. 35-37.
39. Местное применение химиопрепаратов и эмболизация кровеносных сосудов в комплексном лечении опухолей / Д.В. Мясоедов, С.А. Шалимов, А.П. Кабан и др. // Клинич. хирургия. 1987. - № 5. - С. 79.
40. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухолей / O.K. Курпешев, А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Рос. онкологический журнал. 2003. - № 2. — С. 50-55.
41. Моисеенко, В.М. Адъювантное лечение больных раком ободочной кишки / В.М. Моисеенко, Р.В. Орлова // Практическая онкология. -2000. -№ 1.-С. 19-23.
42. Морфологические показатели рака желудка после эндолимфатической химиотерапии / JI.A. Орловская, В.Х. Анапалян, Т.В. Зубкова, Е.М. Непомнящая // Рос. онкологический журнал. 1997. - № 2. - С. 20-23.
43. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов / Е.Д. Гольдберг, Т.И. Фомина, Т.В. Ветошкина и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1998. -Т. 126, № 11.-С. 561-564.
44. Муратходжаев, Н.К. Экстракорпоральная лимфосорбция и ретроградная эндолимфатическая химиотерапия при раке желудка IV стадии / Н.К. Муратходжаев, М.Д. Джураев // Рос. онкол. журн. 2000. - № 4. — С. 11-13.
45. Муратходжаев, Н.К. Экстракорпоральная лимфосорбция и ретроградная эндолимфатическая химиотерапия при раке желудка IV стадии / Н.К. Муратходжаев, М.Д. Джураев // Рос. онкологический журнал. -2000. № 4. - С. 11-13.
46. Неред, С.Н. Интраперитониальная химиотерапия при раке желудка / С.Н. Неред // Рус. Мед. журн. 2002. - Т. 10, № 14. - С. 594-597.
47. Определение индивидуальной чувствительности к 5-фторурацилу у больных злокачественными опухолями различных локализаций / Г.В. Бондарь, О.В. Кайряк, Н.Ю. Лисовская, A.JI. Каниболоцкий // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, № 2. — С. 25-28.
48. З.Орлова, Р.В. Новые лекарственные средства в лечении колоректального рака / Р.В. Орлова // Практическая онкология. — 2002. -Т. 3, № 4. С. 273-281.
49. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000г /Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. и др. //Российский онкологический журнал 2002г.- №1.- С.38.
50. Плешаков, В.П. Химиоэмболизация печеночной артерии при метастазах рака в печень / В.П. Плешаков, С.Б. Кардауков, И.В. Литвинов // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2003. № 2. - С. 78.
51. Поддубная, И.В. Проблема цитопротекции при химиотерапии злокачественных опухолей / И.В. Поддубная // Новые противоопухолевые препараты в лечении рака: матер. ЕШО. М., 1999.-С. 81-85.
52. Послеоперационные осложнения при проксимальной резекции желудка / Е.А. Вагнер, В.А. Брунс, О.Т. Артемов и др. // Хирургия. 1998. - № 9. - С. 62-64.
53. Практическая лимфология / под ред. Ю.М.Левина. — Баку: Маариф, 1982.-302 с.
54. Предоперационная эмболизация воротной вены при злокачественных опухолях печени: предварительные результаты / П.Г. Таразов, В.И. Сергеев, Д.А. Гранов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2002.-Т. 161, №3.-С. 29-33.
55. Противоопухолевая активность 5-фторурацила при его трансдермальном введении с помощью салфеток «Колетекс» / Л.П. Вартанян, Н.Д. Олтаржевская, C.B. Вершинина и др. // Вопр. онкологии. 2001. - № 4. - С. 472-474.
56. Проценко, Л.Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов / Л.Д. Проценко, З.П. Булкина. Киев: Наукова думка, 1985. — 268 с.
57. Реартериализация печени после внутрисосудистой окклюзии и возможность повторной эмболизации артериального русла печени / П.Г. Таразов, Р.К. Рыжков, H.A. Борисова и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1988. - № 5. - С. 34-36.
58. Регионарная химиотерапия в лечении больных раком поджелудочной железы / В.А. Черный, Д.С. Осинский, О.Г. Югринов, В.Б. Коробко // Онкология. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 299-305.
59. Результаты изучения биохимической модуляции противоопухолевой активности фторафура лейковорином при диссеминированном колоректальном раке / Л.В. Манзюк, Н.И. Переводчикова, В.А. Горбунова и др. // Вопр. онкологии. 1996. - № 3. - С. 33-36.
60. Результаты применения эндоваскулярных вмешательств (эмболизации и химиоэмболизации) в лечении операбельного и распространенного рака почки / A.M. Гранов, A.M. Горелов, М.Л. Гершанович и др. // Вопр. онкологии. 1998. - № 6. - С. 711-714.
61. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия сегментарной ветви печеночной артерии / А.Н. Федорченко, В.Т. Пасюга, A.A. Нечепуренко и др. // Вестник рентгенологии и радиологии. — 2001. № 3. — С. 56-57.
62. Рентгеноэндоваскулярная эмболизация печеночной артерии в паллиативном лечении гепатоцеллюлярного рака / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, В.К. Рыжков, В.Х. Сайкин // Вопр. онкологии. 1989. - № 6. -С. 703-708.
63. Семиглазова, Т.Ю. Пероральные фторпиримидины в химиотерапии злокачественных опухолей / Т.Ю. Семиглазова, M.JL Гершанович // Вопр. онкологии. 2001. - Т. 47, № 4. - С. 388-390.
64. Скоропад, В.Ю. Рак тела желудка: сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного лечения / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Г.А. Хичева // Вопр. онкологии. 2004. - Т. 50, № 1. - С. 86-90.
65. Скоропад, В.Ю. Сторожевые лимфатические узлы при раке желудка: современное состояние проблемы и перспективы клинического использования / В.Ю. Скоропад // Рос. онкол. журн. 2005. - № 3. - С. 46-49.
66. Смирнова, В.И. Анестезия и инфузионно-трансфузионная терапия при обширных сочетанных и комбинированных полостных хирургических вмешательствах / В.И. Смирнова // Хирургия. 1993. - № 3. - С. 83-87.
67. Современные подходы к радикальному хирургическому и комбинированному лечению рака прямой кишки / H.H. Симонов, A.B. Гуляев, И.В. Правосудов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1997. -№ 6.-С. 27-30.
68. Соловьев, В.И. Итоги применения информационных технологий в прогнозировании качества и продолжительности жизни больных распространенным раком желудка / В.И. Соловьев // Рос. Онкол. Журнал. 2004. - № 6. - С. 46-48.
69. Таразов, П.Г. Артериальная химиоинфузия в лечении нерезектабельных злокачественных опухолей печени / П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. 2000. - Т. 46, № 5. - С. 521-527.
70. Таразов, П.Г. Артериальная химиоэмболизация при метастазах колоректального рака в печень / П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. -2000. Т. 46,№ 5. - С. 561-566.
71. Таразов, П.Г. Зависимость лечебного эффекта эмболизации печеночной артерии от полноты деваскуляризации опухоли печени / П.Г. Таразов // Клин, хирургия. 1990. - № 5. - С. 11-12.
72. Таразов, П.Г. Предоперационная артериальная химиоэмболизация при злокачественных опухолях печени / П.Г. Таразов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.-2001.-Т. 160, №3.-С. 119-122.
73. Таразов, П.Г. Предоперационная эмболизация воротной вены при опухолях печени / П.Г. Таразов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2001.-Т. 160, № 1.-С. 117- 120.
74. Таразов, П.Г. Регионарная химиотерапия при раке поджелудочной железы / П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 2. - С. 139143.
75. Таразов, П.Г. Химиоэмболизация при раке головки поджелудочной железы / П.Г. Таразов, A.B. Павловский, Д.А. Гранов // Вопр. онкологии. 2001. - Т. 47, № 4. - С. 489-491.
76. Таразов, П.Г. Чрескатетерная терапия метастазов рака желудка в печень / П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, A.A. Поликарпов // Вопр. онкологии 2000. - Т. 46, № 2. - С. 220-223.
77. Таразов, П.Г. Эмболизация печеночной артерии в лечении метастазов рака желудка в печень / П.Г. Таразов, В.К. Рыжков, A.A. Носков // Клин, медицина. 1988. - № 12. - С. 84-86.
78. Таразов, П.Г. Являются ли нарушения кровообращения в системе воротной вены противопоказанием к эмболизации печеночной артерии при опухолях печени? / П.Г. Таразов // Клин, хирургия. 1990. - № 6. -С. 40-41.
79. Харитонов, И.Б. Лечение рака мочевого пузыря подслизистым введением 5-фторурацила / И.Б. Харитонов, Л.Ф. Жандарова // Пленум Всероссийского общества урологов: тез. докл. Кемерово, 1995. - С. 294-295.
80. Хирургическая интраоперационная химиотерапия на аутосредах организма как компонент паллиативного лечения распространенного рака желудка: обоснование и экспериментальная разработка метода /
81. В.Ф. Касаткин, О.И. Кит, Н.П. Захарова, О.В. Скрипниченко //
82. Паллиатив, медицина и реабилитация. 2004. - № 1. - С. 15-18.
83. Хирургия печени и желчных путей / Альперович Б.И., Арефьева Е.С., Белобородова Э.И. и др.. Томск, 1997. - 608 с.
84. Царьков, П.В. Адъювантная пролонгированная монохимиотерапия 5-фторурацилом: непосредственные и отдаленные результаты лечения / П.В. Царьков, Е.Г. Рыбаков, A.A. Троицкий // Рос. онкологический журнал.- 1998.-№ 6.-С. 20-23.
85. Циторедуктивная хирургия злокачественных опухолей печени: интраартериальная регионарная и гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия / H.H. Малиновский, А.Н. Северцев, Е.И. Брехов и др. // Кремлев. медицина. -2000.-№2.-С. 3-7.
86. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований/ В.И.Юнкеров, С.Г. Григорьев // С—Пб.: ВмедА, 2002. — 266 с.
87. A comparison between hepatic artery ligation and portal 5-Fu infusion versus 5-Fu intra arterial infusion for colorectal liver metastases / P. Naredi, M. Oman, P.J. Blind et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 29, № 5. -P. 459-466.
88. A late phase II study of CPT—11 (irinotecan) in patients with advanced gastric cancer / M. Kambe, A. Wakui, I. Nakano et al. // Proc. ASCO. -1993.-N 12.-P. 198.
89. A longterm follow-up study of thymidylate synthase as a predictor for survival of patients with liver tumours receiving hepatic arterial infusion chemotherapy / A. Hillenbrand, A. Formentini, L. Staib et al. // Eur. J.
90. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 30, № 4. - P. 462-3.
91. A new catheter to simplify portal vein cannulation for adjuvant cytotoxic liver perfusion following resection of rectal cancer / S. Ashley, G. Sutton, G. Royle, Y. Taylor // Br. J. Cancer. 1990. - Vol. 61, № 5. - P. 763-764.
92. A resected case of advanced gastric cancer with multiple liver metastasis responding to preoperative TS-1/CDDP chemotherapy / I. Kagawa, K. Nishiwaki, Y. Matsumoto et al. // Gan To Kagaku Ryoho. -2006. Vol. 33, N 10. - P. 1465-8.
93. Averbach, A.M. Strategies to decrease the incidence of intraabdominal recurrence in resectable gastric cancer / A.M. Averbach, P. Jacquet // Brit. J. Surg. 1996. - Vol. 83, N 6. - P. 726-733.
94. Bioavailability of subcutaneous 5-fluorouracil: a case report / M.M. Eatock, W. Carlin, D.J. Dunlop et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. -1996.-Vol. 38, № l.-P. 110-2.
95. Cardiotoxicite du 5-fluorouracile perfusion intraveineuse continue: etude clinique, prevention, physiopathologie. A propos d'une serie de 13 cas / M. de Forni, R. Bugat, F. Sorbette et al. // Bull. Cancer. 1990. - Vol. 77, № 5. - P. 429-438.
96. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer / K. Ridwelski, T. Gebauer, J. Fahlke et al. // Ann. Oncol. 2001. - Vol. 12. - P. 47-51.
97. Combined modality treatment of gastric cancer / L.L. Gunderson, B. Hoskins, A.M. Cohen et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983. -Vol. 9.-P. 965.
98. Cunliffe, W.J. Gastrointestinal malignancy: rationale for adjuvant therapy using early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) / W.J. Cunliffe, P.H. Sugarbaker // Brit. J. Surg. 1989. - Vol. 76, № 10. - P. 1082.
99. Cytoreductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for advanced gastric cancer / J.J. Hall, B.W. Loggie, P. Shen et al. // J. Gastrointest. Surg. 2004. - Vol. 8, № 4. - P. 454-463.
100. Dedrick, R.L. Theoretical and experimental bases of intraperitoneal chemotherapy / R.L. Dedrick // Semin. Oncol. 1985. - Vol. 12. - P. 1-6.
101. Ducreux, M. Chimiotherapie adjuvante des cancer colorectaux / M. Ducreux // Concours med. 1990. - Vol. 112, № 39. - P. 3537-3538.
102. Farmacotenica de la mitomicina C intra-arterial, con o sin microesferas degradables de almidón, en el tratamiento del cancer de higado no resecable / M. Andersson, K.F. Aroncen, C. Balch et al. // Oncologia. 1990. - Vol. 13,№6.-P. 277-281.
103. Fedricker, B.D. Hepatic arterial infusion chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a concise overview / B.D. Fedricker, G. Mavligit, R. Kurzrock // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30, № 5. - P. 425-436.
104. Glehen, O. Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer: new management by cytoreductive surgery and intraperitonealchemohyperthermia / O. Glehen, M. Faheez, F.N. Gilly // Lancet Oncol. -2004. Vol. 5, № 4. - P. 219-228.
105. Hemodynamic variations during thoracic and abdominal stop-flow regional chemotherapy / G. Varrassi, S. Guadagni, A. Ciccozzi et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 30, № 4. - P. 462-3.
106. Hepatocellular carcinoma and chemoembolization / M. Harris, P. Gibbs, J. Cebon et al. // Int. Med. J. 2001. - Vol. 31, № 9. - P. 517-522.
107. Hill, M. Gastrointestinal cancer / M. Hill, D. Cunningham // Textbook of medical oncology / edit, by F. Cavalli, H. Hanson, S.Kaye. 2nd ed. -London: Martin Dunitz Ltd, 2000. - P. 271 -307.
108. Immunophenotype of stomach cancer and some immunological factors of prognosis / A.A. Klimenkov, M.P. Nikulin, N.N. Tupitsyn et al. // Abstracts 18th UICC International Cancer Congress (30 June -5 July, 2002, Oslo Norway). - Oslo, 2002. - P. 152.
109. Improved surgical results after combining preoperative hyperthermia with chemotherapy and radiotherapy for patients with carcinoma of the rectum / S. Ohno, M. Tomoda, S. Tomisaki et al. // Ibid. 2004. - N 4. - P. 401-406.
110. Intrahepatic 5-FU retreatment of liver metastases of colorectal cancer that were progressive under previous systemic chemotherapy / P. Hohenberger, P. Schlag, R. Herrman, U. Rath // Am. J. Clin. Oncol. 1989. - Vol. 12, № 5.-p. 447-452.
111. Intrahepatic bilomas after hepatic arterial embolization of malignant hepatic neoplasms / T. Nambu, H. Yoshikawa, H. Shirato et al. // Jap. J. Cancer Clin. 1990. - Vol. 36, № 14. - P. 2420-2426.
112. Intraperitoneal chemohyperthermia and attempted cytoreductive surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin / O. Glehen, E. Cotte, V. Schreiber et al. // Br. J. Surg. 2004. - Vol. 91, № 6. - P. 782.
113. Kelsen, D. Chemotherapy of gastric cancer: rewiew / D. Kelsen // Isr. J. Med. Sci. 1988. - Vol. 24, № 9-10. - P. 557-561.
114. Kerr, D.J. 5-Fluorouracil and folinic acid interesting biochemistry or effective treatment / D.J. Kerr // Br. J. Cancer. 1989. - Vol. 60, № 6. - P. 807-808.
115. Kinami, Y. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated with liver cirrhosis / Y. Kinami, Sh. Takashima, I. Miyazaki // World J. Surg. -1986.-Vol. 10.-P. 294-301.
116. Kirkup, M.E. Cutaneous recall reactions with systemic fluorouracil / M.E. Kirkup, S. Narayan, C.T. Kennedy // Dermatology. 2003. - Vol. 206, № 2. -P. 175-176.
117. Kiyozaki, H. A case of recurrent liver tumor from gastric cancer responding remarkably to intra-hepato-arterial infusion of CDDP, MMC and Lipiodol / H. Kiyozaki, M. Teranaka // Jap. J. Cancer Chemother. — 1990. -Vol. 17, №8.-P. 1513-1516.
118. Kretz, B. Lokale chemotherapie von lebermetastasen kolorektaler karzinome / B. Kretz, K. Schonleben // Chir. Prax. 1990. - Vol. 42, № 4. -P. 635-644.
119. Kuilenburg, A.B.P. van Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil / A.B.P. van Kuilenburg // Eur. J. Cancer. — 2004. Vol. 40, № 7. - P. 939-950.
120. Management of complications after gastectomy with extent lymphadenectomy / Sasako Mitsuru, Hitoshi Katai, Takeshi Sano, Keiichi Maruyama // Surg. Oncol. 2000. - N 9. - P. 31-34.
121. McCulloch, J.P. Tumour biology, investigation and surgical management / J.P. McCulloch, Mitsuru Sasako // Management of Gastrointestinal Cancer. London, 1996. - P. 157—180.
122. Metastatic gastric lymph node rate is a significant prognostic factor for resectable stage IV stomach cancer / Y. Kodera, Y. Yamamura, Y. Shimizu et al. // J. Am. Coll. Surg. 1997.- Vol. 185, N 1. - P. 65-69.
123. Myocardial infarcts within the scope of 5-fluorouracil therapy / D. Braumann, K. Mainzer, C. Gunzl, B. Lewerenz // Onkologie. 1990. - Bd. 13, № 6. - S. 465-467.
124. Nowakowska-Dulawa, E. Circadian rhythm of 5-fluorouracil (FU) pharmacokinetics and tolerance / E. Nowakowska-Dulawa // Chronobiologia. 1990. - Vol. 17, № 1. - P. 27-35.
125. Number of lymph node metastases and its prognostic significance in early gastric cancer: a multicenter Italian study / F. Roviello, S.; Rossi, D. Marrelli et al. // J. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 94, N 4. - P. 275-80.
126. Patterns of failure following curative resection of gastric carcinoma / J. Landry, J.E. Tepper, W.C. Wood et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol. 19. - P. 1357-1362.
127. Perioperative management of abdominal operation in three patients with pulmonary emphysema associated with pulmonary hypertension / K. Takata, J. Kamitani, D. Katayama et al. // Masui. 2006. - Vol. 55, N 9. -P. 1158-60.
128. HO.Pharmacological evaluation and mitomycin C in pigs / A. Marinelli, D.H.A. Pont, J.A.C. Vreeken et al. // Reg. Cancer Treat. 1990. - Vol. 3, №4.-P. 192-196.
129. Pre-operative portal vein embolization for hepatic metastases / A. Roche, P. Soyer, D. Elias et al. // J. Intervent. Radio. 1991. - Vol. 6, № 1. - P. 6366.
130. Prognostic factors in adenocarcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction / S.M. Lagarde, F.J. ten Kate, J.B. Reitsma et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24 (26). - P. 4347-55.
131. Quality Control of Lymph Node Dissection in the Dutch Randomized Trial of D1 and D2 Lymph Node Dissection for Gastric Cancer / J.J. Bonenkamp, J. Hermans, M. Sasako, C.J.H. van de Velde // Gastric Cancer. 1998.-N1.-P. 152-159
132. Quality of life in gastric cancer prior to gastrectomy / J. Svedlund, M. Sullivan, I. Sjodin et al. // Qual. Life Res. 1996. - Vol. 5, N 2. - P. 255264.
133. Quantitative prognostic* indicators of peritoneal dissemination of gastric cancer / Y. Yonemura, E. Bandou, T. Kawamura et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 32, N 6. - P. 602-6.
134. Radical treatment of locally recurrent gastric cancer / I. Shchepotin, S.R. Evans, M. Shabahang et al. // Am. Surg. 1995. - Vol. 61, N 4. - P. 371-376.
135. Radiotherapy of gastric cancer with a three field combination: feasibility, tolerance, and survival / M. Caudry, P. Escarmant, J.P. Maire et al. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987. - Vol. 13. - P. 1821-7.
136. Rafique, M. Management of gastric cancer patients with synchronoushepatic metastasis: a retrospective study / M. Rafique, W. Adachi, S. Kajikawa // Ibid. 1995. - Vol. 42, N 5. - P. 666-671.
137. Rai, R. Preoperative treatment of hepatocellular carcinoma with intraarterial injection of 1311-labelled lipiodol / R. Rai, S. Rai // Br. J. Surg. -2003. Vol. 90. - P. 1379-1383.
138. Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients / J.J. Bonenkamp, I. Songun, J. Hermans et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 745-748.
139. Reduced morbidity following cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemoperfiision / S.A. Ahmad, J. Kim, J.J. Sussman et al. // Ann. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 11, № 4. - P. 445-52.t
140. Reductive surgery plus percutaneous isolated hepatic perfusion for multiple advanced hepatocellular carcinoma / Y. Ku, T. Iwasaki, M. Tominaga et al. // Ann. Surg. 2004. - Vol. 239, № 1. - P. 53-60.
141. Regression of Novikoff rat hepatocellular carcinoma following locoregional administration of a novel formulation of clofazimine in lipiodol / M.H. Pourgholami, L. Ying, L. Wang et al. // Cancer Letters. 2004. -Vol. 207, № 1.-P. 37-47.
142. Relationship between hematogenic metastasis of gastric cancer and the maximum extent of venous invasion by cancer cells in the gastric wall / M. Ikeguchi, K. Katano, A. Oka et al. // Hepatogastroenterology. 1995. -Vol. 42, N 5. - P. 660-665.
143. Results of resection of gastric cancer with distant metastases / S. Kikuchi, H. Tsukamoto, H. Mieno et al. // Hepatogastroenterology. 1998. -Vol. 45, N20. - P. 592-596.
144. Sasako, M. Risk factors for surgical treatment in the Dutch gastric cancer trial / M. Sasako // Brit. J. Surg. 1997. - Vol. 84. - P. 1567-1571.
145. Schalhorn, A. The principles of regional chemotherapy and their significance for hepatic metastasis of colonic cancer / A. Schalhorn // Arzneimitteltherapie. 1999. - № 7. - S. 227-231.
146. Scheele, J. Ist die Effektivität der regionalen Chemotherapie wirklich erwiesen? / J. Scheele // Onkologie. 1989. - Bd. 12, № 2. - S. 24-26.
147. Severe anaphylaxis after albumin infusion in a patient with ahaptoglobinemia / N. Shimode, H. Yasuoka, M. Kinoshita et al. // Anesthesiology. 2006. - Vol. 105, N 2. - P. 425-6.
148. Shigeki, A. Recent progress in surgical treatment for hepatocellular carcinoma / A. Shigeki, Masayuki Imamura // Int. J. Clin. Oncol. 1999. — Vol. 4, № 2. - P. 57-64.
149. Smith, B.R. Aggressive D2 lymphadenectomy is required for accurate pathologic staging of gastric adenocarcinoma / B.R. Smith, B.E. Stabile // Am. Surg. 2006. - Vol. 72, N 10. - P. 849-52.
150. Stewart, D.J. Pros and cons of intra-arterial chemotherapy / D.J. Stewart // Oncology. 1989. - Vol. 3, № 10. - P. 20-26.
151. Stromal tumor of the stomach causing life-threatening arterial bleeding / I. Gál, L. Tóth, P. Sexty et al. // Orv. Hetil. 2006. - Vol. 147, N34.-P. 1651-3.
152. Sugarbaker, P.H. Palliation with a glimmer of hope: management of resectable gastric cancer with peritoneal carcinomatosis / P.H. Sugarbaker, Y. Yonermura // Ibid. 2001. - Vol. 48, N 41. - P. 1238-1247.
153. Surgical Management of the Gastric Cancer: The Japanese Experience / J.M. Daly, P.J.T. Hennessy, J.V. Reynolds, M. Sasako // Gastr. Cancer. -2001.-N 4.-P. 106-122.
154. Takashi, A. The General Rules' Committee of the Japanese Gastric Cancer Association. The new Japanese Classification of Gastric Carcinoma: Points to be revised / A. Takashi, M. Sasako // Gastric Cancer. 1998. - N 1. - P. 25-30.
155. Taxotere-cisplatin in advanced gastric carcinoma: an active drug combination / A.D. Roth, R. Maibach, G. Marinelli et al. // Proc. ASCO. -1998.-Vol. 17.-P. 1088.
156. The National Cancer Data Base report on gastric cancer / W. Lawrence, R. Heman, I. Menck et al. // Cancer. 1995. - Vol. 75, N 7. - P.1734-1744.
157. The pharmacokinetics of 5-fluorouracil administered by arterial infusion in advanced colorectal hepatic metastases / J.A. Goldberg, D.J. Kerr, D.G. Watson et al. // Br. J. Cancer. 1990. - Vol. 61. - P. 913-915.
158. The prognosis of stage IV gastric carcinoma patients after curative resection / J.H. Lee, S.H. Noh, K.H. Lah et al. // Hepatogastroenterology. -2001. Vol. 48, N 42. - P. 1802-1805.
159. Therapeutic strategy for patients with pNO gastric carcinoma / C. Kunisaki, H. Shimada, M. Nomura et al. // J. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 94, N3. - P. 212-9.
160. Tissue distribution of ,8F.-5-fluorouracil in mice: effects of route of administration, strain, tumour and dose / G.W.M. Visser, G.C.M. Gorree, G.J. Peters, J.D.M. Herscheid // Cancer Chemother. Pharmacol. 1990. -Vol. 26, №3.-P. 205-209.
161. Torchin, D. Acide folinique: Un modulateur des traitments anti-cancereux? / D. Torchin // Gynecol. Obstet. 1990. - Vol. 237. - P. 10.
162. Toxicies and therapeutic effect of 5-fluorouracil controlled release implant on tumor-bearing rats / Yin-Cheng He, Ji-Wei Chen, Jun Cao et al. // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9, № 8. - P. 1795-1798.
163. Treatment of advanced gastric cancer by palliative gastrectomy, cytoreductive therapy and postoperative intraperitoneal chemotherapy / H.C. Jeung, S.A. Rha, W.I. Jung et al. // Br. J. Surg. 2002.- Vol. 89, N 4. - P. 460-466.