Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Новые подходы к диагностике и лечению полипов матки

На правах рукописи

РЫБАЛКО ИРИНАЕВГЕНЬЕВНА

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ПОЛИПОВ МАТКИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Благовещенск, 2005

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Иркутский институт усовершенствования врачей Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ Кудинич Светлана Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пестрикова Татьяна Юрьевна

кандидат медицинских наук Путинцева Ольга Григорьевна

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет

Защита состоится «_»_2005г. на заседании диссертационного совета К 208.003.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

Автореферат разослан «_»_2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Близнюк Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Полипы эндометрия в структуре гинекологической патологии занимают 3-5% (Вихляева Е.М., 1994; Попов Э.Н., 2001; Рудакова Е. Б., 2001), среди пациентов с маточными кровотечениями в клинике - 30-40% (Кулаков В.И., 2001). Несмотря на внедрение эндоскопических методов лечения, частота рецидивов заболевания остается высокой, колеблется от 25,9% до 78% (Аблакулова В.С.,1988, Уварова Е.В. 1989).

Полипы матки представляют собой экзофитное локальное железистое образование, исходящее из базального слоя эндометрия или эндоцервикса, имеющее сосудистую ножку (Хмельницкий O.K., 1994; Прилепская В.Н., 2000). Значимость полипов матки обусловлена как клиническими, так и социальными аспектами. Симптомами полипов матки наиболее часто являются маточные кровотечения (Вихляева Е.М.,1997; Karadodas N., 2004; Goldshtein S., 2002; Chittacharoen A., 2002), анемизация больных (Anast-siadias PG 2000), приводящая к временной нетрудоспособности женщин (Вихляева Е.М., 1997; Сметник В.П.,1995; Соколов В.М.,1998), бесплодие (Goldshtein S 2002). Средний возраст больных с полипами матки, по данным Zhonghua Fu Chan 2003; Feng LM, Wang WJ, Zhang HX, Zhu YZ., 2003, составляет 45,0+9,0 года. Следует также подчеркнуть, что отдельные виды полипов матки (аденоматозные полипы эндометрия и полипы шейки матки с атипией) относятся к предраковому процессу (Bakour Sh., 2002; Apgar BS., 2000; Anastasiadias PG., 2000; Shushan A, Revel A., 2004; Goldchmit G., 2004).

Несмотря на развитие новых методов диагностики в гинекологии, нет единого мнения относительно причин возникновения полипов матки. Пест-рикова Т.Ю., 2001; Paavonen J., 1998; Василевская Л.Н., 1985 придерживаются воспалительной теории происхождения полипов матки, Бохман Я.В., 1980; Савельева Г.М., 1980; Макаров ОБ., Исаева К.Г.,1997; Vilos GA.,2002; Amercua GA., 2000; Annan J., 1998 связывают их развитие с гормональными нарушениями при гиперэстрогении. Рудакова Е.Б., Кононов А.В., Аку-линина И.Н., 2001; Teleman S, Hilgarth., 1999; Witek A., 2001 предлагают обосновывать гормональную терапию уровнем экспрессии стероидных гормонов в полипе. Исследования последних лет связаны с обнаружением патологических генов в клетках эндометрия (HNGIC-gene), способствующих образованию полипов (Dal Cin Р.,1998). Из других источников авторы возникновение полипов эндометрия у женщин в постменопаузе связывают с заместительной гормональной терапией (Bakour SH., 2002), а также препаратом «Тамоксифен», принимаемым пациентами в течение 4-15 лет при раке молочной железы (Varas M, Akrivis CH., 2003; Nomikos IN.1998).

Методы лечения полипов матки стандартизированы, это - удаление полипа с последующей гормональной терапией, однако, число рецидивов заболевания при этом остаётся высоким, составляя от 25,9% до 78% (Аб-

лакулова В.С.,1988; Уварова Е.В., 1989). По данным Макарова О.В., Исаевой Е.Г., 1997, полипы рецидивируют у 14,0% женщин после проведения гормональной терапии. Bouda J., 2000, сообщает о 46,0% рецидивов полипов эндометрия после раздельного диагностического выскабливания и о 13,5% рецидивов после проведения гистерорезектоскопии; средний срок появления рецидивов, по данным Feng LM.,2003, составляет 12,0+5,0 месяцев после их удаления.

По данным Вихляевой Е.М.,1997; Karadodas N., 2004; Goldshtein S., 2002; Chittacharoen A., 2002, полипы матки сопутствуют высокому проценту первичного и вторичного бесплодия. При диагностической гистероскопии у 15,63% пациенток с бесплодием выявляются полипы матки (Shokeir Т., Sha-lan Н.,2004). Возможность малигнизации полипов матки подтверждена работами Bakour Sh., 2002; Apgar BS., 2000; Anastsiadias PC, 2000; Shushan A, Revel A., 2004; Goldchmit G., 2004, но в очень незначительном проценте. На частое сочетание полипов эндометрия с воспалительными процессами органов малого таза указывает Вихляева Е.М.,1997.

Учитывая все вышеприведенные сведения и противоречивые мнения о генезе возникновения полипов матки, высокой частоте рецидивов после их удаления и проведения гормональной терапии, подчас неадекватно обоснованной, возник интерес к изучению различных параметров гормонально-метаболического гомеостаза при полипах эндометрия и шейки матки, чем обусловлена актуальность нашего исследования.

Таким образом, разработка оптимальных методов лечения и профилактики рецидивов полипов матки имеет практическое значение.

Цель настоящего исследования: разработать комплексный метод лечения больных с полипами матки при сочетании их с воспалением.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить видовой спектр микрофлоры цервикального канала и эндометрия у больных с полипами матки.

2. Выявить корреляционные взаимоотношения гистологического строения полипов с микробиологическими, кольпоскопическими и иммунологическими показателями.

3. Изучить уровни экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в полипах матки и окружающем эндоцервиксе и эндометрии в сравнении с гормональными показателями менструального цикла.

4. Оценить эффективность терапии полипов с учётом воспалительных изменений.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное обследование больных с полипами эндометрия и шейки матки, включающее изучение спектра возбудителей инфекций, передающихся половым путём параллельно несколькими методами, выявление гистологических маркеров воспаления при полипах, изучение иммунологических показателей церви-кальной слизи и аспирата из полости матки, верификация специфических

кольпоскопических символов воспалительного генеза при полипах матки, изучение уровней экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в полипах матки и окружающем эндоцервиксе и эндометрии. Впервые результаты этих исследований сопоставлены с частотой возникновения рецидивов полипов эндометрия и эндоцервикса на основании клинико-лабораторных данных и достоверно подтверждена гипотеза о роли воспалительного процесса в генезе полипов матки.

Проведена оценка эффективности комплексной терапии у больных с полипами матки с учётом чувствительности микрофлоры к антибиотикам. Эффективность терапии подтверждена отсутствием рецидивов заболевания при полной элиминации возбудителей в половых путях женщины и полового партнёра.

Впервые разработан алгоритм обследования больных с полипами матки, включающий изучение видового спектра возбудителей инфекций, передающихся половым путём, в ткани полипов эндометрия и шейки матки. Разработаны новые кольпоскопические символы, характеризующие вид инфекций. Определены гистологические критерии воспаления при полипах матки.

Предложенный алгоритм обследования позволяет выявить возбудителей инфекций и провести этиопатогенетическую терапию до полной элиминации их и предотвратить возникновение рецидивов, сопровождающихся маточными кровотечениями. Применение комплексной терапии позволяет повысить эффективность лечения пациентов с полипами матки.

Положения, выносимые на защиту:

1. В полипах эндометрия и шейки матки присутствуют возбудители инфекций, передающихся половым путём.

2. Кольпоскопические, иммунологические, гистологические показатели характеризуют воспалительные изменения при полипах матки.

3. Формирование полипов не приводит к изменению уровней рецепторов эстрогенов и прогестерона как в полипе, так и в окружающей ткани.

4. Этиопатогенетическая терапия больных с полипами матки достоверно повышает эффективность лечения.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Байкальском экономическом форуме (Иркутск, 2004г), областной конференции гистологов (Иркутск, 2004г), городском семинаре для акушеров и гинекологов (Иркутск, 2004г), Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 г.), межрегиональной конференции акушеров, гинекологов и хирургов (Улан-Удэ, 2004г), научно-практическом семинаре для акушеров-гинекологов и венерологов (Иркутск, 2005г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 - методические рекомендации.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и приложения. Материалы изложены на 152 страницах текста, иллюстрированы 22 рисунками, 12 диаграммами и 33 таблицами. Список литературы состоит из 190 цитируемых работ, из них 96 - отечественных и 94 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящее исследование выполнено на базе гинекологического отделения городского Перинатального центра г.Иркутска (главный врач Ежова И.В.) и Иркутского городского центра молекулярной диагностики (главный врач Максимова Е.Г.). Обследовано 248 пациенток с диагнозом полипы матки, обратившихся в данные лечебные учреждения в период с января 2002 по январь 2004 гг.

В исследование включено 133 пациентки с гистологически подтвержденным диагнозом «полип эндометрия», и 115 пациенток с диагнозом «полип шейки матки». Критерием для отбора пациенток явилось наличие полипов матки и отсутствие сопутствующей патологии матки и яичников. Все обследованные нами женщины с полипами эндометрия были разделены на 2 группы: первую (основную) группу составили 83 пациентки, обследованные и пролеченные по предложенной нами схеме (антибактериальное, противовирусное, иммуномодулирующее лечение с учётом выявленной ИППП), вторую (группу сравнения) составили 50 пациенток, получившие стандартное лечение (удаление полипа с последующей гормональной терапией). Женщины с полипом шейки матки также были разделены на 2 группы: первую (основную) группу составили 63 пациентки, обследованные и пролеченные по предложенной нами схеме (противопаразитар-ное, антибактериальное, противовирусное, иммуномодулирующее лечение с учётом выявленной ИППП), вторую (группу сравнения) - 52 пациентки, получившие стандартное лечение (удаление полипа с последующей гормональной терапией). Кроме того, нами взяты на обследование 64 здоровых женщины для сравнения гормонального гомеостаза и иммунологического статуса по 32 человека в группы ПЭ и ПШМ.

Полипы эндометрия выявлены у женщин в возрасте от 20 до 72 лет: от 20 до 29 лет в основной группе было 3 (3,6%) пациентки, от 30 до 39 -15 (18,1%), от 40 до 49 лет - 46 (55,4%), в возрастной категории 50 лет и старше было 19 (22,9%) женщин. Средний возраст пациенток основной группы составил 45,5+6,1 года. В группе сравнения от 20 до 29 лет было 2 (4,0%) женщины, от 30 до 39 лет - 10 (20,0%), от 40 до 49 лет - 27 (54,0%), 50 лет и старше - 11 (22%). Средний возраст пациенток группы сравнения 46,0+7,2 года. В группе здоровых женщин от 20 до 29 лет было 2 (6,3%)

женщины, от 30 до 39 лет - 8 (25,0%), от 40 до 49 лет - 22 (68,7%). Средний возраст группы здоровых женщин составил 45,3+6,8 года.

Таблица 1

Распределение материалов и методов исследования в соответствии с основными разделами

Основные разделы исследования Количество Количество

пациенток исследований

1.Клинические наблюдения:

- анализ гинекологического анамнеза 248 248

- оценка соматического и гинекологи- 248 248

ческого статусов

-колыюскопия 248 1240

2. Методы диагностики:

2.1. Обследование на ИППП методом

ПЦР-диагностики, а также бактерио-

логическим и бактериоскопическим

методами

- пациентов с ПЭ 83 166

- пациентов с ПШМ 63 126

2.2. Исследование иммунных показа-

телей

- аспирата из полости матки у пациен- 64 64

тов с ПЭ

- цервикальной слизи 64 64

2.3. Изучение гистологических картин

- полипов эндометрия 83 83

- полипов шейки матки 63 63

2.4. Изучение гормонального статуса

пациенток с

- полипами эндометрия 133 133

- полипами шейки матки 115 115

2.5. УЗИ-исследование с допплеро-

метрией пациенток с

- полипами эндометрия 133 665

- полипами шейки матки 115 575

2.6. Изучение экспрессии эстрадиола

и прогестерона в ткани

- полипа эндометрия 32 32

- полипа шейки матки 32 32

Репродуктивный анамнез во всех исследуемых группах был однозначным без статистических различий (критерий Стыодента t был 0,3, 0,5, и 0,8).

Жалобы больных до начала лечения были в виде межменструальных кровянистых выделений у 23 (27,7%) пациенток основной и у 15 (30,0%) группы сравнения, кровотечений - у 3 (3,6%) и у 1 (2,0%), обильных менструаций - у 5 (6,0%) и у 2 (4,0%), контактных кровотечений - у 12 (14,4%) и у 8 (16,0%), патологические выделения из половых путей отмечали 32 (38,5%) женщины основной группы и 25 (50,0%) группы сравнения, зуд, жжение - 8(9,6%) и 12 (24,0%). Боли внизу живота были у 21(25,3%) женщины основной группы и у 13 (26,0%) пациенток группы сравнения, тазовые боли - у 12 (14,4%) и у 9 (18,0%). Критерий Стьюдента t был соответственно 0,3, 0,6, 0,5, 0,3, 1,3, 2,1, 0,1 и 0,5, что свидетельствует об однородности всех сравниваемых показателей в исследуемых группах, исключая жалобы на зуд, жжение наружных половых органов, которые преобладали у пациенток группы сравнения.

В структуре экстрагенитальной патологии у женщин с полипами эндометрия хронический пиелонефрит был у 27 (32,57%) пациенток основной группы и у 13 (26%) группы сравнения, хронический цистит - у 27 (32,5%) и у 18 (36%), хронический гастрит - у 12 (14,5%) и у 8 (16%), хронический холецистит - у 11 (13,3%) и у 10 (20%). Гипертоническая болезнь была у 29 (34,9%) пациенток основной группы и у 15 (30%) группы сравнения, ожирение - у 9 (10,8%) пациенток основной группы и у 7 (14%) женщин группы сравнения, варикозная болезнь - у 15 (18,1%) и у 10 (20%). Обе сравниваемые группы не имели статистически значимых различий по экстрагенитальной патологии (р<0,01).

Полипы шейки матки были выявлены у женщин в возрасте от 20 до 70 лет: от 20 до 29 лет в основной группе у 34 (54,0%) пациенток, от 30 до 39 - у 20 (31,7%), от 40 до 49 лет - у 7 (11,1%), 50 лет и старше - у 2 (3,2%) женщин. Средний возраст пациенток основной группы составил 31,9+6,06 года. В группе сравнения от 20 до 29 лет было 29 (55,8%) женщин, от 30 до 39 лет - 15 (28,8%), от 40 до 49 лет - 6 (11,5%), 50 лет и старше - 2 (3,9%). Средний возраст пациенток группы сравнения - 32,0+5,7 года. В группе здоровых женщин от 20 до 29 лет было 18 (56,3%) пациенток, от 30 до 39 лет - 8 (25,0%), от 40 до 49 лет - 5 (15,6%), 50 лет и старше - 1 (3,1%). Средний возраст группы здоровых женщин составил 30,2+5,9 года.

Репродуктивный анамнез у женщин с ПШМ во всех изучаемых группах не имел статистически значимых отличий (критерий Стьюдента t был 0,5 и 0,2).

Из гинекологического анамнеза - хронический сальпингоофорит выявлен у 38 (60,3%) женщин основной группы и у 32 (61,5%) группы сравнения. Эрозия шейки матки с последующей диатермокоагуляцией была у 12 (19,0%) и у 9 (17,3%) пациенток, первичное бесплодие - у 8 (12,7%) и у

5 (9,6%), использовали в качестве контрацепции внутриматочную спираль 8 (12,7%) женщин основной группы и 5 (9,6%) пациенток группы сравнения. Критерий Стьюдента t был 0,1 и 0,2 для первых двух заболеваний, х2 = 0,05 при р = 0,823 при двух последних заболеваниях, что свидетельствует об отсутствии различий групп.

Из экстрагенитальной патологии хронический пиелонефрит был у 23 (36,5%) пациенток основной и у И (21,1%) группы сравнения (t=l,9), хронический цистит - у 15 (23,8%) и у 9 (17,3%) (t=0,9), хронический гастрит у 12 (19,0%) и у 8 (15,3%) (t=0,5), хронический холецистит - у 8 (12,7%) и у 7 (13,4%), (х2"0,025, при р=0,0875). Гипертоническая болезнь была у 3 (4,7%) пациенток основной группы и у 2 (3,8%) женщин группы сравнения, (х2~0,048, при р=0,826), ожирение только у 5 (7,9%) в основной и у 1 (1,9%) женщин группы сравнения, (х2=1,045, при р=0,307), варикозная болезнь - у 12 (19,0%) и у 13 (25,0%). Таким образом, обе исследуемые группы не имели статистически значимых различий по экстрагенитальной патологии.

Все пациентки обследовались по стандартному алгоритму, выработанному в процессе изучения данной патологии.

После следующей менструации от удаления полипа эндометрия, а также при обнаружении полипа шейки матки пациентки основных групп были обследованы на ИППП методом ПЦР-диагаостики, бактериологическим и бактериоскопическим методами:

- забор материала из полости матки проводили стерильным аспирацион-ным гинекологическим полимерным наконечником (НАГЛ) одноразового применения диаметром 6 мм до внутреннего зева (НАГЛ рекомендован комиссией по инструкциям, аппаратам и приборам, применяемым в акушерстве и гинекологии Комитета по новой медицинской технике Минздрава СССР, протокол №88/976-57 от 29.06.88). После этого одноразовую стерильную щётку для ДНК - исследований вводили в отверстие проводника. Достигнув дна матки, щётку поворачивали вокруг своей оси, продвигая вниз до уровня внутреннего зева. После извлечения щётки её помещали в одноразовый эпиндорф с транспортным раствором для ДНК - исследований и в питательную среду. Забор материала для исследования из цервикального канала выполняли одноразовой стерильной щёткой для ДНК - исследований;

- кольпоскопическое исследование проводилось всем пациенткам через каждые 3 месяца наблюдения кольпоскопом «Olympus» с увеличением 1x8 и 1x28 в виде простой и расширенной кольпоскипии с использованием 5% раствора уксусной кислоты и 3% раствора Люголя.

- определение концентрации иммуноглобулинов А, М, G проводилось в аспирате из полости матки при ПЭ и в цервикальной слизи при ГТШМ до начала лечения и после окончания терапии на иммунодиффузионных планшетах фирмы «Реафарм» (г. Москва) методом радиальной иммуно-

диффузии по Манчини (Manchini G.et al., 1964). Забор материала выполняли по вышеописанной методике;

•для определения концентрации цитокинов (slgA, ИЛ-1|}, ИЛ-4 и ФНОа) в цервикальной слизи у пациенток с ПШМ до начала лечения использовали наборы реагентов ООО «Цитокин» (С.-Петербург);

гормоны в плазме крови (эстрадиол, пролактин, прогестерон) проводили через 2 месяца после удаления полипа матки, на 5-9 и 22-й дни от начала менструации в 8 часов утра натощак. Принцип работы набора реактивов основан на «сэндвич» - варианте твердофазного иммуно-ферментного анализа. Забиралась кровь из локтевой вены, помещалась в пробирку, направлялась в лабораторию;

оценку овуляции выполняли женщины, измеряя базальную температуру тела в течение 2-3 менструальных циклов с первого дня менструации, утром, в одно и то же время, не вставая с постели; в течение 5-7 минут одним и тем же градусником. Мониторинг менструально-овариального цикла дополнялся трансвагинальным УЗ-исследованием на 14 и 21-24 дни менструально-овариального цикла;

гистологическое исследование полипов матки, полученных после их удаления, проводили после предварительной фиксации кусочков ткани в 10,0% нейтральном формалине по методике Р.Д. Лилли (1969). Описание и сравнение гистологических картин производилось по следующим критериям: характеристика эпителия, характеристика желез (форма, количество, размер крипт, характер секрета), пространственное расположение желез, характеристика ядер, наличие атипических клеток, характеристика стромы (волокнистые структуры, наличие отека, фиброза, дистрофических изменений), клеточная инфильтрация стромы, характеристика сосудов, наличие периваскулярной инфильтрации;

определение экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону проводили методом непрямой иммуногистохимической реакции на парафиновых срезах толщиной 3-5 мкм. Для иммунного окрашивания использовали непрямой стрептавидин-биотиновый метод (Kwik Kit, Lipshow, Shan-don). Подсчет результатов осуществляли при помощи окулярной сетки Автандилова в 10 произвольно выбранных полях зрения при увеличении 400. Оценку иммуногистохимической метки производили по двум параметрам: а) степень распространения и б) интенсивность окраски. Степень распространения окраски определяли путем подсчета количества окрашенных ядер по отношению к общему числу ядер (в %). Результаты оценивали в баллах: окраска 1-25% клеток - 1 балл , 26-50% - 2 балла, 50 -75% - 3 балла, 76 - 100% - 4 балла. Интенсивность окраски 1 балл - отсутствующая или слабая (синее окрашивание ядер), 2 балла - умеренная (лиловое окрашивание ядер), 3 балла - сильная (красное окрашивание ядер) Сумму баллов (а+б) обозначали как иммуногистохимический индекс (ИГХИ), который рассчитывали отдельно для железистого эпителия

и клеток стромы. Реакцию квалифицировали как положительную при значениях иммуногистохимического индекса более 2.

В соответствии с полученными результатами обследования на ИППП пациенткам основных групп с полипами матки проводилась проти-во-вирусная, антибактериальная и иммуномодулирующая терапия. Женщинам с отрицательными результатами анализов на ИППП было рекомендовано лечение индукторами интерферона.

До начала лечения выявленных ИППП с женщинами проводилась беседа, в процессе которой объяснялись условия терапии: половой покой в период и спустя 2 недели после лечения, одновременное лечение полового партнера, рекомендовалось ограничение в приеме спиртного, употребление острой, жирной и соленой пищи.

Комплекс противовирусной терапии включал в себя: индукторы интерферона (неовир в виде внутримышечных инъекций по 2,0 мл. 12,5% раствора через денъ №10); противовирусные свечи «Виферон-3» по 1 свече 1 раз в день №10; витамины группы В (Мультитабс В- комплекс по 1 таб. 1 раз в день в течение 2 месяцев); десенсибилизирующие средства; в случае герпетической инфекции - противогерпетические препараты. При легкой степени рецидивирующего ГГ (1-4 эпизода в год) применялся ацикловир по схемам эпизодической терапии (5-10 дней) в сочетании с амиксином по 0,125 г 2 дня подряд, затем по 1 таблетке через 48 часов (всего 10 таблеток) и витаминами с антиоксидантным эффектом (С, Е, А) в течение 1 месяца. Через 2 месяца после окончания лечения вновь назначался амиксин 2 дня подряд по 1 таблетке в сутки, а затем по 1 таблетке каждые 48 часов (всего 30 таблеток). Через 2 месяца после окончания второго этапа амиксин применялся по 1 таблетке 0,125 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель.

При средней степени тяжести ГТ (до 4-х рецидивов с явлениями продромы или 5 и более без них) ацикловир назначался в течение 1-2-х месяцев в сочетании с иммунопрепаратами. В качестве иммунотерапии применялись тимические препараты и три курса амиксина. При тяжелом течении ГГ и непрерывно рецидивирующей форме инфекции (ежемесячно в начале лютеиновой фазы цикла) была назначена супрессирующая терапия ацикловиром на протяжении 3-6 месяцев в сопровождении иммунотерапии. Амиксин назначался также тремя курсами.

Лечение бактериальной инфекции (хламидиоз, микоплазмоз, уреа-плазмоз) включало в себя: антибактериальные препараты группы макроли-дов (вилыграфен по 500 мг. 3 раза в день 10 дней или хемомицин по 1г. в сутки Здня); иммуностимуляторы (полиоксидоний 6 мг. внутримышечно через день №5); ферменты (вобэнзим); местное лечение (интрацервикаль-ное введение инстиллагеля или катеджеля, санация влагалища, «Кипфе-рон» в течение 10 дней по 1 вагинальной свече).

В лечении трихомоноза были применены препараты метронидазоло-вого ряда по общепринятым схемам.

На время антибактериальной терапии назначались гепатопротекто-ры, восстановление кишечной и влагалищной микрофлоры, профилактика кандидоза. Контроль излеченности при трихомонадной инфекции проводился в течение трёх менструально-овариальных циклов сразу после менструации с провокацией пирогеналом 25 мкг бактериологическим и бакте-риоскопическим методами. При остальных инфекциях контроль излеченности проводился методом ПЦР-диагностики. После проведённого этио-тропного лечения полипы шейки матки были удалены радиоволновой петлей при расположении их в средней и нижней трети цервикального канала и гистероскопически, при расположении в верхней трети цервикального канала.

Пациентки групп сравнения получали лечение: удаление полипа с последующей гормональной терапией, соответственно стандартам от 3 до 6 месяцев с использованием КОК, гестагснов (Кулаков В.И., Серов В.Н., БарашневЮ.И.,2001).

После комплексного лечения полипов матки контроль за возникновением рецидивов заболевания проводили методом УЗИ с ЦДК и кольпо-скопии. Полученные результаты исследования подвергались сопоставлению и статистической обработке методами параметрической и непараметрической статистики: среднее значение и ошибка средней, сравнение средних с вычислением критерия Стьюдента, х2 (хи-квадрат) и проведением корреляционного анализа (по Пирсону).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Полипы эндометрия

Полученные данные показали, что 78 (93,97%) обследуемых женщин основной группы с полипами эндометрия были инфицированы. Структура ИППП: вирус простого герпеса второго серотипа - у 44 (53%) пациенток, энтеровирус - у 41 (49,4%), уреаплазмы - у 20 (24,1%), микоплазмы - у 17 (20,5%), хламидии - у 11 (6,2%), трихомонады - у 4 (2,3%) женщин. Только у 5 (2,8%) пациенток не выявлено гепитальных инфекций.

При этом, только вирусная инфекция была у 12(14,48%) пациенток, только бактериальная - у 3(3,61%), смешанная вирусная инфекция - у 21(25,3%), смешанная бактериальная - у 1 (1,2%), смешанная вирусно-бактериальная - у 41(49,4%), смешанная вирусная - у 5(6%) женщин. Сочетание вируса простого герпеса второго серотипа и энтеровируса было у 9 (10,8%) пациенток, вируса простого герпеса второго серотипа, энтерови-руса и уреаплазмы - у 8 (9,64%), что явилось самой распространённой комбинацией инфекционных агентов.

При кольпоскопии у больных с ПЭ с целью выявления маркеров воспаления, которые по нашим данным специфичны и информативны, были выявлены: множественные мелкие везикулы с прозрачным содержимым по всей поверхности шейки матки у 29 (34,94%) пациенток основной и у 18

(36%) пациенток группы сравнения, остроконечные кондиломы вульвы и влагалища - соответственно у 25 (30,12%) и 14 (28%), плоские кондиломы шейки матки - у 11 (13,25%) и 7 (14%), лейкоплакия шейки матки - у 13 (15,56%) и 10 (20%), экзоцервицит в виде подслизистых кровоизлияний - у 39 (46,99%) и у 17 (34%), всего выявлено 123 кольпоскопических символа в основной и у 66 группы сравнения. Неизмененная слизистая шейки матки в виде многослойного плоского эпителия до начала наблюдения была только у 9 (10,84%) пациенток основной и у 11 (22%) пациенток группы сравнения (табл.2, рис. 1-3). Все эти изменения на шейке матки были рассмотрены, как косвенные признаки генитальной инфекции, что и было подтверждено затем результатами микробиологического исследования. Пациенты с ПЭ группы сравнения, пролеченные по стандартной методике, на ИППП не обследовались, но кольпоскопические признаки воспаления выявлены в значительном числе случаев (у 78% пациенток).

Таблица 2

Кольпоскопия при ПЭ

Критерий Основная Группа Критерий

группа сравнения Стьюдента

п = 83 п=50 (0

п . М+ш п М+т

МПЭ 9 10,8+3,4 11 22,0+5,8 1,7

Воспалительные измене-

ния на экзоцервиксе 74 89,2+3,4 39 78,0+5,8 1,6

Критерий Стьюдента (1) 16,3 6,8

Рис.1. Мозаика и эктопия при ПЭ, (фотоколь-поскопия, 1 х 8).

Рис.2. Пунктация при ПЭ, (фотокольпоскопия, 1x8).

Рис.З.ОЖ и ЗЖ при ПЭ, (фотокольпо-скопия, 1 х 8)

Концентрация неспецифических иммуноглобулинов A,G,M биологической среды является показателем местной защитной реакции при поражении его тем или иным повреждающим фактором. При изучении иммунологических изменений аспирата из полости матки при ПЭ мы ставили

перед собой цель не только определить их уровень, но и провести их динамическую оценку в ответ на противовоспалительное лечение.

Концентрация иммуноглобулинов в аспирате из полости матки у женшцн основной группы и группы сравнения с ПЭ изучена при первичном обследовании и через 9 месяцев от начала наблюдения. У пациенток основной группы уровни 1©А составили 2,39+0,09 г/л, через 9 месяцев снизились до 0,82+0,04 г/л и приблизились к концентрации ¡©А у здоровых пациенток, равной 0,91+0,06 г/л (р>0,05). Значения 1&А у пациенток группы сравнения до лечения составили 2,38+0,2 г/л, через 9 месяцев достоверно не изменились, (р>0,05), были 2,55+0,5 г/л. Концентрации в аспирате из полости матки у пациенток основной группы через 9 месяцев достоверно снизились с 14,3+0,4 г/л до 4,84+0,6 г/л (р<0,05), у пациенток группы сравнения до лечения были 14,76+0,8 г/л, через 9 месяцев от начала наблюдения достоверно не отличались от первоначальных значений, составили 13,11+0,7 г/л, (р>0,05). Уровни в аспирате из полости матки у пациенток основной группы и группы сравнения до и после лечения достоверно не отличалась (р>0,05), (диагр.1)

Диаграмма 1. Уровни I© А, О, М до и после лечения у пациенток с ПЭ, 1 -пациенты основной группы; 2 - пациенты контрольной группы.

Таким образом, изменения 1©А и О свидетельствовали о наличии воспалительных процессов при ПЭ.

Гормональное обследование пациенток с ПЭ предполагало выявление возможных изменений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе с целью определения их влияния на формирование ПЭ, а также связь с воспалительными изменениями в полости матки.

Средние уровни стероидных гормонов и пролактина у пациенток всех групп были в пределах нормы.

Таблица 3

Уровни стероидных гормонов и пролактина в плазме крови у пациенток основной и контрольной групп с ПЭ и у здоровых женщин

Гормоны Основная группа (1) п = 83 М±ш Группа сравнения (2) п = 50 М+т Здоровые женщины (3) п=32 М+ш Критерий Стьюдента 0)

1-2 1-3 2-3

Пролактин 415,03+19,4 454,94+21,0 493,67+33,5 1,4 2,0 1,0

мМЕ/мл

Эстрадиол 61,38+3,6 58,66+3,3 51,26+4,1 0,6 1,9 1,4

пг/мл

Прогестерон 34,24+14,1 28,74+16,6 15,18+3,9 0,3 1,3 0,8

нг/мл

Состояние менструально-овариального цикла у пациенток основной группы и группы сравнения с ПЭ и у здоровых женщин оценено по состоянию овуляции. Монофазный менструально-овариальный цикл был у 27 (32,5%) пациенток основной группы, у 18 (36,0%) женщин группы сравнения, у 13 (40,6%) здоровых женщин. Двухфазный нормопонирую-щий менструально-овариальный цикл был у 21 (25,3%) пациентки основной группы, у 13 (26,0%) группы сравнения, у 8 (25,0%) здоровых. Двухфазный менструально-овариальный цикл с недостаточностью лютеиновой фазы был у 23 (27,7%) пациенток основной группы, у 14 (28,0%) группы сравнения, у 11 (34,3%) здоровых. В основной группе женщин было 12 (14,4%) пациенток в постменопаузе, в группе сравнения - 5 (10,0%). Сравнение групп пациенток с полипами эндометрия и здоровых женщин показало их достоверную однородность по всем показателям.

В структуре гистологических форм полипов эндометрия чаще других верифицированы железисто-фиброзные полипы эндометрия, они были у 51 (61,4%) пациенток основной и у 33 (66,0%) группы сравнения. Затем -железистый полип эндометрия базального типа у 15 (18,0%) и железистый полип эндометрия функционального типа у 9 (18,0%) пациенток группы сравнения. Железистые полипы эндометрия функционального типа выявлены у 14 (16,8%), стромальные полипы эндометрия - у 2 (2,4%) и адено-матозные полипы эндометрия - у 1 (1,2%) женщины. У пациенток группы сравнения по частоте выявления после железисто-фиброзных полипов эндометрия были железистые полипы эндометрия базального типа у 5 (10,0%) пациенток, аденоматозные полипы эндометрия - у 2 (4,0%) и стромальные эндометриальные полипы - у 1 (2,0%). Статистически значимых различий по гистологической структуре полипов эндометрия не выявлено (р<0,01). Вне зависимости от гистологического строения полипа эндометрия характерными особенностями данного заболевания были: нали-

чие во всех гистологических картинах полипов эндометрия лейкоцитарной, лимфоцитарной и гистиоцитарной инфильтрации разной степени выраженности, а также отёка и фиброза стромы (рис.4,5).

Рис. 4. Лейкоцитарно-лимфоцитарная инфильтрация в железистом полипе эндометрия, (микроскопия х 400,0).

Рис. 5. Лейкоцитарно-гистиоцитарная инфильтрация в железистом полипе эндометрия, (микроскопия х 400,0).

Корреляционной анализ воспалительных изменений, выявленных при ГО, с генитальной инфекцией, с кольпоскопическими изменениями в эпителии и маркерами воспаления в гистологических картинах полипов эндометрия достоверно свидетельствует об инфекционной природе полипов эндометрия (диагр.2), ^коэффициент корреляции Пирсона г считается значимым при -1< г >1), и отсутствии гормональных нарушений (р<0,01).

Диаграмма 2. Корреляции инфекций при ПЭ с кольпоскопическими символами воспаления (1), с гистологическими маркерами воспаления (2), с нормопонирующим менструально-овариальным циклом (3).

Таким образом, этиопатогенетическая роль инфекционных факторов при формировании полипов эндометрия доказательна.

Нами проведены исследования экспрессии эстрогеновых и прогесте-роновых рецепторов в полипах и окружающем эндометрии для сравнения уровней в изучаемых группах и оценки гормонального гомеостаза у пациенток с ПЭ. Рецепторы исследовали у 14 пациенток с железистыми полипами функционального типа, включая 7 полипов в фазе секреции и 7 - в фазе пролиферации, 10 железистых полипов базального типа и 8 железисто-фиброзных ПЭ. Уровни экспрессии рецепторов сравнивали с показате-

лями экспрессии стероидных рецепторов в нормальном эндометрии в фазе секреции и в фазе пролиферации, применяя вышеописанный иммуноги-стохимический индекс. Во всех группах ИГХИ не превышал 2, что свидетельствовало об отсутствии нарушений в гормональном гомеостазе у женщин с ПЭ (рис.6,7).

Рис 6. Экспрессия прогестероновых рецепторов в эпителии полипов эндометрия функционального типа в фазе пролиферации, (ИГХИ = 2), (микроскопия х 400,0)

Рис 7 Экспрессия прогестероновых рецепторов в строме железисто-фиброзных полипов эцдометрия, (ИГХИ = 2), (микроскопия х 400,0).

Все пациенты после проведения лечения (женщины основной группы с ПЭ после этиопатогенетической терапии с полной элиминацией возбудителя ИППП, иммуномодулирующего лечения и группы сравнения с ПЭ после стандартной гормональной терапии) находились под наблюдением в течение 15 месяцев, им проводились кольпоскопия, УЗИ с ЦДК (рис. 8, 9) и контроль за излеченностью ИППП. УЗИ с ЦЦК при ПЭ использовано из-за своей неинвазивности и высокой достоверности, по данным различ-ных авторов (Perez-Medina Т. с соавт.,2002; Alcazar JL.c co-авт.,2003; Guven MA, Bese T, Demirkiran F.,2004; Danska A ,1997; Goldstein SR., 2002; Nass Duce M.,2003) чувствительность и специфичность методик составляют от 95 до 100% при размерах полипа эндометрия более 3 мм.

Рис. 8,9. Визуализация полипа эндометрия методом УЗИ с ЦДК

За время нашей курации среднее число рецидивов в основной группе было 3,6%, в группе сравнения - 48,0%, при достоверном преобладании числа рецидивов заболевания в группе сравнения (=6,0, х = 35,3, при р<0,001). Наибольшее число рецидивов заболевания возникло через 9-12 месяцев от начала наблюдения (табл.4).

Таблица 4

Число рецидивов полипов эндометрия в процессе наблюдения

Группы Месяцы наблюдения

0 1 3 6 9 12 15

Основная 0 2 0 0 1 0 0

Группа сравнения 0 2 1 0 18 0 3

Основная группа Группа сравнения

т+М т+М 1или%2

Рецидивы за 12 ме- 5,3

сяцев наблюдения 3,6+2,0 42,0+6,9 Г=28,547

р<0,001

Рецидивы за 15 ме- 6,0

сяцев наблюдения 3,6+2,0 48,0+7,1 Х-35,3

р<0,001

Рецидивы за 9-12 5,1

месяцев наблюдения 1,2+1,1 36,0+6,7 %2=28,076

р<0,001

Таким образом, этиопатогенетическое лечение в виде противовоспалительной терапии при полной элиминации возбудителей ИППП достоверно снижало число рецидивов полипов эндометрия в сравнении со стандартной гормональной терапией; а появление рецидивов в 3,6% случаев было связано с реинфекцией.

Полипы шейки матки

При изучении микробиологического спектра получены данные, свидетельствующие о высокой инфицированности цервикального канала у 60 (95,24%) пациенток основной группы с преобладанием паразитарной микрофлоры в чистом виде у 30 (47,62%). Во всех случаях найдена хроническая форма трихомонадной инфекции, выявленная только после провокации пирогеналом 25 мкг, заборе материала в течение 3 дней сразу после окончания менструации. У 48 (76,19%) пациенток трихомонадная инфекции выявлена была на второй день от момента провокации, у 10 (1,59%) -на второй и на третий дни (бактериоскопическим и бактериологическим методами). На втором месте была паразитарно-бактериальная инфекция: трихомонадно-микоплазменно-уреаплазменная у 15 (23,8%) пациенток, трихомонадно-хламидийная - у 1 (1,59%). Смешанная паразитарно-вирус-ная инфекция выявлена у 8 (12,7%) пациенток.

Кольпоскопическое исследование шейки матки выполнено у всех исследуемых больных с полипами. Использована современная классификация кольпоскопических символов (РИМ, 1990) и их клиническая интер-

претация (по нашим данным). В обеих группах при кольпоскопии выявлены изменения эпителия воспалительного характера (яркая эктопия, ОЖ, ЗЖ с гнойным содержимым, мозаика, пунктация) в достоверно одинаковом числе случаев (у 92,1% пациенток основной группы и у 88,4% женщин группы сравнения, 1=0,7), (табл. 5, рис. 10-12).

Таблица 5

Кольпоскопия при ПШМ

Критерий Основная Группа Критерий

группа сравнения Стьюдента

п = 63 п=52 (1)

п М+ш п М+Ш

МПЭ 5 7,9+3,4 6 11,5+4,3 0,7

Воспалительные изме-

нения на экзоцервиксе 58 92,1+3,4 46 88,4+4,4 0,7

Критерий Стьюдента (1) 17,5 12,5

Рис.10. ПШМ, мозаика и ЗЖ, (фотокольпо-скопия, 1 х 8).

Рис.11. ПШМ и эктопия, (фотоколыюскопия, 1x8)

Рис.12. ПШМ и эктопия, (фотоколыюскопия, 1x8)

При изучении иммунологического фона цервикальной слизи (неспецифических ^ А, О, М, провоспалительных цитокинов slgA, 1Ь-1, ФНО-а и противовоспалительного цитокина 1Ь-4) перед нами стояла задача не только доказать нарушение местного защитного механизма, но и выявить корреляцию с воспалительными процессами в цервикальном канале при полипах шейки матки.

Концентрации иммуноглобулинов в цервикальной слизи у женщин основной группы и группы сравнения изучены при первичном обследовании и через 9 месяцев от начала наблюдения. У пациенток основной группы среднее значение ^А первоначально было 5,53+0,2 г/л, через 9 месяцев от начала наблюдения - 5,54+0,2 г/л, что достоверно не отличалось от первоначальных значений (р>0,05). Значения IgA в группе сравнения до лечения были в среднем 5,54+0,2 г/л, через 9 месяцев от начала наблюдения достоверно не отличались от начальных показателей, (р>0,05). Концентрация ^О в цервикальной слизи у пациенток основной группы через 9 меся-

цев достоверно изменилась от 14,83+0,6 г/л до 4,44+0,2 г/л (р<0,05). Уровень ^О у пациенток группы сравнения до лечения был 15,65+0,6г/л, достоверно не отличался от первоначальных показателей ^О у пациенток основной группы (р>0,05). Через 9 месяцев от начала наблюдения статистически значимых изменений в концентрации ^О не было выявлено (р>0,05). Концентрации ^М в цервикальной слизи у пациенток основной группы до и после лечения достоверно не отличались (р>0,05).

Сравнение показателей провоспалительных и противоспалительных цитокинов в цервикальной слизи подтвердило воспалительный генез ПШМ, нами получено достоверное увеличение уровней первых и снижение вторых (табл.6).

Таблица 6

Концентрация провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в цервикальной слизи при ПШМ

в^А 1Ь-1 ФНО-а 1Ь-4

Пациенты мкг/мл пкг/мл пкг/мл пкг/мл

с диагнозом

полип шейки

матки (п=32) 301,7+30,1 242,6+21,2 346,09+36,1 306,41+32,0

Здоровые

женщины

(п=32) 64,2+1,7 48,44+2,5 120,43+5,3 626,84+23,7

1 7,9 9,1 5,7 6,5

Таким образом, при полипах шейки матки имеются нарушения местного иммунитета.

Изучение гормонального фона при ПШМ проведено с целью выявления возможных изменений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе и определения их влияния на формирование полипов.

Состояние менструально-овариального цикла у пациенток основной группы, группы сравнения и у здоровых женщин оценено по наличию или отсутствию овуляции. Монофазный менструально-овариальный цикл был у 10 (15,8%) пациенток основной группы, у 9 (17,3%) женщин группы сравнения, у 8 (25,0%) здоровых женщин. Двухфазный нормопонирующий менструально-овариальный цикл был у 32 (50,7%) пациенток основной группы, у 25 (48,1%) женщин группы сравнения, у 15 (46,8%) здоровых женщин. Двухфазный менструально-овариальный цикл с недостаточностью лютеиновой фазы был у 21 (33,3%) пациентки основной группы, у 18 (34,6%) женщин группы сравнения, у 9 (28,1%) здоровых. Средний уровень стероидных гормонов плазмы крови и пролактина не отличался от нормы (р<0,01). Возраст больных во всех группах был идентичным.

Таким образом, влияние нарушений в гормональном гомеостазе на формирование полипов шейки матки вызывает сомнение.

В структуре гистологических форм преобладали железистые полипы шейки матки у 23 (36,5%) пациенток основной группы и железисто- фиброзные полипы - у 20 (31,7%). Затем у пациенток основной группы были полипы шейки матки смешанного типа у 15 (23,8%), полипы шейки матки с атипией - у 5 (7,9%) женщин. В группе сравнения также чаще имели место железисто-фиброзные полипы у 21 (40,3%) пациенток, затем - железистые полипы у 18 (34,6%), смешанного типа - у 9 (17,3%) и полипы шейки матки с атипией - у 4 (7,6%). Статистически значимых различий в исследуемых группах не выявлено. В гистологических картинах полипов шейки матки характерными критериями воспаления были: лейкоцитарная, лим-фоцитарная и гистиоцитарная инфильтрация, в сочетании с отёком и фиброзом стромы (рис. 13).

Рис.13 Лейкоцитарная инфильтрация в железистом полипе шейки матки, (микроскопия х 400,0)

Результаты вышеописанных исследований позволили выявить корреляционные взаимоотношения между генитальной инфекцией у пациенток с ПШМ, кольпоскопическими изменениями в эпителии, иммунологическими показателями и гистологическими данными (диагр.4), ^коэффициент корреляции Пирсона г считается достоверным при его значении - 1<г>1).

Диаграмма 5. Корреляционные взаимосвязи ИППП с кольпоскопическими данными (1), с иммунологическими результатами (2), с гистологической структурой ПШМ (3).

Таким образом, этиопатогенетическая роль воспалительных факторов в формировании полипов шейки матки не вызывает сомнения.

Экспрессию эстрогеновых и прогестероновых рецепторов определяли у 32 пациенток с полипами шейки матки. Исследовали 15 железистых и 17 железисто-фиброзных полипов шейки матки. Во всех случаях ИГХИ был менее 2 (рис. 14,15).

Рис.14. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в клетках стромы железисто-фиброзного полипа шейки матки, (ИГХИ = 1,5-2), (микроскопия х 400,0).

Рис.15. Экспрессия прогестероновых рецепторов в клетках эпителия железисто-фиброзного полипа шейки матки, (ИГХИ = 0,5-1), (микроскопия х 400,0).

После лечения (удаления полипов и этиопатогенетической терапии до полной элиминации возбудителей ИППП или стандартной гормональной в группе сравнения) все пациентки наблюдались в течение 15 месяцев для оценки эффективности. Рецидивы полипов подтверждались кольпо-скопически и УЗИ с ЦДК. Частота рецидивирования полипов шейки матки отражена в табл. 7.

Таблица 7

Число рецидивов ПШМ

Группы Месяцы наблюдения

0 1 3 6 9 12 15

Основная Группа сравнения 0 0 1 5 0 1 2 5 0 10 0 0 0 0

Основная группа т+М Группа сравнения т+М 1илих2

Рецидивы за 6 месяцев наблюдения 4,76+2,6 15,8+4,6 2Д Х- 4,592 р=0,032

Рецидивы за 15 месяцев наблюдения 4,76+2,6 31,7+5,8 4,2 Х2=18,168 р<0,001

За период наблюдения в течение 15 месяцев среднее число рецидивов в основной группе было 4,76%, в группе сравнения - 31,7%, при дос-

товерном преобладании числа рецидивов в группе сравнения (1=4,2, Х2=18,168, р<0,001). Наибольшее число рецидивов заболевания возникло через 6-9 месяцев от начала наблюдения (табл.7).

Таким образом, этиопатогенетическое лечение в виде противовоспалительной терапии достоверно снизило число рецидивов полипов шейки матки в сравнении со стандартной гормональной терапией.

ВЫВОДЫ

1. Исследование спектра возбудителей инфекций эндометрия и церви-кального канала при полипах матки показало высокую степень инфи-цированности (93,9% и 95,2% соответственно) с преобладанием смешанной бактериально- вирусной инфекции при полипах эндометрия и паразитарной - при полипах шейки матки;

2. У всех женщин с полипами матки выявлены гистологические признаки воспаления в виде лейкоцитарной, лимфоцитарной и гистиоцитар-ной инфильтрации, а также отёка и фиброза стромы, коррелирующие с иммунологическими нарушениями в виде увеличения ^ и О (коэффициент корреляции Пирсона г=1) и с наличием инфекций, передаваемых половым путём (коэффициент корреляции Пирсона г=1);

3. Кольпоскопические признаки воспаления экзоцервикса в виде мозаики, пунктации, яркой эктопии, открытых и закрытых желез при полипах матки коррелируют с микробиологическими и гистологическими показателями (коэффициент корреляции Пирсона г= 1);

4. У всех больных с полипами эндометрия и шейки матки отсутствуют статистически значимые отличия состояния менструально-овариаль-ной функции от таковой у здоровых женщин, уровни экспрессии стероидных рецепторов в полипах соответствуют норме (ИГХИ<2,0);

5. Этиопатогенетическое лечение в виде антибактериальной (при наличии чувствительности микроорганизма к антибиотику), противовирусной и иммуномодулирующей терапии с полной элиминацией возбудителей даёт снижение числа рецидивов заболевания с 36,0% до 1,2% при полипах эндометрия (р<0,001), с 31,6% до 4,76% - при полипах шейки матки (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаружение полипов матки требует комплексного обследования женщин на ИППП с определением местного иммунологического статуса, колъпоскопического осмотра с последующим гистологическим исследованием удаленного полипа.

2. Этиопатогенетическим лечением следует считать антибактериальное с учётом чувствительности к антибиотику, противовирусное до полной элиминации возбудителей ИППП и иммуномодулирующую терапию.

3. С целью снижения необоснованного раздельного диагностического выскабливания рекомендовано при подозрении на полип матки проводить УЗИ с ЦДК для определения показаний к гистероскопическому лечению.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ГГ - генитальный герпис;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ЗЖ - закрытая железа;

ИГХИ - иммуногистохимический индекс;

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем;

КОК - комбинированные оральные контрацептивы;

МПЭ - многослойный плоский эпителий;

НАГП- наконечник аспирационный гинекологический полимеразный;

ОЖ - открытая железа;

ПЭ - полип эндомерия;

ПШМ - полип шейки матки;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

УЗИ с ЦДК - ультразвуковое исследование с цветовым доплеровским картированием;

ФНО-а - фактор некроза опухоли - альфа; Э - эктопия;

1©А - иммуноглобулин А;

- иммуноглобулин О; 1©М - иммуноглобулин М; 1Ь-1 - интерлейкин -1; 1Ь-4 - интерлейкин - 4; 81*А - секреторный иммуноглобулин А.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кулинич СИ. Характеристика микрофлоры полости матки при полипах

эндометрия / Е.С.Свердлова, И.Е. Рыбалко// Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы межрегиональной научн.-практ. конф. молодых учёных Сибири.- Иркутск, 2003. -С.159-160.

2. Кулинич СИ. Критерии воспаления в гистологических картинах поли-

пов эндометрия / СИ Кулинич., Б.В.Дмитриев, И.Е.Рыбалко// Актуальные вопросы службы планирования семьи, акушерства и гинекологии.- Чита: 2004.-С 101-103.

3. Свердлова Е.С. Лечение и профилактика генитального герпеса у женщин

/ Е.С. Свердлова, СИ. Кулинич, И.Е Рыбалко// - Иркутск: ГИУВ, 2004 -23 с.

4. Кулинич СИ. Клиническая интерпретация кольпоскопических символов

и понятий / СИ Кулинич., Е.С.Свердлова, И.Е. Рыбалко//- Иркутск: ГИУВ,2004.-71с.

5. Рыбалко И.Е. Методы лечения генитальной инфекции у пациенток с по-

липами матки/ И.Е.Рыбалко, СИ.Кулинич, Е.С Свердлова., Н.Н.Шеломенцева// Материалы ХП-й научн.-практич. конф., посвящ. 25-летию ИГИУВа.- Иркутск: ГИУВ, 2004.- С168-170.

6. Рыбалко И.Е. Кольпо- и цервикоскопическая картина при полипах шей-

ки матки/ И.Е.Рыбалко, Е.С.Свердлова, СИ. Кулинич // Материалы ХП-й научн.-практич. конф., посвящ. 25-летию ИГИУВа. Иркутск: ГИУВ, 2004.-С.170-171.

7. Рыбалко И.Е. Характеристика микрофлоры полости матки при полипах

эндометрия / И.Е.Рыбалко, Е.С.Свердлова, С И. Кулинич // Материалы ХИ-й научн.-практич. коиф., посвящ. 25-летию ИГИУВа. - Иркутск: ГИУВ, 2004.-С.171-172.

8. Кулинич СИ. Новые подходы к лечению полипов эндометрия /СИ.Кулинич, Е.С.Свердлова, И.Е. Рыбалко// Новые технологии в акушерстве и гинекологии: Сб. научн. тр. дальневосточной региональной научн.-практич. конф., 19 мая 2004 г. - Хабаровск, 2004.- С. 168-171.

9. Рыбалко И.Е. Цитокины - как показатель воспаления при полипах шей-

ки матки/ И.Е.Рыбалко, Т.Е.Белокриницкая, СИ.Кулинич, Е.С. Свердлова// Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 12-15 октября 2004г.- М,2004.- С461-462.

10. Свердлова Е.С Опыт применения препарата «Йодоксид» в лечении шейки матки после полипэктомии радиоволновой петлей / Е.ССвердлова, И.Е. Рыбалко// Материалы всероссийского конгресса «Человек и здоровье». - Иркутск, 2004.- С. 206-207.

11. Дмитриев Б.В. Маркеры воспаления в гистологических картинах полипов эндометрия / Дмитриев Б.В., И.Е. Рыбалко. // Материалы всероссийского конгресса «Человек и здоровье». - Иркутск, 2004.- С. 168169.

12. Кулинич СИ. Цитокины цервикальной слизи, как показатель воспале-

ния при полипах шейки матки / СИ.Кулинич, Т.Е.Белокриницкая, И.Е.Рыбалко // Актуальные вопросы службы планирования семьи, акушерства и гинекологии. - Чита, 2004.- С. 103-105.

13. Кулинич СИ. Критерии воспаления в гистологических картинах поли-

пов матки / Б.В. Дмитриев, И.Е. Рыбалко // Гнойно-септические осложнения в акушерстве и гинекологии. Материалы IV межрегиональной научн.-практич. конф. - Томск,-2004.- С.95-97.

14. Кулинич СИ. Гистологические и иммунологические критерии воспаления при полипах матки / СИ.Кулинич, И.Е.Рыбалко, С.С. Голубев, Л.Ю.Раевская, Б.В. Дмитриев// Сибирь - Восток. - 2005. - № 2. - С.8-11.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. У сл.п. л. 1,6. Уч.-изд.л. 1,2. Тираж 100. Заказ 1/23.

Отпечатано в РИО ГИУВа.

Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302.

Тел. 39-40-24.

13ИЮШ5

^ \

í 1 632

Актуальность проблемы

Полипы эндометрия в>структуре гинекологической патологии занимают 3-5% (Вихляева Е.М., 1994; Попов Э.Н., 2001; Рудакова Е. Б., 2001), среди пациентов с маточными кровотечениями в клинике - 30-40% (Кулаков В.И:, 2001). Несмотря на внедрение эндоскопических методов лечения, частота рецидивов заболевания остается высокой, колеблется от 25,9 до 78% (Аблакулова B.C., 1988, Уварова Е.В. 1989).

Полипы матки представляют собой экзофитное локальное железистое образование, исходящее из базального слоя эндометрия или эндоцервикса, имеющее сосудистую ножку (Хмельницкий O.K., 1994; Прилепская В.Н., 2000). Значимость полипов матки обусловлена как клиническими, так и социальными аспектами. Симптомами полипов матки наиболее часто являются маточные кровотечения (Вихляева Е.М.,1997; Goldshtein S., 2002; Chittacharoen А., 2002; Karadodas N., 2004), анемизация больных (Anastsiadias PG 2000), приводящая к временной нетрудоспособности женщин (Сметник В.П.,1995; Вихляева Е.М., 1997; Соколов В.М.,1998), бесплодие (Goldshtein S 2002). Средний возраст больных с полипами матки по данным Zhonghua Fu Chan 2003; Feng LM, Wang WJ, Zhang НХ, Zhu YZ., 2003, составляет 45,0+9,0 года. Следует также подчеркнуть, что отдельные виды полипов матки (аденоматозные полипы эндометрия и полипы шейки матки с атипией) относятся к предраковому процессу (Apgar BS., 2000; Anastasiadias PG., 2000; Bakour Sh., 2002; Shushan A, Revel A., 2004; Goldchmit G., 2004).

Несмотря на развитие новых методов диагностики в гинекологии, нет единого мнения относительно причин возникновения полипов матки. Василевская JI.H., 1985; Paavonen J., 1998; Пестрикова Т.Ю., 2001, придерживаются воспалительной теории происхождения полипов матки Бохман Я.В., 1980; Савельева Г.М., 1980; Макаров О.В., Исаева К.Г.,1997. Arman J., 1998; Amercua GA., 2000; Vilos GA., 2002, связывают их развитие с гормональными нарушениями при гиперэстрогении. Teleman S, Hilgarth., 1999; Рудакова Е.Б., Кононов А.В., Акулинина И.Н., 2001; Witek А., 2001 предлагают обосновывать гормональную терапию уровнем экспрессии стероидных гормонов в полипе. Исследования последних лет связаны с обнаружением патологических генов в клетках эндометрия (HNGIC-gene), способствующих образованию полипов (Dal Cin P., 1998). Другие авторы связывают возникновение полипов эндометрия в постменопаузе с заместительной гормональной терапией (Bakour SH.,2002), а также препаратом «Тамоксифен», принимаемым пациентками в течение 4-15 лет при раке молочной железы (Nomikos IN., 1998; Varc.3 М, Akrivis СН., 2003).

Методы лечения полипов матки стандартизированы и включают удаление полипа с последующей гормональной терапией, однако, число рецидивов заболевания при этом остаётся высоким, составляя от 25,9% до 78% (Аблакулова B.C.,1988; Уварова Е.В., 1989). По данным Макарова О.В., Исаевой Е.Г., 1997, полипы рецидивируют у 14,0 % женщин после проведения гормональной терапии. Bouda J., 2000, сообщает о 46,0% рецидивов полипов эндометрия после раздельного диагностического выскабливания и о 13,5% рецидивов после проведения гистерорезектоскопии; средний срок появления рецидивов, по данным Feng LM.,2003, составляет 12,0^5,0 месяцев после их удаления.

По данным Вихляевой Е.М.,1997; Goldshtein S., 2002; Chittacharoen А., 2002; Karadodas N., 2004, полипы матки сопутствуют высокому проценту первичного и вторичного бесплодия. При диагностической гистероскопии у 15,63% пациенток с бесплодием выявляются полипы матки (Shokeir Т., Shalan Н.,2004). Возможность малигнизации полипов матки подтверждена работами Apgar BS., 2000; Anastsiadias PG., 2000; Bakour Sh., 2002; Shushan A, Revel A., 2004; Goldchmit G., 2004, но в очень незначительном проценте. На частое сочетание полипов эндометрия с воспалительными процессами органов малого таза указывает Вихляева Е.М., 1997.

Учитывая все вышеприведенные сведения и противоречивые мнения о генезе возникновения полипов матки, высокой частоте рецидивов после их удаления и проведения гормональной терапии, подчас малообоснованной, возник интерес к изучению различных параметров гормонально-метаболического гомеостаза при полипах эндометрия и шейки матки, чем обусловлена актуальность нашего исследования.

Таким образом, разработка оптимальных методов лечения и профилактики рецидивов полипов матки имеет практическое значение.

Цель настоящего исследования: разработать комплексный метод лечения больных с полипами матки при сочетании их с воспалением.

Задачи:

1. изучить видовой спектр микрофлоры цервикального канала и эндометрия у больных с полипами матки;

2. выявить корреляционные взаимоотношения гистологического строения полипов с микробиологическими, кольпоскопическими и иммунологическими показателями;

3. изучить уровни экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в полипах матки и окружающем эндоцервиксе и эндометрии в сравнении с гормональными показателями менструального цикла;

4. оценить эффективность терапии полипов с учётом воспалительных изменений.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное обследование больных с полипами эндометрия и шейки матки, включающее изучение спектра возбудителей инфекций, передающихся половым путём, параллельно несколькими методами, выявление гистологических маркеров воспаления при полипах, изучение иммунологических показателей цервикальной слизи и аспирата из полости матки, верификация специфических кольпоскопических символов воспалительного генеза при полипах матки, изучение уровней экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в полипах матки и окружающем эндоцервиксе и эндометрии. Впервые результаты этих исследований сопоставлены с частотой возникновения рецидивов полипов эндометрия и эндоцервикса на основании клинико-лабораторных данных и достоверно подтверждена гипотеза о роли воспалительного процесса в генезе полипов матки. Проведена оценка эффективности комплексной терапии у больных с полипами матки с учётом чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

Эффективность терапии подтверждена отсутствием рецидивов заболевания при полной элиминации возбудителей в половых путях женщины и полового партнёра.

Впервые разработан алгоритм обследования больных с полипами матки, включающий изучение видового спектра возбудителей инфекций, передающихся половым путём, в ткани полипов эндометрия и шейки матки. Разработаны новые кольпоскопические символы, характеризующие вид инфекций. Разработаны новые гистологические критерии при полипах матки.

Предложенный алгоритм обследования позволяет выявить возбудителей инфекций и провести этиопатогенетическую терапию до полной элиминации их и предотвратить возникновение рецидивов, сопровождающихся маточными кровотечениями. Применение комплексной терапии позволяет повысить эффективность лечения пациентов с полипами матки.

Положения, выносимь^г на защиту:

1. в полипах эндометрия и шейки матки присутствуют возбудители инфекций, передающихся половым путём;

2. кольпоскопические, иммунологические, гистологические показатели характеризуют воспалительные изменения при полипах матки;

3. формирование полипов не приводит к изменению уровней рецепторов эстрогенов и прогестерона как в полипе, так и в окружающей ткани;

4. этиопатогенетическая терапия больных с полипами матки достоверно повышает эффективность лечения.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на Байкальском экономическом форуме (Иркутск, сентябрь 2004г), областной конференции гистологов (Иркутск, декабрь 2004г), городском семинаре для акушеров и гинекологов (Иркутск, ноябрь 2004г), Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2004 гг), межрегиональной конференции акушеров, гинекологов и хирургов (Улан-Удэ, 2004г), научно-практическом семинаре для акушеров-гинекологов и венерологов (Иркутск, 2005г).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 методических рекомендации.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и приложения. Материалы изложены на 152 страницах машинописного текста, иллюстрированы 22 рисунками, 12 диаграммами и 33 таблицами. Список литературы состоит из 190 цитируемых работ, из них 97 отечественных и 93 зарубежных авторов.

Выводы:

1. исследование спектра возбудителей инфекции эндометрия и цервикального канала при полипах матки показало высокую степень инфицированности (93,9% и 95,2% соответственно) с преобладанием смешанной бактериально-вирусной инфекции при полипах эндометрия и паразитарной - при полипах шейки матки;

2. у всех женщин с полипами матки выявлены гистологические признаки воспаления в виде лейкоцитарной, лимфоцитарной и гистиоцитарной инфильтрации, а также отёка и фиброза стромы, коррелирующие с иммунологическими нарушениями в виде увеличения IgA и G (коэффициент корреляции Пирсона г=1) и с наличием инфекций, передаваемых половым путём (коэффициент корреляции Пирсона г=1);

3. кольпоскопические признаки воспаления экзоцервикса в виде мозаики, пунктации, яркой эктопии, открытых и закрытых желез при полипах матки коррелируют с микробиологическими и гистологическими показателями (коэффициент корреляции Пирсона г=1);

4. у всех больных с полипами эндометрия и шейки матки отсутствуют статистически значимые отличия состояния менструально-овариальной функции от таковой у здоровых женщин, уровни экспрессии стероидных рецепторов в полипах соответствуют норме (ИГХИ<2.0);

5. этиопатогенетическое лечение в виде антибактериальной, противовирусной и иммуномодулирующей терапии с полной элиминацией возбудителей даёт снижение рецидивов заболевания с 36,0% до 1,2% при полипах эндометрия (р<0,001), с 31,6% до 4,76% при полипах шейки матки (р<0,001).

Практические рекомендации:

1 .Обнаружение полишхз матки требует комплексного обследования женщин на ИППП с определением местного иммунологического статуса, кольпоскопического осмотра с последующим гистологическим исследованием удалённого полипа;

2.Этиопатогенетическим лечением следует считать антибактериальное с учётом чувствительности к антибиотику, противовирусное до полной элиминации возбудителя ИППП и иммуномодулирующую терапию;

4.С целью снижения необоснованного раздельного диагностического выскабливания рекомендовано при подозрении на полип матки проводить УЗИ с ЦДК для определения показаний к гистероскопическому лечению.