Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с избыточной массой тела

ДИССЕРТАЦИЯ
Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с избыточной массой тела - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с избыточной массой тела - тема автореферата по медицине
Рыбчинский, Сергей Сергеевич Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с избыточной массой тела

/

На прцваЖ рукописи

□□3483ЭЭ2

РЫБЧИНСКИЙ Сергей Сергеевич

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ У ЛИЦ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА: ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 НОЯ 2009

Москва-2009

003483992

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «2 Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка Минобороны России» и Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России»

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

генерал-майор медицинской службы СИМОНЕНКО

Владимир Борисович

доктор медицинских наук, профессор

ГРОМОВ

Александр Игоревич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

САПРОНЕНКОВ Петр Михайлович ТРОЯН

Владимир Николаевич

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение

«3 Центральный военный клинический госпиталь им. A.A. Вишневского Минобороны России».

Защита диссертации состоится 24 ноября 2009 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Автореферат разослан октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРЩЕНИЙ

АлАТ аланиновая аминотрансфераза

АсАТ аспарагиновая аминотрансфераза

ВГН верхняя граница нормы

ВЖТ висцеральная жировая ткань

ДПП денситометрические показатели паренхимы

ИМТ индекс массы тела

КВР косовертикальный размер

ККР краниокаудальный размер (высота)

КТ компьютерная томография

ЛК «линейный коэффициент»

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

НАЖБП неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ неалкогольный стеатогепатит

ПЖТ подкожная жировая ткань

ПЗР переднезадний размер (толщина)

СП стеатоз печени

УЗИ ультразвуковое исследование

ELM echo level measurement (уровень эхосигнала)

5 + 95% 5-95 процентиль

х выборочное среднее

s выборочное стандартное отклонение

min / max минимальное и максимальное значение показателя

р достоверность различий

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В начале XXI столетия около 400 млн. взрослого населения страдают избыточной массой тела, принимающей характер эпидемии [Шестакова М.В. и др., 2007; Ogden С. et al., 2006], у которых в 30-100% случаев определяют неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП)

[Choudhury J., Sanyal А., 2004; Winston D. et al., 2008]. Вследствие этого заболевание становится потенциально самой частой формой среди хронических болезней печени, достигая 60-95% [Almeida A. et al., 2008; Roldan-Valadez Е. et al., 2008].

Недавние исследования показали, что НАЖБП как отдельно, так и совместно с другими болезнями печени является фактором риска для сахарного диабета 2 типа и ранним маркером преморбидного состояния сердечнососудистой системы [Riley P. et al., 2008]. Отмечено, что печень с жировой дистрофией особенно предрасположена к экзогенным повреждениям (вирусным, токсическим и др.) [Lazo M., Clark J., 2008].

Истинный уровень и частоту распространения заболевания установить затруднительно из-за недостатка чувствительных и специфичных скрининговых методов, применяемых для выявления начальной, скрытой формы заболевания [Калинин А.В., Хазанов А.И., 2007; Корнеева О.Н., 2007; Араблинский А.В., Чеченов М.Х., 2008; Чорбинская О., 2009; Badea R., 2005]. Чаще всего НАЖБП определяется при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) [Митьков В.В., 2006; Хазанов А.И. и др., 2008; Adams L., Talwalkar J., 2006]. При содержании липидов в паренхиме печени 30% и более чувствительность сонографии колеблется от 60 до 94%, а при 10-19% — до 55% [Nugent С., Younossi Z., 2007; Winn J., Poordad F., 2008]. Однако при патологическом ожирении чувствительность уменьшается до 49%, а специфичность - до 75% [Mottin С. et al., 2004]. При избытке массы тела имеется непостоянство заключений, сделанных различными операторами из-за технических трудностей при выполнении исследования и затруднений в интерпретации эхографической картины, с отсутствием четких стандартов для диагностики стеатоза печени (СП) [Хазанов А.И. и др., 2008; Strauss S. et al., 2007; Mehta S. et al., 2008].

Больные НАЖБП наиболее часто встречаются в общеврачебной терапевтической практике и могут оказаться на приеме у разных специалистов:

терапевтов, кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов и др. Следствием этого являются односторонний характер научных исследований, затрудняющий выработку комплексной программы обследования таких больных. Приоритет биохимических и гистологических параметров НАЖБП привел к разрозненности существующих критериев неинвазивной диагностики заболевания, нивелируя значимость физикальной и эхографической оценки состояния печени у таких пациентов. Это определяет актуальность изучения особенностей изменений печени у лиц с избыточной массой тела, необходимость выделения клинических и эхографических критериев НАЖБП.

Цель работы: повысить информативность неинвазивных методов диагностики неалкогольной жировой болезни печени у лиц с избыточной массой тела.

Задачи исследования:

1. Уточнить диагностическую эффективность клинического исследования печени у пациентов с разными степенями ожирения.

2. Исследовать зависимость между биохимическими показателями, характером распределения жировой ткани и выраженностью стеатоза печени.

3. Оценить диагностическую информативность измерений размеров печени при ультразвуковом исследовании.

4. Определить зависимость величины угла и характеристик края печени от выраженности жирового гепатоза.

5. Дополнить ультразвуковые критерии степеней стеатоза печени и определить возможности метода в оценке динамики неалкогольной жировой болезни печени.

6. Выявить характер взаимосвязи между клинико-лабораторными показателями и формой заболевания.

Научная новизна

1. Изучено влияние ожирения на диагностическую информативность физикального исследования печени.

2. Предложен планиметрический эхографический коэффициент печени, более точно соотносящийся с объемом органа.

3. Оценена взаимосвязь характера распределения жировой ткани в абдоминальной области с выраженностью жировой дистрофии печени.

4. Разработана «шкала выраженности» качественных эхографических признаков неалкогольной жировой болезни печени.

5. Определена диагностическая значимость биохимических и эхографических критериев стеатогепатита

Практическая значимость

Определены причины недостаточной диагностической эффективности, получаемые при физикальном исследовании печени у лиц с избыточной массой тела.

Усовершенствованы критерии неинвазивной диагностики стеатогепатита.

Расчет «линейного коэффициента» при проведении ультразвукового исследования позволит повысить точность определения гепатомегалии.

При затруднении в визуальной оценке степени эхогенности и звукозатухания рекомендуется определять уровень эхосигнала.

Использование предложенных качественных и количественных эхографических критериев НАЖБП позволит мониторировать течение патологического процесса.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической деятельности ФГУ «2 ЦВКГ им. ПВ.Мандрыка Минобороны России», ФГУ «7 ЦВКАГ Минобороны России» и учебно-педагогическом процессе на кафедре терапии усовершенствования врачей ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Диагностическая информативность физикальной оценки печени зависит от индекса массы тела.

У пациентов с избыточной массой тела и НАЖБП изменения липидного и углеводного профиля неспецифичны.

Признаки цитолитического синдрома достоверно чаще наблюдаются при наличии проявлений стеатоза печени, выявляемого эхографически.

Выраженность жировой инфильтрации прямо пропорциональна суммарной площади жировой ткани в абдоминальной области и не зависит от характера ее распределения.

Разработанный «линейный коэффициент» является информативным эхографическим диагностическим критерием гепатомегалии.

б

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на: расширенном заседании Ученого совета ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России», кафедры терапии и терапии усовершенствования врачей ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России» и кафедры факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции (Вологда, 2007), XII научно-практической конференции, посвященной редким наблюдениям и ошибкам ультразвуковой диагностики (Москва, 2008), Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2009), 10-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 - в рекомендованных ВАК изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и заключение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 157 источников (56 отечественных и 101 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 37 таблицами, 21 рисунком и одним клиническим примером. .

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 144 пациента в возрасте от 35—65 лет, которым с различными диагностическими целями была выполнена компьютерная томография (KT). У 113 (78,5%) мужчин имелась избыточная масса тела [ВОЗ, 1997], у 108 (75%) на основании проведенной KT установлен СП по критериям, предложенным В. Birnbaum и соавт. (2007), Y. Kodama и

соавт. (2007). Все пациенты употребляли менее 20 г/день алкоголя и проходили обследование и лечение в отделениях ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России» в период с 2007 по 2009 год.

Обследуемые были распределены в две группы, при этом 2-я группа дополнительно разделена на 4 подгруппы в зависимости от степени увеличения индекса массы тела (ИМТ), принятой комитетом экспертов ВОЗ (1997). В каждой группе определялся процент лиц с КТ-признаками СП (табл.1).

Таблица 1

Распределение пациентов в зависимости от ИМТ и наличия признаков стеатоза печени (п = 144)

Стеатоз печени 1 группа п = 31 ИМТ<25 кг/м2 2 группа, п = 113 Всего

1 подгр. п — 66 ИМТ 25-29,9 кг/м2 2 подгр. п = 29 ИМТ 30-34,9 кг/м2 3 подгр. п= 10 ИМТ 35-39,9 кг/м2 4 подгр. п = 8 ИМТ >40 кг/м2

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Есть 11 35,5 56* 84,9 25 86,2 8 80 8 100 108 75

Нет 20 64,5 10 15,1 4 13,8 2 20 0 0 36 25

Итого 31 100 66 100 29 100 10 100 8 100 144 100

* Указано статистически значимое отличие между смежными группами (критерий х2).

Из данных таблицы следует, что все подгруппы 2-й группы были сравнимы между собой по наличию жировой инфильтрации печени (р>0,05). Пациенты обеих групп достоверно не отличались по возрасту, вредным привычкам и некоторым сопутствующим заболеваниям (табл. 2).

Повреждение печени токсической, лекарственной, вирусной, алиментарной, наследственной природы; употребление алкоголя в дозе более 21-40 г/день в течение, по крайней мере, 1 года до исследования; концентрация железа и трансферрина сыворотки крови, отличающаяся от интервала значений 10,7-30,4 мкмоль/л и 2-4 г/л соответственно, а также наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, прямо или косвенно влияющих на состояние печени, явилось критериями исключения из исследования.

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

(п = 144)

Клинические признаки 1 группа (контр.) (ИМТ < 25) п = 31 2 группа (ИМТ >25) п = 113 Достоверность, Р

Возраст, лет 5-95% 37-62 42+60 0,739 (U-критерий Манна-Уитни)

Медиана 52,4 51,9

Длительность артериальной гипертонии [х±б] (лет) 6,8±1,9 8,5±2,7 0,002 (t-критерий Стыодента)

Курение Абс. % Абс. % р, критерий х2

12 44,4 43 36,8 0,49

Ишемическая болезнь сердца 4 14,8 26 18,1 0,34

Артериальная гипертония 15 48,4 63 55,8 0,47

Сахарный диабет 2 типа 2 7,4 21 14,6 0,15

Холецистолитиаз 3 9,7 15 10,4 0,45

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки 8 25,8 20 17,7 0,315

Примечание, х - выборочное среднее; s - выборочное стандартное отклонение; 5+95% - 5 и 95 процентилей.

Все пациенты были обследованы по единому плану, предусматривающему проведение:

- физикального обследования (антропометрический скрининг, выяснение анамнеза, осмотр, использование методов пальпации, перкуссии, аускультации);

- лабораторных исследований (клинический и биохимический анализы крови, исследование маркеров вирусных гепатитов В и С, коагулограммы);

- инструментальных исследований (суточного мониторирования артериального давления и электрокардиограммы, эхокардиографии);

- лучевых исследований (ультразвукового (УЗИ) и КТ-исследования органов брюшной полости).

Радиологические исследования проводились следующим образом. Пациенты располагались на спине, а исследование проводилось при спокойном дыхании. УЗИ органов брюшной полости выполнялось на аппарате Logiq7 («General Electric», США) мультичастотным конвексным датчиком (25,5 MHz), а КТ на 64-срезовом компьютерном томографе Aquilion («Toshiba»,

Япония) при силе тока 250 тА и напряжении на трубке 120 kV.

Объем печени вычисляли при «ручном» обведении контуров сегментированных срезов печени в аксиальной и фронтальной плоскостях с интервалом 10 мм. Количество получаемых срезов - от 7 до 30. Объем рассчитывался автоматически (за счет применяемого в Vitrea 2 программно-аппаратного алгоритма). Из полученных во взаимно-перпендикулярных плоскостях объемов печени устанавливали среднее значение.

Морфометрические показатели печени определяли при проведении мультипланарной реконструкции в режиме моделирования стандартной методики определения размеров, значений и характеристик нижнего края печени, принятой в ультразвуковой диагностике [Митьков В.В., 2006].

Денситометрические показатели паренхимы (ДПП) печени, селезенки, почек вычисляли в аксиальной и фронтальной плоскостях на рабочей станции Vitrea 2. Соответствующий участок паренхимы обводили во внесосудистых зонах по периферии среза. Количество зон интереса - 2-4 на срез, при этом их площадь занимала от 2 до 4 см2. Полученные с помощью KT значения принимались в качестве референтных.

Кроме визуальной интерпретации эхогенности селезенки, коркового вещества правой почки и сравнения полученных данных с эхогенностью печени проводилась и аппаратная оценка с вычислением уровня эхосигнала [Echo Level Measurement (ELM)]. Использовались программно-аппаратные возможности аппарата Logiq 7 (рис. 1).

Рис. 1. Количественная оценка качественных характеристик печени: а - эхогенность; б - звукопроводимость (1 и 2 - зоны чамера показателей)

Определение звукопроводимости с помощью ELM печени осуществлялось по правой срединно-ключичной линии в сагиттальной плоскости на расстоянии 7 и 10 см от датчика с определением разности между полученными значениями (по модулю) (рис. 1, б). Использование ELM для

сравнения эхогенности печени и коркового вещества правой почки проводили в той же проекции (пациент на спине), при этом зоны замера показателя должны находиться как можно ближе друг к другу, в одной плоскости и быть приблизительно одинаковой площади (рис. 1, а).

Вычисление количества висцерального (ВЖТ), подкожного жира (ПЖТ), соотношения ВЖТ/ПЖТ и суммарной площади жировой ткани в абдоминальной области осуществлялось в аксиальной плоскости, проведенной через центр линий, соединяющих нижние края реберной дуги с верхними передними подвздошными остями по методике, предложенной J. Bum и соавт. (2008).

Для определения степени СП и динамики НАЖБП было проведено сопоставление результатов УЗИ и КТ, основанное на том, что снижение ДПП печени на ЮЕд.Н. сочетается с увеличением количества липидов в ткани печени на 15% [Прокоп М., Галански М., 2006; Kodama Y. et al., 2007] (табл. 3). Решение о наличии основных форм первичной НАЖБП [СП и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)], принимали на основании комплексного анализа данных физикального обследования, результатов лабораторных исследований, инструментальных методов диагностики и в некоторых случаях - морфологически.

Таблица 3

Морфологическая и компьютерно-томографическая оценка степени

стеатоза

Степень стеатоза Поражено гепатоцитов, % ДПП печени, ед.Н.

I <33 >40

II 33-66 39,9-20

III >66% <19,9

Полученные результаты собственных исследований показали взаимосвязь избыточной массы тела с уровнем трансаминаз и денситометрическими показателями паренхимы печени в зависимости от пола и сопутствующих заболеваний, которые статистически значимо не отличались от данных Dionysos Nutrition & Liver Study [Bedogni G. et al., 2005] (по трансаминазам р>0,05), что свидетельствует о репрезентативности данной выборки больных.

Методы статистического анализа

Систематизация и статистическая обработка данных проводилась с

помощью статистического пакета «Statistica», Ver. 6.1 и с применением параметрических и непараметрических статистических методов в зависимости от вида распределения признака: описательная статистика, сравнение средних и медиан с помощью t-критерия Стьюдента и

U-критерия Манна-Уитни; сравнение качественных параметров с применением критерия проведение корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции (тест Пирсона и тест Спирмена). За уровень достоверности статистических показателей принято р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для изучения особенностей клинической картины НАЖБП у лиц с избыточной массой тела проведен анализ параметров клинического статуса.

Таблица 4

Клиническая характеристика больных с избыточной массой тела (п = 113)

Клинические признаки ИМТ > 25 кг/м2

25-29,9 п = 66 30-34,9 п = 29 35-39,9 п= 10 >40 п= 8

Курение, п (%) 23 (34,8) 13 (44,8) 4(40) 3 (37,5)

Семейный анамнез сердечнососудистых заболеваний, п (%) 40 (60,6) 19 (65,5) 7(70) 6(75)

Семейный анамнез ишемической болезни сердца, п (%) 14 (21,2)* 7(24,1) 3(30) 5 (62,5)*

Усталость (или ее эквиваленты), п (%) 3 (4,45) 3 (10,3) 2 (20)* 4(50)

Боль (дискомфорт) в животе, п (%) 10(15,2) 5 (17,2) 3(30) 2(25)

Состояние эмоциональной лабильности,п (%) 5 (7,6) 3 (10,3) КЮ) 1 (12,5)

Изменение окраски кожных покровов и слизистых, п (%) 0 0 0 0

«Печеночные знаки», п (%) 12(18,1) 4(13,8) 2(20) 2(25)

Сахарный диабет 2 типа, п (%) 9(13,6); 5 (17,2) 3(30) 4 (50)*

Артериальная гипертония, п (%) 51 (77,3) 24 (82,7) 9(90) 8 (100)

Ишемическая болезнь сердца, п (%) 13(19,7) 6 (20,7) 4(40) 3 (37,5)

Клинические признаки дислипидемии, п(%) 16 (24,2) - 8 (27,6) 3(30) 5 (62,5)*

* Указано статистически значимое отличие между группами (критерий *¿).

Представленные данные свидетельствуют о достоверном преобладании сахарного диабета 2 типа, клинических признаков дислипидемии, семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний и усталости у лиц с высокими степенями ожирения в сравнении с пациентами, у которых имеется повышенная масса тела (р<0,05; критерий %2). Однако межгрупповых различий между изменением окраски кожных покровов, болевыми ощущениями в животе, эмоциональной лабильностью, артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца получено не было (р>0,05; критерий Таким образом, жалобы больных и данные осмотра неспецифичны и более характерны для ожирения и сопутствующих ему заболеваний.

При ожирении происходит достоверное утолщение подкожной и висцеральной жировой клетчатки, приводящее к снижению частоты и амплитуды перкуторного звука и затрудняющее клиническую оценку размеров и края печени (табл. 5).

Таблица 5

Взаимосвязь толщины предлежащих к печени тканей и ИМТ (п = 144)

Показатель 1 группа п = 31 2 группа, п= 113

1 подгр. п=66 2 подгр. п = 29 3 подгр. п= 10 4 подгр. п = 8

Толщина предлежащих тканей, см (КТ) 5-95% 0,9+3,6 1,7-4,3 1,8-4,8* 2,5-4,5 4,1-6,1*

Медиана 1,75 2,62 3,45 3,46 5,3

*Указано статистически значимое отличие между смежными группами (11-критерий Манна-Уитни).

С учетом представленных данных точность перкуторного определения гепатомегалии при нормальной массе тела составила 90,3%, а при ожирении Ш степени - 37,5%. Получаемые результаты в большей части укладываются в общепринятую норму (<11 см; Комаров Ф.И., 2007), что не позволит заподозрить увеличение печени на ранней стадии. По нашим данным, СП I степени сочетается с гепатомегапией, определенной волюметрическим методом при КТ, в 37% случаев, СП II степени - в 55%, а III степени - в 71-80%.

Изменений общепринятых биохимических показателей, кроме АлАТ/АсАТ/щелочной фосфатазы, специфичных по отношению к НАЖБП, зафиксировано не было (табл. 6).

Таблица 6

Лабораторная и инструментальная характеристика больных с избыточной

массой тела (п = 113)

Клинические признаки ИМТ>25 кг/м2

25-29,9 п — 66 30-34,9 п = 29 35-39,9 п= 10 >40 п = 8

Глюкоза, ммоль/л 6,14±0,93* 6,48±1,17* 6,91±1,57* 7,22±2,0*

Общий холестерин, ммоль/л 5,49±1,03* 5,76±1,26* 6,34±1,69* 7,19±2,5*

Триглицериды, ммоль/л 2,96±1,26* 3,45±1,51 3,61±1,83 4,35±2,27*

ЛПВП, ммоль/л 1,11±0,37* 0,96±0,25* 0,82±0,31 0,76±0,34

ЛПНП, ммоль/л 3,20±0,88* 3,41±1,04 3,59±1,35 4,02±1,71*

АсАт, МЕ/л 33,8±8,9* 42,5±18,9* 47,3±16,2 54,0±20,7

АлАТ, МЕ/л 37,2±11,4* 45,7±14,8** 51,4±19,0 64,8±29,5*

Щелочная фосфатаза, МЕ/л 14,1±32,2* 124,5±38,7* 144,7±49,5* 169,5±60,3*

Общий билирубин, ммоль/л 16,1±1,1 15,4±2,3 17,0±1,9 15,9±2,6

ЛДГ (общ.), МЕ/л 178,6±35,4* 191,1±42,4 211,5*33,7* 219,1±54,5

Стеатоз печени I ст., п (%) 28 (42,4)* 7(24,1) КЮ) 0*

Стеатоз печени II ст., п (%) 23 (34,8) 14 (48,3) 3(30) 1 (12,5)

Стеатоз печени III ст., п (%) 5 (7,6) * 4(13,8)* 4 (40)* 7 (87,5)*

Примечание. Результаты представлены в виде х±б. */*Указано статистически значимое отличие между группами ^-критерий Стьюдента, для непараметрических данных - критерий X2)-

Полученные изменения липидного и углеводного профиля больше характерны для сопутствующих ожирению состояний, чем для поражения печени. Однако сочетание выраженного СП и ожирения сопровождается достоверно более значимыми изменениями, чем при наличии только одного ожирения. Достоверное повышение печеночных ферментов отмечено при снижении ДПП печени ниже 40 Ед.Н. (СП II степени), без статистически значимой связи со степенью выраженности жировой инфильтрации. Пациенты со СП III степени имели большую окружность талии и более высокие цифры триглицеридов, общего холестерина и глюкозы относительно обследованных с I степенью СП (р<0,05; критерий у?) при сравнимой величине ИМТ.

Пальпаторно определено, что при нормальной и повышенной массе тела край печени заострен и мягкий. При ИМТ 30-39,9 кг/м2 край печени может быть как мягким/плотным, так и заостренным/закругленным. У всех пациентов с ожирением III степени фиксировалась гепатомегалия, а край печени был уплотнен и закруглен. Таким образом, отмеченные изменения неспецифичны и

на их возникновение большее влияние оказывает гепатомегалия, чем выраженность СП. При ротации печени и расположении в области пальпации желчного пузыря оценить край печени не представляется возможным.

Из 36 человек без КТ-признаков СП у 19 (52,8%) окружность талии превышала 94 см и имелись признаки метаболического синдрома (артериальная гипертония, дислипидемия или гипергликемия). Следовательно, данное патологическое состояние не всегда сочетается с изменениями печени. Однако при уменьшении ДПП печени ниже 45 ед.Н. увеличение окружности живота, как основной критерий метаболического синдрома, достоверно возрастает (р<0,001; критерий %2) (табл. 7).

Таблица 7

Распределение больных в зависимости от денситометрических показателей паренхимы печени в группах с различной окружностью живота (п = 144)

Окружность живота (см) 1 группа, п = 36 > 50 Ед.Н. 2 группа, п = 108

1 подгр. п = 23 49,9-45 Ед.Н. 2 подгр. п = 24 44,9-40 Ед.Н. 3 подгр. п = 20 39,9-30 Ед.Н 4 подгр. п = 21 29,9-20 Ед.Н 5 подгр. п = 20 < 20 Ед.Н.

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

<94 17 47,2 4* 17,4 0 0 1 5 0 0 0 0

>94<102 10 27,8 11* 47,8 6 25 4 20 3 14,3 2 10

>102 9 25 8 34,8 18** 75 15** 75 18** 85,7 18** 90

* Внутригрушовая разница; *Межгрупповое отличие (критерий -¿).

С целью уточнения взаимосвязи висцерального и подкожного жира с ДПП печени была рассчитана их площадь (табл. 8). Полученные результаты показали сравнимую умеренную отрицательную корреляцию (—0,42 для ПЖТ и -0,35 для ВЖТ, без достоверных различий в коэффициентах корреляции -р>0,05). При этом выраженность ПЖТ отмечалась при меньшем значении ДПП печени, чем ВЖТ (со 2 и 3 подгруппы, р>0,002 и 0,03, Ч-критерий Манна-Уитни соответственно). Вычисление общей площади жировой ткани в абдоминальной области показало, что статистически значимое отличие от контрольной группы начинает проявляться раньше (р = 0,025, и-критерий Манна-Уитни), чем с ВЖТ и ПЖТ по отдельности. Таким образом, суммарная масса жировой ткани в абдоминальной области оказывает наибольшее влияние на денситометрические показатели печени.

Таблица 8

Взаимосвязь денситометрических показателей паренхимы печени с типом распределения жировой ткани в абдоминальной области (п = 144)

Показатели, мм2 1 группа п = 36 > 50 Ед.Н. 2 группа, п = 108

1 подгр. п = 23 49,9-45 Ед.Н. 2 подгр. п = 24 44,9-40 Ед.Н, 3 подгр. п = 20 39,9-30 Ед.Н. 4 подгр. п = 21 29,9-20 Ед.Н. 5 подгр. п = 20 < 20 Ед.Н.

Бпжт 5-95% 462531654 1248835775 1932032226 950947514 2522640787 1689459063

Медиана 20446 24275 27815* 33155* 32387* 39487*

г, Пирсона -0,41 -0,42 (р = 0,95)

§вжт 5-95% 2682963689 3711761982 4391252547 45339+ 64041 5070770707 3124272305

Медиана 45731 49923 48680 56856* 61914* 53365*

г, Пирсона -0,57 -0,35 (р = 0,16)

^общ. 5-95% 3145494195 5645092430 6858782322 65557120701 86965107290 67193131368

Медиана 65563 74488* 76274* 90010* 94301* 95854*

г, Пирсона -0,50 -0,56 (р = 0,32)

Примечание. Б 0бщ. - общая площадь жировой ткани в абдоминальной области; ^Указано

статистически значимое отличие с контрольной группой (и-критерий Манна-Уитни).

С учетом приведенных данных, возможности анамнеза и объективного исследования печени уменьшаются прямо пропорционально возрастанию ИМТ, субъективны и не обладают высокой диагностической точностью. Изменения биохимических показателей более характерны для ожирения и сопутствующих ему состояний, чем для поражения печени. Следовательно, выявленные изменения необходимо подтвердить инструментальными методами. Самым распространенным, дешевым и быстровыполнимым методом является УЗИ.

Установлена умеренная отрицательная корреляция (г = -0,59) объема и ДПП печени. Так, при значении денситометрических показателей паренхимы 49,9-40 ед.Н. объем печени превышал 2000 см3 у 15 (32%) пациентов, 39,9-30 ед.Н. - у 11 (55%), 29,9-20 ед.Н. -у 15 (71%), <20 ед.Н. - у 16 (80%). Следовательно, чем ниже ДПП как мера выраженности СП, тем больше объем печени.

Для определения диагностической информативности ультразвуковой морфометрии все линейные показатели правой доли печени, полученные при УЗИ, сравнивались со значениями, вычисленными при проведении

моделирования на КТ. Объем печени, превышающий 2001 см3, трактовался как гепатомегалия. Была определена погрешность УЗИ в измерении общепринятых размеров правой доли печени [Митьков В.В., 2006], оценена их диагностическая информативность и корреляция с объемом печени.

Погрешность в эхографическом определении краниокаудального размера (ККР) составила 1,4±0,6 см, переднезаднего (ПЗР) - 3,8±1,6 см, косовертикального (КВР) - при объеме печени, превышающем верхнюю границу нормы менее 40% - 4,0±1,7, если более 40%, то погрешность составила 5,67±1,1 см (р<0,001). Отмечено, что на точность определения ККР больше всего влияет ротация печени, а точность измерения КВР зависит от объема печени. Определено, что среднее значение ПЗР превышало общепринятую норму (12,5 см) на 15,2% у пациентов с объемом печени <2000 см3 и составило 14,4±1,7 см.

Так, с помощью измерения высоты и КВР правой доли печени можно зафиксировать гепатомегалию при увеличении показателей, на 37-40% превышающих исходное значение, а ПЗР не менее 40% и только при наблюдении в динамике. Точность определения неувеличенной печени с учетом измерения ККР составила 56,5%, КВР - 60,8%, а ПЗР - 16%. Следовательно, суждение о наличии гепатомегалии по изменению только одного из общепринятых линейных показателей часто приводит к ошибке, которая наиболее выражена при расчете толщины правой доли печени.

Для определения взаимосвязи всех общепринятых линейных размеров печени с объемом органа был проведен корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (г) Пирсона (рис. 2). Для ПЗР г составил 0,58; для ККР - 0,60; для КВР - 0,47 (рис. 2, а-в).

КВР, см» 11338 +ДЛИ* Объем, си3 Керрамцих г" /4"7491

|Х95% доаврл

ПЗР, см -1 а да + ДВ40 • Объем, см® Корреляция г ■= ,58151

т

19 17

........!~;~1н.....1.....;.....^.....I......

г

I

Рис. 2. Суммарная корреляция общепринятых эхографических размеров правой доли печени с объемом органа (п = 144): а- ПЗР (толщина); б - ККР (высота); в - КВР

Достоверных отличий между коэффициентами корреляции получено не было (р>0,05). Таким образом, погрешность УЗИ в измерении общепринятых размеров печени варьирует от 1,4 до 5,6 см, точность определения неувеличенной печени колеблется от 10 до 80%, а гепатомегалия диагностируется при увеличении одного из показателей не менее чем на 37% от исходного. Оценка морфометрических показателей печени по величине одного из общепринятых линейных размеров органа показала умеренную корреляционную связь с истинным объемом печени. Следовательно, достаточно чувствительный показатель, более точно коррелирующий с объемом печени и не отличающийся сложностью измерений, ранее не был описан. С этой целью нами введен «линейный коэффициент» (ЛК), представляющий собой произведение толщины на высоту правой доли печени (см2). С его помощью появилась возможность регистрации гепатомегалии при увеличении объема печени, превышающем исходное на 19%. Корреляция ЛК с объемом печени возрастает по мере увеличения последней (рис. 3), а полученное значение коэффициента корреляции (г = 0,75) достоверно отличается от величин остальных общепринятых размеров печени.

Таким образом, точность определения нормальной печени с учетом измерения ЛК равна 67%, а точность диагностики гепатомегалии, на 19% превышающей верхнюю границу нормы составила для ККР - 85,7%, ПЗР -96,4%, КВР - 71,4%, Ж - 92,9%. Представленные данные демонстрируют более высокую диагностическую информативность введенного показателя в разграничении «нормы от патологии».

ЛК, CM2 « 65,3117 + flEEES • Объём, CM3 Корреляция; г = '4с i"

380 360 340 320 3Π280

û

220 200 10J 160 140 120 100 во

1000 1400 1800 2200 2600 ЗСШ 3400 3000

1200 16Ш 2000 2400 2000 3200 3600 4000

Объем. см3 I ХЭ5% доверит.

Рис. 3. Корреляция «линейного коэффициента» с объемом печени (п = 144)

С помощью УЗИ мы оценили качественные и количественные показатели края правой доли печени. Качественные показатели, полученные с помощью УЗИ, полностью соответствовали данным КТ (г, Спирмена = 0; р>0,05; критерий у? во всех случаях). Помимо двух общепринятых [Митьков В.В., 2006] характеристик края печени - закругления и заострения - нами введена еще одна - «полуокружность», как крайняя мера закругления, которую нельзя достоверно оценить количественно (рис. 4).

Рис. 4. Варианты качественной характеристики края и значений углов печени: а - заостренный, острый; б - заостренный, тупой; в - закругленный, острый; г -закругленный, тупой; д - «полуокружность» (пунктирными линиями отмечены этапы анализа)

Отмечена более высокая статистическая значимость изменения края печени по типу «полуокружности», которая характерна для более ранних изменений паренхимы органа (рис. 4, д). Данное состояние довольно часто

наблюдалось у пациентов, имеющих повышение печеночных трансаминаз (у 70% больных с повышенным уровнем АлАТ; п=19) и снижение ДПП печени ниже 40 ед.Н. (в 27,9% случаев; п=17). Необходимо учитывать при оценке края ротацию печени, так как при ней он часто «округляется». В ходе исследования не выявлено корреляции величины угла печени и ее денситометрических показателей (г, Пирсона ~ 0, рис. 4, а-г). Угол правой доли печени превышал 75° только при ДПП печени <20 ед.Н., в остальных случаях отличий от контрольной группы получено не было (р>0,05,критерий Стьюдента). Таким образом, целесообразность измерения угла правой доли печени остается под вопросом.

К визуально оцениваемым показателям СП относят эхогенность, звукопроводимость по выраженности звукозатухания и видимость «микроархитектоники печени». При этом эхогенность имеет 2 параметра -«повышенная» и «обычная» и оценивается в сравнении с паренхимой неизмененной правой почки. Звукопроводимость и состояние внутрипеченочных структур оценивается по принципу «есть» или «нет». Так, повышенная эхогенность отмечена у 11 (30,6%) пациентов с ДПП печени >50 Ед.Н., следовательно, специфичность показателя составляет 69,4%. Отсутствие звукозатухания определялось у 19 (82,6%) пациентов с ДПП печени 49,9-45 Ед.Н.. Таким образом, чувствительность этого критерия составила 17,4%. «Обеднение» архитектоники печени явилось самым специфичным признаком, так как оно в контрольной группе не прослеживалось.

Следовательно, каждый качественный показатель по отдельности обладает сниженной диагностической информативностью. Было проведено их дополнение и уточнение, с разработкой «шкалы выраженности» каждого признака.

Эхогенность и звукозатухание имели по 4 градации оценки: эхогенность могла быть обычная, немного повышенная, повышенная, значительно повышенная, а звукозатухание - отсутствовать, быть неотчетливым, иметься и быть выраженным. «Обеднение» архитектоники печени, как более специфический признак, оценивалось по 6 критериям (табл. 9).

С учетом приведенных данных появилась возможность создать алгоритм оценки всех показателей, определить частоту встречаемости разных признаков, получаемых при анализе эхографических данных, определить критерии степеней стеатоза печени, а в ряде случаев и стеатогепатита (рис. 5).

Таблица 9

«Шкала выраженности» изменений в зависимости от локации основных _структурных элементов паренхимы печени_

«Обеднение» архитектоники печени Локация структурных элементов (качественная характеристика)

Отсутствует Все структурные элементы видны (стенки сегментарных и долевых ветвей воротной вены, наружный контур стенки желчного пузыря отличим от паренхимы печени, диафрагма)

Невыраженное Стенки сегментарных ветвей воротной вены определяются частично на фоне паренхимы печени в некоторых проекциях, все остальные элементы видны отчетливо

Прослеживаемое Стенки сегментарных ветвей воротной вены не определяются на фоне паренхимы печени, но наружный контур стенки желчного пузыря прослеживается в большинстве проекций

Отчетливое Наружный контур стенки желчного пузыря сливается с паренхимой печени в некоторых проекциях, стенки сегментарных ветвей воротной вены не лоцируются во всех проекциях

Выраженное Наружный контур стенки желчного пузыря и стенки долевых ветвей воротной вены сливаются с паренхимой печени в большинстве проекций, диафрагма и стенки ствола воротной вены видны

Чрезмерное Стенки ствола воротной вены и диафрагма сливаются с паренхимой печени (не видны)

Из анализа представленных на рис. 5 данных следует, что не всегда имеется возможность провести границу между нормой и патологией только на основании визуальной оценки эхографической картины (рис. 5, зона 1-2). В целях повышения специфичности исследования разработана и внедрена методика количественного расчета эхогенности и звукозатухания с помощью измерения уровня эхосигнала (ЕЬМ). С помощью расчета ЕЬМ удалось отличить «немного повышенную» эхогенность и «неотчетливое звукозатухание» как разновидность нормы от патологии (рис. 5, отмечено стрелками). Разработана «шкала нормы» показателя, которая для эхогенности составила <4,4 (1В - норма, 4,4-4,9 с1В - результат неопределенный, >4,9 ёВ -патологическое повышение; для звукозатухания: <1,4 ¿В - признак отсутствует, 1,4-1,7 сШ - результат неопределенный, >1,7 сШ - признак наблюдается. С учетом всех вышеперечисленных критериев, с определенными ограничениями, стало возможным определение степени стеатоза печени, а в ряде случаев и стеатогепатита (только при наблюдении в динамике).

Одним из основополагающих компонентов НАСГ, выявляемых неинвазивно, является гипертрансаминаземия. По данным клинико-лучевого

обследования, НАСГ установлен у 40 (37%) пациентов с ДПП печени менее 49,9 Ед.Н., а уровни АлАТ и АсАТ начинают достоверно повышаться при ДПП печени ниже 45 ед.Н. (р<0,002, критерий"/).

Эхогенность: l I - обычная; [ 1 - немного повышенная;

ЩИИ - повышенная; Т- - значительно повышенная

Звукоэятукание: I I - отсутствует; I I - неотчётливое;

gS25 - имеется; li-. .-..Щ - выраженное

"Обеднение": I \ - нет; невыряженное; ЕйЭ - прослеживаемое

—:| - отчетливое; zíffigi - выраженное; Щ- чрезмерное

Рис. 5. Сопоставление денситометрических показателей паренхимы печени с качественными и количественными показателями, определяемыми при эхографии. 0-III — степени стеатоза печени; а-г — однозначная оценка стеатоза по данным эхографии (а - нет, б - стеатоз I степени, в - II степени, г - III степени). Неоднозначная оценка стеатоза печени: * норма или стеатоз I степени; ** - стеатоз 1-Й степени; *** - стеатоз II-III степени. Зона 1-2 - применение ELM для повышения точности оценки эхогенности и звукозатухания (двунаправленные стрелки). А - частота встречаемости гепатомегалии, Б - края по типу «полуокружности». Интервалы А-А и Б-Б, соответственно, для стеатоза печени (нижняя линия) и стеатогепатита (верхняя линия)

Были определены некоторые эхографические критерии, коррелирующие с повышенным уровнем печеночных трансаминаз. Среди 40 пациентов с гипертрансаминаземией у 14 (35%) из них имелись архивные данные лучевых методов исследования, позволяющих оценить достоверность предложенной гипотезы. Было отмечено, что при возникновении стеатогепатита на фоне предшествующего СП достоверно изменяются морфометрические и качественные ее показатели (объем/линейные размеры и состояние края

печени; р>0,05 во всех случаях). Визуально изменяется эхографическая картина, отображающая «микроархитектонику органа» при неизменности эхогенности и звукопроводимости. У 1 пациента с «особыми» изменениями печени по данным лучевых методов исследования и повышенным уровнем АлАТ была выполнена в ФГУ «3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского Минобороны России» пункционная биопсия печени. При гистологическом исследовании выявлена морфологическая картина, характерная для НАСГ, что подтверждало выдвинутую гипотезу.

Отмечено, что при возникновении НАСГ больные не предъявляли каких-либо специфических жалоб и в большинстве случаев поражение печени было выявлено случайно по поводу других проявлений метаболического синдрома или гипертрансаминаземии неясной этиологии. Анализ клинических параметров показал, что возраст таких больных был от 31 до 62 лет. У всех этих пациентов уровень АлАТ превышал норму, увеличение Ac AT отмечено на 1025% реже. Уровень АлАТ колебался от 43 до 119 Ме/л, АсАТ - от 37 до 72 Ме/л.

Сравнительный анализ больных, имеющих ожирение с признаками НАСГ, и пациентов с ожирением и сниженными ДПП печени, как степени выраженности СП, не показал статистически достоверных различий по возрасту, окружности живота, липидному и углеводному профилям, артериальному давлению, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, холецистолитиазу. Таким образом, прогрессирование НАЖБП не сопровождается изменениями клинико-лабораторного статуса у пациентов с избыточной массой тела, и дальнейшее повреждение печени происходит незаметно.

Хотя поражение печени у лиц с избыточной массой тела выявляется достоверно чаще, не у всех пациентов с метаболическим синдромом имеется СП как интегральный неинвазивно определяемый компонент НАЖБП. Учитывая, что НАЖБП является не только ранним индикатором преморбидного состояния сердечно-сосудистой системы, но и, возможно, «эхографическим отображением инсулинорезистентности», выделение разработанных качественных и количественных критериев степеней СП и указаний на возможный НАСГ позволит врачу-диагносту своевременно регистрировать заболевание, а врачу-интернисту наблюдать за его динамикой в процессе терапии.

выводы

1. Диагностическая информативность физикального определения размеров печени зависит от ИМТ и не отражает истинный объем органа. Точность определения высоты правой доли печени по Курлову у лиц с нормальной массой тела составляет 90,3%, а при ожирении III степени - 37,5%. Пальпаторно край печени невозможно оценить у 29% пациентов с нормальной массой тела и у 50% - с избыточной. Край печени мягкий и заостренный при нормальной массе тела, не имеет однозначных качеств при ИМТ 25,1-39,9 кг/м2 и достоверно уплотнен и закруглен при ожирении III степени. Определяемые изменения обусловлены в большей степени сопутствующей гепатомегалией, чем выраженностью жировой инфильтрации.

2. Изменения биохимических показателей неспецифичны и более характерны для сопутствующих ожирению состояний. Повышение уровней АлАТ/АсАТ достоверно чаще наблюдаются при наличии минимальных проявлений стеатоза печени, выявляемого эхографически. Его выраженность прямо пропорциональна суммарной площади жировой ткани в абдоминальной области, при этом характер ее распределения имеет меньшее значение.

3. Для повышения точности эхографической диагностики гепатомегалии предложен «линейный коэффициент», представляющий произведение высоты правой доли печени на ее толщину (см2), имеющий более выраженную корреляцию с истинным объемом органа, чем каждый из общепринятых линейных размера по отдельности (г=0,75; р<0,05).

4. Для суждения о степени жирового гепатоза нецелесообразно вычисление угла правой доли печени. Качественная эхографическая оценка края печени обладает высокой точностью и воспроизводимостью. Крайняя степень закругления - «полуокружность» статистически значимо сочетается с гипертрансаминаземией и выраженной жировой инфильтрацией.

5. Диагностика стеатоза печени должна основываться на совокупности отдельных косвенных количественных и качественных эхографических признаков: сопоставлении эхогенности печени с паренхимой правой почки и селезенки, оценке звукопроведения и микроархитектоники органа. При затруднении в качественной интерпретации эхографической картины (эхогенности и звукопроводимости) предлагаем использовать измерение уровня эхосигнала для проведения более достоверной границы между нормой и

патологией. Значения показателей, превышающие 4,9 «1В для эхогенности и 1,7 сШ - для звукопроводимости, трактовать как патологические.

6. Прогрессировать НАЖБП от жировой инфильтрации до стеатогепатита не приводит к изменению количества сопутствующих избыточной массе тела заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении УЗИ, для установления факта гепатомегалии предлагается применять «линейный коэффициент».

2. В эхографической диагностике неалкогольной жировой болезни печени целесообразно использовать только качественные характеристики края печени, измерение угла нецелесообразно.

3. Предложены количественные и качественные эхографические критерии степеней стеатоза печени, а их оценка в динамике позволяет следить за ходом патологического процесса, предоставляя возможность заподозрить развитие стеатогепатита.

4. При затруднении в визуальной оценке эхогенности и звукопроводимости печени рекомендуем использовать функцию измерения уровня эхосигнала, позволяющую уменьшить число случаев гипердиагностики стеатоза печени вследствие повышения специфичности исследования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Корреляция между ультразвуковыми и компьютерно-томографическими данными при стеатозе печени у пациентов с метаболическим синдромом // Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф: Матер. Всерос. науч.-практ. конф.: Вологда, 29-30 нояб. 2007 г. - М.: Конвент, 2007. - С. 117-118 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И., Дулин П.А.).

2. Расчет печеночного массо-ростового коэффициента и его роль в

диагностике истинной гепатомегалии // Науч. тр. ГИУВ МО РФ. - М., 2008. - Т 8.- С. 90 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И., Дулин П.А.).

3. Эффективность ультразвуковой диагностики липоматоза поджелудочной железы у лиц с висцеральным ожирением // Матер. 10-го Славяно-Балтийского науч. форума: Санкт-Петербург - Гастро-2008. - СПб.,

2008 - С. 106 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И.).

4. Значение ультразвукового исследования в диагностике жирового гепатоза // Клин. мед. - 2009. - №8. - С. 64-66 (соавт. Громов А.И.).

5. Изменчивость ультразвуковой картины стеатоза печени при развитии стеатогепатита у пациентов с метаболическим синдромом // Матер. 10-го Славяно-Балтийского научн. форума: Санкт-Петербург - Гастро-2009. - СПб.,

2009 - С. 74 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И., Дулин П.А., Маканин М.А.).

6. Количественная оценка эхогенности и звукопроводимости паренхимы печени с помощью измерения уровня эхосигнала // Науч. тр. ГИУВ МО РФ. -М., 2009. Т. 10. - С. 109 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И.).

7. О точности перкуторного измерения высоты правой доли печени у лиц с ожирением// Воен.-мед. журн. - 2009. - №3. - С. 64-65 (соавт. Симоненко

B.Б., Громов А.И.).

8. Точность ультразвуковой морфометрии печени // Науч. тр. ГИУВ МО РФ. - М., 2009. - Т. 10. - С. 110 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И.).

9. Ультразвуковые проявления стеатоза печени в зависимости от толщины и однородности предлежащих тканей // Матер. 10-го СлавяноБалтийского науч. форума: Санкт-Петербург - Гастро-2009. - СПб., 2009 -

C. 74 (соавт. Симоненко В.Б., Громов А.И., Дулин П.А., Маканин М.А.).

10. Характеристики края печени при жировом гепатозе // Матер. 10-го Славяно-Балтийского научного форума Санкт-Петербург - Гастро-2009. - СПб. - С. 74 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И., Дулин П.А., Маканин М.А.).

11. Эффективность эхографических критериев оценки состояния печени // Невский радиологический форум 2009: Сб. науч. раб. - СПб., 2009. - С. 153-154 (соавт. Громов А.И.).

12. Эффективность эхографической и компьютерно-томографической морфометрии печени // Мед. визуализ. - 2009. - №1. - С. 11-20 (соавт.: Симоненко В.Б., Громов А.И.).

РЫБЧИНСЖИЙ Сергей Сергеевич

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ У ЛИЦ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА: ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.09.2009. Бумага «SvetoCopy». Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 592.

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко 105229, Москва, Госпитальная пл., 3

Отпечатано в типографии ГВКГ им. H.H. Бурденко 105229, г.Москва, Госпитальная пл., д. 3

 
 

Оглавление диссертации Рыбчинский, Сергей Сергеевич :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Ожирение — современный взгляд на проблему.

1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени.

1.2.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.2. Патогенетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.3. Клинические и инструментальные методы исследования в диагностике неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.3.1. Роль клинико-лабораторных данных в диагностике неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.3.2. Визуализирующие методы - современные представления в диагностике неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.4. Значение морфологического исследования в диагностике неалкогольной жировой болезни печени.

1.2.5. Критерии диагностики неалкогольной жировой болезни печени.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинико-инструментальная характеристика групп больных.

2.2. Методы диагностики.

2.3. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ И ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ результаты собственных наблюдений).

3.1. Клиническая характеристика больных с избыточной массой тела.

3.2. Точность перкуторного измерения высоты правой доли печени у лиц с избыточной массой тела.

3.3. Диагностическая информативность качественной оценки края правой доли печени у лиц с избыточной массой тела.

3.4. Взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени с основными биохимическими показателями.

3.5. Корреляция типа распределения жировой ткани с выраженностью стеатоза печени.

ГЛАВА 4. ВОЗМОЖНОСТИ ЭХОГРАФИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕ АЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (результаты собственных наблюдений).

4 1. Оценка количественных эхографических критериев состояния печени у лиц с избыточной массой тела.

4.1.1. Точность определения размеров правой доли печени при

4.1.2. Точность эхографического определения величины угла и характеристик правой доли печени.

4.2. Оценка качественных эхографических критериев состояния печени у лиц с избыточной массой тела.

4.3. Эхографические критерии стеатогепатита.

4.4. Алгоритм анализа ультразвуковых данных.

4.5. Клиническое значение форм неалкогольной жировой болезни печени.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Рыбчинский, Сергей Сергеевич, автореферат

В начале XXI столетия около 400 миллионов взрослых страдают избыточной массой тела, принимающей характер эпидемии [47, 123], у которых в 30-100% случаев определяют неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [80, 148]. Вследствие этого заболевание становится потенциально самой частой формой среди хронических болезней печени [134, 149], достигая 60-95% [61, 80].

Недавние исследования показали, что НАЖБП, как отдельно, так и совместно с другими болезнями печени является фактором риска для сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и ранним маркером преморбидного состояния сердечно-сосудистой системы [91, 133, 138]. Отмечено, что печень с жировой дистрофией особенно предрасположена к экзогенным повреждениям (вирусным, токсическим и др.) [106].

Истинный уровень и частоту распространения заболевания установить затруднительно из-за недостатка чувствительных и специфичных скрининговых методов, применяемых для выявления начальной, скрытой формы заболевания [2, 14, 24, 52, 67, 80, 112]. Чаще всего НАЖБП определяется при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) [35, 48, 60]. При содержании липидов в паренхиме печени 30% и более чувствительность сонографии колеблется от 60 до 94%, а при 10-19% — до 55% [122, 148]. Однако при патологическом ожирении чувствительность уменьшается до 49%, а специфичность — до 75% [119]. При избытке массы тела имеется непостоянство заключений, сделанных различными врачами из-за увеличенной толщины подкожного жира, вызывающего технические трудности при выполнении исследования и затрудняющего оценку эхогенности печени. Имеются различия в интерпретации эхографической картины, связанных как со стажем работы, так и с отсутствием четких стандартов для диагностики стеатоза печени (СП) [61, 112]. Наблюдается значительная вариабельность результатов эхографической картины у разных операторов, что может ограничить полноценность диагностики [48, 114, 139].

Больные НАЖБП наиболее часто встречаются в общеврачебной терапевтической практике и могут оказаться на приеме у разных специалистов: терапевтов, кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов и др. Следствием этого являются односторонний характер научных исследований, затрудняющий выработку комплексной программы обследования таких больных. Приоритет биохимических и гистологических параметров НАЖБП привел к разрозненности существующих критериев неинвазивной диагностики заболевания, нивелируя значимость физикальной и эхографической оценки состояния печени у таких пациентов. Это определяет актуальность изучения особенностей изменений печени у лиц с избыточной массой тела, необходимость выделения клинических и эхографических критериев НАЖБП.

Цель настоящей работы: повысить информативность неинвазивных методов диагностики неалкогольной жировой болезни печени у лиц с избыточной массой тела.

Задачи исследования:

1. Уточнить диагностическую эффективность клинического исследования печени у пациентов с разными степенями ожирения.

2. Исследовать зависимость между биохимическими показателями, характером распределения жировой ткани и выраженностью стеатоза печени.

3. Оценить диагностическую информативность измерений размеров печени при ультразвуковом исследовании.

4. Определить зависимость величины угла и характеристик края печени от выраженности жирового гепатоза.

5. Дополнить ультразвуковые критерии степеней стеатоза печени и определить возможности метода в оценке динамики неалкогольной жировой болезни печени.

6. Выявить характер взаимосвязи между клинико-лабораторными показателями и формой заболевания.

Научная новизна

1. Изучено влияние ожирения на диагностическую информативность физикального исследования печени.

2. Предложен планиметрический эхографический коэффициент печени, более точно соотносящийся с объемом органа.

3. Оценена взаимосвязь характера распределения жировой ткани в абдоминальной области с выраженностью жировой дистрофии печени.

4. Разработана «шкала выраженности» качественных эхографических признаков неалкогольной жировой болезни печени.

5. Определена диагностическая значимость биохимических и эхографических критериев стеатогепатита.

Практическая значимость

Определены причины недостаточной диагностической эффективности, получаемые при физикальном исследовании печени у лиц с избыточной массой тела.

Усовершенствованы критерии неинвазивной диагностики стеатогепатита.

Расчет «линейного коэффициента» при проведении ультразвукового исследования позволит повысить точность определения гепатомегалии.

При затруднении в визуальной оценке степени эхогенности и звукозатухания рекомендуется определять уровень эхосигнала.

Использование предложенных качественных и количественных эхографических критериев НАЖБП позволит мониторировать течение патологического процесса.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической деятельности ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В.Мандрыка Минобороны России» (начальник госпиталя — член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор, генерал-майор медицинской службы В.Б. Симоненко) и ФГУ «7 ЦВКАГ Минобороны России» (начальник госпиталя — полковник медицинской службы С.А. Гребенюк), были внедрены в учебный процесс на кафедре терапии усовершенствования врачей ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России» (начальник института — доктор медицинских наук, профессор, генерал-майор медицинской службы В.А. Решетников).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Диагностическая информативность физикальной оценки печени зависит от индекса массы тела.

У пациентов с избыточной массой тела и НАЖБП изменения липидного и углеводного профиля неспецифичны.

Признаки цитолитического синдрома достоверно чаще наблюдаются при наличии проявлений стеатоза печени, выявляемого эхографически.

Выраженность жировой инфильтрации прямо пропорциональна суммарной площади жировой ткани в абдоминальной области и не зависит от характера ее распределения.

Разработанный «линейный коэффициент» является информативным эхографическим диагностическим критерием гепатомегалии.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции (Вологда, 2007), XII научно-практической конференции, посвященной редким наблюдениям и ошибкам ультразвуковой диагностики (Москва, 2008), Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2009), 10-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009).

Апробация диссертационной работы проведена на: расширенном заседании Ученого совета ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России», кафедры терапии и терапии усовершенствования врачей ГОУ ПДО «ГИУВ Минобороны России» и кафедры факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета 28 августа 2009 года.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с избыточной массой тела"

выводы

1. Диагностическая информативность физикального определения размеров печени зависит от ИМТ и не отражает истинный объем органа. Точность определения высоты правой доли печени по Курлову у лиц с нормальной массой тела составляет 90,3%, а при ожирении III степени — 37,5%о. Пальпаторно край печени невозможно оценить у 29%) пациентов с нормальной массой тела и у 50% - с избыточной. Край печени мягкий и заостренный при нормальной массе тела, не имеет однозначных качеств при ИМТ 25,1-39,9 кг/м" и достоверно уплотнен и закруглен при ожирении III степени. Определяемые изменения обусловлены в большей степени сопутствующей гепатомегалией, чем выраженностью жировой инфильтрации.

2. Изменения биохимических показателей неспецифичны и более характерны для сопутствующих ожирению состояний. Повышение концентрации АлАТ/Ac AT достоверно чаще наблюдается при наличии ультразвуковых признаков стеатоза печени, а его выраженность прямо пропорциональна суммарной площади жировой ткани в абдоминальной области, при этом характер ее распределения имеет меньшее значение.

3. Для повышения точности эхографической диагностики гепатомегалии предложен «линейный коэффициент», представляющий произведение высоты правой доли печени на ее толщину (см ), имеющий более выраженную корреляцию с истинным объемом органа, чем каждый из общепринятых линейных размера по отдельности (г=0,75; р<0,05).

4. Для суждения о степени жирового гепатоза нецелесообразно вычисление угла правой доли печени. Качественная эхографическая оценка края печени обладает высокой точностью и воспроизводимостью. Крайняя степень закругления - «полуокружность» статистически значимо сочетается с гипертрансаминаземией и выраженной жировой инфильтрацией.

5. Диагностика стеатоза печени должна основываться на совокупности отдельных косвенных количественных и качественных эхографических признаков: сопоставлении эхогенности печени с паренхимой правой почки и селезенки, оценки звукопроведения и микроархитектоники органа. При затруднении в качественной интерпретации эхографической картины (эхогенности и звукопроводимости) предлагаем использовать измерение уровня эхосигнала для проведения более достоверной границы между нормой и патологией. Значения показателей, превышающие 4,9 dB для эхогенности и 1,7 dB — для звукопроводимости, трактовать как патологические.

6. Прогрессирование НАЖБП от жировой инфильтрации до стеатогепатита не приводит к изменению количества сопутствующих избыточной массе тела заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении УЗИ, для установления факта гепатомегалии предлагается применять «линейный коэффициент».

2. В эхографической диагностике неалкогольной жировой болезни печени целесообразно использовать только качественные характеристики края печени, измерение угла нецелесообразно.

3. Предложены количественные и качественные эхографические критерии степеней стеатоза печени, а их оценка в динамике позволяет следить за ходом патологического процесса, предоставляя возможность заподозрить развитие стеатогепатита.

4. При затруднении в визуальной оценке эхогенности и звукопроводимости печени рекомендуем использовать функцию измерения уровня эхосигнала, позволяющую уменьшить число случаев гипердиагностики стеатоза печени вследствие повышения специфичности исследования.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Рыбчинский, Сергей Сергеевич

1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2007; 17(6): 4—10.

2. Араблинский А.В., Чеченов М.Х. К вопросу о неинвазивной диагностике жирового гепатоза при неалкогольном стеатогепатите // Медицинская визуализация. — 2008; 1: 46-51.

3. Атлас анатомии человека: Учебное пособие для медицинских учебных заведений. М.: РИПОЛ классик, 2007. С. 278.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. — М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 2008. — 752 е.: ил.

5. Бакулин И.Г., Павлов Ч.С. Неалкогольный стеатогепатит: клинические особенности и принципы лечения / Врач. — 2007; 10:24-28.

6. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская MB. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Тер. архив. — 2007; 8: 88-92.

7. Блок Б. УЗИ внутренних органов / Пер. с нем.; Под общ. ред. проф. Зубарева А.В. М.: МЕДпресс-информ, 2007. С. 55-56, 63.

8. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004; 3: 20-27.

9. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. -2-е изд.- М.: Издательский дом "М-Вести", 2005. —536 с.

10. Бубнова М. Ожирение и кардиометаболический риск пациента. Возможности профилактики / Врач. — 2009; 5: 48-49.

11. Бурневич Э.З., Краснова М.С. Неинвазивные серологические маркеры фиброза печени //Гепатологический форум. — 2007; 2:18-22.

12. Видюков В.И. Оценка медицинских изображений / Монография. М.: ПБОЮЛ Ганыиин А.Г., 2004, — 150 с.

13. Викрэм Догра, Дэбра Дж. Рубенс. Секреты ультразвуковой диагностики / Пер. с англ.; Под общ. ред. проф. Зубарева А.В. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2005. С. 146.

14. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / Под ред. Калинина А.В и Хазанова А.И. — М.: Миклош, 2007. — 602 с.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ.; Под ред. Бузикашвили Н.Е. и Самойлова Д.В. М.: Практика, 1999. — 461 с.

16. Дедов И.И, Мельниченко Г. А., Романцова Т.И. и соавт. Современные методы лечения ожирения / Врач. -— 2008; 8: 5-9.

17. Дергачев А.И., Котляров П.М. Абдоминальная эхография: Справочник. М.: ЭликсКом, 2003. С. 30-31.

18. Догра В., Рубенс Д.Дж. Секреты ультразвуковой диагностики / Пер. с англ.; Под общ. ред. проф. Зубарева А.В. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2005. С. 146.

19. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень: новые горизонты? / Русский медицинский журнал. — 2009; 17 (4): 210-212.

20. Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.; Анахарсис, 2009. — 184 с.

21. Капустин С.В., Пиманов С.И. Ультразвуковое исследование в таблицах и схемах. 2-е изд. Витебск: Издательство ВГМУ, 2005. С.26.

22. Кизименко Н.Н., Хорова Е.А., Якуба В.В. и соавт. Компьютерная томография в дифференциальной диагностике диффузных поражений печени / Медицинская визуализация. — 2008; 5: 43—47.

23. Клинические разборы: Внутренние болезни / Под редакцией Н.А. Мухина. — М.: Литтера, 2005. — 608 с. — (Серия "Клинические разборы"), с. 388-399.

24. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома: // Дисс. кандидата мед. наук. Москва, 2007. - 447 с.

25. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 29). — 2007; 17(1): 65.

26. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005; 4: 24-27.

27. Коростышевская A.M. Диагностические возможности магнитно-резонансной спектроскопии (обзор перспективных направлений) / Медицинская визуализация. — 2007; 3: 130-137.

28. Лучевая анатомия человека / Под ред. Трофимовой. Т.Н.— Спб.: Издательский дом СПБМАПО. — 2005. С. 236, 242-243.

29. Магомедов М.С., Ревякин В.И., Чуриков Д.А. и соавт. Ультразвуковые методы диагностики морфофункциональных нарушений органов панкреатогепатобилиарной системы при желчнокаменной болезни / Медицинская визуализация. — 2007; 3: 58-61.

30. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга. М. : МЕД-прес- информ, 2007. - 224с.

31. Минушкин О.Н, Леонтьев С.И., Масловский Л.В. и соавт. Возможность клинико-лабораторной оценки фиброза печени в условиях поликлиники // Тер. арх. — 2007; 1:19-23.

32. Мухин Н.А., Моисеев B.C., Пропедевтика внутренних болезней: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 483.

33. Оганов Р., Мамедов М., Колтунов И. Метаболический синдром: путь от научной концепции до клинического диагноза // Врач. — 2007; 3:3-7.

34. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. —М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2006. — 456 е.: ил.

35. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин ВТ. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008; 18 (4):43-52.

36. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика / Под ред. Митькова В.В. М.: Издательский дом Видар-М, 2006. — 720 е.: ил.

37. Прокоп М., Галански М., Спиральная и мультиспиральная компьютерная томография. Учебное пособие. Пер. с англ. М.: Медпресс-информ. 2006. Т.2.С. 199-200, 247.

38. Рапопорт С.И., Лобода А.Ю. Проблема ожирения в клинике внутренних болезней / Клиническая медицина. — 2008; 11: 15-21.

39. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: Медиасфера, 2006. —312 с.

40. Ройтберг Т.Е., Шархун О.О., Кондратова Н.В. и соавт. Роль метаболического синдрома и его компонентов в патогенезе и прогрессировании неалкогольного стеатогепатита // Гепатология. — 2005; 5:30-36.

41. Руководство по внутренним болезням для врача общей практики: От симптома и синдрома — к диагнозу и лечению / Под ред. Ф. И. Комарова. — М.: ООО "Медицинское информационное агенство", 2007. — 872 е., 430439; 628-636

42. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. В 2-х т. Т.1.: Пер. с англ. / Под ред. Р.Беркоу, Э. Флетчера. — М.: Мир, 1997. xxxiv + 1045 е., ил., С. 668-671.

43. Северов М. Неалкогольная жировая болезнь печени // Врач. — 2006; 4: 23-26.

44. Симоненко В.Б., Александров А.С., Дулин П.А. и соавт. О структуре заболеваемости патологией органов пищеварения у моряков / Военно-медицинский журнал, №4, 2008. — С. 58.

45. Симоненко В.Б., Каракозов А.Г., Никитина И.Б. и соавт. Распространенность начальных форм ишемической болезни сердца в зависимости от факторов риска у военнослужащих опасных профессий / Клиническая медицина. — 2008; 2: 19-21.

46. Синельников Р.Д., Синельников Я.Р., Синельников А.Я. Атлас анатомии человека: Учебное пособие; в 4 томах. Т. 2. 7-е изд., перераб. М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2007.

47. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей. Пер. с англ. / М. ГЭОТАР.: Медицина. — 1999. — 864 с.

48. Шестакова М.В., Бутрова С.А.,. Сухарева О.Ю. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2-го типа и сердечнососудистых заболеваний. Терапевтический архив. — 2007; 79: 5-7.

49. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Белякин С.А., Бобров А.Н., Павлов А.И. Алкогольная болезнь печени. — М.: ООО "ЛЮКС ПРИНТ", 2008. — 318 е., С. 89-100, 146-160.

50. Хофер М. Ультразвуковая диагностика: Базовый курс. М.: Мед. лит., 2006. С. 26.

51. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Метаболический синдром. М.: Медиа Медика. — 2004. — 168 с.

52. Чорбинская С.А., Борисенко Е., Кравцова Н. Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени / Врач. — 2009; 3: 26-28.

53. Чорбинская О., Борисенко Е., Спесивцев В. Фиброз печени при метаболическом синдроме и методы его диагностики // Врач. — 2009; 8: 2—4.

54. Шварц В., Колберг Б. Жировая ткань как эндокринный орган / Проблемы эндокринологии. — 2009; 55 (1): 38—44.

55. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова,

56. Г.А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 1072 е., С. 463-467.

57. Abdelmalek M.F, Diehl'A.M. Nonalcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance. Med Clin North Am 2007; 91(6):1125—1149.

58. Abiru S., Migita K., Maeda Y., et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int 2006; 26: 39-45.

59. Acarturk G., Unlu M, Yuksel S., et al. Obstructive sleep apnoea, glucose tolerance and liver steatosis in obese women. J Int Med Res 2007; 35(4):458-466.

60. Adams L.A, Angulo P. Role of liver biopsy and serum markers of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2007; 11: 25-35.

61. Adams L.A., Lymp J.F., St. Sauver J., et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A population-based cohort study. Gastroenterology 2005;129:113-21.

62. Adams L.A, Talwalkar J.A. Diagnostic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40: S34-8.

63. Almeida A.M., Cotrim H.P., Barbosa D.B.V., Athayde L.G.M., et al. Fatty liver disease in severe obese patients: Diagnostic value of abdominal ultrasound. World J Gastroenterol 2008; 14(9): 1415-1418.

64. Amarapurkar A., Ghansar T. Fatty liver: experience from western India. Ann Hepatol 2007; 6(l):37-40.

65. Amarapurkar D.N., Hashimoto E., Lesmana L.A., Sollano J.D. et al. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region and are there local differences? J Gastroenterol Hepatol 2007; 22(6):788-793.

66. Angulo P. GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 883-9.

67. Arun J., Jhala N., Lazenby A.J., et al. Influence of liver biopsy heterogeneity and diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis in subjects undergoing gastric bypass. Obes Surg 2007; 17: 155-61.

68. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., et al. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol 2006; 6: 33-9.

69. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., et al. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology 2005; 42: 44-52.

70. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study. Hepatology 2007; 46(5):1387-1391.

71. Bellentani S., Bedogni G., Miglioli L., Tiribelli C. The epidemiology of fatty liver. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16(11):1087-1093.

72. Birnbaum B.A., Hindman N., Lee -J., Babb J.S. Multi-detector row CT attenuation measurements: assessment of intra- and interscanner variability with an anthropomorphic body CT phantom. Radiology 2007; 242: 109-119.

73. Bondini S., Kleiner D.E., Goodman Z.D., et al. Pathologic assessment of non-alcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2007; 11: 17-23.

74. Brancatelli G. Science to practice: Should biopsy be performed in potential liver donors when unenhanced CT shows an unacceptable degree of steatosis for transplantation? Radiology 2006; 239: 1-2.

75. Browning J.D., Kumar K.S., Saboorian M.H., Thiele D.L. Ethnic differences in the prevalence of cryptogenic cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004; 99(2):292-298.

76. Brunt E.M. Nonalcoholic Steatohepatitis. Semin. Liver Dis. 2004; 24(1):3.20.

77. Bum J. Park, Yoon J. Kim, Dong H. Kim et al. Visceral adipose tissue area is an independent risk factor for hepatic steatosis. J. Gastroenterol Hepatol. 2008; 23(6):900-907.

78. Caldwell S.H., Ikura Y., Iezzoni J.C., Liu Z. Has natural selection in human populations produced two types of metabolic syndrome (with and without fatty liver)? J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (suppl. 1): S11-S19.

79. Cave M., Deaciuc I., Mendez C., et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition. J Nutr Biochem 2007; 18(3): 184-195

80. Charatcharoenwitthaya P., Lindor K.D. Role of radiologic modalities in the management of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2007; 11:. 37-54.

81. Chave G., Milot L., Pilleul F. Out of phase magnetic resonance imaging and liver applications. J Radiol 2005; 86: 993-7.

82. Choudhury J., Sanyal A.J. Clinical aspects of fatty liver disease. Semin. Liver Dis. 2004; 24(4):349-362.

83. Clark J.M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin. Gastroenterol. 2006; 40 (suppl. 1): S5-S10.

84. Clouston A.D., Jonsson J.R., Powell E.E. Steatosis as a cofactor in other liver diseases: hepatitis С virus, alcohol, hemochromatosis, and others. Clin Liver Dis 2007; 11(1): 173-189.

85. De Oliveira C.P., de Mello E.S., Alves V.A., et al. Changes in histological criteria lead to different prevalences of nonalcoholic steatohepatitis in severe obesity. Ann Hepatol 2007; 6(4):255-261.

86. Diehl A.M. Hepatic complications of obesity. Gastroenterol Clin North Am 2005; 34(1):45-61.

87. Fan J.G., Li F., Cai. X.B., et al. The importance of metabolic factors for the increasing prevalence of fatty liver in Shanghai factory workers. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22(5):663-668.

88. Gambarin-Gelwan M., Kinkhabwala S.V., Schiano T.D., et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(4): 496-501.

89. Gholam P.M., Flancbaum L., Machan J.T., et al. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects. Am J Gastroenterol 2007; 102(2):399-408.

90. Greenfield V., Cheung O., Sanyal A. J. Recent advances in nonalcholic fatty liver disease. Curr. Opin Gastroenterol. 2008; 24(3): 320-327.

91. Guha I.N., Parkes J., Roderick P.R., et al. Non-invasive markers associated with liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Gut 2006; 55(11): 1650—1660.

92. Hamaguchi M., Kojima Т., Takeda N. et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 2005; 143(10):722-728.

93. Hanley A.J., Williams K., Festa A., Wagenknecht L.E., et al. Liver markers and development of the metabolic syndrome: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 2005;54(11): 3140-3147.

94. Hamois F., Msika S., Sabate J.M. et al. Prevalence and predictive factors of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in morbidly obese patients undergoing bariatric surgery. Obes Surg 2006; 16(2): 183-188

95. Hellan K., Joel K.G., Jason Т.О., et al. Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity, higher carbohydrate, and lower fat diet in patients withNAFLD. Am J Gastroenterol. 2006; 101(10):2247-2253.

96. Hepburn M.J., Vos J.A., Fillman E.P., Lawitz E.J. The accuracy of the report of hepatic steatosis on ultrasonography in patients infected with hepatitis С in a clinical setting: a retrospective observational study. BMC Gastroenterol 2005; 5: 14.

97. Ioannou G.N., Weiss N.S., Boyko E.J., et al. Elevated serum alanine aminotransferase activity and calculated risk of coronary heart disease in the United States. Hepatology 2006; 43:1145-51.

98. Jakobsen M.U., Berentzen Т., Sorensen T.I., Overvad K. Abdominal obesity and fatty liver. Epidemiol Rev 2007; 29:77-87.

99. Kallwitz E.R., Herdegen J., Madura J., et al. Liver enzymes and histology in obese patients with obstructive sleep apnea. J Clin Gastroenterol 2007; 41(10): 918-921.

100. Kang H., Greenson J.K., Ото J.T. et al. Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity, higher carbohydrate, and lower fat diet in patients withNAFLD. Am J Gastroenterol 2006; 101(10):2247-2253.

101. Kim H., Taksali S.E., Dufour S., Befroy D., et al. Comparative MR study of hepatic fat quantification using single-voxel proton spectroscopy, two-point dixon and three-point IDEAL. Magn Reson Med 2008; 59: 521-527.

102. Kim S.H., Lee J.M., Han J.K., et al. Hepatic macrosteatosis: predicting appropriateness of liver donation by using MR imaging—correlation with histopathologic findings. Radiology 2006; 240: 116-129.

103. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., et al. Design and validation of a histologic scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41:1313-21.

104. Kodama Y., Ng C.S., Wu T.T., Ayers G.D., et al. Comparison of CT methods for determining the fat content of the liver. AJR Am J Roentgenol 2007; 188:1307-1312.

105. Kotronen A., Juurinen L., Hakkarainen A. et al. Liver fat is increased in type 2 diabetic patients and underestimated by serum alanine aminotransferase compared with equally obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2008; 31(1): 165—169

106. Kotronen A., Yki-Jarvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28(l):27-38.

107. Larson S.P., Bowers S.P., Palekar N.A., et al. Histopathologic variability between the right and left lobes of the liver in morbidly obese patients undergoing Roux-en-Y bypass. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1329-32.

108. Lazo M., Clark J. M. The Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Global Perspective. Semin Liver Dis. 2008; 28(4):339-350.

109. Lazo M., Selvin E., Clark J.M. Brief Communication: Clinical implications of short-term variability in liver function test results. Ann Intern Med 2008; 148:348-352.

110. Liew P.L., Lee W.J., Lee Y.C., Wang H.H. et al. Hepatic histopathology of morbid obesity: concurrence of other forms of chronic liver disease. Obes Surg 2006; 16(12): 1584-1593.

111. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonographic fatty liver, overweight and ischemic heart disease. World J Gastroenterol 2005; 11:4838-42.

112. Lizardi-Cervera J., Laparra D.I., Chavez-Tapia N.C., et al. Prevalence of NAFLD and metabolic syndrome in asymtomatics subjects. Rev Gastroenterol Мех 2006; 71(4):453-459.

113. LOGIQ 11LOGIQ 7Pro. Руководство пользователя. / Инструкция 5116270-145. Ред. 2, С. 2-25.

114. Lupsor М., Badea R. Imaging diagnosis and quantification of hepatic steatosis: is it an accepted alternative to needle biopsy? Rom J Gastroenterol 2005; 14: 419-425.

115. McKenzie J., Fisher B.M., Jaap A.J., Stanley A. et al. Effects of HRT on liver enzyme levels in women with type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65(l):40-44.

116. Mehta S.R., Thomas E.L., Bell J.D., Johnston D.G. et al. Non-invasive means of measuring hepatic fat content. World J Gastroenterol 2008; 14: 34763483.

117. Mendez-Sanchez N., Arrese M., Zamora-Valdes D., Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int 2007; 27: 423-433.

118. Mendez-Sanchez N., Chavez-Tapia N.C., Medina-Santillan R., Villa A.R et al. The efficacy of adipokines and indices of metabolic syndrome as predictors of severe obesity-related hepatic steatosis. Dig Dis Sci 2006; 51: 1716— 1722.

119. Mendez-Sanchez N., Chavez-Tapia N.C., Zamora-Valdes D., Medina-Santillan R., et al. Hepatobiliary diseases and insulin resistance. Curr Med Chem 2007; 14: 1988-1999.

120. Miele L., Forgione A., Gasbarrini G., et al. Noninvasive assessment of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Transl Res 2007; 149: 114-25

121. Mottin C.C., Moretto M., Padoin A.V., et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients. Obes Surg 2004; 14: 635-7.

122. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 2003; 37(5): 12021219.

123. Norman D., Bardwell W.A., Arosemena F., et al. Serum aminotransferase levels are associated with markers of hypoxia in patients with obstructive sleep apnea. Sleep 2008;31(1):121-126.

124. Nugent C., Younossi Z.M. Evaluation and management of obesity-related nonalcoholic fatty liver disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007; 4:432-41.

125. Ogden C.L., Carroll M.D., Curtin L.R., McDowell M.A., et al. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004. JAMA 2006; 295(13): 1549-1555.

126. Oguzkurt L, Yildirim T, Torun D, et al. Hepatic vein doppler waveform in patients with diffuse fatty infiltration of the liver. Eur J Radiol 2005; 54: 253-7.

127. Oliva M.R., Mortele K.J., Segatto E., et al. Computed tomography features of nonalcoholic steatohepatitis with histopathologic correlation. J Comput Assist Tomogr 2006; 30: 37-43.

128. Palmentieri В., de Sio I., La Mura,V., Masarone M. et al. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in the diagnosis of liver steatosis. Dig Liver Dis 2006; 38: 485-489.

129. Park S.H., Kim P.N., Kim K.W., Lee S.W., et al. Macrovesicular hepatic steatosis in living liver donors: use of CT for quantitative and qualitative assessment. Radiology 2006; 239: 105-112.

130. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, et al. Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of nonalcolo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterology 2006; 6: 3450.

131. Poynard Т., Ratziu V., Naveau S., et al. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis. Comp Hepatol 2005; 4: 10-24.

132. Qayyum A., Goh J.S., Dakar S., et al. Accuracy of liver fat quantification at MR imaging: comparison of out-of-phase gradient-echo and fat-saturated fast spin-echo techniques-initial experience. Radiology 2005; 237: 50711.

133. Ratziu V., Massard J., Charlotte F., et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006; 6: 6

134. Reeder S.B., Ranallo F., Taylor A.J. CT and MRI for determining hepatic fat content. AJR Am J Roentgenol 2008; 190: W167; author reply W168.

135. Riley P., Sudarshi D., Johal M., Benedict A. et al. Weight loss, Dietary Advice and Statin Therapy in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Retrospective Study. Int J Clin Pract. 2008; 62(3):374-381

136. Roldan-Valadez E., Favila R., Martinez-Lopez M., et al. Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Annals of Hepatology 2008; 7(3): 212-220.

137. Rouviere O., Yin M., Dresner M.A., Rossman P.J. MR elastography of the liver: preliminary results. Radiology 2006; 240: 440-448.

138. Savransky V., Nanayakkara A., Vivero A., et al. Chronic intermittent hypoxia predisposes to liver injury. Hepatology 2007; 45(4):1007-1013.

139. Stranges S., Trevisan M., Dorn J.M., et al. Body fat distribution, liver enzymes, and risk of hypertension: evidence from the Western New York Study. Hypertension 2005;46(5):1186-1193

140. Strauss S., Gavish E., Gottlieb P., Katsnelson L. Interobserver and ■ intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver. AJR Am J

141. Roentgenol 2007; 189(6):W320-W323

142. Suzuki A., Angulo P., Lymp J. et al. Chronological development of elevated aminotransferases in a nonalcoholic population. Hepatology 2005; 41(1):64-71

143. Targher G., Bertolini L., Padovani R., et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007; 30(5):1212—1218.

144. Toshimitsu K., Matsuura В., Ohkubo I., et al. Dietary habits and nutrient intake in non-alcoholic steatohepatitis. Nutrition 2007; 23(l):46-52

145. Tran T.T., Changsri C., Shackleton C.R. et al. Living donor liver transplantation: histological abnormalities found on liver biopsies of apparently healthy potential donors. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21(2):381-383.

146. Tsang S., Ng W., Wu В., et al. Predictors of fibrosis in Asian patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21:116-21.

147. Vails C., Iannacconne R., Alba E., Murakami T. et al. Fat in the liver: ' diagnosis and characterization. Eur Radiol 2006; 16: 2292-2308.

148. Wieckowska A, McCullough AJ, Feldstein AE. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology 2007; 46: 582-9.

149. Wilfred de Alwis NM, Day CP. Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007; 27(l):44-54

150. Winn J., Poordad F. Review Article: Diagnosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28(5):503-522

151. Winston D., Ronghui Xu, Deborah L., et al. Suspected nonalcoholic fatty liver disease and mortality risk in a Population-based cohort study. Am J. Gastroenterol 2008; 103(9):2263-2271.

152. Yamamoto K., Takada Y., Fujimoto Y., et al. Nonalcoholic steatohepatitis in donors for living donor liver transplantation. Transplantation 2007; 83(3):257-262

153. Yeh M.M., Brunt E.M. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Pathol 2007; 128(5):837-847.

154. Yoneda M., Mawatari H., Fujita L., et al. High-sensitivity C-reactive protein is an independent clinical feature of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and also the severity of fibrosis in NASH. J Gastroenterol 2007; 42: 573-82.

155. Zamora-Valdes D., Mendez-Sanchez N. Experimental evidence of obstructive sleep apnea syndrome as a second hit accomplice in nonalcoholic steatohepatitis pathogenesis. Ann Hepatol 2007;6(4):281-283.

156. Zelber-Sagi S., Nitzan-Kaluski D., Goldsmith R., et al. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study. J Hepatol 2007; 47(5):711-717