Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия

ДИССЕРТАЦИЯ
Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия - тема автореферата по медицине
Глушков, Сергей Иванович Санкт-Петербург 2007 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.20
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия

На правах рукописи

□ОЗОБ7487

ГЛУШКОВ Сергей Иванович

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА И ИХ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЙ КСЕНОБИОТИКАМИ С РАЗЛИЧНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

14.00.20 - токсикология, 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2006

003067487

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор Куценко Сергей Алексеевич доктор медицинских наук профессор Карпшценко Анатолий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Головко Александр Иванович доктор медицинских наук профессор Луковникэва Любовь Владимировна доктор медицинских наук профессор Долго-Сабуров Валерий Борисович

Ведущая организация:

Федеральное государственное предприятие «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» Федерального медико-биологического агентства России

Защита диссертации состоится " февраля 2007 года в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.11 в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан " года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Ищенко Борис Ионович

Актуальность. Количество острых отравлений в развитых странах мира (например, в США около 600 ООО случаев в год) и Российской Федерации ежегодно возрастает, не снижается существенно и число их летальных исходов (Литвинов H.H., 1997; Лужников Е.А., 1994), все это указывает на необходимость совершенствования мероприятий по оказанию помощи отравленным.

Действие многочисленных, химических веществ на организм человека сложно и многообразно. Существенно различаются механизмы токсического действия ксенобиотиков, патогеяез и проявления интоксикации. Поэтому решение задачи совершенствования оказания помощи отравленным сопряжено с необходимостью разработки новых многочисленных этиотропных препаратов (антидотов), а также средств патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций. Организм человека и животных располагает целым рядом сложных биохимических систем (метаболизма ксенобиотиков, антирадикальной защиты, репарации поврежденных биологических молекул и т.д.), во многом определяющих чувствительность к действию токсикантов разного строения. К их числу относится и система глутатиона. Она принимает участие в реализации целого ряда важнейших физиологических процессов: детоксика-ции и антиоксидантной защиты; в биохимических превращениях витаминов С, Б, липоевой кислоты и убихинона; в регуляции тиол-дисульфидного равновесия; в процессе транспорта аминокислот; в поддержании восстановленной среды клетки; в регуляции углеводного, липидного, белкового и нуклеинового обменов; в поддержании гемоглобина эритроцитов в восстановленном состоянии; в поддержании оптимального состояния и функций биологических мембран; в регуляции клеточной пролиферации; в обмене ряда эйкозаноидов — простагландинов и лейкотриенов; глутатион выступает и в качестве резерва цистеина в клетке; участвует в регуляции функциональной активности лимфоцитов и обеспечении иммунного ответа организма; оказывает регулирующее влияние на синтез белков теплового шока; принимает участие в реализации механизмов программируемой клеточной гибели (Кулинский В.И., 1990; Мап-nervik В., 1989; Meister А., 1983).

Все это позволяет, по мнению Л.А.Тиунова (1988, 1995), рассматривать обмен глутатиона в качестве механизма обеспечения неспецифической резистентности организма к действию широкого круга токсикантов. В настоящее время синтезированы новые фармакологические препараты на основе глутатиона, в том числе, для профилактики и лечения токсического повреждения тканей при действии ипритов, цитостатиков и других цитото'ксических агентов' (Саватеев Н.В., 1984; КуценкоС.А., 2004).

В системе диагностики риска развития поражений тканей внутренних органов при воздействии цитотоксических агентов прослеживаются сухцественные недостатки: выявляемые современными лабораторными и инструментальными методами изменения часто указывают на глубокий, мало обратимый характер повреждений тканей. В то же время имеются данные о перспективности определения содержания концентрации восстановленного глутатиона в клетках крови

при оценки тяжести отравлений различными токсикантами (Карпищенко А.И., 1997; Ливанов Г.А., 2001).

По мере накопления фактического материала становится очевидным, что роль нарушений системы глутатиона в патогенезе интоксикаций веществами с различными механизмами действия далеко не одинакова. Подтверждением этого может служить и низкая эффективность цитопротекторных препаратов, которые назначаются порой без должных на то показаний.

Таким образом, выявление закономерностей реагирования системы глутатиона на острое воздействие химических веществ с различными механизмами токсического действия является важной проблемой современной токсикологии, решение которой может способствовать существенному росту эффективности оказания помощи отравленным, благодаря целенаправленному совершенствованию средств фармакологической коррекции, точного определения показаний к их назначению.

В связи с этим целью нашего исследования явилось выявление основных закономерностей реакций системы глутатиона на острое воздействие химических веществ с различными механизмами токсического действия и на их основе разработка путей оптимизации диагностики и тактики оказания помощи отравленным при острых интоксикациях.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи исследования:

- изучить в динамике изменения системы глутатиона при однократном и повторном воздействии в разных дозах веществ с различными механизмами токсического действия (циклофосфан, 1,2-дихлорэтан, [3-хлорвинил-дихлорарсин, доксорубицин, паракват, фенилгидразин, тиопентал натрия, этанол, азалсптин, 1,1-диметилгидразин, диалкилпроизводное фосфорил-тиохолина) в ряде органов (печень, почки, сердце, головной мозг, эритроциты) экспериментальных животных;

- исследовать влияние на состояние системы глутатиона и сопряженных биохимических систем в тканях отравленных лабораторных животных принятых на снабжение и перспективных лекарственных средств различных фармакологических групп (антиоксиданты, антигипоксанты, ноотропные препараты, производные глутатиона и предшественники его синтеза, индукторы белкового синтеза, хелаторные агенты), предназначенных для защиты клеток от повреждающего действия ядов;

- определить возможность использования показателей состояния системы глутатиона в клетках периферической крови с целью диагностики степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Острые отравления ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия вызывают существенные изменения состояния системы глутатиона в тканях отравленных животных. Их направленность, вы-

раженность и длительность определяются величиной введенной дозы токсиканта, его токсико-кинетическими и токсяко-динамическими параметрами (распределением в организме и преимущественным накоплением в тканях, особенностями метаболических превращений, наличием специфических механизмов токсического действия и т.д.), тканевыми особенностями обмена глутатиона.

2. В основе нарушений рбмена глутатиона в органах и тканях отравленных животных лежит реализация цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков. Возможно существование ряда независимых самостоятельны): пусковых механизмов повреждения системы глутатиона и связанных с этим путей реализации цитотоксического действия токсикантов.

3. При разработке новых препаратов цитопротекции и изучении их эффективности в экспериментальных условиях и в клинике может использоваться оценка динамики изменений системы глутатиона в тканях различных органов отравленных животных и в эритроцитах пациентов.

4. Динамическое исследование показателей системы глутатиона в эритроцитах отравленных лиц может быть включено в систему лабораторной диагностики тяжести цитотоксического поражения тканей, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка изменений состояния системы глутатиона и сопряженных биохимических процессов в различных тканях экспериментальных животных (печень, почки, сердце, легкие, головной мозг, эритроциты) при острых отравлениях токсикантами с различными механизмами токсического действия. Показана взаимосвязь между направленностью и глубиной изменений состояния естественной системы цитопротекции и выраженностью цитотоксических свойств ксенобиотиков — активация ферментов обмена глутатиона (ГП, ГР, Г-6-Ф-ДГ) на фоне обратимого снижения содержания ВГ на 20-40 % при острых интоксикациях регулятор-нымй ядами; уменьшение уровня ВГ в 2—10 раз ниже контроля, угнетение активности ферментов обмена глутатиона, срыва гомеостатических функций этой биохимической системы в тканях животных с острыми отравлениями веществами с выраженными цитотоксическими свойствами. Проведен анализ причин, вызывающих нарушения состояния системы глутатиона при острых отравлениях, выявлены механизмы развития данных изменений (истощение запасов ВГ при осуществлении глутатионовой конъюгации; повышенная наработка активных форм кислорода при относительной недостаточности резервов активности глутатионпероксидазы и ферментов восстановления глутатиона^ образование в организме свободнорадикальных промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков и критическое снижение уровня восстановленного глутатиона; развитие нарушений энергетического метаболизма клеток и тканей; прямое повреждение ферментов обмена глутатиона или нарушения процессов их биосинтеза; критическое расходование ВГ на поддержание нативной структуры биологически значимых макромолекул) и их роль в формировании

»

!

цитотоксических эффектов действия широкого круга ксенобиотиков. Показана возможность использования показателей системы глутатиона в тканях отравленных животных при разработке новых направлений поиска средств фармакологической коррекции цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков и оценке их эффективности. Обоснованы некоторые патогенетические направления цитопротекции (синтез антиоксидантов., антигипоксантов, комплексооб-разующих соединений, препаратов экзогенного глутатиона и предшественников его синтеза, индукторов белкового синтеза), связанные с восстановлением состояния обмена глутатиона. Покг.зана принципиальная возможность использования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов для установления степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации. Разработаны диагностические схемы использования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов с острыми отравлениями седативно-гиннотическими препаратами, включающие в себя динамическое определение (в течение 1-3 суток) содержания восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков, малонового диальдегида, активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутатион-8-трансферазы, глутатионпероксидазы и каталазы.

Практическая значимость работы заключается в том, что полученные в ходе диссертационного исследования данные о динамике изменений состояния системы глутатиона в тканях человека и лабораторных животных в условиях острых отравлений ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия позволяют сформулировать представление об общих механизмах цитотоксического действия ксенобиотиков, связанных с повреждениями указанной биохимической системы. Представления о механизмах нарушений состояния естественной системы цитопротекции могут быть положены в основу поиска новых лекарственных препаратов (антиоксидантов, антигипоксантов, комплексообразующих соединений, препаратов экзогенного глутатиона, индукторов белкового синтеза), обладающих цигопротекторными свойствами. Оценка состояния системы глутатиона в биосредах пациентов может использоваться в качестве метода установления степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза течения интоксикации седатив-н'о-гипнотическими препаратами, цитостатиками (циклофосфан, докс.оруби-цин). Определение параметров системы глутатиона и сопряженных биохимических процессов (концентрация восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков, малонового диальдегида, диеновых конъюгат, активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионре.пуктазы, глутатионпероксидазы, глутатион-Б-трансферазы, каталазы) может использоваться при проведении доклинических и клинических испытаний новых фармакологических препаратов для скриниговой оценки их цитопротекторкых свойств.

Реализация результатов исследования. Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедре военной токси-

кологии и медицинской защиты и кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии, в лечебно-диагностическом процессе в Центре лечения острых отравлений Научно-исследовательского института Скорой Помощи им. И.И.Джанелидзе, были учтены при разработке и внедрении в клиническую практику отечественных препаратов «Реамберин», «Цитофлавин», «Мексидол».

В процессе выполнения диссертационного исследования подано и принято к использованию в Военно-медицинской академии 14 рационализаторских предложений.

Апробация работы проведена на национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 1997, 2002), на международном симпозиуме "Биоан-тиоксидант" (Тюмень, 1997), на V научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку» (Харьков, 1998), на международной конференции "Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм» (Санкт-Петербург, 2000), на международном симпозиуме «Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века» (Санкт-Петербург, 2000), на юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2000), на Российской научной конференции «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2001), на VIII, IX и X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002, 2003), на Всероссийской научной конференции «Биохимия - Медицине» (Санкт-Петербург, 2002), на III съезде Российского биохимического общества (Санкт-Петербург, 2002), на международном симпозиуме «Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия» (Волгоград, 2003), на 2-ом съезде токсикологов России (Москва, 2003), на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), на Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004), на XXXVI World Congress on Military Medicine (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 88 работ, в том числе 27 статей в отечественных научных журналах.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, общую характеристику материалов и методов исследования, 4 глав полученных результатов, их обсуждение, заключение и выводы. Работа изложена на 451 странице машинописного текста, содержит 7 рисунков, 145 таблиц (23 в тексте и 122 в приложении) и 1 схему. Список литературы состоит из 454 источников, из них 194 отечественных И 260 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения цели исследования и решения поставленных задач работа проводилась по двум основным направлениям - экспериментальному и

■ клиническому.

Таблица 1

_Схема проведения экспериментального исследования___

Токсиканты Дозы Сроки исследования Фармакологические препараты Кол-во особей

1 Дихлорэтан 2,5 ЬЛЭзо, 0,5 1ЛЭ50 1,5,3,6, 12, 24 ч Аскорбиновая кислота, сук-цинат натрия, этомерзол 333

2 Циклофосфан 2 ЬО50, иэ50, 0,3 1Л550 3,6, 12, 24 ч Изопропиловый эфир глута-' тиона, мексидол, ремаксол, трисан 240

3 Паракват ЬО50, 0,3 ЬО:о 3, 12, 24 ч; 3, 5 сут - 110

4 Доксорубицин ЬБзо, 0,3 1Л)50 3,6,12,24 ч; 3,5,7 суг, повторно Ацетилцистеин, изопропил-глутатион, кардиоксан, мексидол, цитофлавин 360

5 Фенилгидразин ьв50, 0,3 ЬБ50 1,3,6, 24 ч - 80

6 р-хлорвинил-дихлорарсин иэ50, 0,3 иэ5„ 3,6, 12, 24 ч, 3 сут Унитиол 130

1 Тиопентал г натрия ьо50, 0,3 1£>5о 3,6, 12 ч Аскорбиновая кислота, пир-ацетам, цитофлавин, кислород 460

8 Этанол и^о, 0,3 1ЛЭ50 3,6, 12 ч Цитофлавин

9 Азалептин ЬБзо, 0,3 ЬБ5О 3,6, 12 ч Цитофлавин

10 Фосфорил-тиохолин 0,75 1ЛЭ50, 0,3 ЬБ50 3,6,.12, 24 ч - 90

11 1,1-димешл-щдразин 0,3 1Л)50 1,3,6, 24 ч - 80

Экспериментальный раздел работы выполнен на 1883 белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г из питомника РАМН «Рапполово», общая схема проведения которого представлена в табл. 1.

Пути, способы и значения и}50 изучаемых токсикантов, полученные с использованием «табличного экспресс-метода» по В.Б.Прозоровскому (1994), приведены в табл. 2.

Таблица 2;

Способы, пути введения и значения ЬР50 исследуемых токсикантов_

Токсикант Способ и пути введения ld50

1 Дихлорэтан Внутрижелудочно без разведения с использованием зонда 600 мг/кг

2 Циклофосфан Внутрибрюшинно в виде 4 % водного раствора 200 мг/кг

3 Паракват Внутрибрюшинно в виде 5 % водного раствора 27,6 мг/кг

4 Доксорубицин Внутривенно в виде 0,2 % вводного раствора 7,47 мг/кг

5 Фенилгидразин Внутрибрюшинно в виде 5 % раствора (на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7,4) 170 мг/кг

6 ß-хлорвинилдихлор-арсин Внутрибрюшинно в виде 0,15 % раствора (на 0,5 % растворе этанола) 7,14 мг/кг

7 Тиопентал натрия Внутрибрюшинно в виде 1 % водного раствора 75 мг/кг

8 Этанол Внутрибрюшинно в виде 33 % водного раствора 4,76 г/кг

9 Азалептин Внутрижелудочно с использованием зонда в виде 2 % водного раствора 200 мг/кг

10 Фосфорилтиохолин Внутрибрюшинно в виде 0,0003 % раствора (на 0,5 % растворе этанола) 18,2 мкг/кг

11 1,1 -диметилгидразин Внутрибрюшинно в виде 5 % раствора (на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7,4) 104,5 мг/кг

Оценку влияния фармакологических препаратов на состояние системы гдутатиона в тканях отравленных животных проводили в условиях их внутри-брюшинного введения через 30 мин после применения ксенобиотиков в следующих дозах: аскорбиновая кислота - в виде 5 % официнального раствора, для инъекций (60 мг/кг), ацетилцистеин - в виде 3 % официнального раствора (150 мг/кг), изопропиловый эфир глутатиона - в виде 5 % водного раствора (500 мг/кг), кардиоксан - в виде 0,8 % раствора (на растворе Хартмана) (48 мг/кг), мексидол - в виде"1 % водного раствора (50 мг/кг), пирацетам - в виде 20 % официнального раствора (100 мг/кг), ремаксол - в виде 10 % водного раствора (по янтарной кислоте) (118 мг/кг), сукцинат натрия - в виде 7,5 % раствора (на физиологическом растворе) (150 мг/кг), трисан - виде 1 % официнального раствора (15 мг/кг), унитиол - в виде 5 % официнального раствора (100 мг/кг), цитофлавин - в виде 10 % официнального раствора (118 мг/кг), это -мерзол - в виде 2,5 % водного раствора (25 мг/кг). Оксигенотерапию отравленным лабораторным животным проводили путем помещения крыс в количестве 20 особей в камеру объемом 0,5 м3 с непрерывной подачей кисяородо-воздушной смеси с содержанием 02 в концентрации 40-60 об %.

Таблица 3

Характеристика исследуемых групп пациентов и доноров_

Показатель Здоровые доноры Выжившие Умершие

Муж. Жен. Муж. Жен. Муж. Жен.

Кол-во чел 37 28 23 21 6 4

Возраст, лет 28,5 ±1,9 28,7 ±23 31,912,2 32,4 ±2,5 29,0 ±3,4 41,5 ±93

§ € Здоров (а) Острое ток опиатами-12, азалсгпином-2, барбшура-тами-1, амитрип-тилином—2, этанолом-3, смесью препаратов- 3 елое отравление опиатами-3, азалегпином-6, барбитуратами-1, амилрити-лином-3, смесью препаратов- 8 (вещесгво/колич опиатами-4, азалепгином-1, смесью препаратов- 1 гсгво человек): азалегаином-2, барбигурагами-2

Длит. ИВЛ, часы Нет 33,9+53*" 32,6+4,9*" 138,0 + 61,9*" 88,0 + 8,0**

К Н Нет Традиционная -12 человек (27,3%); С использованием препаратов янтарной кислоты - 32 человека (72,7%) Традиционная - 5 человек (50,0%); С использованием препаратов янтарной кислоты - 5 человек (50,0%)

* - достоверность отличия р<0,05 при сравнении с показателями группы здоровых доноров, "-достоверность отличия р<0,05 при сравнении показателей групп выживших и умерших пациентов.

В процессе клинического исследования проводили оценку влияния острых тяжелых отравлений препаратами седативно-гипнотического действия на состояние системы глутатиона и динамику интенсивности процессов перекис-ного окисления липидов в эритроцитах пациентов в различные сроки нахождения в стационаре (1, 2 и 3 сутки). Исследование проводили на базе отделения реанимации Центра лечения острых отравлений НИИ Скорой помощи имени И.И.Джанелидзе в процессе лечения 54 пациентов (29 мужчин и 25 женщин), поступивших с острыми отравлениями в тяжелом и крайне тяжелом состоянии (табл. 3). Все больные находились в отделении реанимации в связи с нарушением витальных функций: угнетением сознания до комы II—III степени и нарушением функции внешнего дыхания. Всем больным проводилась

ИВЛ. Возраст обследованных пациентов находился в диапазоне от 16 до 63 лет. Летальность составила 18,5 %.

Из исследования исключались больные с закрытыми и открытыми черепно-мозговыми травмами, с наличием хронической неврологической патологии, с наличием искусственного водителя ритма, с гиперчувствительностью к препаратам фармакологической коррекции. Клиническая характеристика пациентов приведена в табл. 3.

В процессе лечения пациенты получали различное терапевтическое пособие. Наряду с группой больных, получавших интенсивную терапию по традиционной схеме, были выделены 2 группы пациентов, лечение которых дополнялось препаратами на основе янтарной кислоты: в I группе отравленных — инфузия реамберина; во II группе - инфузия цитофлавина. 1,5 % Раствор ре-амберина вводили 1 раз в сутки внутривенно капельно со скоростью 3—4 мл/мин в объеме 400 мл в течение всего периода пребывания в реанимационном отделении. Цитофлавин (10% раствор по янтарной кислоте) в объеме 10 мл растворяли в 400 мл 5-10% раствора глюкозы и вводили внутривенно капельно со скоростью 3-4 мл/мин в течение всего периода пребывания в реанимационном отделении. Назначение препаратов осуществляли методом случайной выборки.

При выполнении клинического раздела работы анализировали анамнез заболевания, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и в динамике, результаты общеклинического обследования (анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, данные рентгенологического исследования).

Контрольную' группу исследования составили здоровые доноры (37 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 19 до 39 лет.

У экспериментальных животных в тканях головного мозга, печени, почек и эритроцитах, а также в эритроцитах пациентов определяли содержание восстановленного глутатиона (ВГ), уровень свободных сульфгидрильных групп белков (СГ) и активность ферментов системы глутатиона и сопряженных систем - глутатионрецуктазы (ГР), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-Ф-ДГ), глутатионпероксидазы (ГП) и каталазы, а в материалах, полученных от животных, и глутатион-8-трансферазы (ГТ). Для оценки интенсивности процессов перекиспого окисления липидов (ПОЛ) в эритроцитах человека и тканях животных определяли концентрацию малонового диальдегида (МДА), в тканях животных, кроме того, и содержание диеновых кокъюгат (ДК).

Концентрацию ВГ определяли методом ОХ.ЕПтап (1959) в нашей модификации, заключавшейся в осаждении белка 20% раствором сульфосалици-ловой кислоты. Содержание О Г определяли согласно методике О.Ве11ото et а1. (1990). Определение концентрации ДК проводили по методике И.Д.Стальной (1977). Концентрацию МДА определяли по методу М.исЫуата (1978). Определение активности ферментов системы глутатиона проводили в гемолизате

эритроцитов или в цитозольной фракции, полученной после центрифугирования гомогенатов тканей в течение часа при 150000 g на ультрацентрифуге L8-M («Весктап», США). .Активность глутатионредуктазы определяли по методу I.Garlberg, B.Mannervik (1985), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ■- по A.Kornberg et al. (1955), глутатионпероксидазы - по методу А.Н.Гавриловой и Н.Ф.Хмары (1986) с использованием в качестве субстрата гидроперекиси трет-бутила, каталазы - по М.А.Королюку (1988), глутатйон-8-трансферазы - методом W.H.Habig, W.BJakoby (1981). Расчет активности ферментов производили на грамм белка или гемоглобина (в гемолизате эритроцитов). Концентрацию белка определяли методом Лоури в модификации G.L.Peterson (1977),'гемоглобина - гемиглобинцианидным методом.

Влияние интоксикации веществами седативно-гипнотического действия и использовавшихся средств фармакологической коррекции на развитие и тяжесть синдрома полиорганной недостаточности, а также на процессы углеводного обмена в органах и тканях оценивали по следующим биохимическим показателям, определяемым в сыворотке крови лабораторных животных: состояние клеточной мембраны гепатоцита - по активности аспартатаминотрансфе-разы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ); мочевыделительная функция почек и состояние азотистого обмена - по концентрации креатинина и мочевины; состояние углеводного обмена - по содержанию глюкозы. Активность аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы определяли по методу S.Reitman, S.Frankel в модификации В.В.Меньшикова (1987). Концентрацию креатинина в сыворотке крови определяли псевдокинетическим двухточечным методом на основе реакции Яффе без депротеинизации по A.R.Butler (1976). Концентрацию мочевины в сыворотке крови определяли ферментативным уреазным-глутаматдегидрогеназным кинетическим методом по E.J.Sampson et al. (1980). Концентрацию глюкозы в сыворотке крови лабораторных животных определяли ферментативным гексокиназным-глюкозо-6-фосфатдегидрогеназ-ным методом по J.W.Neese (1982).

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Excel». В каждой группе рассчитывали средние значения и ошибку среднего. Достоверность различий с соответствующей контрольной группой оценивали по t—критерию Стьюдента. Приведенные в тексте и таблицах значения представляли в виде Хср ±

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние острых отравлений на состояние системы глутатиона в тканях лабораторных животных

Проведенное экспериментальное исследование, направленное на изучение состояния системы глутатиона и сопряженных биохимических процессов

в различных тканях лабораторных животных при острых отравлениях веществами с различными механизмами токсического действия и выраженностью цитотоксических свойств подтвердили мнение о том, что указанной биохимической системе принадлежит одно из ведущих мест в механизмах естественной цитопротекции, а нарушения ее функционирования приобретают существенное значение в патогенезе реализации цитотоксических эффектов. В связи с этим изучение состояния системы глутатиона в условиях острых интоксикаций ксенобиотиками, обладающими цитотоксическими свойствами, становится особенно важным, так как новые подходы к профилактике и лечению цитотоксических поражений тканей ряда органов могут быть основаны на использовании препаратов, нормализующих состояние естественной системы цитопротекции - системы глутатиона.

В то же время существенной сложностью при анализе полученных данных явилось то, что на направленность и глубину изменений системы глутатиона существенно влияли параметры токсиканта (дозовая нагрузка, временной фактор, токсикокинетические и токсикодинамические особенности), характер исследуемой ткани и тканевые особенности обмена глутатиона.

Выполненное исследование позволило установить, что глубина нарушений системы глутатиона в тканях «критического органа» (т.е. того органа, где наиболее ярко проявляются морфологические и функциональные нарушения, а также специфические эффекты действия токсикантов) в условиях острых интоксикаций в полулетальных дозах соответствует выраженности цитотоксических эффектов действия у достаточно широкого круга ксенобиотиков (табл. 4).

При этом интегральным показателем состояния обмена глутатиона в тканях, с учетом сложности и порой даже разнонаправленности всех происходящих изменений изучаемой биохимической системы, может служить степень снижения концентрации восстановленной формы глутатиона, так как система глутатиона является специфической саморегулирующейся биохимической системой, показателем деятельности которой может служить поддержание равновесия между окисленной и восстановленной формами глутатиона (Ку-линский В.И., 1990; Mannervik В., 1989; Meister А., 1983).

Распределение токсикантов по степени влияния на уровень ВГ в тканях (от доксорубицина до фосфорилтиохолина) принципиально совпадало с имеющимися представлениями о выраженности у них цитотоксических свойств (Куценко С.А., 2004). Так, максимальное по глубине снижение концентрации ВГ отмечалось в тканях сердца при отравлении кардиотоксическим агентом доксоруб'ицином (более чем 10-кратное), в тканях печени - при интоксикациях циклофосфаном и дихлорэтаном (в 3,38 и 3,82 раза, соответственно), в тканях легких - при отравлении паракватом (в 2,81 раза). Таким образом, наиболее существенные нарушения обмена глутатиона отмечались в тех тканях, которые максимально повреждаются при действии классических цитотоксикантов. При этом сроки максимального снижения концентрации восстановленной формы глутатиона в «критической» ткани в условиях отрав-

лений ксенобиотиками с высокой цитотоксичноетыо (циклофосфан, дихлорэтан, доксорубицин, паракват, р-хлорвинилдихлорарсин), даже несмотря на временные особенности их токсического действия, совпадали с моментом реализацией их гепато-, пульмоно- или кардиотоксических эффектов. При интоксикации доксорубицином снижение массового коэффициента сердца, развитие отеков у лабораторных животных и наиболее выраженное снижение уровня ВГ происходило на 5 сут, при отравлении пара.кватом наиболее отчетливые морфологические (макро- и микроскопические) признаки отека легких и нарушения обмена глутатиона - на 3 сут, при интоксикации ЦФ гистологические изменения тканей печени и снижение содержания трипептида в этом органе -в первые 3-12 ч.

Таблица 4

Влияние острых интоксикаций ксенобиотиками в дозах Ы350 на

уровень восстановленного глутатиона в «критических» тканях

Токсикант Орган Максимальное снижение Сроки проявления специфических эффектов интоксикации

Сроки Выраженность Длительность

Доксорубицин Сердце 5 сут 90,4 % > 7 сут 5 сут

Циклофосфан Печень Зч 70,4 % >24 ч < 1 сут

1,2-дихлорэтан Печень 3 ч 73,8 % 24 ч 20 мин

Паракват Легкие 3 ч 64,3 % 3 сут < 1 сут

Р-хлорвинилдихлорарсин Печень 3 ч 44,1 % 12 ч < 1 ч

Фенилгидразин Эритроциты 1 ч 3 ч 59,1 % >24 ч 1 ч

Тиопентал натрия Мозг 54,2 % 24 ч 10 мин

Этанол Печень 3 ч 54,5 % 24 ч 20 мин

Мозг 3 ч 40,5 %

Азалептин Мозг 3 ч 24,5 % 12ч 1 ч

1,1-диметилгидразин Печень 3 ч 22,2 % 6ч 4 ч

Фосфорилтиохолин Почки 3 ч 19,9% 24 ч 10 мин

Минимальное влияние на уровень глутатиона, напротив, отмечалось при острых интоксикациях медиаторными ядами и веществами, вызывающих угнетение функций ЦНС. Степень снижения концентрации ВГ' в тканях лабораторных животных при интоксикации этими агентами, как правило, не превышала 20-30 %, т.е. того уровня, который, по мнению ряда авторов, соответствует изменениям, характерным для адаптивного ответа со стороны системы глутатиона. Более того, умеренное снижение уровня ВГ при отравлении представителями этой группы (азалептин, 1,1-диметилгидразин, ФСХ) происходило существенно позднее (через 3-12 ч) сроков (от 10 мин до 3-4 ч) возникновения специфических эффектов действия токсикантов (кома, судороги и т.д.).

Все это свидетельствует о том, что нарушения системы глутатиоиа при отравлениях исследуемыми нейротоксикантами являлись вторичными вследствие нарушений регуляторных. функций ЦНС и последующих расстройств метаболизма ряда тканей, в первую очередь головного мозга.

Таким образом, повреждения системы глутатиона имеют различное значение в патогенезе острых отравлений ксенобиотиками с отличающимися механизмами токсического действия: они достаточно глубоко выражены и имеют патогенетическое значение в повреждении клеток при интоксикации ядами, обладающими высокой цитотоксичностъю. Все это позволяет судить об изменениях состояния системы глутатиона как о специфических, связанных с ответом организма на действие аг ентов, обладающих цитотоксическими свойствами. По-видимому, мнение о том, что повреждения системы глутатиона являются неспецифическими сдвигами, происходящими в условиях острого токсического воздействия практически любого ксенобиотика неверно, так как основывается чаще всего на определении ограниченного числа параметров системы (например, уровня восстановленного глутатиона или концентрации продуктов ПОЛ).

, Оценка влияния токсикантов только на уровень ВГ в тканях не может дать ответ на целый ряд практически важных (с точки зрения формирования подходов к поиску цитопротекторов и диагностики тяжести повреждения тканей) вопросов: о наличии нарушений состояния системы глутатиона и механизмах их реализации, о взаимосвязи этих сдвигов с пусковыми процессами реализации цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков.

Так, не смотря на различия специфических механизмов действия токсикантов, существует достаточно небольшое количество патогенетических механизмов поражения й гибели клеток:

1. активация свободнорадикальных процессов в клетке;

2. повреждающее действие избытка ионов Са+2 в клетке;

3. повреждения клеточных мембран;

4. первичное нарушение процессов биоэнергетики;

5. нарушения процессов синтеза белка и клеточного деления.

Проведенный анализ данных литературы указывает на взаимосвязь механизмов реализации цитотоксических эффектов и повреждений системы глутатиона. В свою очередь глубокое исследование ее состояния, связанное с изучением динамики изменений активности ферментов обмена глутатиона (ГР, ГП, Г-б-Ф-ДГ, ГТ) и сопряженных биохимических процессоз (интенсивности протекания процессов ПОЛ, состояния тиол-дисульфидного равновесия, активности каталазы) позволило выявить несколько механизмов реализации ци-тотоксического действия ксенобиотиков., связанных с нарушениями указанной биохимической системы (рис. 1):

1. Истощение запасов восстановленного глутатиона в результате его необратимого расходования при осуществлении глутатионовой конъюгации ксенобиотиков и (или) их метаболитов в связи с ограниченными возможностя-

ми клеток синтеза глутатиона de novo. По-видимому, этот механизм является одним из наиболее важных при реализации гепато- и нефротоксического действия изучаемых в нашем исследовании таких токсикантов, как дихлорэтан и циклофосфан, метаболиты которых конъюгируют с глутатионом;

Ксенобиотики

Так, в наиболее повреждаемых ДХЭ тканях печени после его введения в дозе 1Л>50 наиболее ранним-.(уже через 3 ч) и ярким показателем нарушений обмена глутатиона стало падение концентрации ВГ в 3,82 раза (р<0,05). При этом остальные изменения, указывающие на повреждения естественной системы цитопротекции, были, как правило, менее выраженными и проявлялись в более поздние сроки (через 6-12 ч) - снижение содержания белковых тиолов на 27,1 %; повышение уровня ДК в 1,48 раза, а МДА - в 3,87 раза; угнетение активности Г-6-Ф-ДГ и ГР в 1,26 и 1,66 раза, соответственно; снижение активности ГП и ГТ на 24,2 % и 14,3 %, соответственно. Примечательно, что и при

использовании ДХЭ в дозе 0,3 г/кг в тканях печени отравленных животных происходило достаточно существенное (в 3,62 раза ниже нормы) хотя и обратимое снижение содержания восстановленной формы трипептида, в то время как в изменениях активности большинства ферментов обмена глутатиона преобладали адаптивные сдвиги.

2. Интенсивная наработка активных форм кислорода (АФК) в результате метаболизма ксенобиотиков. Непременным условием действия цитохрома Р450, принимающего активное участие в метаболизме широкого круга токсикантов, является активации кислорода. Повышенная наработка АФК, ок-сидативное повреждение ими ряда липидных, белковых и нуклеиновых структур клетки изначально приводит к обратимому расходованию восстановленного глутатиона, как субстрата глутатионпероксидазной реакции, и переходу его в окисленную форму. Однако при более длительной или более мощной прооксидантной нагрузке возможно истощение резервов системы гес!-ох-циклирования глутатиона (относительный дефицит, а затем и падение активности глутатионредуктазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы вследствие расходования глюкозо-6-фосфата и снижения уровня НАДФН), а затем и уменьшение глутатионпероксидазной активности. Все это служит основой для перехода оксидативного стресса в декомпенсированную фазу в связи с невозможностью поддержания необходимого тканевого уровня восстановленного глутатиона. В нашем исследование это' положение нашло отражение в виде воздействия на активность ферментов системы глутатиона при интоксикации такими метаболизируемыми цитохромом Р450 токсикантами, как дихлорэтан, циклофосфан, паракват. Известно, что в организме существуют и другие ферментные системы, активирующие кислород при метаболизме ксенобиотиков (например, ксантиноксидаза);

Наиболее глубокие изменения состояния системы глутатиона при острых интоксикациях циклофосфаном отмечались в тканях печени крыс (органа с максимальной активностью микросомального окисления). Так, введение ЦФ в дозе 1ЛЭ5о вызывало падение уровня ВГ в тканях этого органа в 3,38 раза (р<0,05) ниже контроля уже через 3 ч, происходившее на фоне повышения концентрации МДА и ДК в 1,86 и 2,57 раза, соответственно, и падения активности ГП в 2,31 раза, каталазы - в 1,44 раза. Несмотря на наличие алкилирую-щих свойства у этого токсиканта максимальное снижение уровня СГ происходило лишь через 24 ч - на 28,1 % (р<0,05) ниже контрольных значений. Глубина изменений других показателей системы глутатиона (по "сравнению данными об активации свободнорадикальных процессов) также была менее выраженной: в 1,51 раза снижалась активность Г-6-Ф-ДГ, а активность ГР даже возрастала на 38,3 %, также как и ГТ - в 1,30 раза выше уровня контроля.

3. Третьей возможной причиной повреждения системы глутатиона является образование в организме свободнорадикальных промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков (например, карбониевого иона, глутатион-эписульфония или сульфоний катиона, соответственно, в условиях токсиче-

ского воздействия ДХЭ, ЦФ, ипритов, а также активной формы параквата), что также может привести к критическому снижению уровня восстановленного' глутатиона при относительном дефиците резервов глутатионредук-тазной и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназной активности (факторов, лимитирующих обмен глутатиона;

Одним из наиболее существенных из выявленных изменений при острых отравлениях паракватом явилось выраженное накопление продуктов ПОЛ в тканях легких отравленных животных, что подтверждает основную роль образующихся АФК в реализации пульмонотоксичес ких эффектов действия этого токсиканта. Так, после его введения в среднесмертельной дозе отмечалась выраженная и длительная активация липопероксидации в тканях легких, при этом содержание ДК в 1,55 раза (р<0,05) через 1 сут, а МДА в 1,97 раза (р<0,05) через 5 сут максимально превышало контрольный уровень. Накопление продуктов ПОЛ в тканях этого органа происходило даже на фоне первоначального, но обратимого повышения (р<0,05) активности как ферментов антирадикальной защиты (активность ГП, ГТ, катаяазы возрастала в 1,98, 1,60 и 1,94 раза, соответственно), так и ферментов восстановления глутатиона из окисленной формы (активность Г-6-Ф-ДГ и ГР увеличивалась в 1,56 и 1,91 раза); сохранения на близком к физиологическому уровне показателя тиол-дисульфидного обмена (отмечалось умеренное обратимое снижение концентрации СГ на 18,7 %). Тем не менее, «платой» за повышенную прооксидант-ную нагрузку на систему цитопротекции в тканях легких, связанную с образованием свободнорадикальпых продуктов метаболизма параквата, стало достоверное снижение уровня ВГ в 2,80 раза ниже контрольных значений. 4. В связи со значительной энергоемкостью процессов поддержания высокого уровня ВГ в тканях причиной истощения резервов системы цитопротекции в условиях токсического воздействия могут явиться и нарушения энергетического метаболизма клетки. Даже в физиологических условиях на поддержание высокого уровня и скорости обмена глутатиона в гепатоците расходуется до 30 % энергии макроэргов, а в таких клетках, как нейроны (расходующих более 50 % АТФ на поддержание ионных градиентов) или эритроциты (не обладающих системой митохондриального дыхания), интенсивность и концентрация ВГ на порядок более низкие (Кулинский В.И., 1990). Обмен глутатиона в тканях (как за счет биосинтеза de novo, так и за счет восстановления из окисленной формы) является энергоемким процессом и требует, по крайней мере, затрат 3 молекул АТФ на 1 молекулу субстрата. Кроме того, развитие различных форм гипоксии закономерно приводит к повышенной наработке АФК и активации свободнорадикальных процессов, связанной с целым рядом причин: переходом фермента обмена пуриновых оснований КСО (ксантиноксидазы) из Д-формы в О-форму и наработкой супероксидного иона этим энзимом (Антонов В.Г., 1997); утечкой АФК с цитохромоксидазы при формировании тканевой формы гипоксии; нарушениями процессов не только доставки кислорода тканям, но и его утилиза-

ции при тяжелых формах гемической, дыхательной или циркуляторной гипоксии (Лузиков В.Н., 1980; Лукьянова Л.Д. , 1987); снижение уровня у-аминобутирата, выполняющего антиоксидантные функции. Все это приводит к увеличению концентрации кислорода в зоне его свободнорадикаль-пых реакций. Гиперактивация свободнорадикального окисления и ПОЛ ми-тохондриальной мембраны приводят к усугублению угнетения клеточного дыхания, развитию энергодефицитных состояний и может способствовать формированию патогенетического порочного круга. По-видимому, эти изменения явились основой нарушений состояния системы глутатиона, в первую очередь, в тканях головного мозга и в эритроцитах при острых интоксикациях седативно-гипнотическими препаратами, ФСХ, НДМГ, а также в тканях внутренних органов при отравлениях ФГ и паракватом.

После введения параквата в полулегальной дозе на фоне развития токсического отека легких (через 3-5 сут) достаточно глубокое снижение уровня ВГ (р<0,05).определялось не только в легких, по и в остальных исследуемых тканях - в 1,39 раза (печень), в 1,36 раза (почки), в 1,35 раза (головной мозг) и в 1,76 раза (эритроциты), соответственно, ниже контрольных значений. Причиной данных изменений стало выраженное снижение активности ферментов, ответственных за восстановление глутатиона и сохранение, таким образом, нормальной концентрации ВГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатион-редуктазы. Она, соответственно, снижалась на 32,5 % и 18,1 % (в печени), на 29,0 % и 13,5 % (в почках), на 27,1 % и 15,2 % (в эритроцитах), что могло быть связано с истощением пула НАДФ-Н в условиях развития дыхательной гипоксии и истощения энергетических ресурсов системы защиты клетки.

Влияние глубокой гемической гипоксии, вызванной интоксикацией фенил-гидразином в полулетальной дозе, выразилось в виде достоверного (р<0,05) снижения содержания ВГ на 20,1% в тканях печени, 31,6 % - почек, в тканях головного мозга даже в 2,18 раза. Введение ФГ в полулетальной дозе сопровождалось выраженным образованием мет гемоглобина (—50 %) и развитием г емической гипоксии, признаками которой может служить и развитие судорог у части животных. Следствием энергодефицита тканей могло стать и снижение интенсивности обмена глутатиона. Наиболее отчетливо эти изменения проявились в тканях головного мозга, более умеренно в почках и печени. По-видимому, показателями реализации цитотоксических эффектов воздействия гипоксии на ткань головного мозга может служить не только более чем 2-х кратное снижение уровня ВГ и соответствующий рост концентрации МДА, но и достоверное снижение активности ГР на 20,8 % и выраженное снижение (р<0,05) активности ферментов антирадикальной защиты (ГТ - в 1,36 раза, ГГ1 - в 1,77 раза, каталазы - в 2,27 раза ниже контрольных значений).

5. Нарушения состояния естественной системы цитопротекции в условиях острого токсического воздействия могут быть вызваны снижением активности ряда ферментов обмена глутатиона в результате прямого повреждения ксенобиотиками, их метаболитами, свободными радикалами белковых

молекул или грубых расстройств процессов биосинтеза энзимов этой биохимической системы. По-видимому, наиболее ярко механизм повреждения системы глутатиона проявляется при нарушениях активности ГР и Г-6-Ф-ДГ (лимитирующих скорость обмена глутатиона в тканях) в условиях токсического действия ряда цитостатиков. В нашем исследовании примером реализации такого механизма повреждения системы глутатиона стало токсическое воздействие доксорубицина на активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

Особенностью нарушений состояния системы глутатиона в тканях сердца при острых интоксикациях доксорубицином явилась отстроченность выявленных изменений (через 5-7 сут после введения токсиканта в полулетальной дозе). При этом глубокое снижение уровня ВГ (с максимумом через 7 сут — в 10,4 раза (р<0,05) ниже уровня контроля) явилось следствием повреждающего воздействия ксенобиотика на ферменты восстановления глутатиона из окисленной формы (в большей степени на Г-б-Ф-ДГ, которая снижалась в 3,04 раза) и стало причиной срыва антирадикальной функции системы глутатиона и повторной активации свободнорадикальных процессов (через 7 сут концентрация МДА в 1,90 раза превышала контрольные значения).

6. Еще одним механизмом повреждения системы глутатиона может явиться критическое расходование ВГ в процессах репарации поврежденных токсикантами и их метаболитами биомолекул (белков, азотистых оснований нуклеиновых кислот, липидов). При этом истощение системы цитопротекции может происходить как в отдельных тканях, "так и даже типах клеток. А примерами реализации такого механизма могут служить факты выраженного снижения содержания ВГ в эритроцитах в результате его расходования на восстановление метгемоглобина при действии метгемоглобинобразова-теля фенилгидразина или в тканях печени животных, .отравленных Р-хлорвинилдихлорарсином вследствие утилизации глутатиона в процессах репарации тиоловых групп ферментов и липоевой кислоты.

Так, выраженность нарушений системы глутатиона, в первую очередь глубина снижения уровня ВГ, в тканях животных после введения (5-хлор-винилдихлорарсина достоверно коррелировала с изменениями уровня СГ, с которыми взаимодействует токсикант. При интоксикации ХВА в полулетальной дозе содержание глутатиона достоверно (р<0,05) снижалось на 44,1 % (печень), 31,3 % (почки), 53,9 % (эритроциты) и 18,0 % (головной мозг), при этом практически совпадая как по срокам, так и по глубине с падением уровня белковых тиолов (на 41,4 %, 31,3 %, 34,2 % и 10,0. % ниже показателей контрольных животных).

Проведенное исследование состояния системы глутатиона в эритроцитах животных при отравлении фенилгидразином указывает на то, что механизм повреждения системы также может быть связан со снижением уровня ВГ, расходующегося на восстановление метгемоглобина. Одним из наиболее ранних (через 3 ч) и ярких признаков интоксикации при отравлении этим агентом явилось

снижение содержание восстановленной формы глутатиона в эритроцитах отравленных крыс - в 2,45 раза (р<0,05) ниже контрольных значений после введения полулетальной дозы. Логичным будет предположить, что поддержание необходимого уровня ВГ будет требовать существенного напряжения со стороны системы глутатиона и большого расхода макроэргов, что не возможно при нарушении обменных процессов в клетках красной крови. Поэтому критическое снижение концентрации глутатиона в эритроцитах при интоксикации ФГ могло явиться основой его ярко выраженных гемолитических свойств.

По-видимому, в условиях токсического воздействия некоторых цитоток-сикантов могут быть задействованы не только один, но два и более механизма истощения системы глутатиона. Например, в условиях интоксикации хлорированными углеводородами (ДХЭ, ЦФ) отмечается необратимое расходование восстановленного глутатиона на конъюгацию с метаболитами, активация мик-росомального окисления с повышенной наработкой АФК и образование сво-боднорадикальных промехсуточных продуктов. Токсическое воздействие на организм метгемоглобинобразователя фенилгидразина, метаболизируемого цитохромом Р450, связано как с образованием свободнорадикальных метаболитов, так с развитием тяжелой гемической гипоксии, а также с расходованием глутатиона в эритроцитах на восстановление метгемоглобина.

Выделение механизмов повреждения естественной системы цитопротек-ции, основанное на данных динамического исследования не только уровня ВГ,-но и активности ферментов обмена глутатиона, а также показателей ПОЛ в критических тканях имеет существенное значение. Оно позволяет определить роль нарушений системы глутатиона в реализации цитотоксических эффектов ксенобиотиков, показать возможные маркеры цитотоксичности, а в дальнейшем сформулировать подходы к использованию цитопротекторов при отравлении тем или иным агентом. Все это позволяет рассматривать определение параметров, характеризующих состояние системы глутатиона в тканях отравленных животных в качестве перспективных методов оценки цитотоксических эффектов действия широкого круга токсикантов. При этом важное значение приобретает выделение маркеров повреждения системы глутатиона (табл. 5).

Данные табл. 5 не только позволяют сравнить выраженность цитотоксических свойств ксенобиотиков, но и указывают на маркер поражения системы глутатиона, определение которого уже может лечь в основу выявления механизма цитотоксического действия и поиска направлений цитопротекции.

В то же время использование понятий «критический орган» (т.е. тот орган, в котором отмечается наибольшая степень повреждения системы глутатиона) указывает на то, что глубина изменений указанной биохимической системы в различных тканях существенно различается. Это связано с тем, что возможность истощения системы глутатиона и запуск механизмов цитотоксичности зависит от ряда параметров как токсиканта, так и тканевых особенностей метаболизма ксенобиотиков и состояния обмена глутатиона:

Таблица 5

Возможные маркеры поражения системы глутатиона при острых отравлениях __ксенобиотиками с различными механизмами действия_

Токсикант «Критический» орган Максимальнее снижение уровня ВГ Механизм Маркер и его выраженность

Доксорубицин Сердце 90,4 % Повреждение ферментов обмена глутатиона Падение активности Г-6-Ф-ДГ в 3,0 раза

Циклофосфан Печень 70,4 % Глутагионовая конъюгация Снижение уровня глутатиона в 3,4 раза

1,2-дихлорэтан Печень 73,8 % Снижение уровня глутатиона в 3,8 раза

Паракват Легкие 64,3 % Образование сво-боднорадикальных метаболитов Повышение концентрации МДА в 2,0 раза, снижение уровня глутатиона в 2,8 раза

Р-хлорвинил-дихлорарсин Печень 44,1 % Расходование глутатиона на репарацию поЕреждеиных биомолекул Снижение уровня глутатиона в 1,8 раза

Фенилгидразин Эритроциты 59,1 % Снижение уровня глутатиона в 2,2 раза

Тиопентал натрия Мозг 54,2 % Нарушения биоэнергетики клеток Снижение уровня глутатиона

ФСХ Почки 19,9%

1. токсикокинетических и токсикодинамических параметров токсиканта - его распределения в организме и преимущественного накопления в тех или иных тканях, метаболических превращений ксенобиотика с образованием активных радикалов и АФК, способностью токсиканта вызывать формирование гипоксии, наличия определенных специфических механиз1м0в токсического действия.

Подтвердить данный тезис можно на примере токсического действия ци-тостатика доксорубицина, вызывающего ярко выраженное повреждение тканей миокарда, но не тканей паренхиматозных органов (табл. 6). В эксперименте на животных, отравленных данным агентом, было выявлено глубокое (практически 10-кратное) снижение уровня ВГ в тканях сердца, вызванное свободнорадикальным повреждением участкоз ДНК, кодирующих синтез

Г-6-Ф-ДГ, что приводило к падению активности фермента более чем в 3 раза. В тканях других органов, напротив, существенного уменьшения активности фермента не отмечалось (печень), или даже происходило ее увеличение (почки и головной мозг). Соответственно, и выраженность снижения концентрации ВГ (отмечавшегося лишь в тканях почек) было достаточно умеренным (на 38,3 %), да и происходило онэ в поздние сроки исследования. Все это позволяет расценивать выявленные изменения системы глутатиона в тканях почек, как адаптивный ответ на повреждающее воздействие циркуляторной гипоксии.

Таблица 6

Динамика изменений некоторых показателей системы глутатиона в тканях

различных органов при остром отравлении доксорубицином в дозе ЬР50

Сроки исследования Показатель Исследуемый орган

Сердце Печень Почки Головной мозг

Контроль ВГ, ммоль/г ткани 4,42 ±0,15 7,67 ±0,16 1,88 ±0,11 0,61 ± 0,07

1 сут 1,88 + 0,57* 8,60 ±0,22* 1,93 ±0,12 0,86 ±0,10

3 сут. 0,82 + 0,15* 7,98 ± 0,35 1,67 ±0,07 0,63 ± 0,06

5 сут 0,54 ± 0,14* 9,08 ±0,45* 1,16 + 0,12* 0,75 + 0,27

7 сут 0,42 + 0,10* 10,9 ± 1,17* 1,45 ±0,17* 0,79 ± 0,22

Контроль Г-б-Ф-ДГ, мкмоль/ (минт белка) 57,5 + 10,5 43,89 ± 6,66 38,84 ± 3,58 72,75 ± 5,72

1 сут 26,5 ± 4,2* 47,27 ± 5,34 29,92 + 5,48 72,38 ±5,39

3 сут 26,3 + 3,5* 42,48 ±3,36 46,72 ±6,88 83,77 ±3,1*

5 сут 20,0 + 2,4* 37,93 ±4,12 52,90 + 8,74* 77,54 ± 2,37

7 сут 18,9 + 2,4* 45,06 ±5,15 53,6 ±6,08* 85,8 ±5,54*

* - достоверность отличия р<0,05 по сравнению с группой контроля.

2. степень поражения системы глутатиона может зависеть и от интенсивности метаболизма ксенобиотиков в тканях. Классическим примером могут служить отравления токсикантами, метаболизируемыми микросомальными ферментами, активность которых в тканях существенно различается (максимальна в тканях печени и почек, значительно ниже в других тканях) (Ар-чаков А.И., 1975; Арчаков А.И., 1988).

Механизм цитотоксического действия циклофосфана тесно связан С метаболизмом ксенооиотика, осуществляемым цитохромом I .}а в дальнейшем с выраженным расходованием ВГ (в реакциях конъюгации метаболитов ксенобиотика и восстановления образующихся в результате работы микросо-мальных оксигеназ АФК). Полученные данные о влиянии острых отравлений ЦФ на уровень глутатиона в тканях животных во многом отражают и существенные межтканевые различия в скорости протекания процессов микросо-

мального окисления (табл. 7). Так, после использования максимальной дозы ксенобиотика в тканях печени животных (характеризующихся максимальной активностью цитохрома Р45о) отмечалось раннее (через 3 ч) и наиболее глубокое (в 4,32 раза) достоверное снижение уровня ВГ. Снижение уровня ВГ в тканях почек (где активность микросомальных оксигеназ, по сравнению с тканями печени, существенно ниже) было более умеренным (в 2,12 раза). А в тканях головного мозга, где активность микросомальных ферментов минимальна, изменения уровня ВГ вообще отсутствовали. Подобная тенденция влияния ксенобиотика на глубину снижения уровня глутатиона (печень>почки>головной мозг) отмечалась и при использовании меньших доз токсиканта.

Таблица 7

Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона в тканях

белых беспородных крыс при остром отравлении ЦФ (ммоль/г ткани)

Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

Печень Почки Головной мозг

Контроль 10,77 + 0,72 7,28 ±0,31 3,40 ±0,19

ЦФ, 400 мг/кг Зч 2,49 ±0,31* 3,89 + 0,23* 2,99 ±0,41

6ч 2,68 ± 0,44* 3,43 ± 0,46* 3,14 + 0,39

12ч 3,43 ± 0,29* 3,46 ± 0,42* 3,11 ±0,07

24 ч 3,26 + 0,29* 3,62 + 0,48* 3,05 + 0,06

ЦФ, 200 мг/кг Зч 3,19 ±0,44* 3,97 ± 0,45* 3,22 ±0,31

6 ч 4,43 ± 0,32* 4,61 ± 0,32* 3,14 ±0,24

12 ч 4,51 ±0,47* . 3,90 ±0,45* 2,96 ±0,14

24 ч 5,55 + 0,86* 4,97 + 0,56* 3,50 ±0,15

' ЦФ, 60 мг/кг 3 ч 5,19 ±0,39* 4,27 ± 0,38* 3,41 ±0,27

6ч 4,99 ±0,30* 4,64 + 0,42* 3,29 ±0,14

12ч 5,35 ± 0,26* 4,61+0,44* 3,48 ± 0,36

24 ч 7,00 + 0,44* 5,51 + 0,36* 3,17 ±0,21

* - достоверность отличия р<0,05 по сравнению с группой контроля.

3. выраженность повреждения системы глутатиона (в первую очередь, степень снижения уровня ВГ) в условиях отравления цитотоксическими агентами зависит и от скорости обмена глутатиона в тканях конкретного органа. Содержание восстановленного глутатиона и интенсивность его обмена в тканях печени на порядок выше, чем в тканях головного мозга (Meister А., 1976).

Так, в условиях острых отравлений седативно-гипнотическими препаратами лидирующим механизмом повреждения системы глутатиона является механизм, связанный с нарушениями процессов биоэнергетики. По-видимому, глубина цитотоксического повреждения различных тканей в условиях воздей-

ствия гипоксии может, по крайней мере, частично, быть связана с различиями в интенсивности обмена глутатиона и его уровня в этих тканях.

По выраженности снижения уровня глутатиона при отравлении седатиа-но-гипнотическими препаратами ткани выстраивались в следующий ряд: головной мозг > эритроциты > почки >печень (табл. 8). Это распределение, как оказывается, обратно пропорционально интенсивности обмена глутатиона в этих тканях (Meister А., Anderson М.Е., 1983). При отравлении тиопенталом натрия в полулетальной дозе снижение концентраций ВГ составляло: в головном мозге - в 2,18 раза, в эритроцитах - в 1,73 раза, в почках - в 1,22 раза и в 1,40 раза в тканях печени; при интоксикации этанолом - в 1,80 раза, 1,78 раза, 1,26 раза и 2,19 раза, соответственно; после введения азалептина в полулетальной дозе - 1,33 раза, 1,27 раза, 1,15 раза и 1,11 раза, соответственно. Данные изменения легко объяснимы с точки зрения интенсивности обмена глутатиона, который в тканях печени и почек по сравнению с эритроцитами и головным мозгом осуществляется более чем в 10 раз интенсивнее. Кроме того, концентрация ВГ в тканях печени приблизительно в 2 раза выше, чем в почках и в 4-5 раз выше, чем в головном мозге.

Таблица 8

Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона в тканях различных органов при остром отравлении нейротоксикантами в дозах LD5q

(ммхэль/г ткани или мкмоль/г гемоглобина)

Группа исследования Сроки Исследуемый орган

Печень Почки Головной мозг Эритроциты

Контроль 9,27 ± 0,72 4,27 ±0,13 1,29 + 0,03 6,09 + 0,63

Тиопентал натрия 3 ч 8,80 ± 0,66 3,80 ±0,10* 0,59 ±0,05* 4,18 ±0,56*

6ч 8,41 ± 1,0 3,49 ±0,15* 0,76 ± 0,06* 3,51 ±0,51*

12 ч 6,60 ± 0,50* 3,85+0,16* 0,60 + 0,07* 4,17 ±0,63*

Этанол Зч 4,22 ± 0,26* 3,57 ±0,15* 0,77 ±0,10* 3,43+0,51*

6ч 6,05 + 0,35* 3,38 ±0,18* 0,92 ±0,03* 4,41 ±0,26*

12 ч 8,61 ± 0,44 3,75 + 0,19* 0,96 ± 0,03* 4,97 ±0,55*

Азалептин 3 ч 9,11 ±0,33 3,72 ±0,05* 0,97 ± 0,08* 5,15 + 0,12*

6 ч 8,34 ±0,31* 4,19 ±0,22* 1,13 ±0,03* .5,57 ±0,30

12 ч 9,94 ±0,32* | 3,80 ±0,15* 1,20 ±0,03* 4,81+0,43*

* - достоверность отличия р<0,05 по сравнению с группой контроля.

Существенным исключением из полученной закономерности явился факт более глубокого снижение уровня ВГ в тканях печени при отравлениях тиопенталом натрия и, особенно, этанолом. Это исключение вполне разрешимо, учитывая участие микросомальных оксигеназ печени в метаболизме этих ксенобиотиков. Однако это исключение из одной закономерности в то же время является подтверждением предыдущего положения о том, что повреждение системы глутатиона может быть связано с наработкой АФК микросомальными

ферментами, активность которых в тканях печени существенно выше по сравнению с другими органами.

4. выраженность и направленность изменений системы глутатиона зависит и от дозовых нагрузок - если использование достаточно высоких доз ксенобиотика может вызывать истощение системы глутатиона, то введение меньших доз может даже сопровождаться адаптивной ее активацией.

Так, экспериментальные данные о динамике изменений ряда параметров системы глутатиона в тканях печени животных при острых интоксикациях дихлорэтаном (табл. 9) указывают на то, что направленность этих сдвигов существенно зависит от величины введенной дозы токсиканта.

Таблица 9

Динамика изменений некоторых показателей системы глутатиона в тканях пе-

чени при остром отравлении дихлорэтаном в различных дозах

Доза | Сроки Исследуемый орган

ВГ, ммоль/ г ткани Г-6-Ф-ДГ, мкмоль/ (минт белка) ГР, мкмоль/ Гминт белка) ГТ, мкмоль/ (минт белка)

Контроль 12,71 ±0,56 51,70 ± 1,23 139,8 ± 10,8 452,5 ± 20,6

1500 мг/кг 1,5 ч 4,89 ± 0,47* 45,04 ±4,64 103,8 + 9,3* 433,6 ±21,9

3 ч 2,71 +0,51* 43,05 + 3,87* 103,7 ± 12,4* 427,8 ± 12,4

6 ч 2,06 ± 0,40* 33,66 + 5,23* 123,6 ± 12,0 423,9 ± 12,7

600 мг/кг 3 ч 3,33 ±0,58* 47,18 + 3,81 106,6+4,6* I 387,9 ± 22,6*

6 ч 4,05 ± 0,67* 48,44 ± 1,60 95,9 ± 3,7* 406,5 ± 15,3*

12 ч 8,81 +0,87* 40,82 ±6,31* 84,2 ±9,8* 341,1 ± 10,2*

24 ч 9,55 ±0,67* 52,53 ± 5,16 105,9 ± 11,3* 356,6 ±9,8*

300 мг/кг 3 ч 3,51 ±0,46* 56,01 + 5,42 165,3+ 13,0* 569,7 ±23,6*

6 ч 6,71 ± 0,34* 56,37 ±6,41 141,7± 13,6 489,9 ± 22,4

12 ч 10,15 + 0,52* 53,69 ± 1,21 136,0 ± 10,0 437,7 ± 18,8

24 ч 15,31 ±0,59* 54,68 ±5,99 132,9 ±9,1 490,9 ± 12,5*

* - достоверность отличия р<0,05 по сравнению с группой контроля.

При использовании ДХЭ в максимальной дозе в тканях печени отмечалось снижение концентрации ВГ в 4,69 раза, затем угнетение активности ферментов системы глутатиона, в первую очередь, лимитирующих уровень восстановленной формы трипептида в тканях (Г-6-Ф-ДГ - на 34,9 %, а ГР - на 25,8 %), и, наконец, происходил рост содержания продуктов ПОЛ и нарушения тиолдисульфидного равновесия в тканях. Все этя сдвиги указывают па крайнее истощения функциональных возможностей системы цитопротекции в условиях интоксикации ДХЭ в дозе 1,5 г/кг. Применение токсиканта в дозе 300 мг/кг вызывало качественно иные по направленности изменения состояния системы глутатиона. Так, после первоначального снижения концентрация ВГ в тканях печени возрастала даже выше значений интактного контроля на 20,5 %, в ранние сроки отмечалось и повышение активности ферментов системы глу-

татиона: ГР - на 18,9 % и ГТ- на 25,9 %. Таким образом, при отравлении ДХЭ в относительно малых дозах отмечается адаптивная активации системы естественной цитопротекции, которая может сменяться угнетением лишь при увеличении вводимой дозы ксенобиотика.

По-видимому,- объяснение этих фактов тесно связано с особенностями метаболизма ксенобиотика и ролью системы глутатиона в этих процессах. Дихлорэтан на первом этапе метаболизируется цитохромом Р450, при этом происходит образование реакционно-способных метаболитов токсиканта и АФК. Первые под воздействием ГТ вступают в реакцию конъюгации с ВГ, а последние могут ферментативно восстанавливаться при участии ГП. И тот, и другой процессы в конечном итоге сопровождаются снижением уровня восстановленной формы глутатиона. При повышении дозовой нагрузки в условиях интоксикации дихлорэтаном создаются предпосылки к функциональной недостаточности конъюгирующей функции печени, следствием чего является и алки-лирование ряда ферментов обмена глутатиона (таких, как Г-6-Ф-ДГ, ГР, ГТ) и уменьшение их активности. Однако при интоксикации меньшими дозами ДХЭ рост концентрации окисленной формы глутатиона может привести к адаптивным изменениям системы и повышению активности Г-6-Ф-ДГ, ГР, ГТ и даже уровня ВГ выше контрольных значений.

Глубине резервов естественной системы цитопротекции принадлежит решающее значение в защите клеток от повреждающего действия широкого круга токсикантов. Подобный адаптивный ответ системы глутатиона (в виде активации не только ферментов конъюгации и антирадикальной защиты, но и энзимов восстановления глутатиона) на воздействие относительно малых доз ксенобиотиков отмечался и при использовании целого ряда других токсикантов - циклофосфана, (3-хлорвинил-дихлорарсина, 1,2-диметилгидразина, тио-пентала натрия, этанола и др. Дальнейшее даже небольшое (2-3-кратное) увеличение дозы агентов, обладающих ярко выраженными цитотоксическими свойствами (ЦФ, ХВА, ДХЭ, ПТ, ДР) приводило к срыву функциональных возможностей системы глутатиона.

Таким образом, полученные данные полностью опровергают представление об изменениях системы глутатиона, как о неспецифических, происходящих при воздействии практически любого токсиканта. Напротив, выраженность и направленность сдвигов системы глутатиона в полной мере отражает как специфические особенности действия токсиканта (токсикокинетические, токсикодинамические, дозовые, механизмов действия и т.д.), так и собственно обмена глутатиона в различных тканях.

Сведения об особенностях изменений состояния системы глутатиона в . тканях животных при острых отравлениях ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия и выраженностью цитотоксических свойств имеют не только сугубо теоретическое значение, связанное с расширением наших представлений об особенностях функционирования естественной системы цитопротекции, но и существенное практическое значение.

Влияние фармакологических препаратов на состояние системы глутатиона в тканях отравленных животных

Комплексное изучение системы глутатиона может быть положено в основу поиска дитопротекторов. Таким образом., открывается перспектива использования таких препаратов, патогенетическая направленность действия которых будет связана с коррекцией состояния естественной системы цитопро-текции. При этом, основываясь на выявленных различиях в пусковых механизмах воздействия цитотоксических агентов на состояние системы глутатиона, поиск препаратов цитопротекции при воздействии конкретного агента может быть построен с учетом его специфичности воздействия на естественную систему защиты клетки. При этом и подходы к поиску новых препаратов фармакологической защиты клетки в каждом конкретном случае могут существенно отличаться, что, по-видимому, позволит добиться и лучшей эффективности проводимой терапии. Обобщение этих направлений поиска препаратов цитопротекции, основанное на выявленных пусковых механизмах повреждения системы глутатиона, приведено ниже (табл. 10).

Таблица 10

Возможные направления поиска цитопротекторов, корригирующих состояние

системы глутатиона

Механизм повреждения системы глутатиона Механизм действия цитопротектора Примеры

Истощение запасов восстановленного глутатиона при осуществлении глутатионо-вой конъюгации препараты экзогенного глутатиона; предшественники синтеза глутатиона эфиры глутатиона ацетилцистеин, глицин

Критическое расходование ВГ на процессы репарации поврежденных биомолекул

Интенсивная наработка активных форм кислорода в результате метаболизма ксенобиотиков антиоксиданты аскорбиновая кислота, а-то'коферол, убихинон, липоевая кислота и др.

Образование свободноради-кальных промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков антиоксицанты - ловушки свободных радикалом; комплексообразователи мексидол, трисан и др. ЭДТА, кардиоксан

Нарушения энергетического обмена антигипоксапты реамберин, цитофла-вин. амтизол

Прямое повреждение или снижение активности ряда ферментов обмена глуга-тиона индукторы белкового синтеза; экзогенное введение продуктов реакции этомерзол, беметил и т.п. эфиры глутатиона

Правомочность таких подходов к поиску препаратов цитопротекции подтверждается полученными экспериментальными данными.

Так, коррекция цитотохсических эффектов действия циклофосфана представляется достаточно сложной с учетом комплекса механизмов повреждения системы глутатиона. В результате метаболических превращений этого токсиканта, происходящих с участием цитохрома Р450, идет образование сво-боднорадикальных промежуточных продуктов и АФК, оказывающих повреждающее действие на белки и нуклеиновые кислоты. Кроме того, в тканях печени, принимающей непосредственное участие в метаболизме ЦФ, происходит существенное расходование ВГ в результате конъюгации, а также имеет место повреждение ряда липидных структур клеток свободными радикалами, в том числе развиваются процессы нарушения тканевого дыхания.

Поэтому в качестве препаратов фармакологической коррекции состояния системы глутатиона в тканях отравленных ЦФ животных, согласно приведенной выше схеме, были использованы препараты экзогенного глутатиона (изопропиловый эфир глутатиона), антиоксиданты (трисан, мексидол) и анти-гипоксант ремаксол. Как обсуждалось выше, одним из показателей при оценке цитопротекторной активности фармакологических препаратов является их влияние на содержание ВГ в тканях отравленных животных.

Таблица 11

Влияние препаратов коррекции на динамику изменений концентрации ВГ в тканях крыс при остром отравлении циклофосфаном в дозе Ь05о

(ммоль/г ткани или мкмоль/г гемоглобина)

Группа исследования Исследуемый орган

Печень Почки Эритроциты

Контроль 10,77 + 0,72 7,28 ±0,31 8,82 ± 0,66

я •в< й о ■ о Ь •а< я 8 ° 5 ° й ^ в Без лечения 12 ч 4,51 ±0,47* 3,90 ± 0,45* 4,36 ± 0,60*

24 ч 5,55 ± 0,46* 4,97+0,56* 4,49 ± 0,43*

Мексидол 12 ч 7,84 ± 0,23*# 7,77 ± 0,20# 5,29 ± 0,22*

24 ч 5,50 ±0,21* 9,14 ± 0,76*# 6,08 ± 0,32*#

Изопропилглутатион 12 ч 6,74 ± 0,29*# 9,78 ± 1,01*# 6,74 + 0,30*#

24 ч 7,17 ± 0,23*# 10,81 ± 1,29*# 5,73 ±0,26*#

Ремаксол 12 ч 7,61 ± 0,34*# 7,23 ± 0,74# 7,3 8 ± 0,46#

24 ч 5,61 ±0,35* 7,49 ± 0,98# 7,12 + 0,78#

Трисан 12 ч 5,44 ± 0,28* 10,27 ± 1,27*# 7,62 ± 0,43#

24 ч 6,99 ± 0,38*# 10,89 ± 1,10*# 7,25 ±0,34#

* - достоверность отличия р<0,05 по сравнению с группой контроля.

* - достоверность отличия р<0,05 по сравнению с группой отравленных животных без коррекции.

Все препараты частично предотвращали снижение содержания ВГ в тканях печени и в эритроцитах отравленных ЦФ животных, а также полностью его предупреждали в тканях почек (табл. 11). По сравнению с показателями не получавших препаратов коррекции отравленных крыс на фоне применения

мексидола концентрация ВГ достоверно возрастала у животных в 1,74, 1,84 и 1,35 раза (печень, почки, эритроциты); эфира глутатиона - в 1,49, 2,51 и 1,55 раза; ремаксола - в 1,69, 1,85 и 1,69 раза; трисана - в 1,26, 2,63 и 1,75 раза, соответственно. Однако наиболее выраженное воздействие на состояния системы глутатиона отмечалось при использовании изопропилового эфира глутатиона. Оно позволяло добиться не только наиболее длительного по времени предупреждения снижения уровня ВГ в тканях печени (тогда как действие ан-тигипоксантов и антиоксидантов было обратимо), но и максимально предупреждало накопление продуктов ПОЛ в тканях, а также оказывало индуцирующее действие на глутатион-8-трансферазу и глутатионпероксидазу. Все эти данные не только подтвердили лидирующую роль срыва механизмов глу-татионовой конъюгации при реализации цитотоксических эффектов действия ЦФ, но и дают указание на то, что дальнейшим направлением поиска наиболее эффективных средств цитопротекции в условиях острых интоксикаций ЦФ может явиться использование соединений, повышающих уровень глутатиона в тканях. Эти положения подтверждаются и доступными сведениями о новых направлениях поиска антидотных средств поражения ипритами, в которых основной акцент исследования сделан на синтез новых тиолсодержащих препаратов (РаШак 11., 2004).

Таблица 12

Влияние фармакологической коррекции на уровень восстановленного глутатиона при остром отравлении тиопенталом натрия в дозе LD50 _(ммоль/г ткани или мкмоль/г гемоглобина)__

Средство коррекции Исследуемый орган

Токсикант Сроки Головной мозг Эритроциты

Контроль 1,29 ±-0,03 6,09 ± 0,63

а 1 СЗ Без коррекции 6ч 0,76 ± 0,06* 3,51 ±0,51*

12 ч 0,60 ± 0,07* 4,17 ±0,63*

Аскорбат 6ч 0,77 ± 0,05* 4,29 ±0,55*

3 12 ч 0,73 ± 0,05 *# 4,17 ±0,49*

1 Пирацетам 6ч 0,71 ±0,08* 4,45 ± 0,76*

с 12 ч 1,02 ± 0,09*# 5,82 ± 0,75#

Н Цитофлавин 6 ч 0,88 ± 0,05*# 4,75 ± 0,60*#

12ч 1,02 ± 0,06*# 4,19 ±0,57*.

* - достоверность отличия р<0.05 по сравнению с группой контроля.

'* - достоверность отличия р<0.05 по сравнению с группой отравленных животных

без коррекции.

Напротив, при острых интоксикациях седативно-гипнотическими препаратами (в частности, тиопенталом натрия) ведущим механизмом повреждения системы глутатиона и реализации цитотоксических эффектов является развитие гипоксии и энергодефицита тканей. Но в настоящее время в состав схем

медикаментозной терапии этих форм интоксикаций включены только антиок-сидантные препараты (Лужников Е.А., 2000). Однако, как показало проведенное исследование, использование в этих условиях антигипоксантов (пирацета-ма, цитофлавина) не только оказывало положительное действие на ряд показателей системы глутатиона (в т.ч. на уровень ВГ, концентрацию продуктов ПОЛ, активность ГР, Г-6-Ф-ДГ, ГП) в тканях головного мозга и в эритроцитах отравленных животных, но и выраженность этого эффекта у антигипоксантов порой превосходила таковую у антиоксиданта - аскорбиновой кислоты (табл. 12).

При сочетанном использовании фармакологических препаратов и окси-генотерапии, лишь применение метаболического антигипоксанта цитофлавина сопровождалось потенцированием протекторных эффектов действия кислорода, тогда как у антиоксидантов и 02 проявлялись даже антагонистические взаимоотношения.

Таким образом, система глутатиона по многим параметрам соответствует понятиям скрининговой системы при.поиске новых средств цитопротекции:

- механизмы нарушений состояния системы глутатиона находятся в тесной взаимосвязи со специфическими механизмами реализации цитотоксических эффектов действия широкого круга ксенобиотиков;

- наличие корреляций между глубиной и направленностью изменений системы глутатиона и величиной вводимой дозы токсиканта;

- совпадение во времени и месту («критическая ткань») максимальной выраженности нарушений естественной ..системы цитопротекции в тканях и цитотоксических явлений.

Состояние системы глутатиона в эритроцитах пациентов с острыми

отравлениями веществами седативно-гипнотического действия

Другим перспективным направлением практического использования показателей системы глутатиона является возможность оценки с их помощью тяжести цитотоксических поражений и их исходов в клинике острых интоксикаций. Последнее положение было отработано нами в клинике острых интоксикаций седативно-гнпнотическими веществами (наркотические препараты, барбитураты, транквилизаторы, антидепрессанты, этанол)

Исследование динамики изменений содержания ВГ в эритроцитах пациентов с острыми тяжелыми отравлениями седативно-гипнотическими препаратами позволило выявить наличие снижения данного показателя уже в первые часы нахождения пациентов в стационаре. Глубина снижения на 1-2 сут отражала степень тяжести интоксикации, а отсутствие положительной динамики на 2-3 сут явилось прогностически неблагоприятным признаком. Так, у выживших пациентов по сравнению со значениями доноров максимальное снижение уровня ВГ на 38,4 % (мужчин) и 55,2 % (женщины) отмечалось в 1-е сут, а в дальнейшем имелась тенденция к частичному восстановлению данного показателя. У погибших лиц истощение содержания ВГ даже в 1-е сут было

более значительным - на 41,9 % (мужчины) и 71,3 % (женщины), в более поздние сроки указанное снижение прогрессировало до наступления летального исхода. Уже на 2 сут уровень ВГ у выживших пациентов в 1,99 раза (мужчины) и 1,77 раза (женщины) достоверно (р<0,05) превышал показатель погибших; на 3 сут, соответственно, в 2,09 и 3,41 р;1за.

Существенные отличия отмечались и в динамике изменений активности ГП в эритроцитах выживших и погибших пациентов с острыми отравлениями седативно-гипнотическими препаратами. У первых после первоначального угнетения (р<0,05) с максимумом на 1-2 сут (на 26,8 % у мужчин и на 21,6 % у женщин) к 3 сут Отмечалось восстановление активности фермента до уровня нормы. В эритроцитах погибших лиц глубина снижения активности ГП, начиная с 1-2 сут, была более выраженной, а тенденция к ее восстановлению отсутствовала. Таким образом, глубина снижения активности ГП в эритроцитах на 1-2 сут нахождения в стационаре и наличие (отсутствие) динамики к повышению (восстановлению) активности фермента в более поздние сроки явились надежными диагностическими и прогностическими показателями.

В эритроцитах выживших пациентов в течение 1 и 2 сут нахождения в стационаре активность ГР сохранялась на уровне, характерном для здоровых лиц, что явилось свидетельством сохранения резервов системы глутатиона. В эритроцитах погибших лиц, напротив, начиная с 1 сут нахождения в стационаре, происходило значительно снижение активности фермента, усиливающееся во времени. Сам факт угнетения активности ГР в эритроцитах в ранние сроки тяжелых отравлений веществами седативно-гипнотического действия, по нашему мнению, явился прогностически неблагоприятным признаком исхода интоксикации.

Степень активации процессов ПОЛ в эритроцитах пациентов с острыми отравлениями седативно-гипнотическими препаратами не только отражала тяжесть интоксикации, но и свидетельствовала о сохранности резервов всей системы глутатиона. Во-первых, по сравнению с показателями здоровых доноров концентрация МДА в эритроцитах выживших пациентов максимально возрастала в 1,12+2,47 раза, против 1,944-4,01 раза у погибших больных. Во-вторых, приблизительно у 80 % умерших пациентов уже на 1-2 сут нахождения в стационаре концентрация МДА в эритроцитах достигала значений, превышающих 10,0+10,5 нмоль/г гемоглобина. Данный уровень можно признать критическим, свидетельствующим о необратимом истощении системы глутатиона и, по-видимому, являющимся абсолютно прогностически неблагоприятным признаком.

Примечательно, что даже, несмотря на, казалось бы, умеренную выраженность цитотоксических повреждений в условиях экспериментальных интоксикаций, приведенная схема использования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов с острыми отравлениями веществами седативно-гипнотического действия для оценки тяжести и прогноза исхода интоксикации (табл. 13) имеет важное значение в связи с крайне высокой частотой и деталь-

Таблица 13

Схема использования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов с острыми отравления веществами

седативно-гипнотического действия для оценки тяжести и прогноза исхода интоксикации

№ Исследуемый показатель Значения нормы Течение и исход интоксикации Сроки исследования

Благоприятные Неблагоприятные

1 Восстановленный глутатион (мкмоль/г гемоглобина) м. 5,18-6,38 ж. 7,46 - 8,66 м. 3,56-4,29 ж. 3,61-4,19 м. <3,36 ж. <2,31 1-2 сут

Динамика к повышению Отсутствие динамики к повышению 2-3 сут

2 Сульфгидрильные группы белков (мкмоль/г гемоглобина) м. 4,95-6,25 ж. 5,58-6,88 м. 2,51-3,34 ж. 1,96-2,55 м. <2,17 ___ ж. <1,50 Отсутствие динамики к повышению 1-2 сут

Динамика к повышению 2-3 сут

3 Малоновый диальдегид (нмоль/г гемоглобина) м. 5,16-6,38 ж. 3,04-4,06 м. < 8,70 ж. <8,55 м.> 11,00 ж. >10.00 1 сут

4 Глгакозо-б-^осфат-дегидрогеназа (мкмоль/(мин-г гемоглобина) м. 4;93 -6,17 ж. 5,78 - 6^88 м. >4 19 ж. > 3,93 < з 49 ж. <з',19 2 сут

Динамика к повышению (восстановлению) Отсутствие динамики к повышению 2-3 сут

5 Глутатионредуктаза (мкмоль/(мин-г гемоглобина) м. 185 -233 ж. 184-242 > 150 <120 2-3 сут

Отсутствие угнетения активности Наличие угнетения активности 1-2 сут

б Глутатионпероксидаза (мкмоль/(миит гемоглобина) м. 4,90-5,38 ж. 5,96 - 7,28 м. >4,19 ж. >3,93 м. <3,49 ж. <3,19 2 сут

Динамика к повышению (восстановлению) Отсутствие динамики к повышению 2-3 сут

7 Катал аза (мкмоль/(минт гемоглобина) м. 27,0 - 29,2 ж. 36,5-41,3 Отсутствие угнетения активности м. <18,1 ж. < 20,9 1-3 сут

костью при этих формах интоксикаций (Литвинов H.H., 1997). Определение глубины нарушений ряда показателей системы глутатиона (ВГ, СГ, МДА, ГР, Г-6-Ф-ДГ, и каталазы) в эритроцитах пациентов с острыми отравлениями седа-тивно-гапнотическими препаратами становится информативным уже в 1-2 с^т при оценке степени тяжести, а динамика их изменений на 1-3 сут — при прогнозе исхода отравления, т.е. в те сроки, когда большинство лабораторных и инструментальных методов исследования не позволяют в полной мере дать ответ на эти вопросы.

Кроме того, экспериментальные данные о высокой корреляции изменений состояния системы глутатиона в тканях внутренних органов и в эритроцитах животных при отравлениях циклофосфаном, доксорубицином позволяют с перспективой оценивать возможность клинического использования показателей этой биохимической системы в клетках крови пациентов, получающих ци-. тостатики, с целью прогноза развития осложнений (Аксенов В.В., 2004) и, возможно, индивидуализации схемы проводимой терапии с учетом личных особенностей функционирования системы цитопротекции. Подобные закономерности, отмеченные нами при экспериментальном изучении острых отравлений ß-хлорвинилдихлорарсином, указывают и на возможность использования определения показателей системы глутатиона в эритроцитах п качестве лабораторных тестов оценки состояния здоровья персонала объектов по уничтожению химического оружия (Глушков С.И., 2003).

Приведенные данные о наличии положительных высоких корреляций между изменениями состояния системы глутатиона в эритроцитах и тканях внутренних органов лабораторных животных при применении фармакологических средств указывают и на возможность использования показателей системы глутатиона клеток крови человека при оценке эффективности назначения ряда цитопротекторов в клинике. Подобная высокая информативность изменений системы глутатиона в эритроцитах при оценке тяжести состояния пациентов может лечь в основу использования показателей данной системы в скрининге клинической эффективности цитопротекторов. Хотя это положение было апробировано лишь на примере использования цитофлавина (комплексного препарата, состоящего из сукцината, рибоксина, рибофлавина и никотинами-да) в клинике острых интоксикаций седативно-гипнотическими препаратами, оно может стать основой для клинической оценки свойств цитопротекторов при проведении полихимиотерапии и отравлениях цитотоксическими агентами.

Таким образом, изучение состояния системы глутатиона в условиях острого токсического воздействия существенно расширяет наши представления о механизмах цитотоксичности и естественной цитопротекции; может стать основой для совершенствования мероприятий, связанных с поиском новых средств цитопротекции и оценки их эффективности в условиях эксперимента и клиники; может стать основой использования новых лабораторных приемов

клинической оценки тяжести цитотоксических поражений, их профилактики и лечения.

ВЫВОДЫ

1. Острые интоксикации регуляторными ядами (седативно-гипнотические препараты, вещества с возбуждающим влиянием на ЦНС) в диапозоне доз от 0,3 1ЛЭ30 до 1ЛЭ50 оказывают возмущающее воздействие на состояние системы глутатиона в тканях отравленных животных, что проявляется в виде умеренного и обратимого снижения содержания ВГ (на 20-40 % ниже уровня контроля) на фоне активации ферментов обмена глутатиона (ГП, ГР, Г-б-Ф-ДГ) и сохранности функций антирадикальной защиты и поддержания тиол-дисульфидного равновесия.

2. При острых отравлениях веществами с выраженными цитотоксическими свойствами как в относительно малых (0,3 ЬО;о), так и среднесмертельных дозах в тканях лабораторных животных отмечаются глубокие нарушения системы глутатиона, что проявляется в виде выраженного снижения уровня ВГ (в 2-10 раз ниже контроля), угнетения-активности ферментов обмена глутатиона и срыва гомеостатических функций этой биохимической системы.

-3. Сроки и выраженность нарушений системы глутатиона (степень снижения содержания ВГ и активности глутатион-зависимых ферментов) в тканях отравленных животных тесно связаны с реализацией цитотоксических эффек тов действия ксенобиотиков.

4. Самостоятельными пусковыми механизмами повреждения системы глутатиона являются:

- истощение запасов восстановленного глутатиона при осуществлении глу-татйоновой конъюгации;

- повышенная наработка активных форм кислорода при относительной недостаточности резервов активности глутатионпероксидазы и ферментов восстановления глутатиона (глутатионредуктазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

- образование в организме свободнорадикальных промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков и критическое снижение уровня восстановленного глутатиона;

- развитие нарушений энергетического метаболизма клеток и тканей;

- прямое повреждение ферментов обмена глутатиона или нарушения процессов их биосинтеза;

- критическое расходование ВГ на поддержание нативной структуры биологически значимых макромолекул.

5. Применение антидотов и средств патогенетической терапии приводит к коррекции ряда нарушений системы глутатиона в тканях отравленных животных, что позволяет использовать показатели этой биохимической систе-

мы при скрининговой оценке цитопротекторных свойств антидотов, средств патогенетической и симптоматической терапии.

6. Принципиальными направлениями поиска новых цитопротекторных препаратов, действие которых связано с восстановлением состояния системы глутатиона, является синтез антиоксидантов, антигипоксантов, комплексо-образующих соединений, препаратов экзогенного глутатиона и предшественников его синтеза, индукторов белкового синтеза.

7. Динамическое исследование показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов (при ряде острых отравлений, в условиях проведения полихимиотерапии и т.д.) может широко использоваться в клинической практике для оценки тяжести цитотоксического поражения тканей, течения интоксикации и прогноза ее исхода, при оценке эффективности разрабатываемых антидогов и новых препаратов цитопротекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В существующую систему лабораторной диагностики тяжести и прогноза исхода острых интоксикаций веществами седативно-гипнотического действия рекомендуется включение динамического определения в эритроцитах пациентов (начиная с 1 суток нахождения в стационаре) показателей, характеризующих состояние системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрации малонового диальдегида, восстановленного глутатиона, сульфгид-рильных групп белков и активность глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, глу-татионредуктазы, глутатионпероксидазы. Для оценки состояния больного и прогноза исхода интоксикации рекомендуется применение разработанной схемы (табл. 13), при этом в качестве диагностических и прогностических критериев оценки тяжести и исхода интоксикации могут использоваться:

1) Определение выраженности снижения содержания ВГ в эритроцитах пациентов в 1-2 сутки нахождения в стационаре:

- до 50-65 % от уровня здоровых лиц (3,56 - 4,29 мкмоль/г гемоглобина -мужчины, 3,61 - 4,19 мкмоль/г гемоглобина - женщины) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- до 50 % и ниже (< 3,36 мкмоль/г гемоглобина - мужчины, <2,31 мкмоль/г гемоглобина - женщины) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

2) Наличие тенденции к повышению концентрации ВГ в эритроцитах, начиная с 3 суток:

- положительная динамика - благоприятный прогноз исхода;

- отсутствие положительной динамики - неблагоприятный прогноз исхода отравления.

3) Определение степени снижения активности ГП в эритроцитах пациентов в 1-2 сутки нахождения в стационаре:

- до 80-85 % от уровня здоровых лиц (3,76 - 4,95 мкмоль/(мин-г гемоглобина) - мужчины, 5,19 - 6,34 - женщины) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- до 60 % и ниже (<2,62 мкмоль/(мин-г гемоглобина) - мужчины, <3,90 — женщины) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

4) Наличие (отсутствие) динамики к повышению (восстановлению) активности ГП в эритроцитах, начиная с 2 суток исследования:

- положительная динамика - благоприятный прогноз исхода;

- отсутствие положительной динамнки - неблагоприятный прогноз исхода отравления.

5) Отсутствие (наличие) угнетения активности каталазы в эритроцитах пациентов в 1-3 сутки нахождения в стационаре:

- сохранение или повышение активности фермента выше нормальных значе-

ний указывает на относительно благоприятные течение и прогноз исхода интоксикации;

- снижение активности фермента (<18,1 мкмоль/(мин-г гемоглобина) - мужчины и <20,9 - женщины) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

6) Степень повышения концентрации МДА в эритроцитах пациентов в 1-е сутки нахождения в стационаре:

- не более, чем в 2,5 раза выше уровня здоровых лиц (<8,70 нмоль/г гемоглобина у мужчин, <8,55 нмоль/г гемоглобина у женщин) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- более чем, в 3,0 раза выше уровня здоровых лиц (>11,00 нмоль/г гемоглобина у мужчин, >10;00 нмоль/г гемоглобина у женщин) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

7) Отсутствие (наличие) повышения концентрации МДА выше критического уровня (10,0-10,5 нмоль/г гемоглобина):

- отсутствие превышения критического уровня - благоприятный прогноз исхода;

- превышение критического уровня - неблагоприятный прогноз исхода отравления.

8) Степень угнетения активности Г-6-Ф-ДГ в эритроцитах пациентов во 2-е сутки нахождения в стационаре:

- свыше 70 % от уровня здоровых лиц (>4,19 мкмоль/(мин-г гемоглобина) -мужчины, >3,93 - женщины) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- ниже 60 % от уровня здоровых лиц (<3,49 - мужчины, <3,19 - женщины) -

неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

9) Наличие (отсутствие) динамики к повышению (восстановлению) активности Г-6-Ф-ДГ в эритроцитах пациентов, начиная со 2-3 суток исследования:

- положительная динамика - благоприятный прогноз исхода;

- отсутствие положительной динамики - неблагоприятный прогноз исхода от-

равления.

10) Отсутствие (наличие) угнетения активности ГР в эритроцитах пациентов в 1-2 сутки нахождения в стационаре:

- отсутствие угнетения активности фермента указывает на относительно благоприятное течение и прогноз исхода интоксикации;

- наличие снижения активности фермента в ранние сроки - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

Н) Степень максимального снижения активности ГР в эритроцитах пациентов во 2-3 сутки нахождения в стационаре:

- свыше 70 % от уровня здоровых лиц (>150 мкмоль/(минт гемоглобина)) -относительно благоприятное течение интоксикации;

- ниже 60 % от уровня здоровых лиц (<120 мкмоль/(мин-г гемоглобина)) -неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

12) Глубина снижения концентрации СГ в эритроцитах пациентов в 1-2 сутки нахождения в стационаре:

- до 40-60 % от уровня здоровых лиц (2,51 - 3,34 мкмоль/г гемоглобина -мужчины, 1,96 - 2,55 мкмоль/г гемоглобина - женщины) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- до 20-40 % и ниже (<2,17 мкмоль/г гемоглобина - мужчины, <1,50 мкмоль/г гемоглобина - женщины) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

13) Наличие (отсутствие) динамики к повышению концентрации СГ в эритроцитах, начиная со 2 суток исследования:

- положительная динамика - благоприятный прогноз исхода;

- отсутствие положительной динамики - неблагоприятный прогноз исхода отравления.

2. Наличие зависимости между выраженностью нарушений обмена глутатио-, на в тканях внутренних органов и в эритроцитах лабораторных животных

при отравлениях циклофосфаном и доксорубицином позволяет использовать показатели этой биохимической системы и при оценке побочных эффектов действия цитостатиков в клинике.

3. При проведении доклинических и клинических испытаний новых фармакологических препаратов в качестве скриниговой оценки их цитопротектор-ных свойств рекомендуется использование определения параметров, характеризующих состояние системы глутатиона и сопряженных биохимических процессов (концентрация восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутатионперокси-дазы, глутатион-Б-трансферазы, каталазы).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Карпищенко А.И. Влияние острой интоксикации дихлорэтаном на показатели системы глутатиона / А.И.Карпищенко, С.И. Глушков // Клиническая лабораторная диагностика.- 1997- № б.- С.52.

2. Карпищенко А.И. Глутатион-зависимая антиоксидантная система в некоторых тканях крыс в условиях острого отравления дихлорэтаном / А.И.Карпищенко, С.И.Глушков, В.В.Смирнов // Токсикологический вестник- 1997,- №3-С.17-23.

3. Карпищенко А.И. Методика определения показателей системы глутатиона в лимфоцитах человека / А.И.Карпищенко, В.В.Смирнов, С.И.Глушков,

B.Л.Пастушенков // Клиническая лабораторная диагностика.- 1997.- № 12-

C.41-42.

4. Карпищенко А.И. Роль процессов перекисного окисления липидов и глута-тион-зависимой антиоксидантной системы в патогенезе острого отравления дихлорэтаном / А.И.Карпищенко, Н.Э.Дворцова, С.И.Глушков // Биоантиокси-дант/Материалы международного симпозиума-Тюмень, 1997.-С.157-158.

5. Глушков С.И. Влияние этомерзола на состояние глутатион-зависимой антиоксидантной системы / С.И.Глушков, А.Б.Бутенко, В.Н.Гончаренко // Международный сборник научных трудов V научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств "Лекарства - человеку".-Харьков, 1998.-Т.6.-С.65-66.

6. Глушков С.И. Использование этомерзола в коррекции антиоксидантной защиты при остром отравлении дихлорэтаном / С.И.Глушков, А.Б.Бутенко, А.И.Карпищенко, В.Н.Гончаренко // Там же - С.69-70.

7. Карпищенко А.И. Система белков теплового шока БТШ 70 у крыс при отравлении дихлорэтаном / А.И.Карпищенко, С.А.Куценко, С.И Глушков., О.Н.Демидов // Токсикологический вестник - 1999- №6,- С.8-12.

8. Башарин В.А. Нарушения антирадикальной защиты и отдаленные последствия интоксикации гидразиноидами / В.А.Башарин, С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, С.И.Глушков // Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм.- СПб, 2000.- С.204-205.

9. , Глушков С.И. Некоторые аспекты нейротоксического действии 1,2-дихлорэтана / С.И.Глушков, С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, М.В.Александров // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний / Материалы юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней Военно-медицинской академии-СПб., 2000,-С.214.

10. Глушков С.И. Тиолдисульфидный статус эритроцитов в условиях гипоксии при остром отравлении нейротропными ядами / С.И.Глушков, С.А.Куценко, Т.М.Новикова и др. // Международный симпозиум. Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века,- Спб.: изд. СПбМАПО, 2000,- С.48-49.

11. Ивницкий ю.ю: Влияние циклофосфана на клеточное дыхание в тканях печени, почек и головного мозга / Ю.Ю.Ивницкий, А.В.Носов, С.И.Глушков // Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм.- СПб, 2000,-С. 234-235.

12. Куценко С.А. Влияние острой интоксикации нейротропными ядами на интенсивность перекисного окисления липидов в эритроцитах / С.А.Куценко, С.И.Глушков, Т.М. Новикова и др. // Международный симпозиум. Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века.- Спб.: изд. СПбМАПО, 2000.-С. 51-52. '

13. Куценко С.А. Роль процессов перекисного окисления липидов и изменений системы глутатиона в механизмах неЗротоксичности производных гидразина / С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, С.И.Глушков, В.А.Башарин // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний / Материалы юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней Военно-медицинской академии - СПб., 2000.- С.210.

14. Ливацов Г.А. Активность ферментов антирадикальной защиты в эритроцитах при острых отравлениях нейротропными ядами / Г.А Ливанов, Б.В.Батоцыренов, М.В.Климина, С.И. Глушков и др. // Международный симпозиум. Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века- Спб.: изд. СПбМАПО, 2000.- С.53-54.

15. Ливанов Г.А. Влияние реамберина на содержание восстановленного глутатиона и интенсивность процессов перекисного липидов при остром отравлении нейротоксическими ядами / Г.А.Ливанов, Б.В.Батоцыренов, М.В.Климина, С.И.Глушков и др. // Там же.- С.54-55.

16. Ливанов Г.А. Клиническая эффективность реамберина у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами / Г.А.Ливанов, С.И.Глушков, Б.В.Батоцыренов, А.Л.Коваленко // Aqua Vitae- 2000.- № 4,-С.46-48.

17. Башарин В.А. Изменения глутатион-редухтазной и глюкозо-6-фосфат-дегидрогецазной активности тканей при острой интоксикации гидразиноидами / В.А.Башарин, С.И.Глушков, С.А.Куценко, А.И.Карпищенко // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности / Материалы Российской научной конференции-СПб: Воен. мед. акад, 2001 -С.306-307.

18. Глушков С.И. Влияние острой интоксикации гидразиноидами на состояние тиол-дисульфидного статуса и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях экспериментальных животных / С.И.Глушков, С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, В.А.Башарин // Там же.- С.309 -311.

19. Ивницкий Ю.Ю. Применение реамберина в интенсивной терапии эндоток-сикоза при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами / Ю.Ю.Ивницкий, С.А.Куценко, С.И.Глушков и др. // Там же.- С.369-371.

20. Ивницкий Ю.Ю. Принцип метаболической коррекции в профилактике и неотложной терапии экстремальных состояний / Ю.Ю.Ивяицкий, С.И.Глуш-ков, А.В.Носов // Там же,- С.403-405.

21. Карпищенко А.И. Активность ферментов антиперекисной защиты в тканях различных органов в условиях острого отравления производными гидразина / А.И.Карпищенко, С.А.Куценко, С.И.Глушков, В.А.Башарин // Там же - С.308-309.

22. Куценко С.А. Глутатион-зависимая антиоксидантная система в некоторых тканях крыс в условиях острого отравления производными гидразина / С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, В.А.Башарин, С.И.Глушков // Авиакосмическая экологическая медицина.- 2001,- Т.35.— № 1.- С.68-73.

23. Ливанов Г.А. Влияние Регмберина на течение острых тяжелых отравлений нейротропными ядами / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, С.И.Глушков. и др. // В кн. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Реамберин в терапии критических состояний: руководство для врачей,- 3-е изд., доп.- СПб.: Минимакс, 2001,- С.87-126.

24. Ливанов Г.А. Коррекция нарушений респираторного компонента транспорта кислорода при острых тяжелых отравлениях нейротоксическими ядами метаболическими антигипоксантами / Г.А.Лиг.анов, С.А.Куценко, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- 2001С.468.

25. Ливанов Г.А. Коррекция нарушений транспорта кислорода у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами метаболическим анти-гипоксантом реамберин / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др.-// Международный медицинский журнал.- 2001 - №2,-С.127-128.

26. Ливанов Г.А. Коррекция свободнорадикапьных процессов препаратом янтарной кислоты (реамберином) в интенсивной терапии острых отравлений нейротропными ядами / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. // Анестезиология и реаниматология,- 2001,- №4,- С.28-31.

27. Ливанов Г.А. Лекарственная терапия тканевой гипоксии и ее последствий / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,-2001.-С.439.

28. Ливанов Г.А. Применение прёпаратов янтарной кислоты у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности / Материалы Российской научной конференции,- СПб: Воен. мед. акзд, 2001,- С.343-346.

29. Ливанов Г.А. Применение реамберина при острых отравлениях психотропными средствами / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- 2001С.439.

30. Ливанов Г.А. Роль нарушений системы антиоксидантной защиты в формировании критических состояний у пациентов с острыми тяжелыми отравлениями веществами с угнетающим действием на ЦНС и возможности их коррекции препаратом «Реамберин» / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, С.И.Глушков и др. // Международный медицинский журнал.- 2001,- №6,- С.529-53.

31. Новикова Т.М. Состояние системы глутатиопа в тканях различных органов при остром отравлении циклофосфаном / Т.М.Новикова, С.И.Глушков,

B.А.Кашуро // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности / Материалы Российской научной конференции - СПб: Воен. мед. акад, 2001 -

C.296-298.

32. Носов A.B. Тканевое дыхание и состояние системы глутатиона в тканях почек при остром отравлении циклофосфаном / А.В.Носов, С.И.Глушков, Т.М.Новикова // Там же.- С.298-300.

33. Аксенов В.В. Состояние системы глутатиона в тканях сердца при острых отравлениях доксорубицином / В.В.Аксенов, А.А.Новик, С.И.Глушков,

B.А.Кашуро // Тезисы научных докладов 1П съезда биохимического общества.-2002.-С.132.

34. Батоцыренов Б.В. Возможности использования метаболического антиги-поксанта цитофлавин в коррекции эндотоксикоза у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами / Б.В.Батоцыренов, Г.А.Ливанов,

C.И.Глушков и др. // Вестник СПГМА им. И.И.Мечникова.- 2002. - №4 (3).-С. 115-119.

35. Глушков С.И. Биохимические механизмы действия препаратов на основе янтарной кислоты и возможности их клинического применения в терапии экстремальных состояний / С.И.Глушков, С.А.Куценко, Ю.Ю.Ивницкий и др. // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,- М - 2002,- С.542—543.

36. Глушков С.И. Состояние глутатион-зависимой антирадикалыюй системы и процессов перекисного окисления ляпидов в различных тканях лабораторных животных при острых отравлениях тиопенталом натрия / С.И.Глушков, С.А.Куценко, Г.А.Ливанов и др. // Токсикологический вестник,- 2002.- №1.- С. 11-17.

37. Кашуро В.А. Возможность использования определения показателей системы глутатиона в лабораторной диагностике осложнений курсового лечения циклофосфаном / В.А.Кашуро, А.И.Карпшценко, С.А.Куценко, С.И.Глушков // Клиническая лабораторная диагностика - 2002 - №10 - С.43.

38. Кашуро В.А, Динамика активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах и тканях печени лабораторных животных при отравлениях циклофосфаном / В.А.Кашуро, А.И.Карпищенко, С.А.Куценко, С.И.Глушков и др // Биохимия - Медицине / Тезисы докладов Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е.Владимирова.- СПб, 2002 - С.35.

39. Кашуро В.А. Динамика изменений концентраций сульфгидрильных групп тканевых белков в эритроцитах и тканях печени лабораторных животных при отравлениях циклофосфаном / В.А.Кашуро, С.А.Куценко, С.И.Глушкоз и др. //, Там же.- С.Зб. .

40. Кашуро В.А. Динамика концентрации восстановленного глутатиона в эритроцитах и тканях печени лабораторных животных при отравлениях циклофосфаном / В.А.Кашуро, А.И.Карпищенко, С.А.Куценко, С.И.Глушков и др. // Там же — С.34-35.

41. Кашуро В.А. Состояние системы глутатиона в тканях лабораторных животных при острых отравлениях циклофосфаном / В.А.Кашуро,

A.И.Карпищенко, С.А.Куценко, С.И.Глушков // Тезисы научных докладов III съезда биохимического общества,- 2002 - С.171—172.

42. Карпищенко А.И. Глутатион-зависимая антиоксидантная система в норме и при различных патологических состояниях / А.И.Карпищенко, С.А.Куценко,

B.В.Смирнов, С.И.Глушков // Там же.- С.224-225.

43. Куценко С.А. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов при острых интоксикациях производными гидразина / С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, С.И.Глушков, В.А.Башарин//Там же-С.182.

44. Ливанов Г.А. Комбинированный метаболический антигипоксант в интенсивной терапии тяжелых отравлений нейротропными ядами / Г.А.Ливанов, Б.В.Батоцыренов, Н.В.Белякова, С.И.Глушков и др. // РеаМберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей - СПб, 2002.-С.99-107.

45. Ливанов Г.А. Нарушение транспорта кислорода при острых отравлениях нейротропными. препаратами и его метаболическая коррекция / Г.А.Ливанов, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. // Биохимия - Медицине / Тезисы докладов Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е.Владимирова-СПб, 2002,-С.45-53. "

46. Ливанов Г.А. Нарушение транспорта кислорода при острых отравлениях нейротропными препаратами и его метаболическая коррекция / Г.А.Ливанов, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. //Международный медицинский хсурнал-2002,- №1.- С. 33-36.

47. Ливанов Г.А. Роль нарушений системы антиоксидантной защиты в формировании критических состояний у пациентов с острыми тяжелыми отравлениями веществами с угнетающим действием на ЦНС и возможности их коррекции препаратом реамберин / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, С.И.Глушков и др. // Биохимия - Медицине / Тезисы докладов Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е.Владимирова.- СПб, 2002,- С.34-44.

48. Ливанов Г.А. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в токсической коме вследствие острого отравления ядами нейротропного

действия / Г.А.Ливанов, М.Л.Калмансон, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков, А.Н.Лодягин //Анестезиология и реаниматология,- 2002-№2.-С.14-17.

49. Новикова Т.М. Влияние цитофлавина на состояние системы глутатиона и интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях головного мозга лабораторных животных при острых отравлениях тиопенталом натрия / Т.М.Новикова, С.И.Глушков, С.А.Куценко и др. // Вести. СПГМА им. И.И.Мечникова- 2002.-№1-2 (З).-СЛ 49-152.

50. Новикова Т.М. Возможность использования определения концентрации восстановленного глутатиона в эритроцитах пациентов с острыми отравлениями веществами ссдативно-гишготического действия в оценке тяжести и прогнозе исхода интоксикаций / Т.М.Новикова, А.И.Карйищенко, С.А.Куценко, С.И.Глушков // Биохимия - Медицине / Тезисы докладов Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е.Владимирова.- СПб, 2002 - С.63-64.

51. Новикова Т.М. Интенсивность перекисного окисления липидов в эритроцитах пациентов с острыми тяжелыми отравлениями веществами седативно-гипнотического действия / Т.М.Новикова, С.И.Глушков, А.И.Карпищенко и др. //Там же,-С.67-68.

52. Новикова Т.М. Определение показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов как лабораторный тест оценки эффективности проводимого лечения и прогноза исхода острых, отравлений веществами седативно-гипнотического действия / Т.М.Новикова, А.И.Карпищенко, С.А.Куценко, С.И.Глушков // Клиническая лабораторная диагностика.- 2002,— № 10 — С.44.

53. Новикова Т.М. Состояние системы глутатиона при острых отравлениях веществами седативно-гипнотического действия / Т.М.Новикова, А.И.Карпищенко, С.А.Куценко, С.И.Глушков // Тезисы научных докладов III съезда биохимического общества.- 2002.- С. 197-198.

54. Аксенов В.В. Влияние цитофлавина на состояние системы глутатиона в сердечной мышце при острых отравлениях доксорубицином / В.В.Аксенов, С.И.Глушков, Т.М.Новикова, А. А.Новик // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М, 2003 — С.570.

55. Аксенов В.В. Система глутатиона в оценке средств коррекции доксоруби-циновой кардиомиопатии / В.В.Аксенов, С.И.Глушков, Т.М.Новикова, A.A. Новик // Там же - С.570-571.

56. Глушков С.И. Изучение системы глутатиона при острых отравлениях цик-лофосфаном и диалкил-производным фосфорилтиохолина - перспективный метод оценки состояния здоровья персонала объектов уничтожения химического оружия / С.И.Глушков, С.А.Куценко, В.А.Кашурс и др. // «Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия» / Тезисы докладов международного симпозиума - Волгоград, 2003.- С.205-206.

57. Глушков С.И. Система глутатиона как перспективное направление изучения цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков / С.И.Глушков,

С.А.Куценко, Т.М.Новиковаи др. // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России.- М: Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Минздрава России, 2003.- С.77-78.

,58. Глушков С.И. Состояние системы глутатиона в тканях печени крыс при острых отравлениях циклофосфаном / С.И.Глушков, С.А.Куценко, А.И.Карпи-щенко и др. // Токсикологический вестник - 2003.- №4.- С.25-30.

59. Глушков С.И. Состояние системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах пациентов в клинике острых отравлений веществами седативно-гипнотмеского действия / С.И.Глушков, С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, Т.М.Новикова // Там же,- 2003,- №5,- С.6-12.

60. Кашуро В.А. Влияние сукцинатсодержащего препарата Ремаксол на состояние цитопротекторной системы глутатиона в тканях печени при острых отравлениях циклофосфаном / В.А.Кашуро, С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, С.И.Глушков // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М, 2003 - С.613.

61. Кашуро В.А. Влияние сукцинатсодержащего препарата Ремаксол на состояние цитопротекторной системы глутатиона в тканях почек при острых отравлениях циклофосфаном / В.А.Кашуро, С.А.Куценко, А.И.Карпищенко, С.И.Глушков // Там же - С.613-614.

62. Кашуро В.А. Фармакологическая коррекция системы глутатиона - перспективное направление профилактики и терапии острых и повторных отравлений нейро- и цитотоксикаптами / В.А.Кашуро, С.А.Куценко, С.И.Глушков и др. // «Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия» / Тезисы докладов международного симпозиума.— Волгоград, 2003.-С.215.

63. Ливанов Г.А. Особенности формирования эндотоксикоза в ранней фазе тяжелых форм острых отравлений / Г.А.Ливанов, С.А.Куценко, Б.В.Батоцыренов, С.И.Глушков и др. // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России.- М: Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Минздрава России, 2003 - С.362-364.

64. Ливанов Г.А. Особенности формирования эндотоксикоза у больных в критическом состоянии в результате острых отравлений пейротрогшыми средствами и пути коррекции / Г.А.Ливанов, М.Я.Малахова, Б.В.Батоцыренов, С.А.Куценко, С.И.Глушков и др. // Вестник интенсивной терапии - 2003.- №1.-С.27-33.

65. Петров АЛО. Оценка гепатопротекторного действия различных комбинаций препарата цигохол в гомогенатах тканей печени / А.Ю.Петров, Ю.В.Казимова, А.Л.Коваленко, С.И.Глушков II Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М, 2003.- С.647.

66. Glushkov S.I. Research into glutathione system at acute intoxications by cyclo-phosphane and phosphorylthiocholine derivatives. A promising method for health state evaluathion of personnel of chemical weapon destruction facilities / S.I.Glushkov, S.A.Kutsenko, V.A.Kashuro et al. // Medical and Biological Aspects of

Chemical Weapons Stockpile Demilitarization / Internatonal Symposium Proceedings.- Volgograd, 2003. - P.5 8-59.

67. Kashuro V.Ä. Pharmacological correction of glutathione system as a promising aim of pr ophylaxis and therapy of acute and repeated poisonings by neuro- and cyto-toxicants / V.A.Kashuro, S.A.Kutsenko, S.I.Glushkov et al. // Там же - P.67.

68. Глушков С.И. Нарушения состояния системы глутатиона в патогенезе развития доксорубициновой кардиомиопатии / С.И.Глушков, Т.М.Новикова, В.В.Аксенов, А.Д.Лавлинский // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов,- Томск, 2004 - С.44.

69. Глушков С.И. Новые направления поиска средств профилактики развития доксорубициновой кардиомиопатии / С.И.Глушков, Т.М.Новикова, В.В.Аксенов П Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии им. В.А^Алма-зова.-2004,-Т. 2, № 1.-С.196.

70. Глушков С.И. Определение показателей состояния системы глутатиона в эритроцитах как диагностический прием оценки риска формирования доксорубициновой кардиомиопатии / С.И.Глушков, Т.М.Новикова, В.В.Аксенов // Там же,-С. 196.

71. Глушков С.И. Система глутатиона и гипоксиия в условиях острых интоксикаций / С.И.Глушков, Т.М.Новикова, Т.И.Глушкова, //, Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях / Материалы Всероссийской научной конференции - СПб, 2004 - С.11-12.

72. Глушков С.И. Система глутатиона как естественная цитопротекторная система в условиях острых интоксикаций / С.И.Глушков, С.А.Куценко // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты,- Спб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004,- С.67-68.

73. Глушков С.И. Состояние системы глутатиона в тканях легких при острых интоксикациях паракватом / С.И.Глушков, Т.М.Новикова, Т.И.Глушкова // Там же.- С.65-66.

74. Глушков С.И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона в сердечной мышце и в эритроцитах при формировании экспериментальной доксорубициновой кардиомиопатии / С.И.Глушков, Т.М.Новикова, В.В.Аксенов, А.Д.Лавлинский // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов,- Томск, 2004,- С. 111.

75. Глушков С.И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона в тканях внутренних органов при острых интоксикациях паракватом / С.И.Глушков, Т.М.Новикова, Т.И.Глушкова // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты.- Спб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004.- С.66-67.

76. Кашуро В.А. Изучение влияния антигипоксантов на систему глутатиона при остром отравлении циклофосфаном / В.А.Кашуро, С.И.Глушков, Т.М.Новикова // Там же - С.349-350.

77. Кашуро В.А. Исследование эффективности антиоксидантных препаратов в качестве средств медицинской зашиты при отравлениях алкилирующими аген-

тами / В.А.Кашуро, С.И.Глушков, В.В.Смирнов, Л.Д.Смирнов // Там же,— С.351-352.

78. Кашуро В.А. Коррекция цитотоксических эффектов действия циклофосфа-на и состояния системы глутатиона / В.А.Кашуро, С.И.Глушков, С.А.Куцен-ко

■ и др. И Вестник СПГМА им. И.И.Мечникова.- 2004 - №3- С.62-67.

79. Кашуро В.А. Показатели перекисного окисления липидов при острых отравлениях циклофосфаном / В.А.Кашуро, С.И.Глушков, В.В.Смирнов // Там же,-С.100-101.

80. Кашуро В.А. Синтетические производные глутатиона - новый подход к поиску антидотов резорбтивного действия ипритов / В.А.Кашуро, С.И.Глушков, Т.М.Новикова, В.Ю.Ковтун // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты - Спб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004,— С.350-351.

, 81. Куценко С.А. Влияние препарата «Мексидол» ■ на содержание в тканях сердца лабораторных животных малонового диальдегида и глутатиона при повторной интоксикации доксорубицином в дозе 0,3 LD5o / С.А.Куценко, С.И.Глушков, В.В.Аксенов и др. // Там же - С.358-359.

82. Куценко С.А. Содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах при остром отравлении производными гидразина / С.А.Куценко, А.И.Карпищенко,

B.А.Башарин, С.И.Глушков//Там же,-С. 108-109.

83. Ливанов Г.А. Использование цитофлавина в интенсивной терапии больных с тяжелыми формами острых отравлений / Г.А.Ливанов, Х.В.Батоцыренова, А.Н.Лодягин, С.И.Глушков и др. // Там же - С.361-362.

84. Ливанов Г.А. Применение цитофлавина при токсической и постгипоксиче-ской энцефалопатии: Пособие для врачей / Г.А.Ливанов, Б.В.Батоцыренов,

C.И.Глушков и др.- СПб.: ООО «Тактик-Студио», 2004 - 44 с.

85.Нагибович O.A. Окислительный стресс при диабетической нефропатии / О.А.Нагибович, С.И.Глушков, Т.М.Новикова, В.А.Тарасов // Нефрология. -2004,- Т.8, Приложение 2,- С.139-140.

86. Глушков С.И. Состояние системы глутатиона в тканях сердца крыс при острых отравлениях доксорубицином / С.И.Глушков, С.А.Куценко, Т.М.Новикова, В .В .Аксенов // Вопросы онкологии - 2005 - Т. 51.- № 1.- С. 108-112.

87. Glushkov S.I. Glutathione system and cytotoxic effects of xenobiotics / S.I.Glushkov, S.A.Kutsenko // XXXVI World Congress on Military Medicine- St. Petersburg, 2005.- P. 192.

88. Karpischenko A.I. The alteration in the glutathione system by the influence of cyclophosphamide and the drugs of pharmacological correction / A.I.Karpischenko, V.A.Kashuro, S.A.Kutsenko, S.I.Glushkov//Там же-P. 224.

89. Глушков С.И. Состояние системы глутатиона и перекисного окисления липидов в тканях печени и почек при острых отравлениях циклофосфаном / С.И.Глушков, В.А.Кашуро, А.И.Карпищенко и др. // Нефрология,- 2006.- №2-С.81-85.

Подписано в печать ь", И- Формат 60x84 '/16.

Объем 2 пл. Тираж 100 экз. Заказ №

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

 
 

Оглавление диссертации Глушков, Сергей Иванович :: 2007 :: Санкт-Петербург

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Система глутатиона как естественная цитопротекторная система.

1.2. Вопросы частной токсикологии исследуемых ксенобиотиков.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выбор и содержание животных.

2.2. Методика проведения и структура экспериментального токсикологического исследования.

2.3. Методика проведения клинических исследований.

2.4. Характеристика использованных фармакологических препаратов.

2.5. Получение образцов тканей для исследований.

2.6. Определение показателей системы глутатиона в тканях лабораторных животных и в эритроцитах человека.

2.7. Лабораторные методы оценки функционального состояния внутренних органов и метаболической активности тканей лабораторных животных.

2.8.Статистическая обработка результатов.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ КСЕНОБИОТИКАМИ С ВЫРАЖЕННЫМИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ.

3.1. Состояние системы глутатиона при острых интоксикациях циклофосфа-ном.

3.2. Состояние системы глутатиона при острых интоксикациях 1,2-дихлор-этаном.

3.3. Состояние системы глутатиона при острых интоксикациях Р-хлорвинил-дихлорарсином.

3.4. Состояние системы глутатиона в тканях лабораторных животных при острых и повторных интоксикациях доксорубицином.

3.5. Система глутатиона в тканях животных при острых интоксикациях паракватом.

3.6. Состояние системы глутатиона в тканях лабораторных животных при острых отравлениях фенилгидразином.

Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ РЕГУЛЯТОРНЫМИ ЯДАМИ.

4.1. Состояние системы глутатиона при острых интоксикациях веществами седативно-гипнотического действия.

4.2. Состояние системы глутатиона при острых интоксикациях веществами с возбуждающим действием на ЦНС.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ОТРАВЛЕННЫХ ЖИВОТНЫХ.

5.1. Влияние унитиола на состояние системы глутатиона в тканях животных при острых интоксикациях |3-хлорвинилдихлорарсином.

5.2. Влияние фармакологических препаратов на состояние системы глутатиона в тканях животных при острых интоксикациях 1,2-дихлорэтаном

5.3. Влияние средств фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона при острых интоксикациях циклофосфаном.

5.4. Влияние фармакологических препаратов на состояние системы глутатиона в тканях животных при острых и повторных интоксикациях доксорубицином

5.5. Влияние фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона в тканях экспериментальных животных и выраженность клинических прой отравлений веществами седативно-гипнотического действия.

Глава 6. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ЭРИТРОЦИТАХ ПАЦИЕНТОВ В КЛИНИКЕ ОСТРЫХ ТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ВЕЩЕСТВАМИ СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.

6.1. Использование показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов с острыми отравлениями веществами седативно-гипнотического действия с диагностическими целями.

6.2. Показатели системы глутатиона в эритроцитах пациентов в клинике острых тяжелых отравлений веществами седативно-гипнотического действия при оценке эффективности новых фармакологических препаратов.

 
 

Введение диссертации по теме "Токсикология", Глушков, Сергей Иванович, автореферат

Актуальность. Количество острых отравлений в развитых странах мира (например, в США около 600 ООО случаев в год) и Российской Федерации ежегодно возрастает, не снижается существенно и число летальных исходов [113, 115], все это указывает на необходимость совершенствования мероприятий по оказанию помощи отравленным.

Действие многочисленных химических веществ на организм человека сложно и многообразно. Существенно различаются механизмы токсического действия ксенобиотиков, патогенез и проявления интоксикации. Поэтому решение задачи совершенствования оказания помощи отравленнным сопряжено с необходимостью разработки новых многочисленных этиотропных препаратов (антидотов), а также средств патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций. Вместе с тем организм человека и животных располагает целым рядом сложных биохимических систем (метаболизма ксенобиотиков, антирадикальной защиты, репарации поврежденных биологических молекул и т.д.), во многом определяющих чувствительность к действию токсикантов разного строения. К числу таких систем относится и система глутатиона. Она принимает участие в реализации целого ряда важнейших физиологических процессов: детоксикации и антиоксидантной защиты; в биохимических превращениях витаминов С, Е, липоевой кислоты и убихинона; в регуляции тиол-дисульфидного равновесия; в процессе транспорта аминокислот; в поддержании восстановленной среды клетки; в регуляции углеводного, липидного, белкового и нуклеинового обменов; в поддержании гемоглобина эритроцитов в восстановленном состоянии; в поддержании оптимального состояния и функций биологических мембран; в регуляции клеточной пролиферации; в обмене ряда эйкозаноидов - простаг-ландинов и лейкотриенов; глутатион выступает и в качестве резерва цистеи-на в клетке; участвует в регуляции функциональной активности лимфоцитов и обеспечении иммунного ответа организма; оказывает регулирующее влияние на синтез белков теплового шока; принимает участие в реализации механизмов программируемой клеточной гибели [98, 99, 350, 352, 359].

Все это позволяет, по мнению Л.А.Тиунова (1988, 1995), рассматривать систему глутатиона в качестве механизма обеспечения неспецифической резистентности организма к действию широкого круга токсикантов. Указанное выше способствует появлению новых фармакологических препаратов на основе глутатиона, в том числе, для профилактики и лечения токсического повреждения тканей при действии ипритов, цитостатиков и других цитотоксических агентов [3, 33, 47, 73, 101].

В системе диагностики риска развития поражений тканей внутренних органов при воздействии цитотоксических агентов прослеживаются существенные недостатки: выявляемые современными лабораторными и инструментальными методами изменения часто указывают на глубокий, мало обратимый характер повреждений тканей [3, 73]. В то же время имеются данные о перспективности определения содержания концентрации восстановленного глутатиона в клетках крови при оценки тяжести отравлений различными токсикантами [45, 70, 112].

По мере накопления фактического материала становится очевидным, что роль нарушений системы глутатиона в патогенезе интоксикаций веществами с различными механизмами действия далеко не одинакова. Подтверждением этого может служить и низкая эффективность цитопротекторных препаратов, которые назначаются порой без должных на то показаний.

Таким образом, выявление закономерностей реагирования системы глутатиона на острое воздействие химических веществ с различными механизмами токсического действия является важной проблемой современной токсикологии, решение которой может способствовать существенному росту эффективности оказания помощи отравленным, благодаря целенаправленному совершенствованию средств фармакологической коррекции, точного определения показаний к их назначению.

В СвЯЗн с эта и целью нашего исследования явилось выявление основных закономерностей реакций системы глутатиона на острое воздействие химических веществе различными механизмами токсического действия и на их основе разработка путей оптимизации диагностики и тактики оказания помощи отравленным при острых интоксикациях,

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

- изучить в динамике изменения системы глутатиона при однократном и повторном воздействии а разных дозах веществ с различными механизмами токсического действия (цнклофосфан, I ^-дихлорэтан, jj-хлорвиннл-днхлорарсин, доксорубицин, паракват, фенил гидразин, тиопеитал натрия, этанол, азалептин, 1 J-даметнлгнлразкн, дналкнлнронзводиое фосфорнл-тиохолина) в ряде органов (печени, почки, сердце, головной мозг, эритроциты ) экспериментальных животных;

- исследовать влияние на состояние системы глутатиона и сопряженных биохимических систем м тканях отравленных лабораторных животных принятых на снабжение и перспективных лекарственных средств различных фармакологических групп (антиоксиданТы, антигнплксанты, ноо-тропные препараты, производные глутатиона и предшественники его синтеза, индукторы белкового синтеза, хелаторные агенты), предназначенных для зашиты клеток от повреждающего действия ядов;

- определить возможность использования показателей состояния системы глутатиона в клетках периферической крови с целью диагностики степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Острые отравления ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия вызывают существенные изменения состояния системы глутатиона в тканях отравленных животных. Их направленность, выраженность и длительность определяются величиной введенной дозы токсиканта, его токсико-кинетическими и токсико-динамическими параметрами (распределением в организме и преимущественным накопле-ниием в тканях, особенностями метаболических превращений, наличием специфических механизмов токсического действия и т.д.), тканевыми особенностями обмена глутатиона.

2. В основе нарушений обмена глутатиона в органах и тканях отравленных животных лежит реализация цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков. Возможно существование ряда независимых самостоятельных пусковых механизмов повреждения системы глутатиона и связанных с этим путей реализации цитотоксического действия токсикантов.

3. При разработке новых препаратов цитопротекции и изучении их эффективности в экспериментальных условиях и в клинике может использоваться оценка динамики изменений системы глутатиона в тканях различных органов отравленных животных и в эритроцитах пациентов.

4. Динамическое исследование показателей системы глутатиона в эритроцитах отравленных лиц может быть включено в систему лабораторной диагностики тяжести цитотоксического поражения тканей, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка изменений состояния системы глутатиона и сопряженных биохимических процессов в различных тканях экспериментальных животных (печень, почки, сердце, легкие, головной мозг, эритроциты) при острых отравлениях токсикантами с различными механизмами токсического действия. Показана взаимосвязь между направленностью и глубиной изменений состояния естественной системы цитопротекции и выраженностью цитотоксических свойств ксенобиотиков - активация ферментов обмена глутатиона (ГП, ГР, Г-6-Ф-ДГ) на фоне обратимого снижения содержания ВГ на 20 - 40 % при острых интоксикациях регуляторными ядами; уменьшение уровня ВГ в 2-10 раз ниже контроля, угнетение активности ферментов обмена глутатиона, срыва гомеостатиче-ских функций этой биохимической системы в тканях животных с острыми отравлениями веществами с выраженными цитотоксическими свойствами. Проведен анализ причин, вызывающих нарушения состояния системы глутатиона при острых отравлениях, выявлены механизмы развития данных изменений (истощение запасов ВГ при осуществлении глутатионовой конъюгации; повышенная наработка активных форм кислорода при относительной недостаточности резервов активности глутатионпероксидазы и ферментов восстановления глутатиона; образование в организме свободнорадикальных промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков и критическое снижение уровня восстановленного глутатиона; развитие нарушений энергетического метаболизма клеток и тканей; прямое повреждение ферментов обмена глутатиона или нарушения процессов их биосинтеза; критическое расходование ВГ на поддержание нативной структуры биологически значимых макромолекул) и их роль в формировании цитотоксических эффектов действия широкого круга ксенобиотиков. Показана возможность использования показателей системы глутатиона в тканях отравленных животных при разработке новых направлений поиска средств фармакологической коррекции цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков и оценке их эффективности. Обоснованы некоторые патогенетические направления цитопротекции (синтез антиоксидантов, антигипоксантов, комплексообразующих соединений, препаратов экзогенного глутатиона и предшественников его синтеза, индукторов белкового синтеза), связанные с восстановлением состояния обмена глутатиона. Показана принципиальная возможность использования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов для установления степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации. Разработаны диагностические схемы использования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов с острыми отравлениями седативно-гипнотическими препаратами, включающие в себя динамическое определение (в течение 1 -3 суток) содержания восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков, малонового диальдегида. активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутати-oh-S-траисферазы. глутатионпероксидазы и каталазы.

Практическая значимость работы заключается в том, что полученные в ходе диссертационного исследования данные о динамике изменений состояния системы глутатиона в тканях человека и лабораторных животных в условиях острых отравлений ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия позволяют сформулировать представление об общих механизмах цитотоксического действия ксенобиотиков, связанных с повреждениями указанной биохимической системы. Представления о механизмах нарушений состояния естественной системы цитопротекции могут быть положены в основу поиска новых лекарственных препаратов (антиоксидантов. антигипоксантов. комплексообразующих соединений, препаратов экзогенного глутатиона. индукторов белкового синтеза), обладающих цитопротектор-ными свойствами. Оценка состояния системы глутатиона в биосредах пациентов может использоваться в качестве метода установления степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза течения интоксикации седативно-гипнотическими препаратами, цитостатиками (циклофосфан, доксорубицин). Определение параметров системы глутатиона и сопряженных биохимических процессов (концентрация восстановленного глутатиона, сульфгидрильных групп белков, малонового диальдегида. диеновых конъюгат. активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, глутатион-Б-трансферазы. каталазы) может использоваться при проведении доклинических и клинических испытаний новых фармакологических препаратов для скриниговой оценки их цитопро-текторных свойств.

Реализация результатов исследования. Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедре военной токсикологии и медицинской защиты и кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии, в лечебно-диагностическом процессе в Центре лечения острых отравлений Научно-исследовательского института Скорой Помощи им. И.И.Джанелидзе, были учтены при разработке и внедрении в клиническую практику отечественных препаратов «Реамберин», «Цитофлавин», «Мексидол».

Апробация работы проведена на национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 1997, 2002), на международном симпозиуме "Био-антиоксидант" (Тюмень, 1997), на V научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства - человеку» (Харьков, 1998), на международной конференции "Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм» (Санкт-Петербург, 2000), на международном симпозиуме «Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века» (Санкт-Петербург, 2000), на юбилейной научной конференции с международным участием, посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2000), на Российской научной конференции «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2001), на VIII, IX и X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002, 2003), на Всероссийской научной конференции «Биохимия - Медицине» (Санкт-Петербург, 2002), на III съезде Российского биохимического общества (Санкт-Петербург, 2002), на международном симпозиуме «Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия» (Волгоград, 2003), на 2-ом съезде токсикологов России (Москва,

2003), на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург,

2004), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), на Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004), на XXXVI World Congress on Military Medicine (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 89 работ, в том числе 27 статей в отечественных научных журналах, оформлено 14 рационализаторских предложений.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия"

281 ВЫВОДЫ

1. Острые интоксикации регуляторными ялами (седатнвно-гипнотические препараты, вещества с возбуждающим влиянием на ЦНС) в лиалозоне доз от 0,3 LDjo до LD» оказывают возмущающее воздействие на состояние системы глутатиона в тканях отравленных животных, что проявляется в виде умеренного и обратимого снижения содержания ВГ (иа 20-40 % ниже уровня контроля) на фоне актнваинн ферментов обмена глутатиона (ГП, ГР, Г-б-Ф-ДГ) и сохранности функций ан тирад и кал ьной зашиты и поддержания тиол-дисульфидного равновесия.

2. При острых отравлениях веществами с выраженными дитотокенческимн свойствами как в огноентсльно малых (0.3 LO»), так и срсднесмсртель-НЫХ дозах а тканях лабораторных животных отмечаются глубокие нарушения системы глутатиона, что проявляется в виде выраженного снижения уровня ВГ (в 2-Ю раз ниже контроля), угнетения активности ферментов обмена глутатиона н срыва гомеостатических функций угой биохимической системы.

3. Сроки и выраженность нарушений системы глутатиона (степень снижения содержания ВГ и активности глутатнон-зависнмых ферментов) в тканях отравленных животных тесно связаны с реализацией цнтотокенче-скнх эффектов действия ксенобиотиков,

4. Самостоятельными пусковыми механизмами повреждения системы глутатиона являются:

- истощение запасов восстановленного глутатиона при осуществлении глутатионовой конъюгации;

- повышенная наработка активных форм кислорода при относительной недостаточности резервов активности глутатионперокендаэы и ферментов восстановления глутатиона (глутатионрелуюазы н глюкозо-6-фосфатдегндропеназы,

- образование в организме свободнорвднкалиных промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков н критическое снижение уровня восстановленного глутатиона;

- развитие нарушений энергетического метаболизма клеток и тканей;

- прямое повреждение ферментов обмена глутатиона или нарушения процессов их биостггеза:

- критическое расходование ВГ на поддержание натнвной структуры биологически значимых макромолекул.

5. Применение антидотов н средств патогенетической терапии приводит к коррекции ряда нарушений системы глутатиона в тканях отравленных животных, что позволяет использовать показатели этой биохимической системы при скрннннговой оценке иитопротскторных свойств антидотов, средств патогенетической и симптоматической терап и lift, Принципиальными направлениями поиска новых цитопротекториых препаратов, действие которых связано с восстановлением состояния системы глутатиона, является синтез антноксидантов, антигипоксатттов, комплек-сообразуюшнх соединений, препаратов экзогенного глутатиона н предшественников его синтеза, индукторов белкового синтеза. 7. Динамическое исследование Показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов (при ряде острых отравлений, в условиях проведения по-лнхнмиотсрапни и т.д.) может широко использоваться в клинической практике для оиенки тяжести ннтотоксического поражения тканей, течения интоксикации н прогноза се нехода, при оценке эффективности разрабатываемых антидотов и новых препаратов цитопротекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I- В существующую систему лабораторной диагностики тяжести и прогноза исхода острых интоксикаций веществами седативно-гипнотического действия рекомендуется включение динамического определения в эритроцитах пациентов (начиная с 1 суток нахождения в стационаре) показателей, характеризующих состояние системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрации молонового диальдегида, восстановленного глутатиона, сульф-гндрндьных групп белков и активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. глутатнонредуктазы, глутатионпероксидазы. Для оценки состояния больного к прогноза исхода интоксикации рекомендуется применение разработанной схемы (табл. 13), при этом в качестве диагностических к прогностических критериев оценки тяжести и исхода интоксикации могут использоваться:

1) Определение выраженности снижения содержания ВГ в эритроцитах пациентов в 3-2 сутки нахождения в стационаре:

- до 50-65 % от уровня здоровых лиц (3,56 - 4,29 мкмоль/г гемоглобина -мужчины, 3,61 - 4,19 мкмоль/г гемоглобина - женщины} - относительно благоприятное течение интоксикации,

- до 50 % н ниже (< 3,36 мкмоль/г гемоглобина - мужчины, <2,33 мкмоль/г гемоглобина - женщины} - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

2) Наличие тенденции к повышению концентрации ВГ в эритроцитах, начиная с 3 суток:

- положительная динамика - благоприятный прогноз исхода;

- отсутствие положительной динамики - неблагоприятный прогноз нехода отравления.

3) Определение степени снижения активности ГП в эритроцитах пациентов в 1-2 сутки нахождения в стационаре;

- до 80-85 % от уровня здоровых лиц (3,76 - 4.95 мкмоль^мнн г гемоглобина) - мужчины, 5,19 - 6,34 - женщины) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- до 60 % и ниже (<2.62 мкмоль/(мнн-г гемоглобина) - мужчины, <3,90 -женщины) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального нехода.

4) Наличие (отсутствие) динамики к повышению (восстановлению) активности ГП в эритроцитах, начиная с 2 суток исследовал ня:

- положительная динамика - благоприятный прогноз исхода;

- отсутствие положительной динамики - неблагоприятный прогноз нехода отравления.

5) Отсутствие (наличие) угнетения активности каталазы в эритроцитах пациентов в 1 -3 сутки нахождения в стационаре:

- сохранение или повышение активности фермента выше нормальных значений указывает на относительно благоприятные течение и прогноз исхода интоксикации;

- снижение активности фермента (<18,[ МкмольДмин-г гемоглобина) -мужчины и <20,9- женщины) неблагоприятное течение, высокая вероятность летал ьного нехода.

6) Степень повышения концентрации МДА в эритроцитах пациентов в 1-е сутки нахождения в стационаре:

- не более, чем в 2,5 раза выше уровня здоровых лнц (<8,70 нмоль'г гемоглобина у мужчин, <8,55 нмоль/г гемоглобина у женщин) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- более чем, в 3,0 раза выше уровня здоровых лиц (>11.00 нмоль'г гемоглобина у мужчин. >10,00 нмоль/г гемоглобина у женщин) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

7) Отсутствие (наличие) повышения концентрации МДА выше критического уровня (10,0-10,5 нмоль/г гемоглобина):

- отсутствие превышения критического уровня благоприятный прогноз исхода;

- превышение критического уровня - неблагоприятный прогноз исхода отравления.

8) Степень угнетения активности Г-6-Ф-ДГ в эритроцитах пациентов во 2-е сутки нахождения в стационаре;

- свыше 70 % от уровня здоровых лиц (>4,19 мкмоль/(мннг гемоглобина) -мужчины, >3,93 - женщины) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- ниже 60 % от уровня здоровых лн|( (<3.49 - мужчины, <3,t9 - женщины) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

9) Наличие (отсутствие) динамики к повышению (восстановлению) активности Г-б-Ф-ДГ в эритроцитах пациентов, начиная со 2-3 суток исследования: положительная динамика - благоприятный прогноз исхода; отсутствие положительной динамики - неблагоприятный прогноз исхода отравления.

10) Отсутствие (наличие) угнетения активности ГР в эритроцитах пациентов в 1 -2 сутки нахождения в стационаре

- отсутствие угнетения активности фермента указывает на относительно благоприятное течение и прогноз исхода интоксикации;

- наличие снижения активности фермента в ранние сроки - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

11) Степень максимальною снижения активности ГР в эритроцитах пациентов во 2-3 сутки нахождения в стационаре:

- свыше 70 % от уровня здоровых лиц (>150 мкмоль/(.минт гемоглобина)) -относительно благоприятное течение интоксикации;

- ниже 60 % от уровня здоровых лиц (<120 мкмоль/(мнн г гемоглобина)) -неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

12) Глубина снижения копией грации СГ в эритроцитах пациентов в 1-2 сутки нахождения а стационаре:

- до 40-60 % от уровня здоровых дни (2.51 - 3,34 мкмоль/г гемоглобина -мужчины. 1,96 - 2,55 мкмоль/г гемоглобина - женщины) - относительно благоприятное течение интоксикации;

- до 20-40 % и ниже {<2,17 мкмоль/г гемоглобина - мужчины, <1,50 мкмоль/г гемоглобина - женщины) - неблагоприятное течение, высокая вероятность летального исхода.

13) Наличие (отсутствие) динамики к повышению концентрации СГ в эритроцитах, начиная со 2 суток исследования;

- положительная динамика - благоприятный прогноз исхода;

- отсутствие положительной динамики - неблаг оприятный прогноз исхода отравления.

2. Наличие зависимости между выраженностью нарушений обмена глутатиона в тканях внутренних органов и в эритроцитах лабораторных животных при отравлениях цнклофосфаном н доксорубнцнном позволяет использовать показатели этой биохимической системы и прн оценке побочных эффектов действия интостатнков в клинике,

3, При проведении доклинических и клинических испытаний новых фармакологических препаратов в качестве скрин нговой оценки их цнтопротекторных свойств рекомендуется использование определения параметров, характеризующих состояние системы глугатнока и сопряженных биохимических процессов (концентрация восстановленного глутатиона. сульфгнлрильных групп белков, малонового лнальдегнла. диеновых коньюгатов, активность глюкозо-б-фосфатдсгнлрогсназы. глутатнонредуктазы, глутатионпероксидаэы. глутатион-Х-трансферазы. катал азы).

2S7

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Глушков, Сергей Иванович

1. Авакян А.Хг Новые молекулярные критерии оценки токсического действия производных гидразина. Активные формы кислорода как ключевые агенты в механизме токсичности // Фармакол. и токснкол 1990,- Т. 53, NX-С 70-73*

2. Авруцкий Г.Я., Гуревич ИЛ., Громов ВВ. Фармакотерапия психических заболеваний-- М; Медицина, 1974.- 47. с.

3. Аксенов Б.В. Значение изменений состояния системы глутатиона в патогенезе карднотокснческого действия доксорубнцина; Дне- канд. мед. наук-С Пбг 2004- 186 е.

4. Аксенов И В. Применение актонротскторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленглнко-лем: Дне. канд. мед. наук.- СПб. 1996.- 226 с.

5. Алпатов И М., Германова АЛ. Поздняков B.C. К изучению политроп-ного действия дихлорэтана методом экспериментальной терапии // Токсикология новых промышленных веществ.- 1968.- Вып. 10.- С-140-144.

6. Альберт А. Избирательная токсичность. Пер,с англ. В 2 томах М Медицина, 1989.-432 с.

7. Аничков С В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии.- Л.: Медгиз, 1955.-452 с.

8. Антонов В.Г. Физиологические и биохимические аспекты действия альфа-фетопротеина на гепатоииты и иммунокомпегентные клетки: Дне, д-ра мед. наук.- СПб., 1997.- 230 с.

9. Арбузова Т.П., Базарова Л,А,, Балабанова Э,Л- и др. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения: справ,изд, f Под, ред, Б.А, Курляндского и др,- Л.: Химия, 1992.- 432 с.

10. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М-: Наука, 1975.- 327 с,

11. Аштрин ИЛ. Антипенко А.Е. Ашапкин В.В. Нейрохнмнч / Под. ред. И.П.Ашмарнна, П.ВСтукалова,- М,: Институт бномед, химии РАМН, 1996 -470 с.

12. Банджаи А,Л,. Волкова И.В., Трсхова Т.Д. н др. Вредные химические вещества. Неорганические соединения V-VIII групп: Справ, изд. / Под. ред. В.А. Филова и др.- Л.: Химия. 1989.- 592 с.

13. Барабой В.А. Брехмаи И.И., Годотин В.Г Перекнсное окисление и стресс.- СПб. Наука, 1992 148 с

14. Белоусова А.К- Молекулярные механизмы действия алкнлнрующих агентов и антибиотиков И Химиотерапия злокачественных опухолей,- М Медицина, 1977.-С.6Ы17,

15. Бнленко М.В. Ншемические н реперфузнонные повреждения органов

16. Молекулярные механизмы, пути предупреждения н лечения М.: Медицина, 1989 - 368 с,

17. Блохин НИ., Переводи икона И. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. И АМН СССР М. Медицина, 1984, 304 с.

18. Блюгср А.Ф-. Майоре А. Я Исследование основных патогенетических линий поражения клеток печенн в условиях клинической и экспериментальной патологии и подходы к регуляции и купированию этих процессов И Успехи гепатологин.- Рига, 1982.- С. 12-34.

19. Богданов Н А, Патология, клиника и терапия поражений жидкими ракетными топливом и Л-, 1970 - C.95-J 18.

20. Боннтекко Ю.Ю., Брук А.А., Гостева Н.А. Влияние индукторов и ингибиторов мнкросомальных ферментов при отравлении дихлорэтаном И Гигиена труда и проф. заболевания 1979.- N. П.- С-56-57.

21. Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А. Бонитеико Е.Ю. Острые отравления алкоголем и его суррогатами (патогенез, клиника, диагностика и лечение): Пособие для врачей СПб.: Изд-во «Лань». 2000.- 112 с.

22. Бурова Т.М. Исследование биохимических аспектов действия гидразин сульфата при опухолевом росте; Автореф, дисс. канд. биол, наук,- J1., 1994.-21 с.

23. Вартанян ЛС. Рашба Ю,Э,. Наглср Л.С. Мембраны субклеточных ор-ганелл как источник супероксидных радикалов при ишемии It Б юл. экспе-рнм. биол. и мед.- 1990.- N.6.- С.550-552.

24. Вннотрадов В.М. Урюпов Ю.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема Н Фармакол. н токенкол.- 1985 N.4.- С-9-20.

25. Владимиров Ю А„ Арчаков А.И, Перекисное окнелеине лнпндов вбиологических мембранах,- М: Наука, 1252 с,

26. Военная токе л ко л огня, радиология и медицинская зашита / Под рел Н.В.Саватеева,- Изд. 2-е, персработ. и доп.- Л.,1984,- 355 с.

27. Воронина Т,А„ Смирнов Л.Д., Горяйнова И,И, Механизм действия и обоснование применения препарата мекендол в неврологии,- М,: Институт биохим, физики, 2002,-15 с.

28. Гаврилов В,Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л,М, Анализ методов определения продуктов перекненого окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуроной кислотой tt Вопр. мед, химии.- 1987.- Т-33, N.1.- С-118-122,

29. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р, Хмара Н.Ф Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови по УФ-поглощению гептановых и нзопропа-нольных экстрактов // Лаб. дело,- 1988,- N.2.- С.60-64.

30. Гаврилова А.Р., Гаврилова А,Р. Хмара Н.Ф, Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстратов //Лаб. дело,- 1986.- N,12.-С.21- 24.

31. Гадачкян Н.А. Экспериментальный гемоглобннурнйный нефроз при отравлении уксусной кислотой, йодной настойкой и феннлгнлразиком // Ак-туал, пробл, судебн. мед,- М, 1972,- С. 52.

32. Гаузе Г. Ф. Дудник Ю. В. Исследование молекулярных механизмов действия н применение противоопухолевых антибиотиков в СССР // Антибиотики.- 1982.- Т.27,- N12- С.889-898

33. Герасимов A.M., Королева Л.А., Иванова Л.И. Глугати-он дегидроаскорбат-оксндоредуктазная актив-ность тканей крыс Н Вопр. мед. химии.- 1979 -Т.24, Выгг.4.- С.433-435.

34. Германе С.К. Трициклическос актидспреесивнос средство дамнлен-малеинат // Хнм, ферм, журнал,- 1974.- N.9.- С,60-62,

35. Гидразин > Гигиенические критерии состояния окружающей среды.-Женева: ВОЗ. 1991-83 с.

36. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Под. ред. Ю. Л Шевченко.

37. СПб.: ООО «ЭЛБИ-СПб». 2000.- 384 с

38. Глушхов С И., Куценко С.А., Карнищенко А.И. м др. Состояние системы глутатиона а тканях печени крыс при острых отравлениях циклофосфаном // Токсикологический вестник,- 2003,- N.4.- С.25-30.

39. Глушков С.И. Куценко СЛ., Новикова Т.М., Аксенов В,В, Состояние системы глутатиона в тканях сердца крыс прн острых отравлениях доксору-бнцнном // Вопросы онкологии,- 2005,- Т.5Г- N1,- С, 108-112.

40. Говорков А В,, Завьялов Н,В,, Кузнецов Д.А, и др, Антнлотный эффект аминокислот ■ предшественников глутатиона прн осгром экспериментальном отравлении 1,2-днхлорэтаном Н Гигиена труда и проф. заболевай ня-f9S7.-N.S-С, 31-35.

41. Годиков С.Н., Саноикин И,В„ Тиунов Л.А. Обшне механизмы токсического действия. ■ Л.: Медицина, 1986,- 279 с,

42. Головко А.И., Головхо С И., Зефиров С.Ю., Софронов Г.А. Токсикология ГАМК-лнтиков.-СПб.: «Нива», 1996.- 144 с.

43. Гуляева Н В„ Лузина Н.Л., Левшнна МЛ, Стадия ингнбнровання пере-кисного окисления при стрессе // Бюл, эспсрнм. бнол. и мел 1988.- Т. 106, N.I2.- С.660-663

44. Гусев Е.И-, Скюршш В.И, Иикмм головного мозга.- М : Медицина. 200 1.- 328 с.53. t, 2-Дихлорэтан / Гигиенические критерии состояния окружающей среды Женева: ВОЗ, 1990 - 80 с.

45. Долго-Сабуров В, В. Роль холинореактивных систем в регуляции генетического аппарата клетки // Фармакол, и токе и кол,- 1982.- N.I.- С.5-10,

46. Досон Р„ Эллиот Д„ Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика Пер с англ.- М.: Мир, 1991251 с.

47. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидаинон-раднкала и су-пероксиддисмутазы в тканях организма // Успехи соврем, бнол,- 1989.Т. 108, Вып. 1(4}.- CJ-17.

48. Дубинина Е.Е. Шугазей И.В. Окислительная модификация белков И Успехи соврем, бнол 1993.- Т.ИЗ, Вып.I.- C.7I -81.

49. Ермолов А.С., Епифанова Н М., Ромасснко M B. Гипербарическая ок-сигеиания как метод интенсивной терапии при острых экзогенных отравлениях it Анестезиология и реаниматология,- 1998.- N.6.- С. 16-19

50. Жуков А. А., Жнроков Г.Ф. Механизм окенгеназных реакций: основные, промежуточные и побочные продукты оксигеназкого никла Я Вести. АМН СССР.- 1988.- N.L- С.33-43,

51. Зайцева К.А. Сравнительное влияние пираэндола и имизнна на ЭКГ н некоторые другие показатели сердечной деятельности // Фармакол, и токен-кол 1977.- N 4,- С.400-403.

52. Западню* И.П. Запалнюк В Н. Захарня Е.А. Западню* Б,В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте -Киев; Виша школа. 1983.- 385 с

53. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальиое окисление н аитиокендантная защита прн патологии головного мозга.- М.: Знанне-М, 2000,- 344 с,

54. Ивницкнй Ю.Ю, Интенсивность клеточного дыхания и раднорезн-стентноегь организма: Дне. . д-ра мед, наук,- СПб., 1994,- 262 с.

55. Ивннцкнй Ю.Ю., Головко Л.И., Софронов Г.Л. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функциональною состояния и резистентности органична.- СПб.; Воен.-мед. акал., 1998.- 82 с.

56. Ильяшенко К'.К. Токсическое поражение дыхательной системы приострых отравлениях н его лечение; Авгореф. лне. д-ра мед. наук М.1997.- 40 с.

57. Иоффе Б.В., Кузнецов М.А. Потехин А.А. Химия органических производных гидразина,- Л.: Химия, 1978.- 224 с.

58. Калиман П А Окисление снмпатомнмстнческнх аминов препаратами моноамнноксидазы печени кроликов н торможение их окисления фенил гидразином н некоторыми ею производными // Укр. бнохим. жури.- 1964,- N. 2.-С. 96-107.

59. Калмансон М-Л. Гипоксия и её коррекция у больных с острыми отравлениями яламн нейротропного действия; Дне. .д-ра мед. наук,- СПб,, 2001251 с.

60. Карпишенко А.И., Куценко C.A.t Глушков С-И., Демидов О-И. Система белков тепловою шока БТШ70 у крыс при отравлении дихлорэтаном // Токсикологический вестник.- 1999.- N.6.- С.8-12.

61. Карпишенко А.И., Смирнов В В. Глушков С И. Методика определения показателей системы глутатиона в лимфоцитах человека // Клиническая лабораторная диагностика,- 1997,- N.12.-C.41-42,

62. Каспаров А.А., Муснйчук Ю.И. Медико-экологическая безопасность в регионах хранения н уничтожения химическою оружия.- М.-СПб- 1998,- 24 С.

63. Каспаров А.А. Фоменко В.Н. Химическая безопасность при уничтожении отравляющих веществ М.-СПб.- 1998.- 37 с.

64. Кашуро В. А. Система глутатиона и перекис ное окисление ли пи дон в патогенезе острых тяжелых ниторкенкацнй циклофосфаном; Дне. . канд. мед, наук,- СПб, 2003.- 209 с.

65. Кашуро В.А., Карпишенко АИ., Куценко С,А. Динамика активностиглюкозо-6-фосфвтдсгидрогеназы u эритроцитах и тканях печени лабораторных животных при отравлениях цнклофосфаном ■// Биохимия Медицине.* СПб, 2002.- С.35.

66. Кашуро В.А., Карпнщенко А,И. Купенко С.А. Динамика концентрации восстановленного глутатиона в эритроцитах it тканях печени лабораторных животных при отравлениях цнклофосфаном И Биохимия-Меднцнне.-СПб. 2002 С34-35.

67. Кашуро В.А., Куценко С.А., Глушков СИ. Динамика изменений концентраций сульфгндрильных групп тканевых белков в эритроцитах и тканях печени лабораторных животных при отравлениях цнклофосфаном // Биохимия ■ Медицине.- СПб, 2002 С.36.

68. Кения MB,. Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль ннзкомолекулярных анти-оксидантов при окислительном стрессе It Успехи соврем, биол.- 1903.- Т. 113. Вып.4,- С.456-470,

69. Кивман Г Я, Рудзит 3. А. Яковлев В, П. Фармакокннетнка химиотерапевт ическнх препаратов.- М.: Медицина, 1982,- 255 с

70. Кларк Дж.М Токсическое действие кислорода / Медицинские проблемы подводных погружений: Пер. с англ.- М Мир, 1988,- С.205-211.

71. Кокаровцева М.П Токсические свойства дихлорэтана и его метаболитов // Фармакол, и токсикол.- 1979,- Вып. 14,- С. 107-111.

72. Кокаровцева М.Г., Киселева Н И, Хлорэтанол (этнленхлоргндрин) -один нз токсичных метаболитов 1.2-дихлорэтана // Фармакол. и токсикол.197S Т-41. N1С J I в-120.

73. Колеси нченко Л.С, Кули не кий В, И, Глутатнонграсферазы Н Успехи соврем, биол.- (989.- Т.)07, Вып.2.- С179-194.

74. Колссннчснко Л.С., Кулинскнй В.И-. Екнмов Е.Н. Влияние змонно-нально-болсвого стресса, гипоксии и алаптацнн к ней на активность ферментов метаболизма глутатиона и концентрацию глутатиона в органах крыс И Вопр. мед. химии,- 1994,-Т40, Выи,5.- С. 10-12.

75. Колесннченко Л.С, Манторова КС., Шапиро Л.А. Исследование регуляции катехоламннамн и сАМР ферментов обмена тиолоа и дисульфидов // Биохимия.- 1987-Т-52, Вып.5- С.743-749.

76. Колла В.Э., Берлинский И.С, Фаркмакология и химия производных гидразина Йошкар-Ола,: Марийское книжное изд-во, 1976.- 264 с.

77. Корнеев А.А., Комнсарова И.А., .Иарцнссов И.Р. Использование глутатиона в качестве протекторного средства при гнпокснчсском воздействии // Бюл, эксперим. биол. мед -1993.- Т.! 16, Вып.9,- С.261-263.

78. Костенко Л.Х., Карпова И-В„ Симонова Т.Н. Изучение окисления ок-енгемоглобнна мыигей при действии нитрита натрия и феннлгнлразина (in vitro и in vivo) И Известия академии наук СССР (Серия биологическая).-1985.- N. 1.-С, 141-145.

79. Кощкарищ А.О., Кочарян Э.С, Алоян Г.А-. Авакян А.Х. Влияние peiy-ляторов роста растений производных гидразина на состояние микросо-мальных систем печени И Б юл. эксп, бнол - 1988.- N.7.- С.40-42,

80. Ко шля В.И. Влияние гнлрэлззнна на давление в легочной артерии и перераспределение крови в сосудах // Врачебное дело.-1985,- N,10.- С.53-55.

81. Кулннский В.И„ Колесннченко Л,С. Биологическая роль глутатиона // Успехи соврем, бнол 1990 - Т. 110, Вып \ (4),- С.20-37

82. Кулннский В,И,, Колесниченко JLC, Обмен глутатиона И Успехи бнол. химии 1990,- Т,31.- С-157-179

83. Кулннский В.И. Колесниченко Л,С, Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы Н Успехи совр. биол,- 1993,-Т.113. Вып,1,- С.107-122,

84. Куиеико С,А. Основы токсикологии: Нучио-методическое издан не.-СГ16: ООО «Издательство Фолиант», 2004 720 с.

85. Куиеико СА„ Бутомо Н.В., Грсбснюк А,Н, и лр. Военная токсикология. радиобиология и медицинская защита: Учебник' Под ред. С-А.Куценко.-СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004,- 52S с.

86. Куценко С.А., Саватсев Н.В. Химические вещества, применяемые с техническими целями // Военная токсикология, радиология и медицинская зашита > Под. рел. Н.В.Саватеева,- Изд, 2-е. переработ, и доп.- Л., 1984.-С. 178-208.

87. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина.

88. Этнология, патогенез, снекгрофотометрические и биохимические методы исследования, диагностика и лечение).- Л.: Медицина. 1962.- 325 с.

89. Лаборн А. Pei-уляцня обменных процессов (теоретический, экспериментальный, фармакологический и терапевтический аспекты},- М.: Медицина, 1970.-384 с.

90. Лазарев 11.13. Основы промышленной токсикологии,- М., Л., Медгнз, 938.-388 с.

91. Лазарев ИВ., Левина Э.И. Вредные вещества в промышленности.- Л., 1976,- Т.I.- 590 с.

92. ПО. Лекниджср А. Основы биохимии / Под рсл. В.А.Энгельгврдта,- М Мир. 1985-Т.1.-367 с.

93. Ш. Лснннджср А. Основы биохимии / Пол ред. В.А.Энгелыардта.- М-: Мир, 1985-Т.2.-523 с,

94. Литвинов Н.Н., Остапенко Ю.К., Казачков В.И. и др. Анализ зарубежных и отечественных статистических данных по острымхимнческим отрав-лениямм И Токенкол, вестник.- (997,- N,5,- С.5-12.

95. Луде виг Р., Лос К, Острые отравления: Перс нем.- М.: Медицина, 1983,-559 с.

96. Лужников Е-А- Клиническая токсикология,- Изд. 2-е, иереработ и доп.- М,: Медицина, 1994.- 255 с,

97. Лужников Ё.А. Клиническая токсикология.- М,: Медицина, 1982.- 368с.

98. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. Мусселнус С.Г. Детоксикацноииая терапия СПб.: Лань, 2000 - 192 с.

99. Лужников Е.А., Дагасв В-Н, Критические расстройства «омеостаза прнострых отравлениях // Сб, науч. тр, Моек, НИИ скорой помощи.- 1988,-Т,74.- С.5-14.

100. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г- Острые отравления.- М Медицина, 1989,-432 с.

101. Лужников ЕА, Новнковская 'Г В,, Лнсовнк Ж,А, Поиски специфической терапии при острых отравлениях дихлорэтаном // Гигиена труда и проф, заболевания.- 1989.- N.6.- С.37-38,

102. Лузнков В Н. Регуляция формирования митохондрий. Молекулярные аспекты.- Мл Наука, 1980,-318 с.

103. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл зкепернм, биол, мед,- 1997,- Т. 124, N,9,- С 244254,

104. Майоре А.Я., Копылова Т.Н. Кузнецова А.В. Характеристика хеми-люмннсецснцнн ткани печени крыс прн интоксикации гепатотропнымн ядами Н Биологические мембраны и патология клетки. Рига: Зннатне. 1986-С.5Ь57.

105. Малюк В.И. Коржов В-И. Окислительное фосфорнлированне. обмен протонов и объемные изменения митохондрий гепатоцнтов при воздействии экзогенного сукцнната I/ Укр. бнохнм. журн.- 1979.- Т.50, N.6.- С.639-643.

106. Малюк ВН. Лелюх В.М., Оврупкая ЗГ. Влияние янтарнокислого натрия на течение отравления фенобарбиталом н окислительное фосфорнлированне // Терапевтическое действие янтарной кислоты /Под ред. М.НКймдрашовой.- Пущино. 1976,- C.S 19-121.

107. Маркнзона Н.Ф., Гребснюк А.Н., Ивннцкнй Ю.Ю Токсикология спиртов,* Спб.: Лань. Воен. мед, акад,. 2001.- 120 с,

108. Маркова И В., Афанасьев В.В., Цнбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков.- СПб.: Интермеднка, 1998.- Т. .- 302с,

109. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цнбулькнн Э-К. Клиническая токсикология лстей и подростков.- СПб.: Интермеднка. 1999.- Т-2,- 399с.

110. Машкове кий М.Д. Лекарственные средства.- 13-е изд Харьков: Торсм кг. 1997- Т. I.-C.I6-17.

111. Машковский М.Д, Лекарственные средства.- 13-е изд.- Харьков: Тор-си иг, 1997.- Т.2.- С.408-409

112. Маш конский М.Д. Лекарственные средства,- Вильнюс. 1993.- Т.2.- 528 с.

113. МашконскнЙ М.Д., Андреева Н И., Полежаева А.И. Фармакология ан-тндеирессантов.- М.: Медицина, 1983.- 240 с.

114. Медико-санитарные аспекты применения химического и бактериологического (бнолотческого) оружия. Доклад группы консультантов ВОЗ,-Женева, 1972.- 158 с.

115. Меньшиков В В., Дслекторская Л.Н., Золотнникая Р.Л. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Пол рел В.В,Меньшикова,-М. Медицина, 1987,- С. 189-90.

116. Меньшикова Е.В., Зенков П К. Антиоксидаигы и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи соврем, бнол 1993.- Т.ИЗ, Вып.4.- С. 442-455.

117. Мнзюкова И.Г., Кокаровцева М Г Лечебная эффективность ацетилин-стенна прн остром отравлении дихлорэтаном Н Фармакол. и токсикол-1978- T.41.NJ.- С,350-353.

118. Могош Г. Острые отравления.- Бухарест. 1984,- 579 с.138, Молчанова Л.В., Чернобаева Г.Н., Щербакова Л,Н. Влияние окклюзи-ониой ишемии мозга на функциональное состояние внутренних органом И Анестизнодогия и реаниматология.- 2001.- N-6 С.54-56.

119. Новиков В,Е„ Яснепов B.C. Влияние производных ГАМ К на развитие токсического отека головного мозга Я Фармакол. и токсикол,- 1982.- N.6.-С.75-77.

120. Новиков B.C., Горанчук В.В,. Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний,- СПб,; Наука, 1998,- 247 с.

121. Новиков Г.Д, Суворов А.В., Макаров НА. Затянувшиеся комы при острых отравлениях /I Мат, науч. пракг. конф. "Клинические аспекты но-стгнпоксических энцефалопатии. Реабилитация коматозных и посткоматозных состояний1 - М-. 1992 - С.95-96

122. Новикова Т, М. Система глутатиона и перекненос окисление липилоя в патогенезе острых тяжелых интоксикаций препаратами седативно-гипнотического действия: Дне, . канд. мед. наук.- СПб., 2002.- 303 с.

123. Новикова Т.М., Глушков С.И., Кашуро В. А. Состояние системы глутатиона в тканях различных органов при остром отравлении ииклофосфаном И Медицине кие аспекты радиационной и химической безопасности.- СПб: Воен. мед акад. 2001.- С,296-298,

124. Оковнтый С,В. Протеинеиитетические и иммунные механизмы зашиты репарашвных эффектов гепатотропных средств: Дне,. канд. мед, наук,-СПб, 1995 195 с.

125. Окороков А,Н. Диагностика болезней внутренних органов М.; Медицинская литература, 2001.- Т.4.- С-128-129.

126. Онуфриев М.В., Лазарева Н,А. Михалев СЛ. Коррекция нарушений свободнорадикальных процессов в мозге крыс в пострсакнмационном периоде сукцннатом натрия //Бюл. эхепернм, биол. и мед,- 1994,- N,2,- C.2I4-215.

127. I. Паракват и днкват / Гигиенические критерии состояния окружающей среды.-Женена: ВОЗ, 1989.- 159 с.

128. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений: Пер. с англ.- М,; Медицина, 1973. -287 с.

129. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях It Вестник интенсивной терапии,- 2001.- N.4.- С.3-9.

130. Пожарисский К.М., Шапошников Я.Д., Петров А.С. Лихачева АЛ. Распределение и механизмы канцерогенного действия 1,2-дн метил гидразина у Крыс // Вопросы онкологии,- 1976.- Т-22-- N.5.- С.48-53.

131. Портяная Н И. Черняк Ю.И. Москадынова Г,А. О влиянии гидразинов на процессы мнкросомалмюго окисления и перокендацни липндов в печени крыс // Медицина труда и промышленная экология,- 1994,- N.3-- С.29-34.

132. Прозоровский В,Б- Методическое пособие по ускоренному определению эффективных лоз и концентраций биологически активных веществ -Байкальск, 1994.- 46 с.

133. Процеико Л. Д., Булкина 3, П. Хнмня и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов Киев: Наук, думка, 1985,- 286 с.

134. Прощенко В.Г. Изменение субмикросконнческой структуры клеток саркомы 45 в процессе регрессии опухоли под воздействием сарколнзнна // Цитология, 1965 N.I.- С.32-38.

135. Росс У. Биологические алкнлирующне вещества: Пер. с англ.- М.; Медицина, 1964.-260 с.

136. Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений .'Под ред, Р.В.Бережного, Я.С.Смуснна, В.В.Томилина.- М.: Медицина. 1980 414 с.

137. Рыбалко В At, Клишов А.А., Ильина К.Б. Чурсин И.Г. Реактивные изменения почечного эпителия при острой интоксикации хлорофосом // Воснмед, журн.- 1983 N.1 1С.24-27.

138. Рыбалко В,М., Самулсанч М.К., Чурсин И.Г., Шевцов И-П. Изменения обшей гемодинамики и почечного кровотока при острой интоксикации фос-форорганичсскнмн соединен ними // Воен. мед, журн.-1980,' N.2.- С,63-64.

139. Рябов Г.А„ Аэиэов 10,М, Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полнорганной недостаточности // Анестезиол, и реаннматол,- 200Ь- N.I.- C.S-I3,

140. Савина А.С. Клнннко-кардиографические наблюдения при острых отравлениях барбитуратами и фосфорорганическнмн соединениями: Лвтореф. дне, . канд. мед, наук М„ 1971,- 24 с,

141. Се Планов АС. Изменение дыхыния и окислительного фосфорилнрова-ния изолированных митохондрий и клеток а процессе гамма-индуцнрованното нерекисного окисления лнпидов I/1 Всесоюзн. Радиобиол. съезд- Тезисы докладов.- Пусцнио, 1989.-С, 84-85.

142. Снвачснко В.Н, Фармакологическая коррекция гсмической гипоксии при острых отравлениях метгемоглобинобразователями. Лвтореф. дисс. . канд. мед, наук,- Томск, 1995,- 24 с

143. Сидорнн Г. И., С холки на НИ., Луковннкова Л.В. и др, Особенности биологической активности некоторых производных гидразина // Современные проблемы профилактической токсикологии / Московский. НИИ тзтгнены им ф.ф Эрнсмана,- М„ I991.-C.68-84,

144. Сннедэе Т.Н. Залцмане В.К., Майоре Л.Я. Роль лнзосом в поражении печени солянокислым гидразином. // Клеточная и субклеточная экспериментальная патология печени,- Рига, 1982.-С-78-82

145. Скулачев В.П. Соотношение окисления и фосфорнлнровання в дыхательной цепи М.: Изд-во АН СССР, 1962.- 156 с.

146. Соколовский В.В. Тноловые антнокендлнты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии -1988 N.6.- C2-U.

147. Сопи ков Н.Ф., Горш>'нов А.И. Изучение поступления, распределения ивы веден ия дихлорэтана у крыс // Гигиена трула и проф. заболевания.- 1979-N.4.- С36-40.

148. Справочник Видал ь. Лекарственные препараты в России.- 2000.- С. 9-10. 173- Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии .'Пол ред. И С.Чекмана Киев: Здоров'я. 1987,- С,. 19

149. Стальная И Д Метол определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии,- М.: Медицина, 1977,- С63-64,

150. Стручков В, А. Природа первичных повреждений хроматина опухолевых клеток алкнлнрующнми агентами и их роль в цнтотокенческом эффекте И Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка,- 1980, Вы п.1.- С. 122-126.

151. Сумин С-А. Неотложные состояния.- М «(Фармацевтический мир», 2000.- 459 с.

152. Сушко Л И. Лукиенко ГШ, Влияние витаминов на окислительный метаболизм кссно-биотнков // Фармакол. и токсикол,- 1979,- Т.42, N,5,- С567-570,

153. Сьяксте Н.И., Дзинтаре М.Я. Баумане Л.Х. Роль оксида азота <NO) в механизме действия средств для наркоза Н Анестсзнол, и реаниматол.- 2001 -N,3.- С.61-65,

154. Тараховский A.M., Жмарева В Н., Ромоданов С.А. Роль системы образования и детокенкапин супероксидных радикалов в механизме противоопухояе-ва эффекта адриамнинна // Бюл. эксиер. биол, и мед,- 1983,- Т,96>- N.11,- С.86-88,

155. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детокенкацни и антиоксидантной зашиты // Вестник РАМН.- 1995.- N-3.- С.9-13.

156. Тиунов Л.А. Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детокенкацни i! Вест АМН СССР 1988 - N1 - С 62-69

157. Трахтенберг И М,, Иванова Л.А. Современные представления о воздействии ртути на клеточные мембраны //Гигиена и санит-рия.- 1984.- N.5.1. С59-63,

158. Трении Л.С. Исследование репараций повреждения /ДИК, вызываемых противоопухолевым антибиотиком карм ином ииином // Вест. АМН СССР1981.- N.5.- С.71-75.

159. Уайт А., Хэндлер Ф. Смит Э. Основы биохимии,- М, Мир, 1981- Т. I .367 с.

160. Узбеков М.Г. Кариаченскаи ЦК. Действие глугатиоиа на энергетнче-скнй обмен мозга прн антенатальной гипоксии // Патод. фнзнол. и экспернм терапия,- 1991, -N,5.- С. II -13.

161. Филов В.А., Попов Б. В., Бсэель В.С, Фармакокинетика гидразин сульфата у ннтактыых и опухолевых крыс II Фармакол. и токсикол.- 1982 Т.45, N.4,-С. 78-81.

162. Филов В,А., Стуков А.И, Экспериментальные данные о действии гнлразнн сульфата на организм и опухоль Н Фармакол. и токсикол,- 1978.-Т.41, N, 2.- С.203-205.

163. Фридович И, Свободные радикалы в биологии.- М„ 1979,- ТЛ.- С.272-314.

164. Химическая энциклопедия,- М.: «Советская энциклопедия», 1988--Т.!.- С, 547-550.

165. Циклофофан, Сборник статей / Под рсл. С. АХиллера,- Рига; «Зинат-не», 1965,- 270 с.

166. Шаннн В-Ю. Клиническая патофизиология.- СПб: «Специальная Литература», 1998.- 569 с.

167. Эйтннгон А.И. Дихлорэтан М„ 1983.- 30 с.

168. Экспериментальная витаминология / Справочное руководство,- М. «Наука н техника», 1979 552 с,

169. Эмануель М.Н., Коновалова Н.П. Дьячковская Р,С, Спи нмеченый аналог рубомиинна И Актуальные проблемы химиотерапии опухолей. ■ Черноголовка,1982,- С. 126-129.

170. Abittan С., Lteber С. Alcoholic Liver disease И Clin, PerspecL in Gaslroenterol.- 1999.-Ш,- P.257-263,

171. Agapito M.T., Antolin Y. del Brio MX ei al. Protective effect of melatonin against adriamycin toxicity in the rat H S. Pineal. Res,- 2001.- Vol.31. N.L- P,23-30.

172. Ajit S. Ultrastruetural changesof sarcoma-180 cells after treatment with cis-dichlorodtamine pesuum (II) in vivo and in vitro // Ind. J. Exp. Biol.- 1976,-Vol-14, NA- P.383-390.

173. Albano E., Tomasi A., Gorla-Gatti L, lannone A. Free radical activation of monomethyl and dimethyl hydrazines in isolated hcprtocytcs and liver microsomes // Free Radic, Biol, Med 1989,- Vol.6, N.L- PJ-8.

174. Alin P., Danielson U.H., Mannervik B. 4-hydroxyalk-2-enals are substrates for glutathione transferase // FEBS Letters 1985 - Vol.179, N.2,- P.267-270.

175. Amitai Y., Bhooma T„ Frtscher H. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency severely restricts the biotransformation of daunorubicin in human erythrocytes (t J Lab. Clin. Med ■ 1996,- Vol.127, N.6.- P.588-598.

176. Anderson B.B., Clements J.E. Perry G.M. Glutathione reductase activity and its relationship to pyridoxinephosphate activity in G-6-PD deficiency // Eur. J. Haematol.-1987.- Vol.38, N.L- P. 12-20.

177. Anderson M E, Determination of glutathione and glutathione disulfide in biological samples !) Meth. EnzymoL- 1985,- Vol.113 P.548-555.

178. Arai M„ lmal II. Koumura T. Mitochondrial phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase plays a major role in preventing oxidative injury to cells V J, Biol Chctn 1999 - Vol.274, N,8,- P.4924-4933.

179. Arcamone F. Doxorubicin. Anticancer antibiotics.- New-York Acad. Press, I98L- 369 p.

180. Arfellini G., Bartoli S-. Colacei A. In vivo and in vitro binding of 1,2-dibromoethane and 1.2-dichloTOethanc to macromolecutes in rat and mouse organs HI Cancer, Res,Clin Oncol,- 1984,- Vol.108,N.2.- P. 204-213.

181. Asnis D.S. Bhat J.G. Melhert A.F. Reversible seizures and mental status changes in a dialLsys patient in isoniazid preventive therapy it Ann Pharmacoter1993,- Vol.27, N-4,- p 444-446.

182. Aversano R.C., Boor PJ. Histochemical alterations of acute and chronic doxorubicin cardioioxicity // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1983.- Vol.15, N.8.- P.543-553.

183. Avila M A. CajTctero M.V., Rodriguez. E.N. Regulation by hypoxia of methionine adenosyltransferase activity and gene expression in rat hcpatocytcs U Gastroenterology.- 1998.- VoU14, N.2.- P.364-371.

184. Awasthi Y.C., Bhalnagar A., Singh S,V, Evidence lor the involvement of histidinc at the active site of glutathione S-transferase ф from human liver // Bio-chem. Biophys. Res. Communs.-1987,- Vol ! 43. N.3,- P,965-970.

185. Awasthi S., Cheng J , Singhal S.S. et al. Novel function of human RLIP76; A TP-dependent transport of glutathione conjugates and doxorubicin // Biochemistry 2000.- Vol.39, N.31 - P.9327-9334.

186. Awasthi S-. Sharma R. Singhal S.S. ct al. RLIP76, a novel transporter catalyzing ATP-dependcnt efflux of xenobiotics // Drug Metab. Dispos.- 2002-Vol.30, N.I2.- P. 1300-1310.

187. Back КС., Thomas A.A, Pharmacology and toxicology of 1,1-dimcthylhydrazine (UDMH) H Amer, End Hyg. Assos. J.- 963.- Vol. 24.- P.23-27.

188. Bacur N.R. Gordon S.L., Gee M.V. et. al. NADPH cytochrom P-450 reductase activation of quinonc anticancer agents to free radicals //Proc. Nat. Acad. Set. USA 1979.- Vol.76, N.2.- P 954-957

189. Bagley С. M,, Bortick F. W. De Vita V. Г. Clinical pharmacology of cyclophosphamide//Cancer Res.- 1973.- Vol.33.- P.2.26-233.

190. Banks W.L. Eflect of hydrazine treatrneni on hepatic protein biosynthesis in vivo// Biochcm. Pharmacol 1970.- Vol.19, N. I,- P.275-283

191. Bartoszek A., Wolf C.R. Enhancement of doxorubicin toxicity following activation by NADPH cytochrome P450 reductase П Biochem. Pharmacol.* 1992,-Vol.43, N.7.- P.1449-1457.

192. Beckman R.P., Lovett M., Welch WJ. Examining the function and regulation of hsp in cells subjected to metabolic stress // J. Cell. Bioll.- 1992,- Vol.l 17. N.6.- P.l 137-1150.

193. Bellomo G-, Thor H.r Orrenius S. Modulation of cellular glutathione and protein thiol status during qui none metabolism H Meth, EnzymoL- 1990,-Vol.186.- P.62 7-635.

194. Bemasconi R., Klein M., Martin P. ct al. The specific protective effect of diazepam and valproate against isoniazid-induccd seizures is not correlated with increased GABA levels it J. Neural Transmiss.- 1985.- Vot.63, N.2.- P 169-189

195. Bovcris A., Cadenas E- Superoxide dismutase t Ed. by LVOberly,- CRS Press, Boca Rraton, Fl. 1983,- P. 15-30.

196. Boyd N. Biochemical mechanisms in chemical-induced injury: role of metabolic activation // CRC Crit. Rev Toxieot.- 1980 Vol.7, N.2.- P. 103-176.

197. Buonocore G. Perrone S., Bracci R. Free radicals and brain damage in the newborn // Biol. Neonate,- 2001.- Vol,79, N.3-4,- P. 180-186

198. Burgman P.W., Kampinga Ц.Н., Konings A.W. Possible role of localized protein denaturation in the mechanism of induction of thermotolerance by heat. Hodium-arsenite and ethanol U Int. J. Hypertherm 1993.- Vol,9,- P 151-162.

199. Butler A.R, The JalTe reaction: Identification of the coloured species !t Clin. Chtm. Acta 1976.- Vol.59.- P 227-232.

200. Cartberg I., Mannervik B, Glutathione reductase И Meth. Enzymol.- 1985,-Vol.t 13,- P 484-490.

201. Castilho R.F-, Kowaltowski AJ,, Meinickei A.R- Oxidative damage of mitochondria induced by FedDcilrate or t-butyl hydroperoxide in the presence of Ca2~: effect of coenzyme Q redox slate // Free Radic Biol, Med,- 1995.- Vol, 18, N. IP .55-59.

202. Chatter J.B. Daunomycin inhibits the B-Z transition in poly d (G-C) // Nucl. Acid. Res.- 1983.- Vol.11, N-23,- P.8485-8494.

203. Chang L.S., Chang C-C. Biochemica! regulation of the activity of gamma-glutamyl-cysteine synthetase from rat liver and kidney by glutathione tf Biochem. Mol. Biol. Ink- 1994 Vol-32, N.4.- P.697-703.

204. Chang S.W, Stelzner T.J., Weil J.V. Hypoxia increases plasma glutathione disulfide in rals U Lung.-1989.- Vol. 167. N.5.- P.269-276.

205. Chattcrjcc A,K. Sengupta K. Regulation of formation in vivo of pyridoxal phosphate in hydrazine-treatedrats // Int. J, Vitam. Nutr. Res.- 1980.- Vol.50. Ш--P.24-28.

206. Chen CJ-. Liao S.L., Kuo J.S. Gliotoxic action of glutamate on cultured astrocytes//J. Neurochem.- 2000.- Vol,75. N.4.- P. 1557-1565.

207. Chen Q., Yu K., Stevens JX. Activation of the growth arrest and DNA damage-inducible gene gadd 153 by nephrotoxic cysteine conjugates and dithio-ihreitol //J. Biol, Chan.-1992,- Vol,267. N.12,- P 8207-8212.

208. Chung P.M. Сарре! R.E., Gilbert H.F. Inhibition of glutathione disulfide reductase by glutathione// Arch. Biochem. Biophys- 1991- Vol.282, N.I.- P,48-53.

209. Colvin M, Alkylating properties of phosphamide mustard H Cancer Res.-1976 Vol ,36,- P,1121-1126.

210. Connors T. A. Antitumors drugs with latent activity U Biocliimie.- 1978.-Vol.60.- P.979.

211. Coomes MW, Plough RA, The mitochondrial metabolism of 1*2-disubstituted hydrazines, procarbazine and 1,2-dimethylhydrazine // Drug. Melab. Dispos 1983,- Vol.11, N.6.- P.550-555.

212. Copin J.C., Ledig M., Tholey G. Free radical scavenging systems of rat astroglial celts in primary culture; effects of anoxia and drug treatment // Neuro-chem. Res -1991- Vol.17, N.7.- p.677-682.

213. Corbucci G.G. 'Hie role of reduced glutathione during the course of acute haemolysis in glucosc-6-phosphate dehydrogenase deficient patients; clinical and pharmacodynamic aspects // Int. J Clin. Pharmacol. Res.-1990.- Vol, 10, N.5 -P .305-310.

214. Davtes К J., Protein damage and degradation by oxygen radicals. 1 .General aspects // J. Biol. Chem.-1987 Vol,262. N. 17 - P 9865-9901

215. Davics K.J., Detsignore M.E. Protein damage and degradation by oxygen radicals. 3.Modification of secondary and tertiary structure // J. Biol. Chem.-1987.- Vol.262, N.17,- P 9908-9913.

216. Da vies К J,. Dclsignore M.E., Lin S.W. Protein damage and degradation by-oxygen radicals. 2.Modification of aminoacids // J, Biol. Chem,- 1987.- Vol.262, N17 P.9902- 9907.

217. De Almeida A.F. Curi Nevvsholme P. Maximal activities of key enzymes of glutaminolysis, glycolysis, Krcbs cycle and pentosc-phosphate pathway of several tissues in ma-ture and aged rats // Int, J, Btochem 1989,- Vol.21, N8-P.937-940.

218. Physiol.-1989 Vol.257, NX- P.L163-LI73.

219. Diana L., Di Giovannandrca R,, Valeri M, Stress ossidativo nell'insuffi-cicn/a rcnalc: uno studio sperimentate H Ann. 1st, Super Sanita.- 2000.- Vol.36, N.4.- P.497-501.

220. DIrven H.A., Megens L., Oudshoom M J. el al. Glutathione conjugation of the cytostatic drug ifosfamide and the role of human glutathione S-tnmsferases // Chcm. Res Toxicol -1995 N.7.- P.979-986.

221. Dirven H,A,, van Ommcn B„ van Bladeren PJ. Involvement of human glutathione S-transferase isoenzymes in the conjugation of cyclophosphamide metabolites with glutathione // Cancer Res 1994.- N-23.- P.6215-6220.

222. Dorr R.T. Cytoprotective agents for anthracyclines // Scmin Oncol.- 1996 -Vol.23, N',4 (Suppl-8).- P.23-34,

223. Drogc W„ SchuLze-OsthofF K. Mihm S, Function of glutathione and glutathione disulfide in immunology and immunopathology // FASEB J 1994-Vol.8.- P.1131-1138.

224. Ebadi M.T Earle A„ Wilts S, Pyridoxal phosphate unrelated inhibition of hippocampi glutamic acid decarboxylase by convulsant sulphate fi Neurochem. Res 1985 - Vol.10. N 3 - P.343-353.

225. El-Bassiouni E.A., Abo-Otlo M.M., Hetmy M.H. Changes in the defense against free radicals in the liver and plasma of the dog during hypoxia and/or halo-thane anaesthesia It Toxicology -1998,- Vol, 128, NX- P.25-34.

226. Eliot H„ Gianni L, Myers С Oxydative destruction of DNA by the adriamy-cin-iron complex tl Biochemistry.- 1984.- Vol,23, N.5.- P.928-936.

227. Ellman G.L. Tissue sullhydryl groups Я Arch. Biochem. Biophys.- 1959,-Vol.82, NX- P.70-77.

228. Elsayed N. Ornaye S., Klein G. et al. Response of mouse drain to a singlesubcutaneous injection of the monofunctional sulftir mustard, butyl 2-chloroethyl sulfide (BCS)//Toxicology -1989.- Vol.58, N.I P 11-20.

229. Erden M., Bor N.M Changes in reduced glutathione, glutathione reductase, and glutathione peroxidase after radiation H Biochern. Med 1984 - Vol.31. N.2,-P.217-227.

230. Erve J.C., Deinzer M.I,. Reed DJ. Reaction of human hemoglobin toward the alkylating agent S-(2-chlorocthyl)glutathione II J. Toxicol. Environ. Health-1996.- Vol .49, N,2,- P. 127-143.

231. Erve J.C., Deinzer M,L„ Reed D.J. Alkylation of oxytocin by S-(2-chloroethyUglutathione and characterization of adducts by tandem mass spectrometry and Edman degradation U Chcm. Res. Toxicol 1995.- Vol.8, N,3.- P. 414-421.

232. Fadillioglu E,, Erdogan H. Effects of erdosteine treatment against doxorubicin-induced toxicity through erythrocyte and plasma oxidant/antioxidant status in rats И Pharmacol Res.- 2003,-Vol.47, N.4.- P.317-322.

233. Fadillioglu E., Erdogan H-. Sogut S,. Kuku I, Protective effects of erdosteine against doxorubic in-induced cardiomyopathy in rats // J Appl Toxical,-2003.-Vol 23, N,I.- P.71-74,

234. Ficher J., Ramakrishruin K., Becvar J.E. Direct enzyme-catalyzed reduction of nnthracyclincs by reduced nicotinamide adenine dinucleotide /I Biochemistry.- 1983,-VoJ.22, N.6.- P1347-1355.

235. Flohe L. Glutathione peroxidase brought into Focus U Free Rad. BioL-1982 Vol.5.- P.223-254.

236. Forstney S.R. Effect hydrazine on liver glucogen. arterial gtcose, lactate, pyruvate and acid-base balance in the anesthetized dog // I. Pharmacol. Exp Therap,- 1966.- Vol.153, N.3.- P,562-568

237. Foureman G.L. Reed D,J, Formation of &-2-(N7-guanyl)ethyl| adducts by the postulated S-(2-chloroethyl)cysteinyl and S-(2-chloroethyl)glutaihionyl conjugates of 1,2-dichloroethane // Biochemistry.- 1987.- VoE26, N.7.- P.2028-2033.

238. Freeman M.L. Borrelli MJ., Syed K. Characterization of signal generatedby oxidation of protein thiols that activates the heat shoe transcription factor // J. Cell Physiol.-1995.- Vol.64, N.2.- P,336-366.

239. Gannet P.M., Shi X., Lawson T. et al. Aryl radical formation during die metabolism of arylhydrazines by microsomes // Chem. Res. Toxicol.- 1997.- Vol.10, N.12,-P. 1372-13 77.

240. Gauducl Y,, Duvelleroy M,A. Role of oxygen radicals in cardiac injury due to reoxygenation // J. Mol, Cell. Cardiol.- 1984,- Vol.16, N,5,- P,459-470.

241. Geake C.L. Barth M.L., Cornish H.H. Vitamin B* and the toxicity of l.I-dimethylhydrazine// Biochem. Pharmacol.- 1966.- Vol, 15. N.9.- P, 1614-16(8.

242. Gerhards H. J.T Graul E. H. Autoradiographische Lfntcrsuchungcn uber die Berteilung von 'H-cyclophosphamide in der Rattw //Arzneimittel Forsehung-1979.- Bd.20, H.5.- S.601-607

243. Gessner Т., Vaughan L.A. Beehler B.C. et al. Elevated pentose cycle and glucuronyltransferase in daunorubicin-resistant P388 cells // Cancer Res 1990-VoL50, N.13.- P3921-3927,

244. Gosalvez. M. van Rossum G. Blanco M. Inhibition of sodiumpotassiumactivated adcnosine-5-triphosphaiasc and ion transport by adriamycin // Cancer Res- 1979- Vol.39.N.I.- P.251-261

245. Gouaze V., Mirault M.E., Carpentier S. ct al. Glutathione pcroxidasc-l overexpression prevents ceramtde production and partially inhibits apoptosis in doxorubicin-treated human breast carcinoma cells tt Mol- Pharmacol,- 2001-Vol.60, N 3 P.488-496,

246. Grune Т., Mullcr K., Zollner S, Evaluation of purine nucleotide loss, lipid peroxidation and ultra-structural alterations in post-hypoxic hcpatocytes tt J. Physiol 1997 - Vol,498<Pi. 2).- P.511-522.

247. Guengerich F.P., Crawford W.M,, Domoradzki J. Y, et al. In vitro activation of 1,2-dkhloroethanc by microsomal and cytosolic enzymes // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1980 Vol J5-P.303-317.

248. Guengerich F.P., Mason P.S., Stott WX ct al. Role of 2-haJoethylene oxides and vinyl chloride in irreversible binding to protein and DNA it J, Canccr Res. Clin. Oncol.- 1981- Vol.41. N. I.- P.4391-4398.

249. Guengerish EP, Okazaki O., Seto Y. Macdonald Т.Е. Radical cation intermediates in N-deatkylation reactions // Xenobiotica.- 1995.- Vol.25, N.7.-P.689-709.

250. H&big W.H. Jakoby W.B. Assay for differentiation of glutathione S-transferases // Meth. Enzymol 1981.- Vol.77.- P.398-405

251. Malliwell В Biochemical mechanisms accounting for toxic action of oxigen on living organisms key role of superoxide dismutase U Cell. Biol.- 1978.- Vol.2, N2.-P.II3-128.

252. Haque R., Bin-Hafeez В. Ahmad t. et al, Protective effects of Emblica officinalis Gaertn. in cyclophosphamide-treated mice И Hum. Exp. Toxicol.- 2001-N. 12.- P .643-650.

253. Harman D. Free-radical theory of aging; in versing the functional life span //Ann. NY Acad. ScL- 1994.- Vol.717.- P, I -15,

254. Hassan H.M. Superoxide dismutase: an antioxidant defence enzyme // Free radicals in molecular biology Aging and descase t F-d. by D.Armstrong,- NY; Raven Press, 1984,- P,47-96,

255. Hatakeyama M, Lee C., Chon C. Purification and some properties of rabbit livercytosol thioltransferase //J, Biochem. (Tokyo).- 1985.- Vol.97, N.3.- P.893-897.

256. Hayes J.D. McLellan LX, Stockmann P. К Glutathione S-transferases in man the relationship between rat and human enzymes ft Biochem. Soc. Transact.- 1987 - Volt5. N.4.- P.721-725,

257. Heijn M. Oude Elferink R.P., Jansen PX. ATP-dcpcndcnt multispecific organic anion transport system in rat erythrocyte membrane vesicles // Am. J. Physiol 1992 - VoL262,N l,Pt I - Р.СЮ4-С110,

258. Hines R.N, Prougli R.A. The characterization of an inhibitory complex formed with cytochrome P-450 and a metabolite of 1,1-disubstituted hydrazine II J. Pharmacol. Exper. Thcr.- 1980-- VoL2l4,N.L- P.80-86.

259. Holmgren A. Thioredoxin // Annual. Rev. Biochem -1985,- Vol,54,- P.237-271.

260. Igwe OX. Que Нее S,S., Wagner W.D, Interaction between 1.2-dichloroethane and disulfiram, 1. Toxicologic effects // Fundam AppL Toxicol ■ 1986,- Vol.6. N.4.- P. 733-746.

261. Inskeep P.В., Koga N. Cmarik Jl, Guengerich F.P, Covalent binding of 1,2-dihaloaIkanes to DNA and stability of the major DNA adducl S-2-(N7/guanil)ethyl| glutathione Hi. Cancer. Res. Clin. Oneot.- 1986,- Vol.46, N 3 -P.2839-2844.

262. Isaacs J.T., Binkley F. Cyclic AMP-dependent control of rat hepatic glutathione disulfi-dc-sulfhydryl ratio // Biochem. Biophys. Acta-- 1977,- Vol-498. N. I.- P.29-38.

263. Jaeschke H, Glutathione disulfide as index of oxidant stress in rat liver during hypoxia // Am. J. Physiol 1990,- Vol.258,- P, 499-505.

264. Jaeschke H-, Mitchell J.R. Mitochondria and xanthine oxidase both generate reactive oxygen species in isolated perfused rat liver after hypoxic injury // Biochem Biophys, Res. Commun -1989 Vol.160, N,1,- P. 140-147,

265. Jenkinson S.G., Lawrence R.A., Tucker W,Y. Glutathione peroxidase, superoxide dismutase, glutathione S-tnmsferase activities in human lung //Amer. Rev. Respir. Dis.-1984,- Vol, 130, N.2.- P302-304.

266. Ji-Xin L., Jun-Zhong F„ Zhi-Feng L. Studies on of copper-xinc superoxide dismutase II, Effect of irradiation on reconstitution // Biochem. Biophys, Acta,-1984.- Vol.16, N.5.- P.480-485.

267. Johnson M.K. Metabolism of chioroethano! in the rat H J. Biochem. Pharmacol.- 1967.- Vol.16.- P 185-199

268. Johnson M.K. The influence of some aliphatic compounds on rat liver glutathione levels //J. Biochem. Pharmacol.-1965.- Vol. 14,- P. 1383-1285.

269. Juchau M.R., Horita A. Metabolism of hydrazine derivatives of pharmacologic interest H Drug. Mctabol. Rev,- 1972,- Vol.1.- P.71-100.

270. Juma F, D, First pass hepatic metabolism of cyclophosphamide It Brit, J. Clin. Pharmacol.- 1979.- Vol.7.- P422.

271. Juurlink B.H. Response of glial eells to ischemia: roles of reactive oxygen species and glutathione // Ncurosci. Biabchav. Rev Vol.21, N.2.- Р.15Ы66.

272. Kaneo Y., IguchI S., Kubo H. et al. Tissue distribution of hydrazine and its metabolites in rats U У Pharmaeobiodyn.- 1984.- Vol.7, N.8.- P.556-562.

273. Kanter P , Schwarz H. EfFects of N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate and related agents on DMA strand damage and thymidine incorporation in CCRF-CEM cells It Cancer Res 1982 ,- Vol .39, N.2, P.448-451.

274. Kappus H. Sies H. Toxic drug effect associated with oxigen metabolism redox cycling and lipid peroxidation // Expericntia,- 1981,- Vol.37, N,12.- P.1233-1241.

275. Kelcr B. Histological changes and their chronological sequence in trabsplanted tumors by nitrogen mustard, mustard gas and BCM U Acta Morfol.-1956.- Vol.7, N.2.- P.215-235.

276. Kerai M.D., Timbrell J.A, Effect of fructose on the biochemical toxicity of hydrazine in isolated rat hepatoeytes I/ Toxicology.- 1997.- Vol.120, N.3.- P.22I-230.

277. Kinscherf R., Fischbach Т., Mihm S. Effect of glutathione depletion and oral N-acetyl-cysteine treatment on CD4+ and CD8+ cells U FASEB J.- 1994 -Vol.8- P.448-451

278. Koga N. Inskccp P В., Harris T.M.r Guengerich P.P. S-2-(N7/guanil)cthyl. glutathione, the major DNA adduct Formed from 1,2-dichloroeihane // Biochemistry. 1986,-Vol.25,-P2192-2198.

279. Kornberg A., Horecker B.L., Smyrniot P.Z. Glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconic dehydrogenase // Meth. Enzymol.- 1955.- Vol.L-P.3 23-327,

280. Kratochvilova V., Krizala J,, Ledvina M. Activity of superoxide dismutase in erythrosytes of rats // Stud. Biophys,- 1981.- Vol.82. N.2.- P. 121-126.

281. Kretzschmar M, Glockner R., Klingcr W. Glutathione levels in liver and brain of newborn rats; inves-tigations of the influence of hypoxia and reoxidation on lipid peroxidation it Physiol, Bohemoslov.- 1990.- Vol.39, N.3.- P.257-260.

282. Larsson K., Eriksson V., Mannervik B. Thioltransferase from human placenta tt Meth. linzymol 1985 - Vol.113 - P.520-521.

283. Lash L.H., Jones D.P Transport of glutathione by renat basal-lateral membrane vesicles //Biochem. Biophys. Res, Commun- 983,- Vol,112, N.1,- P.55-60.

284. Laita K. Augustein R.C. The purification and properties of human lens glutathione reductase // Exp. Eur. Res.- 1984.- Vol.39, N.3.- P.343-354.

285. Lawrence R.A. Burk R F. Species, tissue and subcellular distribution of non So-dependent glutathione peroxidase activity // J. Nutr.- 1978,- Vol. 08, N.2.-P 211-215.

286. Li Т., Danelisen l.„ Bello-Klein A., Singal P.K. Effects of probucol on changes of antioxidant enzy mes in adriamycin-induced cardiomyopathy in rats ft Cardiovasc. Res 2000,- Vol,46, N.3.- P.523-530,

287. Li T,, Danelisen 1., Stngal P.K. Early changes in myocardial antioxidant enzymes in rats treated with adriamycin // Mol. Cell. Biochem.- 2002.- Vol.232. N.I-2.- P. 19-26.

288. Lin E.L. Maitox J.K., Pereira M.A. Glutathione plus cytosol- and micro-some-mediated binding of 1,2-dichloroethane to polynucleotides U Toxicol. Appl Pharmacol.- 1985.- Vol.78, N.3.- P. 428-435.

289. Liu H. Kehrer J.P. The reduction of glutathione disulfide produced by I-buty I hydroperoxide in respiring mitochondria // Free Radic, Biol. Med-- 1996-Vol.20, N.3.-P 433-442,

290. Lopez-Mendoza D., Villa-Trevino S. Hydrazine induced inhibition of aminoacid incorporation into rat liver protein i! Lab. Invest.- 1971- Vol-25, N.l -P.68-72.

291. Lown J.W. The ehemistty of DNA damage by antitumor drugs H Molecular aspects of anticancer drug action / Eds. S. Niedle, M. Waring.- London: Mac Millan Press, 1983-- P.283-314.

292. Lu S,C, Hormonal regulation of glutathione efflux /S.C.Lu, C Garcia-Ruiz, J.Kuhlenkamp //J. Biol, Chcm.- 1990.- Vol.265,N.27.- P 160&8-16095.

293. Lu S.C., Kuhlenkamp J. Ge J.L. Specificity and directionality of thiol effects on sinusoidal glutathione transport in rat liver // Mol. Pharmacol.- 1994,-Vol.46. N 3 P.578-585.

294. Lunn G., Sansone E.B. Oxidation of l.l-dimethylhydrazine (UDMH) in aqueous solution with air and hydrogen peroxide ti Chcmosphere.- 1994.- Vol-29. N.7.-P.1577-1590.

295. Machara Y-. Takeuchi H-, Babe H, Experimental and clinical study in vitro chcmosensitivity lest for succinate dehydrogenase inhibition test ti Gan-To

296. Kagaku-Ryoho- 1993- Vol.20, N.4.- P 455-460.

297. Maestro L., McDonald W. Subcellular localization superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase in developing rat cerebral cortex // Mech. Ageing and Develop.- 1989.- N. IP. I5-31,

298. Maiorino M„ Gregolin C-t Ursini F- Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase H Meth. Enzymol.- 1990,- Vol. 186.- P.448-457,

299. Mallery S.R., Clark Y.M., Ness G.M. et al. Thiol redox modulation of doxorubicin mediated cytotoxicity in cultured A iDS-related Kaposi's sarcoma cells Hi, Cell. Biochem.- 1999 Vol.73, N.2.- P259-277.

300. Mannervick B-. Axetsson K, Role of cytoplasmic thioltransferase in cellular regulation by thyol-disulfide interchange H Biochem. J- 1980- Vol. 190. N-t -P 125-130.

301. Mannervik B. The enzymes of glutathione metabolism: an overview H Biochem. Soc. Transact- 1987.- Vol.15, N.4.- P.717-718.

302. Mannervik B- Thioltransferases // Enzymatic basis of detoxication ЯЧтагта-col. Toxicol.: Ed by W.BJakoby-Orlanto: Acad. Press, 1980.- Vol,2,- P,229-244.

303. Martin LJ„ Brambrink A.M., Price А,С Neuronal death in newborn striatum after hypoxia-ischemia is necrosis and evolves with oxidative stress // Neuro-blot. Dis.- 2000 Vol.7, N 3,- P. 169-191.

304. Martinez-Galisteo E„ Padilla C.A., Garcia-Alfonso C- Purification and properties of bovine thioredoxin system If Biochimie.- I993-- Vol.75, N-9,- P.803-809

305. Marujama H-. Arias J.M., Listovsky J. Distonction between the multiple cationic forms of rat liver glutathione S-transfcrases H J Biol. Chem.- 1984,-Vol.259, N.20,- P, 12444-12448.

306. Matsui F., Robertson D,L,, Lovering E.G. Determination of hydrazine in pharmaceuticals III: hydralazine and isoniazid using GLC // J, Pharm. Sci,- 1983 ■ Vol.72, N. 8.-P.948-95L

307. Meek J,, Fuxe K. Serotonin accumulation after monoaminoxidase inhibition. EfTects of decreased impulse flow of some antidepressants and halluciogeris // Biochem. Pharmacol.- 197.Vol.20, N.3.- P.693-706.

308. Meistcr A,. Anderson M.E. Glutathione // Ann. Rev. Biochem.- 1983.-Vol.52.- P.711-760.

309. Meister A„ Tate S.S. Glutathione and related glutamyl compounds: biosynthesis and utilization // Ann Rev. Biochem -1976.- Vol.45, N.3.- P.559-564.

310. Meister A. Glutathione deficiency produced by inhibition of its synthesis, and its reversal; applications in research and therapy // Pharmacol Thcr.- 199. -Vol.51, N.2 P. 155-194.

311. Meistcr A. Methods for the selective modification of glutathione metabolism and study of glutathione transport // Melh. Enzymol.- 1985.- Vol.113,- P.57I-589.

312. Micuel A. Medina M-A. The in vivo efleets of hydrazines and vitamin Rh on the metabolism of gamma-aminobulyric acid // Pharmacol. Exper. Ther -1963 Vol.140,N. 2-P I33-137,

313. Mishra O P., Detivoria-Papadopoulos M., Wagerle L.C- Antioxidant enzymes in the brain of newborn piglets during ischemia followed by «perfusion // Neuroscicnce.- 1990,- Vol.35, N1 P.211-215.

314. Mohamed H E. El-Swefy S.E , Hagar II H The protective cUect of glutathione administration on adriamycin-induced acute cardiac toxicity in rats // Pharmacol. Res.- 2000.- Vol.42, N.2.- P 115-121.

315. Mol M., Vries R., Kluivers A. Effect of nicotinamideon biochemical changes and microblistering induced by sulfur mustard in human skin organ cultures // Toxicol, Appl Pharmacol.- 1991- Vol.107, NJ P 439-449

316. Morin J.E., Dixon J.E. Thiol; protein disulfide exchange enzymes // Meth. Enzymol 1985 - Vol.113,- P.541-547.

317. Мое ten М.Т., Reynolds E.S. Rapid, substraie-specific. and dose-dependent deactivation of liver cytosolic glutathione S-transferases in vivo by 1,1-diehloroethylene И Res. Commun. Chem. Pathol, Pharmacol 1985.- Vol. 47, N.I.- P. 59-72.

318. Nagappan R. Riddell T, Pyridoxine therapy in a patient with severe hydrazine sulfate toxicity // Crit. Care Med.- 2000,- Vol.28, N.6.- P.211-216.

319. Nakano E. Takeshige K,, Toshima Y. et al, Oxidative dainage in selenium deficient hearts on perfusion with adriamycin: protective role of glutathione peroxidase system // Cardiovasc. Res 1989.- Vol.23, N.6.- P.498-504.

320. Neese J.W. Glucose, direct hexokinasc method: Selected methods H Clin. Chem.- 1982.- Vol.9.- P.241-248.

321. Niknahad H., Khan S. O'Brien PJ. Hepatocyte injury resulting from the inhibition of mitochon-drial respiration at low oxygen concentrations involves reductive stress and oxygen activation // Chem Biol, Interact,- 1995,- Vol,98, N.l -P.27-44,

322. Paeifici R.E., Davies KJ. Protein, lipid and DNA repair system in oxidative stress: free radical theory of aging revisited H Gerontology- 1991 Vol J 7.-P.l 66-180

323. Paller M.S., Patten M. Protective effects of glutathione, glycine, or alanine in an in vit-ro model of renal anoxia // J. Am. Soc. Nephrol.- 1992.- Vol.2, N.8.-P. 1338-1344,

324. Papa S,, SkuJachev V,P, Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging // Mol. Cell. Biochem.- 1997.- VoM74,- P.305-319.

325. Papirmeister В., Gross C.L., Meier I I, L. et al. Molecular basis for mustard-induced vesication // Fund. Appl. Toxicol.- 1985.- N-5- P.S 134-S149.

326. Pasha K.V., Sadasivudu B. Intracellular content of thiol compounds, thio-barbituric acid reactive substances and gamma<glutamyl transpeptidase in rat brain during anoxia П Neur. Lett.- 1984 Vol.46. Ni- P.209-214.

327. Pathak U.r Ra/а S.K., Kulkami AS. et al- Novel S-substitutcd aminoal-kylamino ethancthiols as potential antidotes against sulfur mustard toxicity ft J,

328. Med- Chem- 2004.- Vol.47.- P.3S17-3822.

329. Paulson G. Conjugation of foreign chemicals,by animals // Resid, Rev -1979.- Vol.70.- P.32-72.

330. Peterson G.L. Simplification of protein assay method ofLowry ct al which is more generally applicable // Anal. Biochem.- 1977.- Vol.83, N.2.- P.346-356.

331. Pohl L., Branch flow R.V.+ Highet R.J The formation of diglutathionyl-dithiocarbonate as metabolite of chloroform, bromirichloromethanc and carbon tetrachoride H Drug meiabol.- 1981.- Vol-9, N.4.- P.334-339.

332. Powell SR., Chcvion M. The effect of chronic administration of doxorubicin on the rat cardiac and hepatic glutathione redox system // Res, Commun. Chem- Pathol, Pharmacol.- Vol,74, N.3.- P.273-286,

333. Powell S.R., Mc Cay P.B. Inhibition of doxorubicin-induced membrane damage by thiol compounds: toxicologic implications of a glutathionc-dcpendent microsomal factor//Free Radic. Biol. Med.- 1995.- Vol.18, N.2 P. 159-168.

334. Preece N.E., Ghatineh S. Timbrell J-A. Studies on the disposition and metabolism of hydrazine in rats in vivo // Hum. Exp- Toxicol.- 1992,- Vol.11,.N,2.-P, 121-127,

335. Rader L., Siems W., Mullcr M Formation of activated oxygen in the hypoxic rat liver //Cell Biochem Funct,- 1985,- Vol.3, N.4.- P,289-296,

336. Ramu K., f raiser L.H., Marniya B. ct al. Acrolein mereapturates: synthesis, characterization, and assessment of their role in the bladder toxicity of cyclophosphamide //Chem. Res. Toxicol.-1995,- N.4.- P.5I5-524

337. Reilly P.M. Schiller II J,. Bulkley G.B, Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radi-cals and other reactive oxygen metabolites H Amer Joum. Surg.- 1991.- Vol.161, N.4.- P.488-503.

338. Reitz R-H„ Fox T,R., Ramsey J.C. et al. Pharmacokinetics and macromo-lecutar interactions of ethylene dichlloride in rats after inhalation or davage U Toxicol- Appl. Pharmacol -1982,- Vol.62.- P 190-204

339. Richardson ME., Sicmann D.W. ONA damage in cyclophosphamide-resistant tumor cells: the rote of glutathione it Cancer Res,- 1995.- N,8.- P.69I-695,

340. Rtchman P.G,. Mcistcr A. Regulation of y-glutamylcysteine sinthetase by nonallosteric feedback inhibition by glutathione if J. Biol. Chem.- 1975.- Vol.250, NA-P, 1422-1426,

341. Risch S.C, Huey L. V., Janowsky D.S. Plasma levels of tricyclic antidepressants and clinical efficacy ti J. Clin. Psychiat.- 1979,- Vol.40. N. I.- P.4-16.

342. Ross W-T-, Daggy B.P., Cardell R,R. Hcpatic necrosis caused by halothane and hypoxia in phenobar-bital-trcatcd rats // Anesthesiology,- 1979,- Vol.51, N.4 -P-327-333.

343. Runge-Monis M., Feng Y., Rangar R.C., Novak RF, Effect of hydrazine, phelrine and hydralazine treatment on rat hepatic and renal drug metabolizing enzyme expression // Drug Metab. Dispos.- 1996.- Vol,24. N.7.- P.734-737.

344. Sampson EJ., Baird M.A., Burtis C.A. A coupled-enzyme equilibrium method for measuring urea in serum: Optimization and evaluation of the AACC. Study Group on urea candidate reference method it Clin. Chem.- 1980,- VoL26,-P816-826,

345. Sando Т., Konno K„ Taket M. Purification and characterisation of rat liver cytosol catalase // Cell structure and function.- 1986.- Vol.9, N.2.- P. 125-133,

346. Sarich T.C., Adams S.P. Pctricca G. Wright J-M. Inhibition of isoniazid-induccd hepatotoxicity in rabbits by preatreatmcnt with an amidase inhibitor tt J, Pharmacol, Exp. Thcr 1999 -Vol 289, N 2 - P.695-702

347. Sasaki Т., Senda M., Ohno Т. Effect of in vitro ischemic or hypoxic treatment on mitochondrial electron transfer activity in rat brain slices assessed by gas-tissue autoradiography using // Brain Res,- 2001,- Vot.26. N. I.- P.l00-109.

348. Scales M.D,, Timbrell J.A. Studies on hydrazine hepatotoxicity. 1. Pathological findings//J. Toxicol. Environ. Health.- 1982.- Vol.10. N.6.- Р.941-95Э.

349. Scasteen C.S., Reed D.G. The hydrolysis and alkylation activities of S-(2-halocthyl>-L-cysteinc analogues evidens for extended hatf-life // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1983.- Vol.70.- P.423-432.

350. Schannc F., Кале A.B., Young E.E. Calcium dependence of toxic cell death final common pathway // Science,- 1979.- Vot.206.- N4419 - P.700-702.

351. Siegers C-P-. Fruhling A„ Younes M. Halolhane hepatotoxicity in hyperthy-roid rats as compared to the phcnobaibital-hypoxia model // Toxicol. Appl- Pharmacol.- 1983,- Vol,69, N.2.- P,257-264.

352. Siesjo B.K. Rehncrona S., Smith D, Neuronal cell damage in the brain possible involvement of oxidative mechanisms // Acta Physiol Scand.- 1980 -N492 Suppk- P. 121-128.

353. Simmons Th.W., Jamall J.S, Significance of alterations in hepatic antioxidant enzymes primacy of glutathione-peroxidase//Biochem, J.- 1988.- Vol.251. N.3.- P.913-917

354. Singh S.K. Dua T-, Tandon A. Status of lipid peroxidation and antioxidant enzymes in hypoxic ischemic encephalopathy // Indian Pediatr.- 1999.- Vol.36, N.6.- P.561-566,

355. Singh S.N., Vats P. Kumria M.M. Effect of high altitude (7.620 m) exposure on glutathione and re-iaied metabolism in rats // Eur. J. Appl. Physiol.- 2001.-Vol.84, N.3.- P.233-237.

356. Skoulis N.P., James R.C. Harbison R.D, Perturbation of glutathione by a central action of morphine // Toxicology.- 1989,- Vol,57. N.3.- P.287-302.

357. Smith E.B., Clark D.A. Absorption of hydrazine through canine skin If Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1972.- Vol.21.N.2.- P. 186-193.

358. Soderstrom M, Hammarstrom S-, Mannervik B. I.cukotriene С synthase inmouse mastocytoma ceils. An en-zyme distinct from cytasolic and microsomal glutathione transferases U Biochem. J 1988.- Vol.250. N.3.- P.713-718.

359. Sodhi C.P. Rana S.F. Altri S. et al. Oxidative-hcpatic injury of isoniazid-rifampicin in young rats subjected to protein and energy malnutrition // Drug. Chem. Toxicol.- 1998,- Vol.21, N.3.- P.305-317.

360. Spearman ME., Moloney SJ,, Prough R.A. Effect of cytosolic component on the metabolism of the hydrazide tproniazdd U Mol. Pharmacol.- 1984,- Vol.26, N.3.- P.566-573.

361. Springer D.L., Krivak B.M. Broderick D.J. et al, Metabolic fate of hydrazine // J. Toxicol. Environ. Health.- 1981Vol.8, N.l-2 P.21-29

362. Stokke O., Marslein S., Jellum E., Lie S.O. Accumulation of pyroglutamic acid (5-oxoprohne) in homocystinuria H Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 1982.-Vol.42, N.4.- P.361-369.

363. Sudheimcr D.W., White R.D., Brendel K„ Sipes I.C. The bioactivation of 1,2-dibromoethane in nit hepatocytes: covalent binding to nuclei acids it Cancero-genesis -1982,- Vol.3,- P.I 129-1133.

364. Sulkowska M, Sulkowski S,. Skrzydlewska E, The effeet of pentoxifylline on ultrastructure and antioxidant potential during cyclophosphamide-induced liver injury H1, Submicrosc. Cytol. Pathol.-1999.- N.3.- P.413-422.

365. Sumiyoshi Y,. Hashine K,. Kasahara K,. Karashima T, Glutathione chemo-protection therapy against CDDP-induced neurotoxicity in patients with invasive bladder cancer//Gan, To Kagaku. Ryoho.- 1996 Vol,23, N.I I,- P. 1506-1508.

366. Suzuki M,, Kataota T, Effect of experimental anaemia on red cell GSH and enzyme activates in guinea-pig and rabbit // Сотр. Biochem. Physiol.- 1983,-Vol.75, N,L- P.5-8,

367. Tachikawa Т., Kumazawa H-, Hon Y. Chemosensitivjty testing of human mouth carcinoma cell link // Acta Otorinolaryngol. Suppl.- Slockh., 1993-Vol-500- P. 154-157

368. Takahashi K,, Avissar N. Whitin J, Purification and characterization of human plasma glutathione peroxidase // Arch. Biochem. Biophys,- 1987 -Vol.256, N.2.- P.677-686.

369. Tate S.S., Mcister A. y-Glulamy I transpeptidase from kidney // Meth. Enzy-mol- 1985 Vol.113.- P.400-419

370. Tate S.S. Enzymes of mercapturic acid formation U Biochem. Pharmacol.-1980 -Vol. 102 P 95-120.

371. Toth B. Actual new cancer-causing hydrazines, hydrazides, and hydrazones It J. Cane. Oncol -1980 Vol.97.- P.97-108

372. Toth B. Teratogenic hydrazines: a review H In vivo.- 1993.- Vol.7, N.I.-P.tOl-llO.

373. Tribble D.L., Jones D.P, Oxygen dependence of oxidative stress. Rate of NADPH supply for maintaining the GSH pool during hypoxia // Biochem. Pharmacol- 1990-Vol.39, N.4.- P.729-736.

374. Tsuboi S. Kuwase M. Takada A. Purification and characterization of formaldehyde dehydrogenase from rat liver cytosol H J. Biochem.- 1992.- Vol.111, NA-P.465-471

375. Tu V.C., Bahl J.J„ Chen Q.M. Signals of oxidant-induced cardiomyocyte hypertrophy; key activation of p70 S6 kinase-1 and phosphoinositide 3-kinasc // J.

376. Pharmacol.Exp Thcr-2002 Vol.300.N.3.- P.IIOt-l110.

377. Tyler D. Polarographic assay sod iniract'lular of supcroxidedismutase in rat liver// Biochem J 1975.- Vol.147, N3.- P 493-504.

378. Van Dyke R.A. Hepatic centrilobular necrosis in rats after exposure to halo-thane, enflurane, or isoflurane // Ancsth. Analg,- 1982.- Vol.61, N.l0.- P.812-819

379. Wallin C. Puka-Sundvall M., Hagberg П. Alteraiions in glutathione and amino acid concentrations after hypoxia-ischemia in the immature rat brain tf Brain Res. Dev.- 2000.-Vol. 12S, Ш-2.- PSl-60.

380. Wang S., Kotamraju S., Konorev E. et al. Activation of nuclear factor-kappaB during doxorubicin-induced apopiosis in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotie: the role of hydrogen peroxide // Biochem. J- 2002,- Vol.367(Pt-3)-P.729-740.

381. Wetsigen К Д., Fridowich J.J. Superoxide dismutase: organelle specificity tl Biol Chem 1973 - Vol.248.- P 3582-3591.

382. Weiss S-J, Oxygen, ischemia and inftamation // Acta Physiol, Scand.-1986 Vol.126, Suppl 548.- P 9-3744J. Wescr LI, Baiih G., Djerassim C, Study of purified Apo-Erythrocuprein H Biochem. Biophys. Acta 1972,- Vol.278.- P.28-44.

383. White W.L. Pond R.S. Buckpitt A.R. Glutathione and glutathione S-transferases in the urinary bladder of different species // Biochem. Pharmacol-1984 Vol.33. N. 11 - P 1813-1816.

384. Wood M. Berman M L ., Harbison R.D Hal ethane-induced hepatic necrosis in triiodothyroninc-prctreated rats И Anesthesiology.- I980-- Vol.52, N 6 P.470-476.

385. Xu L. Sapolsky K.M. Giffard R.G. Differential sensitivity of murine astrocytes and neurons from diffe-rent brain regions to injury il Exp. Neurol.- 2001 -Vol.169, N,2,- P.416-424.

386. Yamanaka S„ Tatsumi Т., Shiraishi J. et al. Amlodipine inhibits doxonibi-cin-induced apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes // J. Am. Coll. Cardiol.-2003.- VoL41, N.5.- P. 8 70-878.

387. Yatnauchi M., Kondo T. Multi-institutional feasibility of SDI test for its application to the adjuvant chemotherapy of gastric cancer // Gan-To-Kaguku-Ryoho,- 1993.- Vol.20. N.4.- P.432-439.

388. Yoshimura S., Banno Y., Nakashima S. Inhibition of neutral sphingomyelinase acti vation and ccrami-dc formation by glutathione in hypoxic PC 12 cell death // J. Neurocheiri.-1999.- Vol ,73. N.2.- P.675-683.

389. Yoshitake S. Nanri H., Fernando M R. Possible differences in the regenerative rotes ptayed by thioltransfcrasc and thioredoxin for oxidativety damaged proteins // J, Biochem, (Tokyo) 1994,- Vol, 116, N,1P 42-46.

390. Zhang L P., Maiorino M,, Roveri A Phospholipid hydroperoxyde glutathione peroxidase: specific activity in tissues of rats of different age and comparison with other glutathione peroxidases // Biochem. Biophys, Acta.- 1989.-Vol- 106, N.I.-P.140-143.

391. Ziegler D.M. Rote of reversible oxidation-reduction of enzyme thiols-disulfide» in metabolic regulation H Annual. Rev. Biochem.- 1985.- Vol,54.- P.305-329,

392. Динамика изменений концентрации аосстановя ек н ого глутатиона н тканях различных органов белых беспородных крыс прн остром отравлении цнклофосфаном в дозах 2 LD^, LDW и 0,3 LDW f ммоль'г ткани нлн мкмоль/г гемоглобина)

393. Группа ИССЛСДОваНИЯ Сроки исследования Исследуемый орган

394. Печень Почкн Головной мозг Эритроциты 8,820 ± 0,6.™

395. Кйьгтрйль IO.766iO.71S 7.28 ± 0,31 3,40 ±0,19

396. ЦФ. 400 мг/кг Зч 2.492 ± 0.308* 3,89 ±0.23* 2.99 ± 0.41 3.359±0,51|*6ч 2.676 ±0.444' 3.43 ±0.46* 3.14 ± 039 3.271 ±0,500*12 ч 3.432 ± <1294* 3.46 ± 0,42* 2.11 ± 0,07* 3,202 ± 0,285*24 ч 3.254 ± 0.294* 3.62 ± 0.48- 2.05 ± 0.06* 4.307 ± 0,355

397. ЦФ. 200 мг/кг Зч 3,ies±o,440* 3.97 ±0.45* 3,22 ± 0,31 3.984 I 0.386*6 ч 4.434 ± 0,324* 4.61 ± 0,32* 3.14 ±0,24 5.704 ± 0,344"12 ч 4,510 ± 0,472* 3,90 ±0.45* 2.56 ±0.14* 4.354 ± 0,507*24 ч 5.548 ±0.Ш* 4.97 ±0.56* 2,50 ±0.15* 4.491 ±0.433*

398. ЦФ. 60 мг/кг Зч 5.1 sa ±О.ЗЕ8' 4J7 +0.3S' 3,41 ± 0,27 4.314 ± 0,470*6 ч 4,994 ± 0,304* 4.64 ±0.42* 3.29 ±0.14 5,704 ± 0,344*12 ч S.3 54 ±0,256* 4.61 ± 0.44* 3.48 ±0.36 6.937 ± 1,13024 ч 6.99S10.440' 5.51 ±0,36* 3,17 ±0.21 8,576 ± 1,210

399. Динамика изменений концентрации сульфгидрильных групп тканевых белков в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром отравлении цикл оф ос фаном в дозах 2 LD5l>, LD4, и О J LD№ (мкмоль/r ткани или мкмоль/r гемоглобина)

400. Груши нгеледомиич Сроки ||сс.-гслонакнч Исследусы ый оргач1IC4C4L Почкн Головной М01Г Эрнтротгты

401. КоктрйЛ. 4,77 + 0.6S 12,49 +0.67 8.97 + 0.23 25.49 г 2.66

402. Зч 7,43 ±1.36* 7.56 ±0,74* 8,79 ± 0,43 13.19+337*

403. ЦФ. 6ч 9,74 ±1.73* 7.41 ± 0,79* 8,83 ±0,32 15,6812,52*400 иг/кг 12 ч 9,37 ±0.71- 7,<*>±0,69- 8.23 ± 0.27* 12,12 i 3.37*4 ч 8.93 ±0.56- 7.09 ±0,61* 7,32 ± 036* 14,43 ± 3.70*

404. Зч 13,51 ± 1.03 8.02 ±0,60* 8,75 ±0,20 25.91 ±3,SI1ДФ, 6ч 13,07 ± 0,94 8.94 ±0,55- 9,00 ±0,61 17,47 ± 2,72*200 мгукг 12ч .дз4:± 0.71» 8.23 ±0,65* 8.08 ±0.24* 15.32 + 3,79*24 ч 10.62 ±0,70* 8.45 ± 0.63* 8.26 ±0.29 15,61 ± 2.92* 1

405. Зч 14,7В ±0.29 11.31 ± 0,56 8 A3 ± 0.24 25.24 ± 2.95

406. ЦФ, 6ч 14,08 ±0.79 1Ш1 1,06 9.18 ± 0,53 28,59 ± 4.4560 м|^кг 12 ч 14.01 ±0.71 11.14 ±0,75 8.93 ± 0.37 25.26 ± 3.784 ч 15,85 ±0,81 11.76 л 0,36 к.*. 11.31 25AT ±3,66

407. Динамика изменении концентрации малонового диальдегида и тканях различных органов белых беспородных крыс при остром отранлении цнклофосфаном в дозах 2 LD<„, LD<„ и 0,3 LD№ (имоиь/r тканн нлн нмоль/r гемоглобина)

408. Группа исследования Сроки Ис< лццуем ы oprai

409. Hebrew, Цочки Голодной НОТГ 'Эрктрокнты

410. Динамика изменений концентрация диеновых конъюгат в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром отравлении цнклофосфаном в дозах 2 LD™, и 0,3 LD» (нмоль/r ткани или нмолы'г гемоглобина)

411. Группа исслсловкиич Сроки мсслслсиыння ИсСЛСДУСМЫЙ Орти

412. ПСЧСНЬ Почин 1 o'lublloii мозг

413. Kuiiti роль 51.12 ±5;94 148.7 ± 6.3 94.5 ± 6.0 0.88 ± (1.07

414. ЦФ, 400 мг/кг Зч 54,33 ± £.26* 73,0± 12.5* 134.016,2' 0,93 ±0,106т 49.23 ±7,90' 217,8 ± 18.8* 152.8 ± 8.59* 1.13 ± 0,17*12, S3.33 ± Я.0Й* 164.0 + 6.1 134.9 ± 8,7* 0,82 ± 0,0424 ч 14«,19±Ш8* 168,5 + 8.7 96.2 ± 13,2 0,87 ± 0.06

415. ЦФ. 200 иг/кг Зч 33.4! ± 11,09 166.9 ± 13,1 122,4 + 9,7* 1,01 ±0.106ч 131.54 ± 15,72* 207,0 ± 13,1' |31.1±10,6* 1,05 ±0.1012ч 86,05 ± 11,30 195,«±11.1* 108,4 ± 9,3 0,76 ± 0,04глн 30,33 ± 5.72 157,9 ± 4,6 69,5 ± 8,31* 0,85 ± 0.06

416. ЦФ. 60 ч' чг Зч 65.S61 13,14 169,5 ± 11,7 97,1 ±7,6 1,03 ±0,136ч 74.4(1 ± ВАЗ 175.7+10,1 77,3 ± 5,7* 0.88± 0.0212ч 88.77± 11.47 156,81 10,5 74,1 ±6,2* 0,95 i 0,1121 ч П1,а0± 13,19* 148.7 17,3 б!,9±6,8* 0,85 ± 0,08

417. Динамика изменений активности глюкозо-б-фосфатдегмдрогенаэы в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром отравлении цикл офис фаном и дозах 2 LI)„.„ LD» н 0,3 LDw (мхмоль/(мнН'гбелка) или мкмоль/(мнит гемоглобина))

418. Группа исследования СрОКН |t"l\!c до л jh11ч Ik, г. уемый орган

419. Печень Почкя 1 i;; 11 moif Эр1МрйЦН7Ы

420. Контроль N73 ± 23,5 57,07 ± 6,3 53,97 15.16 5,872 1 0,638

421. Зч 151,21 19,6 37,5713,31* 56.43 1 8,70 3,436 1 0.333'

422. ЦФ. 6ч 73,0 ± В.4* 33,71 ±4,39* 25,021.5.0В* 1,900 1 0.612*400 мг/кг 12ч 84.7 1 8,4» 41.1316.65' 18,1314,15' 3,297 1 0,466"24 ч 7В, 1 ±6,9* 39,79 ± 5,54* 39,7718,00' 2.23210,542*

423. Зч 142,8 ± 12 J 38,94 1 7,22* 50,93 1 7.61 5.31310,727

424. ЦФ. вч 47,7 ± 17,5* 45.0615,06* 27,881 3.73* 5,425 ±0.914200 мгУкг 12 ч . 131,6 ± 22 j 39,2914,21* 37,401 6.04* 4.IJ2 10,351 *24 ч 49,0 ± В.9* 45,83 1 5,23* 47,65 1 2.В4 3,579 1 0,521*

425. Зч 160.2 i 14,6 46.5316,19 53,0В 16.54 4.91210,293

426. ЦФ. 6 ч 159,0 ± 8,1 43.39 + 4,24* 51.5S 15,53 6.035 ± 0,53660 mn'kt 12ч 135,4 ± 12,6 46.9314,36 57,401 8.35 7.800 1 1,223*24ч 103,9 1 Е6,Б 48.94 14,02 74,2916,12* 4,989 10,847

427. Динамика изменения активности глутатионредуктазы а тканях различных органов белых беспородных крыс лри остром отравлении инклофосфаном в дозах 2 LDw, LDji> н 0,3 LD?n (мкмоль^мнн г белка) млн ммолй минт гемоглобина))

428. Группа исследовании Срркч НССЛС/ЩМ! 111 и ИССЛСДУСМЬГН 1,11

429. Печсчь Почкн ГШЧШИОН МП!!' ЭрЬгрОЦН:

430. Контроль 347.9 ± 35.8 2Ы1.8±24.| 66,36 ± 7.11 379,7 ± 49,7

431. Зч 209,2 ± 19,1* 233.8 ±32,9 85.26 ± 13,69* 253,1 ±29,0*

432. ЦФ, 6 ч 208,4 ±21.9* 244,9 ± 29.4 90.41 ± 10,89" 228,2 ± 27.2*1 41 12 ч 420,8 ± SM* 290,9 ±38,1 77.23 +9,91 264,8 ± 14.1*24 ч 452,2+22,9* 297,6 ± 36,6 (58.64 ± 5,02* 272,9 ±353'

433. Зч 4?6,1±38,2* 314,9 ±40,3 78,45 ±8,14 260,2 ±35.4*

434. ЦФ, 6ч 398,1 ±33,4 289,7 ±37,5 72,73 ± 6.69 201,7 £ 21.6*12ч 481,1 ±38,3* 270.0 ±41,2 78.09 ± 8.68 308,4 ± 21.6*14 ч 401.8 t 35,9 363,4 ± 46,2- 68,79 ± 5.31 327,3 ±32.4

435. Зч 408.3 ± 43,2 ЗШ.8 ± 47.0 15S.7 ± 12,7" 394.2 + 40.4

436. ЦФ, 6ч 486,9 ± 44,3* 317,4 ±31,9 73.7! ±3.93 326.5 ± Пй60 м п'нг 12 ч 329.» ± 32.7 244,5 ±46.1 73.57 £ 9.23 465.6 ±42,424 ч 401.8 ±38,4 269,7 ±323 73.57 ±8.12 579.9 ± 22,5*

437. Динамика изменений активности глутатнонтге роксил аз ы в тканях различных органов белых беспородных крыс при оетром отраалсини цнклофосфаном в лозах 2 LDjg, LD« и 0,3 LDW (ммольДмнит белка) или мкмоль/(мннт гемоглобина»

438. Трупов осслслованоя Сроки исследования Цсс.чслуемип ■■:■■.!!!

439. Печен 1. Пйчкк Голивчоб кот "Зрнтроцкш

440. Контроль 23.62 ± 2.26 3,418+0,258 0,943 ± 0,037 2,024 ± (1.071

441. ЦФ, 400 мг/кг Зч 17.75 ±1,32* 2,542+0,112* 0.863 + 0,044 1,790 ± 0.1316ч 10.37+ 1.00' 2.238 ± 0,218* 0.783 + 0,085* 1,594 10.22812ч 10.21 ±0.46' 2,455 + 0.138* 0,702 + 0.062* 1.536 ± 0.094'24ч 14,60+1.57' 2,733 ±0.243* 0,776 ±0.081* 1,807 ±0.114

442. ЦФ, 200 мг/кг Зч 18.35 ± 1,04' 2.490 ± 0.168' 0.818 +0.073* 2.400 ± 0.095*6ч 12,7В ± 1.00' 2.370 + 0,208' G,8\f.±0fl47* -10.136*12 ч 15,181 1.23* 2,458 ± 0.115* 0,853 + 0,066 1,702 + 0,088*24 ч 17,86+ 1,34* 2,665 + 0,273* 0.818 ± 0,079* 2,080 ±0,106

443. Ц®. 60 мг/кг Зч 23.3 8± 1.82 2,475 ±0,335* 0,914 ±0,029 1,918 ±0.0796ч 15.01 ± 2,22" 2.554 ± 0,358* 0.919 ± 0,060 2,446 ±0,154*12 ч 16.04 ± 0,88* 2.567 + 0.243* 0,915 ±0,061 2,852 ±0.151*24 ч 19,77 ± 1.7 В 2,723 ±0.153* 0.808 ± 0.44 2.086 ±0,066

444. Динамика изменений активности глутатиои-S трансфертом и тканях различных органов белых беспородных крыс при остром отравлении цнклофоефлном в дозах 2 LO№ 1-D« и 0,3 LD}n (мкмольЧминт белка) или мкмоль/(мин-г гемоглобина))

445. Группа исследования Сроки исследования Нсслелуеныч арщн11. 11бчкн Головном моза Оритрошгты

446. Контроль 418.3 ± 16.4 329,6 ± 26.1 64,73 ±4,18 93.561 17.233 ч 439,0 ± 14.3 358,5 ± 22.6 66.57 ±2,83 62,93 ±6.57"

447. ЦФ, 6ч 475.1 ±37,8 358,1 ± 27.6 61.19 ±4,76 42,23 ±6,91*400 мг/кг 12 ч 330.1 1 29.9" 398.5 + 31,7 56,20 +4,42" 48.33 ± 10.14*24 ч 309,9 ± 54,1* 268,9 ± 28.2* 5 5,45 ±3,75* 43.48 ±5.88*3 ч 404,7 ± 20.0 373.9 ± 28.0 77.66 ±3,26* 65.92 ± 34,09

448. ЦФ. 6ч 544.4 1 15.1* 390.31 15,5" 83,12 ±2,67" 58,39 ± 12,60'200 мг/кг 12 ч 314.3 + 30,4" 293,5 1 2*9 59.52 + 6,15 57.14^7.68'24 ч 346,8 ± 17.2' 274,5 ± 36.3 36.13 ±6,63 58.84 ± 5,99*

449. Зч 560,5 ± 32,4" 331.7 ±22,5 75.59 ±5,31' 65.85 ± 17,47

450. ЦФ, 6ч 523,7 ±22,2* 387,9 ±29,8 75.06 ±7,10 63.68 ±5,11*60 мг/кг 12 ч 567.9*41.4* 293.1 + 17,0 71.97 ± 7.41 70,42 1 7.8724 ч 376,6 ± 23,5 389,6 ±35.2 63.23 ±4.09 69,37 113,24

451. Динамика изменения активности каталазы а тканях различных органа» белых беспородных крыс при остром отравлении цнклофосфаном в дозах 2 LDw И 0,3 Ш» (мкыольДмннт белка) или мкмоль/(мнн-г гемоглобина))

452. Группа нео.педоьакна Срокн 1-11 г ',::,,,1' им Исследупшй орган

453. Печень Почки 1 'опорой мозг ЭрНТрОННГЫ

454. Контроль 947.J ± 88.5 563.9 ±71.9 18,65 ± 2.69 46.52 ± 2.73

455. ЦФ. 400 Ml х Зч 756.6150,5* 294.81 43.3* 14,66 t 2.43 36.031 1,08*6ч 628.71 23 .8* 312.3 134.5- 7,26 ± 3.78* 24.62 13,48*12 ■ 557.3 ±93.5* 319.0137.0* 13,30 ± 2.44* 32.5812,34*24 ч 592,0 ± 27.4* 358.2 ± 39,8* S 1,63 ±1,48* 29.88 ± 3.13*

456. ЦФ, 200 ч: '.-л Зч 1093.51 9S.3 332.8 ± 44,3* 14,17 ±2,61 41,03 1 3,706 ч 715,4 ± 58.6* 342.0 ± 61,5 * 16,79 ± 2.51 28,2812.24*12 ч 665,71 60,4* 325,2 ± 55,1 * 16.70 ± 2.53 39,93 1 1,32*24 ч 659.4 1 60,6* 372.0132,7* 13,48 ±2.57* 35,31 1 3.33*

457. ЦФ, бОмг-Укг Зч 967,0181,4 419,8152,4* 19,24 1 4,35 36,1412,44*6ч 656,1 ±68.2" 371.0 ±57,0* Н 19.79 ±3,16 38,36 ± 3.9612ч 848,4 ± 51,3 355.8 ±67,5* 17.52 ± 2.46 37,53 t 5,3224 ч 765,21 53,4* 372,7 ± 62,7* 17,51 ±4.14 41,491 3,36

458. Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром пероральном отравлении дихлорэтаном (ммоль/г ткани или мкмолы'г гемоглобина)

459. Группа нселедонздня Срокн 1нс л споки 1 нц Наследуем ы й орган

460. Печень 11 1 ■ .1 Головной чозг Эрчтрокнты

461. Контроль 12.71 ±0.56 7,16 ±0.18 2,67 ± 0,04 6,72 ±0.21

462. ДХЭ, 1J rtir 1,5 ч 4.SQ ± <1,47* 4.28 ±0,21* 2,0510.04* fc.48 ± 0,1В

463. Зч 2,71 1 0,51» 3,7810,18* 1.S610,04' 6,16 ±0,23*6ч 2,06 ± 0,40* 2,53 ±0,t8* 1,66 ±0.04' 5,0310,19*

464. Зч 3,33 ± 0.53* 5,70 ± 0,33* 2.03 ± 0.05* 6,4310.24

465. ДХЭ, 6ч 4,05 1 0,67* 5,32 ±0,10* 1,94 ± 0,05* 5,1610.27*06 г/иг 12 ч 8,81 ±0,87* 4,99 ±0. IS* 1,42 ± 0.02' 5.93 ±031*24 ч 9,55 ± 0,67* 7,12 ±0,18 1,01 ± 0,03* 6,0910,21*

466. Зч 3.5110,46* 6,03 ±0.28* 2.63 ± 0.02 6,58 ± 0,26

467. ДХЭ, 6 ч 6.71 ±0,34* 633 ±0,16' 2,27 ± 0,04' 6,71 ±0,210,3 rfn- 12 ч 10,15 ±0,52* 7.76 ± 0.0?' 2,15 ±0.05* 7,19 ±0,3224 ч 15,31 ± 0.59' 8.93 ± 0.22* 2,30 10,04* 7,07 ± 0,23

468. Контроль 18.93 ± 0,47 14,72 ±0,67 9,55 ±0,11 20,93 ± 1.48

469. ДХЭ. 1,5 п/кг !.S v 18.2! 10,21 12,56 ±0,81* 7,61 ±0,15* 14,65 ± 2,05*

470. Зч 18,00 ±0,64 10,82 ±0,57' 7,28 ±0,13* 4,63 ± 2.20*6 ч 15.48+0.36* 9.62 ± 0,53* 7,14 ±0,13* 6,18 ± 2,53*

471. Зч 18.62 ± 0,20 12,01 ±0.42* 8,99 ±0.13* 9.18 ± 1,49

472. ДХЭ. 6 ч 18.42 ± 0,74 11,26 ± 0.32* 8,98 ±0,12* 17,16 ± 1.27*0,6 тЫг 12 ч . 13.83 + 0,67* 9.82 ± 0.66* 7,61 ± 0,09* !5,93±2Л"24 ч 14,92 ±0,67* 9,56 ± 0,25* 7,52 ±0,12* 18,09 ±2,18

473. Зч 18.82 ±0,59 13,60 ±0,27 9,03 ±0,21 18,54 ± 1,53

474. ДХЭ, 6ч 16.81 ±0.73 12,0810,61* 10,22 ±0,29 19,37 ± ,4903 г/кг 12 ч 14,89 ± 0,98* 14,72 ±0,34 9,78 ± 0,23 19.44 ± 1,4724 ч 15,87 ± 0,78- 14,65 ±0,68 9,68 ± 0,22 19,97 ±2.13

475. Динамика изменений концентрации дненовых конъюгаг а тканях различных органов белых беспородных крыс прн остром пероральном отравлении дихлорэтаном (нмолы'г ткани иди нмолит гемоглобина)

476. Группу исследования СрОКМ ИССЛСЛОВИНИЯ Исслслуомы aopi^H

477. Печень Почки Головной МОЗГ ЭрКтрОДНТЫ

478. Контроль 149.01 13,9 103.4 i 11.2 54,86 ± 2,42 0.406 ± 0,039

479. ДХЭ. 1,5 Лг 1,5 ч 173,4 18,3* 147,81 13 J* 74,66 ± 3.48* 0.974 ±0.127*

480. Зч 179,0 ± 10.1* I60J i 15,2* 99,02 ± 5.21* 1,478 ± 0.! 32*6 ч 242,2 ± 9,9* 240.4 ± 7.6* 113,55 ± 3,8В* 1.129 ±0,196*

481. ДХЭ, 0.» rfur Зч 188.8 1 8.0* 120,81 10.4* 49,69 ± 4,00 1,022 ± 0,050*64 209,31 12.0* 117,5 1 123* 57,451 3,57 0,60710,128*12 ч 220.4 ± 13.6* 152,21 IS.* 65,91 ± 2,60* 0,461 ±0,059

482. ДХЭ. 0,3 1 к' Зч 142,5 ± 8.9 133.01 17,9* 50,54 ±1,71 0,448 ± 0.0686 ч 149,9 ± 10,5 141,418.5* 61,69 ±9.87 0.426 ±0,06!12 ч 214,5 ±14,4* 107,8 ±11,! 65.95 ± 5,29* 0,361 10.06324 ч 178.81 16.2* tl 4,4 18.2 74.07 ± 8,82* 0.363 1 0,074

483. Динамика изменений концентрации малонового диальдегида а тканях различных органов белых беспородных крыс при остром псроралыюм отравлении дихлорэтаном (нмоль/г ткани нлн кмоль/г гемоглобина)

484. Группа исследоплпиг (.роки исследования ИсСЛСДусМЫЙ Орган

485. Печень Почгк 1 ОЛОВНОЙ МО!Г Эрапроиктн

486. Контроль 67,12 ±5,13 170,4 ±5.6 132,5 ± 3 2.5 10,75 ± 0,76дга, 1,5 г/кг 1,5 ч 107,41 ±6,19" 213,3 ± 10.8* 139,6 ±3.7 34,64 ± 13,74*

487. Зч 11Я.6Й ± 1S.70* 253,3 ± 10,5* 148,4 ± 6.2 53.98 ± 14.11*6 ч 260,45 ± 13,69* 362,6 ± 11,6" 226.8 ± 6.7" 45 .53 ±2,63"

488. Динамита изменений активности глюкоэо-6-фосфатдегидрогеказы а тканях различных органов белых беспородных крыс при остром нероралыюм отравлении дихлорэтаном (мкмодь/(мнн-г белка) или ммоль/(миит гемоглобина»

489. Группа исследования Сроки исследования ИсслслусмиИ 11;?'.:-

490. Печенв 110ЧКН Головной мозг ЭрИТрОЩГТЫ

491. Контроль 51,7011,23 43,78 ± 1.» 116.3 ±5,1 6,154 ±0,311

492. ДХЭ, 1,5 г/кг 1,5 ч 45,04 ± 4,64 38,14 ± 3,58 112,8 ± 2,6 5.433 ±0,127

493. Зч 43.05 ± 3.87- 37,30 ± 1.70 105,7 ±3.7 5.083 10.225*6ч 33.6615,23* 30,43 1 1,48- 113,8 + 5,3 5.945 ±0,190

494. ДХЭ. 0,6 г/кг Зч 47.1813,81 37,91 11.23 166,2 ±3,8* 5.426 ± 0,2346ч 48,441 1.40 41,31 ±2.18 189,3 ± 1,6" 5,979 ±0,12812 ч 40,821 3,3 Г 42,26 ± 2,48 242,3 ± 6,3* 8,793 ± 0.17824 ч 52,53 15.16 59,47 ± 2,83* 194,915,2* 6.225 ± 0,259

495. ДХЭ, 0.3 тУкг Зч 56,01 ±5,42 42,52 ± 122 112,1 18,7 5,608 ±0.3526ч 56,3716,41 48.31 1 1,44* 152.715,9* 6,090 1 0.32212ч 53,69 ±1,21 47,31 ± 1.89* 124.3 ±5,7 7,609 ± 0,367*24ч 54,68 ±5,00 43,87 ± 1,68 123,4 ±8.6 6,174 ± 0.294

496. Контроле 139,8 ± 10,8 154,7 ±10,5 37,92 ±1,59 458,0 ± 26 j

497. ДХЭ, 1,5 г.'кг 5ч 103,8 ±9,3' 91.2 ± 7,4* 36,80 ±1,91 356,7 ±33,5'

498. Зч 103,7 ± 12,4* 82,8 + 5,9* 38,88 ± 1.73 303,6 ± 17,4*6 ч 103,6 ± 8,0* 87.3 ± 5,9* 43,80 ± 1,88 295.5 ± 172'

499. Динамика изменений активности глутатионпероксидазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром пероральном отравлении дихлорэтаном (м мол ь/(мннт белка) или мкмолъ/{мтгг гемоглобина))

500. Группа nii.iejuiidiilia Сроки НССПСЛОВЭННЯ Исследуемый орган

501. ПСЧСНЬ Почки 1 УЛОВНОЙ HOJE' Эрнтропнты

502. Контроль 5.419 ± 0,307 3.631 ±0,167 0,602 + 0,016 1.769 ±0,065

503. ДХЭ, lifter 1.5 ч 4,818 ± 0,409* 2,777 ± 0,180* 0,687 ± 0,006* 1,744 ± 0,034

504. Зч 4,445 ±0,416* 2,600 ± 0,331 * 0.669 ±0,018- 1,606 ± 0.065*6ч 4,580 ± 0,390* 2,978 ± 0,301 * 0,660 ± ода« 1,494 ± 0.047*

505. ДХЭ. 0.3 гЛсг Зч 5,349 ± 0,391 4.037 ± 0,235* 0,569 ± 0,023 1,934 ±0.0756ч 5,661 ± 0,397 4,194 ± 0.3 8* 0,575 ± 0,018 1,688 ±0,06812ч 5,084 ± 0,299 3,966 ±0.225 0,578 ± 0,021 1.Ш ±0,08224 ч 5,748 ±0,153 3,457 ±0,301 0,570 ± 0,033 1.758 ±0,054

506. Динамика изменений активности гдутатнон-в-траисфсразы в тканях различных органов белых беспородных крыс при остром пероральном отравлении дихлорэтаном (мкмоль/(мннт белка) или мкчольДмнн г гемоглобина))1. Исследуемый орган

507. Группа нссниоейнйи Сроки исследования Печень Лочкн Головной чта1 Эр>1ТрОЦ1гТ1,Г

508. Контроль 452,5 1 20,6 229,3 1 123 723714,75 213,71 133дхэ, 1,5 |/кг 1,5 ч 433,6121.9 208.21 13.3 72,15 1 3,79 184,71 14,5*

509. Зч 387.9 ± 22,6* 197,41 12,6 75,7214,53 164,5 1 8.3*6ч 406,5+153* 184.3163* 65,59 1 4.35 131,5 18.7*

510. Зч 427,8 ± 12,4 208,5 1 12.6 76,87 1 5.04 215,21 19,5

511. ДХЭ, 6ч 423,91 12.7 191.91 13,5 96.06 1 4,44* 189,5116.8*06 г/кг 13 ч 341,1 110.2* 129,5114,7* 115,4217,70* 164,31 153*24 ч 350.6 ± 9,8* 130,715.8* 98,50 ±6.19' 120,7110,7*

512. Зч 569,7 123.6" 213 J ±«,4 72,1314,70 152,91 14,4*

513. ДХЭ, 6 ч 489,9 1 22,4 213,71 11.5 83,57 ± 2,22* 150,4123,4*0,3: XI 12 ч 437,71 18.8 143,21 17,1* 97.55 13,71* 149,7121,2*24 ч 490,91 12,5 195.018,1 87.02 ± 1,82" 126,1 ±223*