Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Нарушения системы гемостаза при поражении почек у детей с системной красной волчанкой и ювенильной склеродермией

и/ - э 1852

На правах рукописи

Л-

ВОЛКОВА ЮЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ПОРАЖЕНИИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И ЮВЕНИЛЬНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ

14.00.29- гематология и переливание крови 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2007 год

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Скударнов Евгений Васильевич Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Выходцева Галина Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГольбергЯков Семенович кандидат медицинских наук, доцент Кравцов Александр Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (г. Томск).

Защита состоится " ОК-^с^О^С 2007 г. в & часов на за-

седании диссертационного совета Д 208.Й&2.0] при Алтайском государственном медицинском университете (656099, г. Барнаул, пр. Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656017 г. Барнаул, ул. Папаниицев, 144).

Автореферат разослан " а?» 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Е.И. Буевич

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

Актуальность проблемы.

В настоящее время в России, как и во всем мире, наблюдается рост ревматических болезней, как у взрослых, так и у детей [Я.И. Сигидин, Н.Г. Гусева, 1994; В.А. Насонова, 2000; Г.А. Лыскина, 2003; A.A. Баранов и др., 2004; J. Winfield, 1977; J.T.Cassidy, 2001; R.E. Petty, 2002].

Системная красная волчанка (СКВ) и ювенильная склеродермия (ЮС) относятся к группе ревматических болезней (РБ), объединяет эти заболевания наличие иммунологических нарушений, которые приводят к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого может быть повреждение практически любых тканей организма. [Н.А.Коровина, 1995; К.В. Саложин, 1995; Т.М. Рсшетняк, 2000; Н.Г. Гусева; 2000; В.А.Насонова, ЕЛ. Насонов, 2003; M.L. Bertolaccini, 1998; W.W. Bülten, 2004J. В педиатрии СКВ и ЮС остаются одной из сложнейших и актуальных проблем в плане диагностики и лечения, особенно при развитии вторичного антифосфоли-пидного синдрома у детей с СКВ, и высокой частоты тромботических осложнений при этих заболеваниях [З.С. Алекберова. 1995; A.A. Баранов, 1998; Г.А. Дюбанова, 1998; Gris J.C., 2000; Р. Von Landenberg, 2001].

Эндотелий сосудов почек является одним из основных органов-мишеней иммунной агрессии при ревматических болезнях [К.В.Саложин, 1995; Э.С.Мач, 2003; H.A. Коровина, 2002; K.M. Jurd, 1996], а тромботиче-екие осложнения нередко определяют течение и прогноз заболевания. Спектр сосудистых повреждений может колебаться от острой окклюзии до некротических изменений сосудистой стешси с развитием синдрома ДВС [Е.Л.Насоиов и соавт., 1999, 2004].

Поражение почек у детей с СКВ протекает наиболее тяжело, часто сопровождаясь осложнениями, угрожающими жизни [И.Е. Тареева, 1996; В.А. Таболин, 2001; Н.С. Подчерняева, 2002; М. Greaves, 2000]. При большой силе иммунного ответа создаются предпосылки для трансформации локальной внутрисосудистой коагуляции в органе-мишени - почке в диссеминироваи-ную с развитием клинической картины ДВС-синдрома. Внутрисоеудистая коагуляция крови, морфологическим маркером которой считаются депозиты фибрина и гиалиновые тромбы в клубочках почек (образование их связано с отложением фибрина и фибриногена), остается мало изученной у детей [В.И. Карташева, 1999; S,L. Haiiey, 2000].

Локальное и/или дисееминированное внутрисосудистое свертывание крови может рассматриваться как важное звено патогенеза поражения почек при системной красной волчанке и системной склеродермии, а то же время данная патология у детей изучена мало.

Недостаточно данных по развитию механизма тромбофилий у детей при СКВ и ЮС с поражением почек, показаний к исследованию системы гемостаза у этих больных и возможности их корректировки на этапах лечения, что определяет высокую научную и практическую значимость изучаемой проблемы.

Цель исследования

Установить характер и частоту поражения почек при СКВ и ЮС. изучить основные механизмы нарушений системы гемостаза при поражении почек у этих больных, определить показания к коррекции патологии гемостаза при поражении почек у детей сданной патологией.

Задачи исследования

1. Дать анализ частоты и характера поражения почек у детей с системной красной волчанкой и говенильиой склеродермией.

2. Оценить диагностическую значимость скрининговых тестов для диагностики вторичного антифосфолигшдного сиидрома.

3. Выявить особенности нарушений системы гемостаза у детей с поражением почек при системной красной волчанке, у больных с вторичным ан-тифосфолипидиым синдромом, а также установить связь патологии гемостаза с клиническими проявлениями заболевания.

4. Определить особенности нарушений системы гемостаза у больных с нефропатиями при ювеиильной склеродермии и установить роль патологии гемостаза в формировании клинических симптомов заболевания.

5. Определить показания к коррекции нарушений системы гемостаза при нефропатиях у детей с системными заболеваниями соединительной ткани.

Научная новизна

Впервые определена чувствительность, специфичность, диагностическая значимость скрининговых тестов и лебетокс-эхитоксового индекса для диагностики вторичного АФС у детей. Установлены высокие показатели чувствительности, специфичности и прогностической ценности при использовании лебетокс-эхитоксового индекса.

Выявлены особенности патологии системы гемостаза при поражении почек у детей с системной красной волчанкой, ЮС. Показана вариабельность нарушений системы гемостаза у больных СКВ и ЮС от компенсированного внутрисосудиетого свертывания при умеренной активности до декомпенси-рованного хронически протекающего ДВС. Выявлена особенность клинических проявлений вторичного АФС при СКВ у детей - геморрагический синдром по микроциркуляторному типу при умеренном снижении количества тромбоцитов. Установлены значения лебетокс-эхитоксового индекса у здоровых детей.

Разработана система мониторинга выявленных нарушений гемостаза при АФС у детей с помощью ядовых диагностикумов (чхитоксовый, лебеток-совый тесты) и определение в динамике активности волчаночного антикоагулянта на фоне базисного лечения, включающего плазмаферез.

Практическая значимость

Обоснована необходимость комплексного обследования детей с поражением почек при СКВ, ЮС. включающего исследование сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолиза, а также необходимость динамического наблюдения, как клинических проявлений, так и состояния системы гемостаза и процессе лечения, что позволит свое-

временно выявлять нарушения системы гемостаза у таких больных и дифференцировано назначать коррегирующую терапию. Внедрена в диагностический процесс скрининговая система выявления аитифосфолипидного синдрома у детей с ревматическим болезнями с использованием ядовых диагно-стикумов, Люпус-теста и коррекционных проб. Комплексная терапия поражения почек позволит уменьшить тяжесть течения заболеваний, развитие осложнений, улучшить прогноз заболеваний и риск инвалидизации больных.

С целью предотвращения тромботических осложнений системной красной волчанки и ювенильной склеродермии при проведении базисной терапии целесообразно длительно применять дезагреганты и антикоагулянты под динамическим контролем показателей системы гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Поражение ночек у больных системной красной волчанкой возникает в дебюте заболевания или в течение 3-6 месяцев от начала заболевания. Наиболее часто поражение почек проявляется выраженной формой с нефритическим синдромом - у 52,4% больных, латентная форма поражения почек имела место у 28,6% больных.

Поражения почек выявляются у 18,2% больных ювенильной склеродермией с длительностью заболевания 3,8±0,4 лет и протекают у большинства из них в виде субклинической склсродермической нефропатии,

2.Нарушения системы гемостаза у детей с СКВ и поражением почек развиваются последовательно и представлены: в виде хронически протекающего впутрисосудисгого свертывания крови и угнетения фибринолиза. Вторичный антифосфолипидный синдром проявляется геморрагическим синдромом гю микроциркуляторному типу на фоне умеренной тромбоцитопении и клиническими признаками микротромбоваскулита.

3. У детей с ЮС и поражением пачек изменения в системе гемостаза характеризуются: гиперагрегацией тромбоцитов на такие индукторы как адреналин и ристомицин, умеренной гиперкоагуляцией, тромбинемией, а также угнетением ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследований внедрены в клиническую практику КГУЗ Алтайской краевой клинической детской больницы (г. Барнаул), МУЗ Городская детская больница №1, в учебно-педагогический процесс кафедр педиатрического профиля Алтайского государственного медицинского университета.

Апробации работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: XI конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2007), IV Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва. 2005), «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2005, 2006), юбилейной научной конференции, посвященных 40-летию педиатрического факультета Алтайского медицинского университета (Барнаул, 2006), научно-практической конференции вра-

чей-педиатроп Алтайского края, посвященной вопросам детской нефрологии, итоговой научной конференции молодых ученых Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них б - в центральной печати, одно учебно-методическое пособие для студентов VI курса педиатрического факультета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 6 рисунками. Библиографический указатель содержит 243 работы, из них 139 отечественных и 104 иностранных источника.

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность своим научным руководителям профессорам Е.В. Скударнову, Г.И. Выходцевой за внимание, поддержку, научные идеи и методические рекомендации.

Выражаю глубокую благодарность профессорам A.B. Федорову, Ю.Ф. Лобанову, A.B. Суворовой за доброжелательность, ценные замечания, высказанные в ходе работы над диссертацией,

Выражаю искреннюю признательность всему коллективу КРО АККДБ, сотрудникам лаборатории гемостаза АККДБ за поддержку при выполнении всех этапов исследований.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных

Под нашим наблюдением находилось 82 ребенка в возрасте от 5 до 18 лет, страдающих системной красной волчанкой (СКВ) и ювенильной склеродермией (ЮС). Было обследовано 38 больных с системной красной волчанкой, из них поражение почек диагностировано у 21 ребенка (55,3%). Вторичный антифосфолипидный синдром был выявлен у 7 больных с СКВ. У 44 пациентов была диагностирована ювенильная склеродермия, у 8 больных отмечалось поражение почек (18,2%). Ограниченная склеродермия выявлена у 36 детей (бляшечная форма у 23 детей, линейная - у 13 больных). Системная склеродермия диагностирована у 8 больных. Девочек в обеих группах было значительно больше, что согласуется с литературными данными. Все пациенты были обследованы при поступлении в кардиоревматологичеекое отделение Алтайской краевой клинической детской больницы до начала лечения, на высоте клинических проявлений и в динамике заболевания.

Дизайн исследования

Для решения поставленных задач нами были сформированы две груп-

пы больных и группа сравнения. Первая группа (п=38) - дети с системной красной волчанкой. Вторая группа (п=44) - дети с ювенильиой склеродермией. Контрольная группа (лабораторный контроль)-30 здоровых детей в возрасте от 5 до 18 лет. Всем больным проводили стандартное клиншсо-лабораторное обследование. Диагностику СКВ осуществляли по критериям ARA/ACR. Для определения степени активности заболевания мы использовали клинико-лабораторные показатели активности СКВ (В.А. Насонова 1989 и A.A. Баранов, 2005). Для постановки диагноза поражения почек мы применяли классификацию В.И.Карташевой (1999). Диагноз склеродермия и склеродермическая нефропатия устанавливался согласно классификации Н.Г. Гусевой (1993).

В исследование мы включили пациентов, соответствующих следующим критериям: 1. Стационарные больные с клииико-лабораторными симптомами СКВ и ЮС с поражением почек. 2. Пациенты, имеющие не менее 4 достоверных диагностических критериев заболевания. 3. Пациенты, у которых обследование гемостаза и фибринолиза проводилось не менее 3-х раз (при поступлении и в динамике). Критериями исключения служили: 1.Отсутствие клинико-лабораторных симптомов заболеваний. 2. Наличие ин-теркуррентных инфекций. 3. Врожденная патология почек. 4. Ранний возраст (дети до 4 лет). 5. Отказ пациента или родителей участвовать в клиническом испытании. По этим показаниям из исследования были исключены 2 человека. Распределение больных по нозологическим формам, полу и возрасту представлено в таблице 1,

Таблица 1

Распределение больных СКВ и ЮС по нозологическим формам,

полу и возрасту

Форма 4-6 лет 7-11 лет 12-18 лет Всего больных

Мальчики Девочки Мальчики Девочки Мальчики Девочки

СКВ - 2 - б 3 27 38

ЮС - 2 6 б 7 23 44

Всего - 4 6 12 10 50 82

СКВ и ЮС страдали дети различных возрастных групп. Однако с возрастом их число росло, достигая максимума к 12-16 годам (х2=22,6; р<0,01). В общей группе больных преобладали дети пре- и пубертатного возраста - 60 пациентов, в том числе 80,5% девочек и 19,5% мальчиков. Средний возраст больных с СКВ еоставил-14,0±1,8 лет, со склеродермией - 11,8±2,0 года.

Методы исследования Всем больным проводили комплексное исследование системы гемостаза: Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз:

I. Подсчет количества тромбоцитов н крови в камере Гориева с использованием фазового контраста по К.П. Зак и Н.И. Науменко (1962), 2.Определение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном и ристомицином, а также спонтанная агрегация по Born/O Brien (1962) в модификации В.Г. Лычева и О,И. Толочко (1974) на агрегометрс МАГ-4.

3.Определение активности фактора Виллебранда по Evans и Osten (1978) в модификации O.A. Цигулевой, K.M. Бишевского и Г.А, Архипова (1978). Коагуляционный гемостаз:

1.Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al (1968).

2.Протромбиновое время плазмы по Quick (1935).

3.Тромбиновое время по Biggs, Macfariane (1962).

4.Концентрацию фибриногена в плазме определяли хронометрическим методом на коагулометре Coag-A-Mate RA4 по методу Clauss (1957).

5.Определение активности антитромбина 10 (AT III) по Adidgaard (1970), б.Определение РФМК с помощью количественного орто- фенантролинового теста (ОФТ) по В.А. Елыкомову, А.П. Момоту (1987).

7.ХНа-зависимый лизис эуглобулинов (Хагеман-зависимый лизис эуглобу-линов) по Г.Ф.Еремину и А.Г.Архипову (1982),

Детальное описание перечисленных методов исследования системы гемостаза приведено в методических рекомендациях, справочных изданиях (З.С. Баркаган, А.П. Момот 1999, 2001, 2004).

Определение волчаночного антикоагулянта комплексом тестов rio алгоритму, разработанному З.СБаркаганом и А.П. Момотом (1998), включающему:

1) Скрининговые тесты:

1.1) определение каолинового времени свертывания бедной тромбоцитами плазмы (КВС БТП);

1.2) определение АПТВ с реагентом, высоко чувствительным к волчаночно-му антикоагулянту (плателин LS);

1.3) тест с разведенным ядом гюрзы (лебетоксовое время);

1.4) тромбоплаетиновое время с «разведенным» растворимым тромбонласти-ном (ТВРТ).

2) Подтверждающие тесты:

2.2) коррекция отмытыми разрушенными тромбоцитами измененных скри-нинговых тестов.

Эхитоксовое время - тест с ядом гэфы (З.С.Баркаган и др., З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, 1981).

Определение лебетокс-эхитоксового индекса (Е.В.Селиванов, З.С. Баркаган, 1998),

Иммунологические показатели: Определение в плазме крови волчамочных клеток (LE-клетки), антител к ДНК, антител к кардиолипину, титр антииуклеарнмх антител, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови no Haskova (1978) и кри-оглобулины по Inoue et al. (1980).

Также проводили анализ показателей периферической крови, биохимических и иммунологических параметров (общий анализ крови:общий белок и его фракции; С-реактивный белок; бетта-липопротеиды: трансамииазы; -билирубин и его фракции;сахар кропи; мочевина; креатинин; ревматоидный фактор.

к

Для выявления поражения почек оценивали анализы мочи (общий, мочевой осадок по Нечипоренко, концентрационную способность по Зимниц-кому, суточную протеинурию, щелочную фосфатазу, кальций и фосфор, суточный белок мочи, щавелевую и мочевую кислоты).

Выполняли функциональное исследование почек с оценкой базальной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу эндогенного креатинина. Состояние внутрипочечной гемодинамики анализировали по показателям дуплексного исследования сосудов почек.

В комплексе обследования больных с СКВ и ЮС использовали инструментальные методы: Ультразвуковое исследование внутренних; эхокардиография; электрокардиография; дуплекс брахеоцсфальных сосудов; фибрйгастродуоденоско-пия; реовазография; эхоэнцефалография;

Диагноз СКВ и ЮС верифицировался на основании анамнестических данных, клинического обследования больных, лабораторных данных, основных и дополнительных критериев заболеваний. Диагноз ревматических болезней устанавливался в соответствии с классификацией и номенклатурой ревматических болезней (МКБ-10).

Полученные данные анализировались в сопоставлении с показателями контрольной группы (л=30). Учитывая, что показатели системы гемостаза между возрастными группами 4-6 лет, 7-11 лет, 12-18 лет не отличались (р>0,05), все дети были объединены в одну группу.

Статистическую обработку полученных данных проводили общепринятым методом вариационной статистики с вычислением степени достоверности различий для количественных методов. Использовались следующие показатели доказательной медицины: чувствительность, специфичность, прогностическая ценность [И.А. Кельмансон, 2004]. Данные обработаны методом математической статистики в среде электронных таблиц па базе пакетов программ для персонального компьютера "Excel 2000" и "Statistical for Windows 5.0".

Использовали вариационный и корреляционный анализ. Для каждого вариационного ряда определяли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (т). Достоверность различных средних арифметических величин определялась по абсолютному показателю точности (Р) по таблице распределения Стыодента в зависимости от коэффициента достоверности (t) и числа степеней свободы (п), На основании t по таблице Стыодента определялась вероятность различия (р),

Для определения расхождения двух и более эмпирических распределений использовали критерий Пирсона. Достоверность различий между эмпирической и теоретической частотой по каждому признаку определялась по таблице критических значений с определением уровня статистической значимости (по Большову Л.П., Смирнову 1-1,В., 1983). Степень тесноты связи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент- ранговой корреляции (г) Спирмеиа. Значения р<0,05 рассматривали как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой

Нами было обследовано 38детей с СКВ, поражение почек при этом заболевании были диагностировано у 21 ребенка (55,3%), у 7 (18,4%) детей был диагностирован вторичный антифосфолинидный синдром. В группе больных с системной красной волчанкой преобладали девочки - 35 больных, мальчиков было 3, у всех мальчиков было выявлено поражение почек.

При постановке диагноза вторичного АФС нами учитывались классификационные критерии антифоефолипидного синдрома (Aches, 1985, З.С. Баркаган, 1997, Е.Л. Насонов и еоан., 1999).

У обследованных нами больных с СКВ выявлены следующие клинико-лабораторные признаки заболевания: эритематозное поражение кожи - у 32 больных (84,2%), фотосенсибилизация - у 29 детей (76,3%), поражение почек - было установлено у 21 больного (55,3%), суставной синдром (преимущественно по типу артралгий) - имел место у 23 детей (60,5%), вовлечение в патологический процесс серозных оболочек диагностировано у 5 больных (13,2%): у 3 перикардит, у 2 плеврит, поражение центральной нервной системы (преимущественно мигренозные боли, аффективные расстройства) - у 8 обследованных (21%). Повышение СОЭ (28 детей) и LE-клетки (30 детей) наблюдались у большей части больных (73,6% и 78,9% соответственно).

Формы поражения почек, выявленные у больных СКВ, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Лабораторные проявления поражения почек (п=21) у больных СКВ

Клиническая форма поражения почек Общий белок, г/л СПУ, г/сут Гематурия, в п/зр Цилидр-урия СКФ, мл/мин АД, мм, рт. ст.

Нефротическая (11=11) 51,3±1,1 5,9±1,1 36,5±1,9 9,4±0,7 53,4:Ь0,7 140/95155/105

Нефритическая (п=4) 71,7±1,| 1,9*0,4 54,3±2,1 5,2±0,3 62±0,4 140/100155/105

Латентная (п=6) 77,4±1,2 0,68±0,3 22,7±1.5 3,4±0,3 97,5±0,6 110/70125/85

Наиболее часто поражение почек проявлось выраженной формой с пефротическим синдромом (нефритическая)-у 52,4% больных. У 19% больных с СКВ поражение почек в выраженной форме без нефротического синдрома (нефритическая форма), латентная форма поражения почек имела место у 28,6% больных.

ю

Начальные проявления поражения почек у 17 больных были представлены в виде постепенно нарастающей протеинурии, которая у половины из них сочеталась с микрогематурией, У 2 больных в дебюте заболевания отмечалась эритроцитурия. У 3 поражение почек проявилось остро, первым признаком явилилсь быстронарастающие отеки по типу анасарки. У одного больного поражение почек осложнилось острой почечной недостаточностью.

Нефротическая форма наблюдалась в основном у подростков (девочек-10 больных, мальчиков-1), возраст которых к моменту появления мочевого синдрома в среднем составил 13,3±0,3 года. Первым признаком поражения почек нефротической формы у большинства больных (9 детей) выступала протеииурия как изолированно, так и в сочетании с гематурией и одновременно с лейкоцитами, цилиндрами. Значительно реже (2 больных) поражение почек начиналось гематурией, сопровождавшейся незначительной протеину-рией, цилиндрурией. Отеки у большинства больных были диффузными. Протеииурия в среднем составила 4,9 г/сут, у 2 больных кратковременно составила 11±0,2 г/сут. У всех детей с выявлялась гематурия, у 2/3 из них - значительная (>40 эритроцитов в поле зрения) и только у 1/3- умеренная, У 4 больных выявили макрогематурию. Уровень артериального давления у этих больных был повышен умеренно, составляя 140/95-155/105 мм. рт. ст.

Поражение почек выраженной формы без нефротического синдрома (нефритическая форма) наблюдали преимущественно у девочек (3 из 4 больных). Возраст детей к началу клинических проявлений поражения почек составил 12,8±0,8. У 3 детей нефрит был в числе ранних проявлений СКВ, у 1 ребенка диагноз был установлен через 5 месяцев от начала заболевания. Протеииурия достигала в среднем !,9±0,4 г/сут. В осадке мочи у всех детей преобладали эритроциты. У всех больных обнаруживались цилиндры, чаще всего гиалиновые и зернистые одновременно. Артериальная гипертензия в пределах 140/100-155/105 мм.рт.ст. отмечалась у всех больных.

Латентная форма диагностирована у б больных, в том числе у 5 девочек и у 1 мальчика. Средний возраст больных к началу почечного процесса составил 12,3±0,6 лет. Первым проявлением латентной формы была протеииурия >0,5 г/сут изолированно или одновременно с гематурией (3 больных), которая была мало выраженной. На высоте поражения почек латентной формы у всех больных отмечалась протеииурия, которая составила 0,7±0,3 г/сут, гематурия также была постоянной находкой, число эритроцитов мочевого осадка было невелико - 20-25 эритроцитов в поле зрения. Лейкоцитурия встречалась у 2 больных (не более 20 лейкоцитов в поле зрения). Экстраре-нальные проявления (отеки, артериальная гипертензия) не были зафиксированы ни у одного больного. Уровень артериального давления у всех больных оставался в пределах нормы.

При лабораторном обследовании у большинства больных с поражением почек определены диагностические критерии заболевания: Ы^-клетки-у 20 детей, а/т к нативной ДНК- у 12, АНФ - у 17 пациентов, лейкопению - у 8, тромбоцитопению- у 7, анемию - у 9 больных. Эти нарушения чаще выявляли у больных со 11-111 степенью активности нефрита.

Показатели гемостаза у больных с поражением почек у больных СКВ

При исследовании системы гемостаза дети были распределены на 3 группы. 1-ая группа - больные с поражением почек, 2-ая - дети с СКВ без поражения почек, 3-я группа - больные с АФС. В результате проведенного исследования можно отметить значительные исходные нарушения ряда показателей сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза у больных ВН по сравнению с группой контроля. Результаты исследования представлены в табл. 3.

У всех обследованных больных следует отметить исходное повышение адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов с ристомицином, повышение содержания в плазме фактора Виллебранда, снижение агрегации тромбоцитов с коллагеном. Повышение содержания в плазме крови фактора Виллебранда является одним из основных лабораторных маркеров повреждения эндотелия кровеносных сосудов. В нашем исследовании такое повышение зафиксировано у больных с поражением почек (165±15,1%; р<0,01) и АФС (209±19,7; р<0,01). Маркерами активации системы тромбоцитарного гемостаза вляется повышение индуцированной агонистами агрегации тромбоцитов (З.С.Баркаган, 2001). Одним из таких агонистов является риетомицин, который косвенно может также отражать степень активации эндотелия, так как зависит от концентрации фактора Виллебранда и его активности в плазме крови.

Таблица 3

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей СКВ

Методы исследования Поражение ночек (п=17) Дети с СКВ без поражения почек (п=14) Дети с АФС (п=7) Контрольная группа (п=30)

ФВ % 165±15,1 ** 125,3±6,9** 209±19,7** 82,1 ±4,1

Количество тромбоцитов х 10"/л 210±18,9** 256±13,8 158±23,2** 258±6,4

Адгезия тромбоцитов % 39.6±3,3** 32,5±2,4* 38,4±2,2** 26,8±1.1

Агрегация тромбоцитов индуцированная:

АДФ % Адреналином % Коллагеном % Ристомицином % 88,4±2,3* 97,9±4.2** 68,1±3,6** 1 18,5±5.2** 84.1 ±2,4 ' 93,2±2,7** 66,1 ±2,4** 91,8±3,2** 85,3±2,7 94,5±3,3* 64,4±2,3** 134,2±2,7** 83,1 ±0,4 90,4±0,3 82,1 ±0,5 79,9±0,3

Примечание:* - достоверность отличий до лечения от контрольной группы (* Р0,05,** РОДИ); подчеркнуты показатели у больных с поражением почек, достоверно отличающиеся от показателей группы сравнения (дети с СКВ без поражения почек).

Агрегация тромбоцитов под действием индуктора коллагена, что выявлено у наших больных, может быть снижена вследствие нарушения взаимодействия коллаген-чувствительных рецепторов тромбоцитов при измененной структуре коллагена больного к коллагену здорового. Подобные нарушения коллаген-индуцированной агрегации, вероятно, связаны с циркулирующими антителами к коллагену при' СЗСТ. Такое снижение агрегации с коллагеном отмечено у 20 (51,7%) больных, максимальная агрегация, индуцированная коллагеном, коррелировала с выраженностью в клинике заболевания трофических нарушений кожи, слизистых (г= -0,57, р<0,05), петехий и экхимозов (г= -0,49, р<0,01). У больных АФС и волчаночным нефритом выявлено снижение количества тромбоцитов в периферической крови, по сравнению с группой контроля, что обусловлено как наличием специфических антител, так и потреблением их при внутрисосудиетом свертывании крови.

При сравнительном анализе- показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей 1 и 2 группы были выявлены достоверные отличия по следующим показателям: у детей с поражением почек активность фактора Вил-лебранда, адгезия тромбоцитов, агрегация тромбоцитов, индуцированная ристомицином, были достоверно выше, чем у детей без поражения почек, что свидетельствует о том, что у детей с поражением почек еоеудисто-тромбоцитарное звено гемостаза более активировано.

Наряду с активацией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза закономерно активируется и коагуляционное звено гемостаза.

У больных с поражением почек нами установлено наличие хронически протекающего внутрисосудистого свертывания крови. Показатели гемостаза у этих больных характеризовались высокой тромбинемией (171,4±6,5 мкг/мл, р<0,01), гиперкоагуляцией по АПТВ (25,1±0,4с., р<0,01). При сравнительном анализе показателей коагуляционого гемостаза и фибринолиза были выявлены достоверные отличия у детей с поражением почек по всем показателям, за исключением ТВ, по сравнению с детьми с СКВ без поражения почек, гиперкоагуляция была более выраженной по тестам АПТВ и ПТВ (р<0,01), достоверно выше были концентрация РФМК и Фг (р<0,01), следовательно, поражение почек отмечается у детей с СКВ при более выраженной активности воспалительного процесса и более высоком уровне тромбинемии. При этом выявлена обратная корреляционная зависимость между показателями АПТВ и РФМК (г=-0,78; р<0,01): чем выше уровень РФМК в плазме, тем больше гиперкоагуляция.

Уровень фибриногена у обследованных нами больных, за исключением детей с вторичным антифосфолигшдиым синдромом был повышен и имел высокую прямую корреляционную связь (г=0,76; р<0,01) с концентрацией РФМК в плазме. Как известно, повышение уровня РФМК в плазме является основным критерием развившейся тромбинемии.

1Л

Показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза у детей с СКВ

Методы исследования Поражение почек (п=17) Дети с СКВ без поражения почек (п=14) Дети с АФС (п=7) Контрольная группа (п=30)

АГГТВ, с. 25,1±0.4** 29,4±0,4** 48,8±0,4** 37,6±0,4

ТВ, с. 11,1 ¿0,4 11,6±0,3 14,4±0,3 12,9±0,1

ПТВ, с. 12,7±0.2** 14,3±0,2 17,4±0,2 14,2±0,1

АТIII,% 76,9±5.1** 86,9±5,1 73,1 ±4,0* 91,8±1,7

Фг, г/л 5,5±0.4** 4,1 ±0,3* 2,6±0,2* 3,1 ±0,1

РФМК, мкг/мл 171.4±6.5** 81,6±5,2** 224,7±7,2* 38,7±0,5

ХЗФ, мин. 25,8±4,2** 16,0±4, !** 31,0±2,3* 6,2±0,2

Примечание:* - достоверность отличий до лечения от контрольной группы (* р<0,05,** р<0,01); подчеркнуты показатели у больных с поражением почек, достоверно отличающиеся от показателей группы сравнения ( дети с СКВ без поражения почек).

Процесс иммунного воспаления и процессы внутрисосудистого свертывания крови у больных СКВ и поражением почек развиваются и протекают параллельно, о чем свидетельствует повышение уровня РФМК. Повреждение сосудистой стенки приводит к снижению эндотелиальных активаторов фибринолиза. У обследованных нами больных с поражением почек отмечено выраженное угнетение ХЗФ -25,8±4,2 мин., против 6,2±0,2 мин. в группе контроля (р<0,()1) (табл.4).

Активация свертывающей системы в норме у здоровых детей компенсируется за счет фибринолитической системы и физиологических антикоагулянтов, в первую очередь АТ-Ш. В наших же наблюдениях у 14 (38,2%) больных СКВ, в том числе у 6 с АФС, уровень АТ-Ш был умеренно снижен на 5,5% при СКВ и на 14% при АФС (р<0,05). Нами установлено, что более частое снижение уровня АТШ, отмечается у обследованных детей с анти-фосфолипидным синдромом и поражением почек, что и является одной из вероятных причин разви тия тромботических осложнений.

В проведенном нами исследовании у 7 (18,4%) детей с СКВ был диагностирован вторичный антифосфолипидный синдром, а поражение почек зафиксировано у 4 из 7 пациенток с АФС. Нами были определены чувствительность, специфичность и прогностическая ценность положительных результатов скрининговых тестов при вторичном АФС у детей.

м

Показатели коагуляционного гемостаза у больных с выявленным ВА

Тесты Больные с положительной реакцией на АФА (п=7) Больные без АФА (п=31) Контроль (п=30)

Каолиновое время, сек 122,9±9,8* 92,6±6,4 80,4±6,9

Тромбопластиновое время с «разведенным» тромбоплаетином, сек 58,3±6,0* 39,2±4,1 34,6±2,9

Лебетоксовое время, сек 66,3±7,3* 48,5±3,6 43,8±2,7

Эхитоксовое время, сек 27,6±1,7 27,8±1,2 26,9±0,3

АПТВ,сек. 48,8±0,4* 27,2±1,4* 36,7±0,4

РФМК,мкг/мл 224,7±7,2* 171,4±6,5* 38,7±0,5

Примечание:* - достоверность отличий до лечения от контрольной группы (* р<0,05,** р<0,01).

Анализируя полученные данные, нами установлено, что чувствительность лебетоксового времени у больных с АФС составляет 100%, тогда как специфичность (37,5%) и прогностическая ценность (58,3%) значительно ниже, что снижает практическую значимость данного теста. Определение чувствительности, специфичности и прогностической ценности положительного результата эхитоксового времени при АФС на фоне СКВ является более специфичным (62,2%), чем определение лебетоксового времени, но его чувствительность всего 42%, а прогностическая ценность лишь 50%. Исходя из этого, нами был проведен расчет лебетокс-эхитокеового индекса у детей с АФС. Более высокие показатели чувствительности (100%), специфичности (83,3%) и прогностической ценности (85,7%) установлены при использовании лебетокс-эхитокеового индекса.

Выраженная тромбипемия (р<0,01) у обследованных больных с АФС усугублялась достоверным угнетением ХПа-зависимого лизиса эуглобулмнов (г=0,84; р<0,01) (Табл.4). Этот факт подтверждает зависимость фибринолиза у больных АФС от концентрации РФМК в плазме крови, что характерно для общей группы системных заболеваний. Отличительной особенностью аити-фоефолипидного синдрома является наличие тромботических осложнений и наличие полиорганных нарушений. По основным коагуляционным тестам у обследованных нами больных АФС регистрировалась гипокоагуляция (АГТТВ 48,8±0,4 сек, р<0,01), которая была обусловлена наличием волчаноч-ного антикоагулянта в плазме, это подтверждалось замедлением каолинового (122,9±9,8 сек, р<0,01) и лебетоксового времени с ядом гюрзы (66,3±7,3 сек, р<0,05), а также ТПВ с «разведенным» тромбоплаетином (58,3±6,0 сек, 58,3±6,0). Вторичный аитифосфолипидный синдром проявляется геморрагическим синдромом по микроциркуляторному типу на фойе умеренной тром-боцитопении и клиническими признаками микротромбоваскулита.

Проведение пульс-терапии ГКС и ЦФ у больных с поражением почек при СКВ вызывает изменения в показателях тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза, что требует их контроля для своевременной коррекции выявляемых нарушений. Лечение проводили согласно методическим рекомендациям В.А. Насоновой, 2004. Больным с поражением почек и анти-фосфолипидным синдромом дополнительно назначались дсзагреганты, аити-коагулянты.

Эффективность лечения поражения почек оценивали по данным кли-нико-лабораторных показателей активности болезни, уменьшения проявлений поражения почек, артериальной гипертензии, приросту объема клубоч-ковой фильтрации, нормализации анализов мочи, показателей гемостаза и определяли следующим образом: значительное улучшение (снижение III степени активности во II или II степени в 1-ю); без эффекта, когда терапия не оказывала влияния на динамику клинических и лабораторных показателей. Количественную оценку результатов до и после терапии проводили по SLAM. У больных с высокой активностью поражения почек суммарная оценка составила 28,2+2,9 балла, при АФС соответственно 39,1+2,9 балла.

Однако, после проведения лечения ХЗФ (13,5 мин) не достиг уровня контрольной группы, что свидетельствовало о замедлении ХИа-зависимого лизиса эуглобулинов (рис. I), К 21 дню проведения терапии уровень тромби-немии уменьшился, но все же значительно превышал показатели контроля (64,1 мкг/мл; р<0,01). Таким образом, больным с поражением ночек необходима более длительная терапия с назначением активаторов фибринолиза и антикоагулянтов,

Исходные 7 день 14 день 21 день Контрольная

группа

1'nc.l. Динамика показателей коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных СКВ с поражением почек на фоне базисной терапии

Количественная оценка активности СКВ по SLAM снизилась с 28,2+ 2,9 балла до 10,9+ 2,9 балла (р<0,01) у больных АФС с 39.1+ 2.9 балла до 14,1+ 1,65 балла (pO.OI). У 6-наших больных нефротический синдром удалось ликвидировать в первые 4-7 недель от начала терапии, у этих больных снизилось содержание АНФ, увеличивался объем клубочковой фильтрации.

При оценке состояния через 26 недель лечения общее улучшение отмечено по 31 показателю у всех больных с СКВ и 5 детей АФС, не отмечено эффекта у 2 больных с АФС, который протекал на фоне гормононорезистентной СКВ. За весь период наблюдения умер 1 ребенок с вторичным АФС, причиной смерти явилось тяжелое течение поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности.

Таким образом, патология гемостаза при СКВ с поражением почек может протекать разнонаправлено, в основе нарушений лежит активация различных звеньев системы гемостаза и угнетение фибринолиза, в ряде случаев проводящая к генерализованному (при поражении почек) микротромбова-скулиту у больных АФС с блокадой микроциркуляции с образованием сосудистых тромбов. Нарушения гемостаза у детей с поражением почек развиваются последовательно и определяются активностью иммунопатологического процесса.

Клиническая характеристика больных ювенильной склеродермией

Нами было обследовано 44 больных ювенильной склеродермией в возрасте от 5 до 16 лет. Диагноз склеродермия устанавливался согласно классификации И.Г. Гусевой (1993). Диагностика хронической склеродермической нефропатии (ХСН) и разграничение ее на варианты проводились на основании классификации Н.Г. Гусевой (1993).

Таблица 6

Клинико-лабораторная характеристика больных ювенильной __склеродермией (п=44) __

Клинический признак Кол-во больных %

Склеродермическое уплотнение кожи 44 100

Поражение желудочно-кишечного тракта (эзофагит, гастродуоденит) 29 65,9

Синдром Рейно 29 65,9

Артралгии / Артрит 23 52,3

Миалгии 20 45,5

Поражение почек 8 18,2

Капиллярит 7 15,9

Поражение легких 5 11,4

Аллопеция 4 9,0

Анемия (Нв менее 110 г/л) 6 13,6

Лейкопения (менее 4,0x10%) 5 11,3

Лейкоцитоз (более 9,0 х 10ч/л) о 6,8

Тромбоцитопения (менее 150х10ч/л) 1 2,2

СОЭ (более 12 мм/час) 16 36,3

Фибриноген (более 4.0 г/л) 14 31,8

ЦИК (свыше 32 ед.) 19 43,1

КГ (положит.результат) 14 31,8

Ги пер гам магл обул и н е м и я 8 18,2

Клиническая картина ЮС характеризовалась полисиндромностью, так у всех больных отмечалось склеродермическое поражение кожи, у большинства из них изменения кожи локализовались на туловище (21 больной) и нижних конечностях (10 детей), реже на верхних конечностях -у 8 и лице -у 5 больных. Синдром Рейно был выявлен у 29 больных. Эзофагит, подтвержденный данными ЭФГДС, зарегистрирован у 7 больных, гастродуодениты отмечались у половины, обследованных больных. Аллоиеция имела место у 4 детей. Более чем у половины больных зафиксированы артралгии/артриты (23 ребенка). Миалгии также являлись частой жалобой, отмечаясь у 20 пациентов. При лабораторном обследовании больных со склеродермией отмечена железодефицитная анемия у 6 больных, лейкопения у 5. лейкоцитоз у 3, тромбоцитопения у I ребенка. У 16 пациентов с высокой и умеренной степенью активности заболевания выявлено ускорение СОЭ, Повышение уровня фибриногена отмечено у 14 детей. Увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов обнаружено у 19 больных, гипергаммаглобули-немия выявлена у 8 пациентов, КГ у 14 обследованных детей в острый период заболевания, что подтверждало степень активности заболевания (табл.6),

Вовлечение почек в патологический процесс было выявлено у 8 детей (18,2%). Наиболее часто встречалась субклиническая склеродермическая нефропатия (ХСН 1) у 6 больных, у которых диагностирована минимальная степень активности заболевания. Значительно реже была диагностирована умеренная склеродермическая нефропатия (ХСН 2) - 2 больных, у одного больного диагностирована умеренная степень активности, у 2-го-высокая степень активности. Выраженная склеродермическая нефропатия (ХСН 3) у больных ювенильной склеродермией не встречалась.

При ХСН 2 вовлечение в патологический процесс почек у этих больных отмечалось через 3,8±0,4 года года от начала болезни. У больных е ХСН 2 имелся стойкий мочевой синдром (эритроцитурия -4,2±0,7 кл. в п/зр., лей-коцитурия - 9,3±0,7 кл. в п/зр., цилиндрурия (гиалиновые) - 0,8±0,3 кл. в п/зр., суточная протеинурия составляла 0,28±0,09 г/л/сут. У этих больных отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации до 68,1 ±4,3 мл/мин и повышение АД 130-140/85-90 мм.рт.ст., достоверно отличавшееся от контрольного (р<0,01). Концентрация креатинина в плазме крови составила 79,1±2,2 мкмоль/л.

Субклиническая склеродермическая нефропатия зафиксирована у 6 больных и отмечена у пациентов со средней давностью болезни 4,8±0,8 лет. В этой группе отмечались нестойкие изменения в моче: суточная протеинурия составляла - 0,07±0,05 г/л/сут, эритроцитурия- 4,0±0,4 кл. в п/зр., лейко-цитурия - 5,3±0,2 кл. в п/зр., цилиндрурия (гиалиновые) - 0,4±0,1 кл. в п/зр. Наблюдалось достоверное снижение СКФ ( по сравнению с группой контроля. р<0,01) до 87,7±5,2 мл/мин. Уровень креатинина сохранялся в пределах нормы (66,2±2,0 мкмоль/л).

Нарушения в еосудисто'-тромбоцитарпом звене гемостаза отмечались у больных ЮС с поражением почек.

Исходно у больных с поражением почек отмечалась активация сосудието-тромбоцитарного звена гемостаза: повышение уровня ФВ (154,3±5,3%; р<0,01), адгезии (34,9±5,1%; р<0,05) и агрегации тромбоцитов (АДФ 95,8±3,3%; адреналин 99,8±2,7%; коллаген 80,9±1,6%; ристомицин 96,3±2,2%; р<0,05) (табл.7).

У больных с поражением почек активация практически всех показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, за исключением агрегации, индуцированной адреналином, более выражена, чем у больных ЮС без поражения почек. Агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, достоверно ниже, чем у больных без поражения почек. Клииически нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза проявлялись синдромом Рейно у 29 больных, капилляритами у 7 пациентов.

Отмечалась прямая корреляционная связь между уровнем ФВ и адгезией тромбоцитов (г=0,60; р<0,05), а также агрегацией индуцированной АДФ (г=0,54; р<0,05), адреналином (г=0,5б; Р<0,01), ристомицином (г=0,59; р<0,01) и обратной корреляцией с коллагеном (г=-0,63; Р<0,05).

Таблица 7

Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных

при ювенильной склеродермии.

Методы исследования Больные с поражением почек (п-8) Больные без поражения почек (п-Зб) Контрольная группа (п=30)

Фактор Виллебран-да,% 154,3±5.3** 118,4±9,5* 82,1 ±4,1

Количество тромбоцитов, 10*9/л 276,6±9,2* 252,3±8,6 258±6,4

Адгезия тромбоцитов,0/» 34.9±5.1 * 29,4±4,1 26,8±1,1

Агрегация тромбоцитов,% с: АДФ адреналином коллагеном ристомицином 95,8±3,3* 99,8±2,7* 80.9±1,6* 96.3±2,2* 84,7±2.4 9б,3±2,1* 78,9±0,9 85,4±1,5* 83,1 ±0,4 90,4±0,3 82,1 ±0,5 79,5±0,3

Примечание:* - достоверность отличий до лечения от контрольной группы (* р<0,05,** р<0,01); подчеркнуты показатели у больных с поражением почек, достоверно отличающиеся от показателем группы сравнения ( дети с ЮС без поражения почек).

Активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с поражением почек наблюдалась одновременно с активацией коагуляционпого гемостаза и угнетением фибринолиза, что характеризовалось прямой корреляционной связью между уровнем фактора Виллебрапда и фибриногеном (г=Ч),88; р<0,01) и обратной корреляцией ФВ с ХПа-зависимым лизисом эуг-

лобулинов (г=-0,65; р<0,05). Повышение уровня фактора Виллебранда и угнетение фибринолиза, вероятно, было связано с уменьшением синтеза активаторов плазминогена пораженным эндотелием сосудов, а это в свою очередь приводило к снижению фибринолитической активности (табл. 8).

Таблица 8

Показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза у детей при ЮС

Методы исследования Больные с поражением почек (п=8) Больные без поражения почек (п=36) Контрольная группа (п=30)

АПТВ, с. 31,1 ±0,5** 32,3±1,6** 37,б±0,4

ТВ, с. 11,7±0,2** 12,4±0,5** 12,9±0,1

ПТВ, с. !3,4±0,2** 13,9±1,2 14,2±0,1

AT III,% 88,9±5,1 90,9±3,3 91,8±1,7

Фг, г/л 4,1 ±0,4* 4,3±0,5* 3,1 ±0,1

РФМК, мкг/мл 156,8±6,5** 93,1±7,2** 38,7±0,5

ХЗФ, мин. 28,8±4,2** 18,7±4,4** 6,2±0,2

Примечание:* - достоверность отличий до лечения от контрольной группы (* р<0,05,** р<0,01); подчеркнуты показатели у больных с поражением почек, достоверно отличающиеся от показателей группы сравнения ( дети с ЮС без поражения почек).

Исходные данные: со стороны коагуляционного звена отмечена, гиперкоагуляция по данным АП'ГВ (31,1 ±0,5 сек; р<0,01), повышение уровня Фг (4,1 ±0,4 г/л; р<0,05), значительная тромбинемия (156,8±6,5 мкг/мл; р<0,01), угнетение фибринолиза (28,8±4,2 мин, р<(),01). Достоверные отличия у больных с поражением почек от группы больных без поражения почек, выявлены только по таким показателям, как концентрация РФМК и ХЗФ. Повышение уровня РФМК коррелировало с Фг (г=0,87; р<0,01), что свидетельствует о взаимосвязи нарушений коагуляционного звена гемостаза с активностью заболевания и отражает связь степени активности заболевания с внутрисосуди-сгым свертыванием крови.

У детей с поражением почек практически не отмечалось снижение уровня AT-II1 (88,9±5,]%) по сравнению с группой контроля (9!,8±1,7%), т.е. нет декомпенсации и потребления физиологического антикоагулянта (AT III). Достоверные отличия у больных с поражением почек от группы больных без поражения почек, выявлены только по таким показателям, как концентрация РФМК и ХЗФ,

Патология гемостаза лежит в основе склеродермической микроангио-патии, что проявлялось наличием синдрома Рейно и геморрагического синдрома. Данные нарушения системы гемостаза соответствовали текущему виутрисосудистому свертыванию, что клинически проявлялось поражением почек, геморрагическим синдромом (петехии и экхимозы).

Системные проявления, а также нарушения сосудисто-тромбоцитариого и коагуляционного звеньев гемостаза свидетельствуют о поражении микро-циркуляторного русла у больных с поражением ночек и отражают степень

2(1

активности иммунопатологического процесса у больных ЮС, ухудшают течение и прогноз заболевания, что является показанием для назначения дезаг-регантов, антикоагулянтов и активаторов фибринолиза. Учитывая то, что поражение почек у этих больных возникает через 3,8±0,4 лет от начала заболевания необходимо исследование функций почек, а также комплексное исследование сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза при поступлении и в динамике при ежегодном диспансерном наблюдении не менее 5 лет от дебюта заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Поражение почек диагностируется у 55,3% больных системной красной волчанкой. Из них выраженная форма с нефротическим синдромом установлена у 52,4% больных, нефритическая форма выявлена у 19%, латентная форма поражения почек имела место у 28,6% больных. Поражение почек регистрируется у 18,2% больных ювенильной склеродермией и протекает в виде субклинической склеродермической нефропатии.

2.Для подтверждения вторичного АФС диагностически значимым является использование лебетокс-эхитоксового индекса, который более чувствителен, специфичен и прогностически ценен.

3. Поражение почек при СКВ характеризуется хронически протекающим внутрисосудистым свертыванием крови, микротромбоваскулитом и угнетением ХНа- зависимого лизиса эуглобулинон.

Для АФС характерно наличие клинических проявлений геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу при субнормальном количестве тромбоцитов.

4. При поражении почек у больных ювенильной склеродермией отмечается активация всех звеньев системы гемостаза, что проявляется повышением уровня фактора Виллебраида, ускорением адгезии, агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляцией, тромбинемией, угнетением фибринолиза, без снижения уровня АТ-Ш.

5. Наличие поражения почек с выраженной гиперкоагуляцией и/или гипо-коагуляцией, тромбинемией, угнетением ХПа- зависимого лизиса эуглобули-нов служит основанием для проведения антикоагулянтной, дезагрегантной терапии и использованием активаторов фибринолиза не менее 4-6 недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1,Всем больным с поражением почек при СЗС'Г необходимо проводить комплексное исследование сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза при поступлении и в динамике и скрининговое обследование на АФС.

2. Для диагностики вторичного аптифосфолипидного синдрома у детей целесообразно использовать определение лебетокс-эхитоксового индекса, так как показатели чувствительности составляют 100%, специфичности 83.3% и прогностической ценности 85,7%.

3.Учитывая то, что поражение почек при СКВ выявляются в дебюте или через 3-6 месяцев от начала заболевания, то при поступлении и в динамике необходимо проводить углубленное обследование (УЗИ, функциональные пробы, мочевина, креатинин крови).

4. В связи с тем, что при хроническом течении склеродермии более, чем у 70% больных поражение почек возникает через 3-5 лет от дебюта заболевания и протекает в виде субклинической склеродермической нефропатии, необходимо исследование функций почек при ежегодном диспансерном на-блюдейии не менее 5 лет от дебюта заболевания.

5. У больных с поражением почек при СКВ и ЮС показано длительное назначение не менее 4-6 недель антикоагуляитов, дезагрегантов, активаторов фибринолиза с мониторингом показателей гемостаза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛ ИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Учебные пособия

1. Скударнов Е.В, Выходцева Г.И., Волкова Ю.В., Ли Т.С., Семенов И.А., Малюга О.М. // Детские болезни. Методические рекомендации для студентов VI курса педиатрического факультета. - Барнаул.-2005., 122 с. Статьи в научных изданиях

1. Волкова Ю.В., Скударнов Е.В., Выходцева Г.И., Лобанов Ю.Ф., Махова Е.Г. Нарушения системы гемостаза у больных с волчаночным нефритом // Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2005.- С. 201-202.

2. Волкова Ю.В., Скударнов Е.В., Выходцева Г.И., Махова Е.Г. Клинико-лабораторные особенности диагностики посткапилляротоксического нефрита у детей // Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2005,- С. 182.

3. Махова Е.Г., Волкова К).В., Выходцева Г.И., Скударнов Е.В. Применение антикоагулянтов непрямого действия у детей с нефритами / Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва, 2005,- С. 194.

4. Волкова Ю.В. Нарушения гемостаза у больных с нефритами при СКВ // Материалы научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу»,- Барнаул, 2005.-С. 244-245.

5. Махова Е.Г., Волкова Ю.В. Контроль за терапией антикоагулянтами непрямого действия у детей с нефритами / Материалы научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу»- Барнаул, 2005.-С. 248.

6. Волкова Ю.В., Скударнов Е.В., Махова Е.Г, Состояние системы гемостаза у детей с различными формами ювенильной склеродермии // Вопросы современной педиатрии.- 2006,- г.5.-№1.-С.1 12.

7. Выходцева Г.И., Волкова Ю.В., Скударнов Е.В,, Махова Е.Г. Применение пефракционированного и низкомолекулярного гепаринов у детей с острым гломерулонефритом // Вопросы современной едиатрии,- 2006,- т.5,-№1,-С.373-374.

8. Волкова Ю.В., Скудариов E.B,, Ковалев B.B,, Григоревская O.A., Багонова Л.М. Патология системы гемостаза у детей с вторичным антифосфолипид-ным синдромом // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Педиатрического факультета Алтайского государственного медицинского университета.-Барнаул, 2006.-С.483-484.

9. Волкова Ю.В., Скударнов Е.В., Ковалев В.В., Григоревская O.A., Баюнова Л.М. Анализ факторов, влияющих на состояние системы гемостаза у детей с различными формами ювенильной склеродермии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Педиатрического факультета Алтайского государственного медицинского университета.-Барнаул, 2006.-С. 162-163.

10. Волкова Ю.В., Скудариов Е.В. Некоторые особенности диагностики и течения нефропатий у детей с системной красной волчанкой // Материалы XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- Москва, 2007Г.-С.-139-140.

11. Волкова Ю.В, Скударнов Е.В., Выходцева Г.И. Диагностическая значимость скринииговых тестов у больных системной красной волчанкой // «Мать и дитя в Кузбассе» - 2007г. -№7.-С,3-5.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АПТВ - активированное порциальное тромбопластиновое время

АТ-Ш - антитромбин Ш

АНФ- антинуклеарный фактор

АФС - антифосфолипидиый синдром

АЭА - антиэндотелиальные антитела

ВА - волчаночный антикоагулянт

ВН- волчаночный нефрит

ГКС - глюкокортикостероиды

ПТВ - протромби новое время

РФМК- растворимые фибрин-мономерные комплексы

СЗС'Г - системные заболевания соединительной ткани

СКВ - системная красная волчанка

СКФ- скорость клубочковой фильтрации

СПУ- суточная протеинурия

ССД - системная склеродермия

ТВ - тромбиновое время

ТПВ - тромбопластиновое время

ФВ - фактор Виллебраида

Фг - фибриноген

ХЗФ- ХПа - зависимый лизис эуглобулинов ЮС - ювенильмая склеродермия

О О

|jj.....N1V4""'

Подписано в печать 20.09,2007 Печать ризографическая

Объем I п.л. Бумага офсетная

Бесплатно_Тираж 100 экз._

Отпечатано: РА «ПАРАГРАФ», г. Барнаул, пр. Ленина 40, каб. 334, тел, (385-2) 366-143 Лицензия на полиграфическую деятельность ПД 12-061 от 04,01.2002 г.

2007501447

Актуальность проблемы

В настоящее время в России, как и во всем мире, наблюдается рост ревматических болезней, как у взрослых, так и у детей [Я.И. Сигидин, Н.Г. Гусева, 1994; В.А. Насонова, 2000; Г.А. Лыскина, 2003; А.А. Баранов и др., 2004; J. Winfield, 1977; J.T.Cassidy, 2001; R.H. Petty, 2002].

Системная красная волчанка (СКВ) и ювенильная склеродермия (ЮС) относятся к группе ревматических болезней (РБ), объединяет эти заболевания наличие иммунологических нарушений, которые приводят к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого может быть повреждение практически любых тканей организма. [Н.А.Коровина, 1995; К.В. Саложин, 1995; Т.М. Решетняк, 2000; Н.Г. Гусева, 2000; В.А.Насонова, Н.Л. Насонов, 2003; M.L. Bertolaccini, 1998; W.W. Bolten, 2004]. В педиатрии СКВ и ЮС остаются одной из сложнейших и актуальных проблем в плане диагностики и лечения, особенно при развитии вторичного антифосфолипидного синдрома у детей с СКВ, и высокой частоты тромботических осложнений при этих заболеваниях [З.С. Алекберова, 1995; А.А. Баранов, 1998; Г.А. Дюбанова, 1998; Gris J.C., 2000; P. Von Landenberg, 2001].

Эндотелий сосудов почек является одним из основных органов-мишеней иммунной агрессии при СКВ [К.В.Саложин, 1995; Э.С.Мач, 2003; К.М. Jurd, 1996], а тромботические осложнения нередко определяют течение и прогноз заболевания. Спектр сосудистых повреждений может колебаться от острой окклюзии до некротических изменений сосудистой стенки с развитием синдрома ДВС [Е.Л.Насонов и соавт., 1999, 2004].

Поражение почек у детей с СКВ протекает наиболее тяжело, часто сопровождаясь осложнениями, угрожающими жизни [И.Е. Тареева, 1996; В.А. Таболин, 2001; Н.С. Подчерняева, 2002; М. Greaves, 2000]. При большой силе иммунного ответа создаются предпосылки для трансформации локальной внутрисосудистой коагуляции в органе-мишени — почке в диссеминированную с развитием клинической картины ДВС-синдрома. Внутрисосудистая коагуляция крови, морфологическим маркером которой считаются депозиты фибрина и гиалиновые тромбы в клубочках почек (образование их связано с отложением фибрина и фибриногена), остается мало изученной у детей [В.И. Карташева, 1999; S.L. Harley, 2000].

Поэтому, локальное и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови может рассматриваться как важное звено патогенеза поражения почек при системной красной волчанке и системной склеродермии.

В литературе недостаточно данных по развитию механизма тромбофилий у детей при СКВ и ЮС с поражением почек, показаний к исследованию системы гемостаза у этих больных и возможности их корректировки на этапах лечения, что определяет высокую научную и практическую значимость изучаемой проблемы.

Цель работы: Установить характер и частоту поражения почек при СКВ и ЮС, изучить основные механизмы нарушений системы гемостаза при поражении почек у этих больных, определить показания к коррекции патологии гемостаза при поражении почек у детей с данной патологией.

Задачи исследования

1. Дать анализ частоты и характера поражения почек у детей с системной красной волчанкой и ювенильной склеродермией.

2. Оценить диагностическую значимость скрининговых тестов для диагностики вторичного антифосфолипидного синдрома.

3. Выявить особенности нарушений системы гемостаза у детей с поражением почек при системной красной волчанке, у больных с вторичным антифосфолипидным синдромом, а также установить связь патологии гемостаза с клиническими проявлениями заболевания.

4. Определить особенности нарушений системы гемостаза у больных с нефропатиями при ювенильной склеродермии и установить роль патологии гемостаза в формировании клинических симптомов заболевания.

5. Определить показания к коррекции нарушений системы гемостаза при нефропатиях у детей с системными заболеваниями соединительной ткани.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Поражение почек у больных системной красной волчанкой возникает в дебюте заболевания или в течение 3-6 месяцев от начала заболевания. Наиболее часто поражение почек проявляется выраженной формой с нефротическим синдромом - у 52,4% больных, латентная форма поражения почек имела место у 28,6% больных.

Поражение почек выявляется у 18,2% больных ювенильной склеродермией с длительностью заболевания 3,8±0,4 лет и протекает у большинства из них в виде субклинической склеродермической нефропатии.

2.Нарушения системы гемостаза у детей с СКВ и поражением почек развиваются последовательно и представлены: в виде хронически протекающего внутрисосудистого свертывания крови и угнетения фибринолиза. Вторичный антифосфолипидный синдром проявляется геморрагическим синдромом по микроциркуляторному типу на фоне умеренной тромбоцитопении и клиническими признаками микротромбоваскулита.

3. У детей с ЮС и поражением почек изменения в системе гемостаза характеризуются: гиперагрегацией тромбоцитов на такие индукторы как адреналин и ристомицин, умеренной гиперкоагуляцией, тромбинемией, а также угнетением ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов.

Научная новизна

Впервые определена чувствительность, специфичность, диагностическая значимость скрининговых тестов и лебетокс-эхитоксового индекса для диагностики вторичного АФС у детей. Установлены высокие показатели чувствительности, специфичности и прогностической ценности при использовании лебетокс-эхитоксового индекса.

Выявлены особенности патологии системы гемостаза при поражении почек у детей с системной красной волчанкой, ЮС. Показана вариабельность нарушений системы гемостаза у больных СКВ и ЮС от компенсированного внутрисосудистого свертывания при умеренной активности до декомпенсированного хронически протекающего ДВС. Выявлена особенность клинических проявлений вторичного АФС при СКВ у детей - геморрагический синдром по микроциркуляторному типу при умеренном снижении количества тромбоцитов. Установлены значения лебетокс-эхитоксового индекса у здоровых детей.

Разработана система мониторинга выявленных нарушений гемостаза при АФС у детей с помощью ядовых диагностикумов (эхитоксовый, лебетоксовый тесты) и определение в динамике активности волчаночного антикоагулянта на фоне базисного лечения, включающего плазмаферез.

Практическая значимость

Обоснована необходимость комплексного обследования детей с поражением почек при СКВ, ЮС, включающего исследование сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, фибринолиза, а также необходимость динамического наблюдения, как клинических проявлений, так и состояния системы гемостаза в процессе лечения, что позволит своевременно выявлять нарушения системы гемостаза у таких больных, и дифференцировано назначать коррегирующую терапию.

Внедрена в диагностический процесс скрининговая система выявления антифосфолипидного синдрома у детей с ревматическим болезнями с использованием ядовых диагностикумов, Люпус-теста и коррекционных проб. Комплексная терапия поражения почек позволит уменьшить тяжесть течения заболеваний, развитие осложнений, улучшить прогноз заболеваний и риск инвалидизации больных.

С целью предотвращения тромботических осложнений системной красной волчанки и ювенильной склеродермии при проведении базисной терапии целесообразно длительно применять дезагреганты и антикоагулянты под динамическим контролем показателей системы гемостаза.

11

ВЫВОДЫ

1. Поражение почек диагностируется у 55,3% больных системной красной волчанкой. Из них выраженная форма с нефротическим синдромом установлена у 52,4% больных, нефритическая форма установлена у 19%, латентная форма поражения почек имела место у 28,6% больных. Поражение почек регистрируется у 18,2% больных ювенильной склеродермией и протекает в виде субклинической склеродермической нефропатии.

2. Для подтверждения вторичного АФС диагностически значимым является использование лебетокс-эхитоксового индекса, который более чувствителен, специфичен и прогностически ценен.

3. Поражение почек при СКВ характеризуется хронически протекающим внутрисосудистым свертыванием крови, микротромбоваскулитом и угнетением ХНа- зависимого лизиса эуглобулинов.

Для АФС характерно наличие клинических проявлений геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу при субнормальном количестве тромбоцитов.

4. При поражении почек у больных ювенильной склеродермией отмечается активация всех звеньев системы гемостаза, что проявляется повышением уровня фактора Виллебранда, ускорением адгезии, агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляцией, тромбинемией, угнетением фибринолиза, без снижения уровня AT-III.

5. Наличие поражения почек с выраженной гиперкоагуляцией и/или гипокоагуляцией, тромбинемией, угнетением ХПа- зависимого лизиса эуглобулинов служит основанием для проведения антикоагулянтной, дезагрегантной терапии и использованием активаторов фибринолиза не менее 4-6 недель.

Практические рекомендации

1.Всем больным с поражением почек при СЗСТ необходимо проводить комплексное исследование сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза при поступлении и в динамике и скрининговое обследование на АФС.

2. Для диагностики вторичного антифосфолипидного синдрома у детей целесообразно использовать определение лебетокс-эхитоксового индекса, так как показатели чувствительности составляют 100%, специфичности 83,3% и прогностической ценности 85,7%.

3. Учитывая то, что поражение почек при СКВ выявляется в дебюте или через 3-6 месяцев от начала заболевания, то при поступлении и в динамике необходимо проводить углубленное обследование (УЗИ, функциональные пробы, мочевина, креатинин крови).

4. В связи с тем, что при хроническом течении склеродермии более, чем у 70% больных поражение почек возникает через 3-5 лет от дебюта заболевания и протекает в виде субклинической склеродермической нефропатии, необходимо исследование функций почек при ежегодном диспансерном наблюдении не менее 5 лет от дебюта заболевания.

5. У больных с поражением почек при СКВ и ЮС показано длительное назначение не менее 4-6 недель антикоагулянтов, дезагрегантов, активаторов фибринолиза с мониторингом показателей гемостаза.