Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:МЕТОДИКА ИНТРААРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В УСЛОВИЯХ ВРЕМЕННОГО ГИПЕРОСМОЛЯРНОГО ОТКРЫТИЯ ГЕМАТО- ЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ ЛИМФОМАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА

На правах рукописи

0 3 СЕН 2009

АРОНОВ МОИСЕЙ САЛОМОНОВИЧ

МЕТОДИКА ИНТРААРТЕРИАЛЫЮЙ ХИМИОТЕРАПИИ В УСЛОВИЯХ ВРЕМЕННОГО ГИПЕРОСМОЛЯРНОГО ОТКРЫТИЯ ГЕМАТО-ЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ЛИМ ФОМАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Шифр специальности: 14.00.28 - нейрохирургия 14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

003476034

МОСКВА 2009

003476034

Работа выполнена в НИИ Нейрохирургии имени акад. H.H. Бурденко РАМН

Научный руководитель:

Кандидат медицинских наук

Кобяков Григорий Львович

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, Профессор

Лубнин Андрей Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Кушель Юрий Вадимович

Кандидат медицинских наук

Зайцев Антон Михайлович

Ведущая организация:

Научный Центр Неврологии РАМН

Защита состоится "29" сентября 2009 года в 13 часов на заседании диссертационного совета при НИИ Нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН по адресу: 125047, г. Москва, ул. 4я Тверская - Ямская, д. 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ Нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН и на сайте Института www.nsi.ru

Автореферат разослан "_"_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного cot Доктор медицинских наук, профессор

(Шаков Валерий Александрович

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) является естественным защитным механизмом, препятствующим проникновению из кровеносного русла в мозг поляризованных водорастворимых частиц с молекулярной массой более 180D Морфологическим субстратом ГЭБ являются плотные межклеточные соединения между эндотелиоцитами капилляров мозга, а также биохимические механизмы обратного транспорта молекул между межклеточным веществом паренхимы мозга, астроцитами и эндотелиоцитами кровеносных капилляров мозга.

Многие опухоли ЦНС имеют инфильтративный характер роста, из-за чего в окружающем опухоль мозговом веществе появляются опухолевые клетки. Между тем, многие химиопрепараты недостаточно хорошо проникают через сохранный ГЭБ. Фактически, его функционирование препятствует созданию терапевтических концентраций химиопрепаратов в зоне инфильтрации злокачественных клеток в окружающую мозговую ткань

Данная работа посвящена методике временного гиперосмолярного открытия (ВГО) ГЭБ за счет воздействия на эндотелиоциты капилляров мозга гиперосмолярного раствора маннитола. Клетки эндотелия за счет осмолярного воздействия теряют свой объем, увеличивая межклеточные промежутки на 30-40 мин, повышая, таким образом, проницаемость ГЭБ на указанный период времени.

Первичная лимфома головного мозга является редкой формой экстранодальной не-ходжкинской лимфомы, которая встречается приблизительно в 4% случаев от общего количества первичных опухолей головного мозга. Это агрессивная опухоль, поражающая различные отделы центральной нервной системы и/или глазные яблоки, более 50% случаев которой приходится на возраст 60 лет и старше.

Хирургическое удаление первичной лимфомы не улучшает прогноз течения заболевания. Роль хирургии при данной нозологии сводится к верификации диагноза при помощи СТБ, либо (реже) открытой биопсии. Лучевая терапия как единственный метод лечения увеличивает выживаемость до 10-14 мес., однако более длительные ремиссии единичны и высок риск развития нейротоксичности у лиц старше 60 лет. Лимфома ЦНС является химиочувст-вительной опухолью. Соверменными средствами ее лечения являются различные режимы химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или без нее. Стандартов по лечению первичных лимфом ЦНС не существует. Наиболее высокие показатели выживаемости и ответа на лечение получены в исследованиях с применением сверхвысокодозной химиотерапии на основе метотрексата в комбинации с облучением головного мозга, однако в этих же исследованиях наиболее высок уровень системной токсичности и нейротоксичности, отрицательно влияющих на когнитивные функции пациента и его качество жизни. В то же время, за рубежом разработан и эффективно внедрен в клиническое применение метод интраартериальной химиотерапии с гиперосмолярным прорывом ГЭБ. Применение данного метода, позволяющего локально создавать высокие концентрации химиопрепаратов в ЦНС, позволило добиться сопоставимых показателей выживаемости и ответа на лечение без применения лучевой терапии, с сохранением когнитивных функций пациента и удовлетворительного качества его жизни.

В НИИ Нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН данная методика лечения лимфом головного мозга освоена и внедрена в клиническую практику. Представляется актуальным анализ собственных результатов, учитывая, что стандартов лечения первичных лимфом ЦНС нет как в нашей стране, так и за рубежом.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гематоэнцефалического в лечении больных с первичной лимфомой головного мозга.

Задачи исследования

1. Разработка методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гемато-энцефалического барьера.

2. Определение показаний и противопоказаний для проведения данной методики у пациентов с первичной лимфомой головного мозга.

3. Оценка клинической эффективности методики у больных с первичной лимфомой головного мозга.

4. Оценка побочных эффектов и осложнений данного вида лечения.

Научная новизна:

Впервые в нашей стране произведена оценка клинической эффективности и безопасности методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гемато-энцефалического барьера, оценены наличие и выраженность побочных эффектов и осложнений при ее применении в лечении пациентов с первичной лимфомой головного мозга. Усовершенствовано анестезиологическое пособие при проведении данного вида лечения.

Практическая значимость

Внедрена в клиническую практику НИИ Нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН методика ИАХТ с ВГО ГЭБ, исследована ее клиническая эффективность при первичных лимфомах головного мозга. Методика высокотехнологична, однако при наличии необходимого технического обеспечения и владении техникой работы, знания протокола лечения она безопасна, не занимает много времени, легко переносится пациентами, требует 10 госпитализаций по 2-3 дня в течение года (суммарно - в пределах 30 дней госпитализации на одного пациента). Методика не приводит к ухудшению качества жизни как во время, так и после лечения. Применение методики было отработано при лечении лимфом головного мозга, однако, учитывая данные зарубежных исследований на эту тему, в перспективе возможно ее использование при глиомах, метастатических поражениях головного мозга, ПНЭО, гермина-тивно-клеточных опухолях.

Положения, выносимые на защиту

1. Методика интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмо-лярным открытием ГЭБ безопасна

2. Методика ИАХТ с ВГО ГЭБ эффективна для пациентов с первичными лимфомами ЦНС по показателям непосредственной эффективности, общей и безрецидивной выживаемости.

3. Достижение полного ответа на лечение до полного завершения протокола из 10 процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмо-лярным открытием гемато-энцефалического барьера не может являться показанием к прекращению лечения.

4. Лечение пациентов с первичными лимфомами ЦНС по протоколу интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ удовлетворительно переносится пациентами, не вызывает нейротоксичности и значимой системной токсичности.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них:

2 в виде статей в журналах

3 в виде тезисов в профильных съездах и конференциях

Апробация работы:

Результаты работы были доложены и обсуждены на IV и V съездах нейрохирургов (Москва 2006, Уфа 2009); на ежегодном съезде консорциума по проблемам ГЭБ (США, шт. Вашингтон, Салишан-резорт, 2007). Апробация диссертации состоялась 07 мая 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» НИИ Нейрохирургии им. H.H. Бурденко РАМН.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, библиографического списка и приложения, изложена на 120 страницах, включает в себя 4 таблицы и 27 рисунков, в том числе 10 диаграмм. Библиографический указатель состоит из 92 источников.

Материал и методы

В данной работе проанализированы результаты лечения 40 пациентов с верифицированной лимфомой головного мозга, проходивших лечение в НИИ Нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН с применением методики шпраартериальной химиотерапии с временным гиперосмоллярным открытием гемато-энцефалического барьера за период с августа 2000 по октябрь 2008 гг.

Методы обследования включали в себя клиническую оценку общего состояния пациента и его неврологического статуса с учетом шкалы Карновского, нейроофтальмологиче-ское обследование, нейровизуализационные методы обследования, гистологическую верификацию диагноза, а также KT, MPT и/или УЗИ органов грудной, брюшной полости и органов малого таза, трепанобиопсия костного мозга для исключения системного заболевания. На нашем материале ни у одного пациента с впервые верифицированной лимфомой головного мозга не было обнаружено экстракраниальных очагов заболевания. В одном случае имела место вторичная лимфома головного мозга на фоне лимфомы периферических лимфоузлов в стадии ремиссии, в остальных 39 случаях речь шла о первичной лимфоме головного мозга. Соотношение мужчин и женщин составило 18/22 соответственно. Возраст пациентов варьировал от 25 до 70 лет и в среднем составил 53 года. Пик заболеваемости приходился на интервал от 60 до 70 лет. Все больные были ВИЧ негативны и не имели других причин иммунодефицита.

Клинические проявления

Клинические проявления заболевания зависели от локализации процесса и объема новообразования. Так, выраженные головные боли бьии наиболее частым симптомом и наблюдались у 13 из 40 пациентов, или в 32,5% случаев. Нарушения когнитивных функций отмечались у 12 пациентов (30%), парезы в конечностях явились проявлением заболевания у 9 пациентов (22,5%), афазия, как и эпилептические приступы - у б пациентов (15%); в 4х случаях имели место зрительные нарушения (10%), псевдобульбарная симптоматика встречалась у 2х пациентов (5%), также у 2 пациентов имели место нарушения чувствитльности по типу гемигипестезии (5%). В одном случае имела место шаткость походки.

Вид и частота клинических проявлений:

Симптоматика Частота всречаемости, %

Цефалгия 32

Когнитивные нарушения 30

Пирамидная симптоматика 22,5

Эписиндром 15

Зрительные нарушения 10

Снижение чувстительности 5

Нарушения глотания 5

Ровно в половине случаев заболевание начало провляться одним из перечисленных симптомов, в другой же половине наблюдений имела место комбинация из двух и более симптомов. При этом оба случая псевдобульбарной симптоматики сочетались с цефалгией. Болевой синдром в изолированном виде встречался в 5 случаях из 13. Наиболее частым единственым проявлением заболевания был парез в конечностях - в 6 из 9 случаев наличия данного симптома; в половине случаев с эпилептическими приступами пароксизмальная симптоматика была единственным проявлением (в 3 из 6). Речевые нарушения только в 1 случае из 6 явились единственным симптомом, чаще всего сочетаясь с другой неврологической симптоматикой. Снижение чувствительности в 1 случае было единственным первичным проявлением заболевания и в 1 случае сочеталось с судорожным синдромом.

Нейровюуализационные данные

Мы провели анализ исходных нейровизуализационных данных, основанный на результатах КТ и/или МРТ с контрастным усилением. В нашей серии у 10 из 40 пациентов имела место первично - множественная лимфома головного мозга (25%). Латерализация очагов была достаточно равномерной - в 12 из 40 случаях опухолевые очаги располагались в правом полушарии (30%), в 11 - в левом (27,5%), в 11 случаях (27,5%) имело место поражение средней линии (мозолистого тела - 9, хиазмально-селлярной области 2), в 6 случаях -двустороннее распределение очагов при первично-множественном процессе (15%). Все очаги при первичной диагностике располагались супратенториально, в одном случае при рецидиве множественной опухоли очаг располагался в полушарии можечка.

Локализация первичной лимфомы головного мозга

Локализация очага Количество пациентов %

Супра/инфратенториальное расположение 39/1 97,5/2,5

Единичное/множественное поражение 30/10 75/25

Поражение средней линии (мозолистое гело/хиазмально - селлярная область) 10(8/2) 25 (20/5)

Поражение глубинных структур 20 50

Прилегание очага к эпендиме желудочков 9 40

Прилегание очага к оболочке мозга 4 18

При анализе магнитно-резонансных томограмм мы учитывали характеристики патологического очага и зоны перифокального отека в Т1 и Т2 режимах, прилежание контрасти-руемого очага к эпендиме желудочков или оболочке мозга, характер накопления контраста, наличие некрозов, четкость контуров, округлость формы. Интенсивность сигнала патологического очага и зоны перифокального отека в Т1 и Т2 режимах сравнивалась с интенсивностью сигнала от интактного белого вещества и условно была разбита на шкалу от -2 до +2 которая количественно отображала условные показатели «резко гипоинтенсизный», «слабо гипоинтенсивный», «изоинтенсивный», «слабо гиперинтенсивный», «резко гиперинтенсивный».

В нашей серии наблюдений сигнал от опухолевого узла в Т1 режиме был изо- (71%) или слабо гипоинтенсивным (29%), в то время как в Т2 режиме мы наблюдали изо- (67%) или слабо гиперинтенсивный сигнал (33%). Во всех случаях мы наблюдали отек перифо-кальной мозговой ткани, в 95% случаев очаг четко контурировался от зоны отека. Сигнал зоны перифокального отека был резко- (90%) или слабогипоинтенсивным (10%) в Т1 режиме, и во всех случаях резко-гиперинтенсивным в режиме Т2. Накопление контрастного вещества мы наблюдали во всех случаях, в 77% случаев оно было гомогенным и в 33% контраст накапливался неравномерно. Зона накопления контрастного вещества в 18% случаев прилегала к мозговой оболочке т в 40% - к эпендиме желудочков. В 55% случаев форма очага была близкой к округлой, в 45% очаг был неправильной формы; в 27% мы наблюдали некроз или кровоизлияние в центре опухоли.

Было проведено сопоставление первых клинических симптомов заболевания с нейро-визуализационными данными. В двух случаях, где мы наблюдали псевдобульбарную симптоматику, имело место множественное двустороннее поражение глубинных отделов и пе-ривентрикулярных областей больших полушарий мозга. При манифестации заболевания в виде изолированного пареза в 5 случаев из 6 очаги располагались в непосредственной близости от подкорковых ядер, в 1 случае очаг располагался в таламусе. В 6 из 9 случаев локализации очага в мозолистом теле имела место головная боль, в 5 - когнитивные расстройства и в 1 случае - эписиндром. При поражении мозолистого тела других симптомов манифестации заболевания мы не наблюдали. Эпиприступы возникали при поверхностно расположенных опухолях лобной, теменной либо височной области, а также валика мозолистого тела. При изолированном поражении хиазмально-селлярной области клиника манифестировала снижением зрения. Афазия во всех 6 случаях возникала при поражении левого полушария, при этом в 5 случаях очаг располагался либо в лобной, либо в височной долях, в 1 - в теменной. В последнем случае развитие афазии можно связать с воздействием на речевые центры перифокального отека. Гипестезия в 1 случае из 2 возникла при поражении лобной доли и в 1 -подкорковых узлов.

Гистологическая верификация

Верификация диагноза в 29 случаях осуществлялась при помощи СТБ (72,5%), в 10 случаях - после удаления опухоли (25%) и в 1 случае (2,5%) гистологическую верификацию не проводили, так как имел место вторичный процесс на фоне системной лимфомы. Удаление опухоли осуществляли в связи с исходной рентгенологической картиной, более характерной для опухоли другой гистологической природы - первично патологический процесс интерпретировался как глиома, метастатическое поражение мозга, либо, как это было в 2 случаях, менингиома.

Интраокулярная лимфома

В 4 случаях из 40 (10%) помимо интракраниального очага мы наблюдали лимфоид-ную инфильтрацию стекловидного тела одного или обоих глаз в качестве одного из исходных симптомов. В 1 случае лимоидная инфильтрация стекловидного тела появилась в месте с рецидивированием интракраниального очага. Таким образом, всего в нашей серии мы на-

блюдали 5 пациентов с интраокулярным проявлением лимфомы головного мозга, что составляет 12,5% от общего числа больных. Поражение стекловидного тела является вариантом течения лимфомы ЦНС. Данный вопрос был изучен специалистами группы нейрооф-тальмологии ИНХ под руководством Проф. Н. К. Серовой. Вне зависимости от того, один глаз был поражен или оба, опережала офтальмологическая симптоматика поражение головного мозга или нет, она была достаточно однотипной. В начальной стадии заболевания при интраокулярной лимфоме имела место грубая нитевидная деструкция стекловидного тела с мелкоточечными клеточными включениями, позволяющими за легким флером визуализировать глазное дно. Развернутая клиническая картина интраокулярной лимфомы сопровождалась жалобами на снижение остроты зрения, «туман перед глазами», плавающие помутнения. В развитой стадии процесса клеточная инфильтрация стекловидного тела нарастала, из-за чего офтальмоскопия глазного дна не представлялась возможной. При ультразвуковом В-сканировании в обычном и витреальном режимах помимо повышения эхогенности стекловидного тела у больных с развитой стадией интраокулярной лимфомы выявлялась задняя витреальная отслойка.

В результате дальнейшей деструкции стекловидного тела, с образованием шварт, развивалась тракционная отслойка сетчатки, последствия которой мы наблюдали у 1 пациента.

Функциональное состояние пациентов

Состояние пациентов к моменту проведения интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ оценивалось по шкале Карновского. Так, состояние 16 пациентов (40%) соответствовало 70 баллам, 8-50 баллам (20%), 5-60 баллам (12,5%), 3-40 баллам, 2-30 баллам, 2 - 80 и состояние 1 пациента соответствовало 90 баллам.

Состояние пациентов по шкале Карновского

Индекс по шкале Карновского, баллов Количество пациентов %

30 2 5%

40 3 7,5%

50 8 20%

60 5 12,5%

70 16 40%

80 2 5%

90 1 2,5%

Нет данных 3 7,5

Таким образом, в нашей серии больных из 40 пациентов у 12 (30%) индекс карновского к моменту проведения первой манипуляции интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ был 50 и ниже. Среди этих 12 пациентов 8 получали лечение в период с 2002 по 2005, и 4 - с 2006 по 2008. У 19 (47,5%) пациентов индекс Карновского составил 70 и выше. Из этих 19 пациентов 3 получали лечение с 2003 по 2005 гг и 16 - с 2006 по 2008 гг. Из представленных данных хорошо видно, что в первые годы внедрения методики ИАХТ с ВГО ГЭБ часто проводилось лечение тяжелым больным, в то время как основную массу пациентов последних лет составили больные в относительно сохранном состоянии. Первоначально методика ИАХТ с ВГО ГЭБ использовалась в Институте как одно- или двукратная процедура, проводимая, как правило, в промежутке между курсами системной полихимиотерапии, до

или после лучевой терапии. По мере накопления собственного клинического опыта стало возможным проводить лечение с использованием данной методики более посл;довательно, а затем использовать ее как лечение первой линии при первичных лимфомах головного мозга.

Количество проведенных процедур

В качестве одно- или двукратных процедур с 2000 по 2005 год лечениз получили 16 пациентов, всего за это время было проведено 25 манипуляций ПАХТ с ВГО ГЭБ. В среднем частота использования методики за этот период составляет 5-6 процедур в год. В 2006 году было проведено 55 процедур. Всего представленной группе больных было проведено 180 процедур ИАХТ с ВГО ГЭБ. 11 пациентов из 40 получили процедуру однократно, 8 - дважды, трижды прошел лечение 1 пациент, четверо пациентов получили по 4 процедуры, двое -6 процедур, трое - 7 процедур; 11 пациентов получили 10 процедур и более.

Методика ИАХТ с ВГО ГЭБ

Ключевые моменты технологии открытии ГЭБ

ГЭБ функционирует в наибольшей степени за счет того, что клетки эндотелия капилляров мозга тесно прилежат друг к другу, исключая таким образом наличие промежутков между ними, через которые был бы возможен неконтролируемый транспорт веществ между кровеносным руслом и межклеточным веществом ЦНС. ВГО ГЭБ работает таким образом, что клетки эндотелия в течение 20 секунд непрерывно контактируют с гиперосмолярным раствором, за счет осмолярного воздействия эндотелиоциты теряют жидкость, соответственно -теряют и объем («съеживаются»), между эндотелиоцитами появляются промежутки, через которые становится возможным

_ транспорт веществ, для которых барьер

был ранее непроницаем.

ГЭБ остается открытым в течение приблизительно 30 минут, после чего межклеточные соединения эндотелия вновь становятся плотными, а ГЭБ, со-ответсвенно, вновь закрытым.

Гиперосмолярным агентом является маннитол. Для обеспечения гипе-- росмотического воздействия на капилляры необходимо его непрерывное введение в артериальное русло головного мозга, при этом должна быть исключена возможность дилюции маннитола кровью. Разбавление маннитола кровью возможно как из артерии, через которую осуществляется введение маннитола, так и через коллатеральные церебральные бассейны. Для исключения дилюции гиперосмолярного агента, необходимо быть уверенным, что введение его осуществляется на скорости, обеспечивающей как его проксимальный от места введения рефлюкс, так и его заброс в коллатеральные бассейны. Для определения данной скорости перед введением маннитола в тот же артериальный бассейн вводится контрастное вещество с детекцией проксимального рефлюкса и заброса контраста в коллатеральные бассейны. Для контроля скорости, а также обеспечения непрерывности введения растворов, интраартериальные введения указанных веществ должны проводиться с использованием автоматического инъектора, с возможностью программирования указанных параметров. Так, к примеру, для обеспечения ВГО ГЭБ из каротидного бассейна, необходимо после катетеризации соответствующей ВСА произвести ряд ангиографий с различной скоростью введения контрастного вещества. Производится контарстирование бассейна ВСА со скоростью введения контрастного вещества Змл/сек, 4мл/сек, 5мл/сек, бмл/сек и, возможно далее - до получения проксимального реф-

:i l-.'/j '-jt 'М N

люкса в ипсилатеральную НСА, также возможен заброс контрастного вещества в вертебро-базиллярный и/или контрлатералъный каротидный бассейн через соединительные артерии виллизиевого круга. После этого с такой же скоростью вводится и маннитол. Для вертеб-рального бассгйна достаточно для определения скорости введения достаточно заброса контрастного вещества в контрлатеральную позвоночную артерию. Маннитол вводится с заданной скоростью в течение 30 секунд в объеме от 90 до 195 мл. Данный режим интраартери-ального введения растворов достаточно агрессивен, связан с кратковременным повышением ВЧД, изменениями гемодинамики, может провоцировать судороги, а также может быть крайне болезненным для пациента. Таким образом, проведение процедуры может быть осуществлено только при непосредственном контроле витальных функций и гемодинамики, обезболивании и требует общей анестезии. Трансартериальный доступ требует условий рентген-операционной, эндоваскулярного инструментария и владения эндоваскулярной техникой работы.

Особен ности анестезиологического пособия

Искусственная вентиляция легких осуществляется с использованием надгортанного воздуховода J-gel (Jutersurgical, GB), без использования миорелаксантов. Наркоз на основе пропофола и малых доз бензодиазепинов. Наркотические аналгетики (фентанил) используются однократно в дозировке 0,2 мг/70 кг при установке воздуховода. Непосредственно перед введением маннитола осуществляется в/в введение атропина и, иногда, следов адреналина для повышения ЧСС свыше 90 ударов в минуту - в противном случае возможно развитие выраженной брадикардии, вплоть до асистолии. Данная схема анестезии обеспечивает адекватное обезболевание больного, необходимый контроль физиологических показателей и быстрое пробуждение паиента по окончанию процедуры.

Протокол лечения

К настоящему моменту протокол лечения методом ИАХТ с ВГО ГЭБ подразумевает проведение 10 одноименных процедур с ежемесячным интервалом. Контроль эффективности лечения проводится по клиническим признакам, а также по данным контрастной МРТ, проводимой после 2, 5, 8 и 10 процедур. В ряде случаев были проведены контрастные КТ исследования. При отрицательной динамике клинического состояния пациента проводились внеочередные КТ или МРТ. В настоящее время в нашей клинике процедура ИАХТ с ВГО ГЭБ практически годностью унифицирована, различия между ними могут касаться артериального бассейна введения химиопрепарата, технических параметров интраартериального введения и дозировок препаратов.

Ответ на лечение

Непосредственная эффективность оценена у 38 пациентов из 40. Непосредственный ответ на лечение анализировался по данным КТ и/или МРТ через, как минимум, 1 месяц после проведения ИАХТ с ВГО ГЭБ или через больший промежуток времени. Оценка производилась на основании изменения объема контрастируемого очага в соответствии с критериями Макдоналда по произведению двух взаимно перпендикулярных диаметров контрасти-руемой части опухоли на наибольшем по площади ее аксиальном срезе, и подразделялась на 4 категории:

1) Полный овет - исчезновение контрастируемого очага на конрольных снимках

2) Частичный ответ - уменьшение объема контрастирования очага не менее чем на 50%

3) Стабилизация заболевания - уменьшение очага менее чем не 50% или увеличение не более чем на 25%

4) Прогрессия заболевания - увеличение контрастируемого очага более чем на 25%

Полный ответ был зафиксирован у 17 (44%) пациентов. Возраст пациентов с полным ответом на лечение в целом соответствовал общей группе, варьировал от 25 до 70 и в среднем составил 54 года. Индекс по шкале Карновского варьировал от 40 до 90 и в среднем составил 64,7 балла.

Частичный ответ был получен у 13 пациентов из 38 (34%). Возраст этих пациентов варьировал от 27 до 69, средний возраст составил 55,5 лет. Индекс Карновского варьировал от 30 до 70, в среднем составил 60,8.

Таким образом, в совокупности полные и частичные ответы на лечение зафиксированы 30 пациентов из 38, что составило 78%.

Стабилизация заболевания была достигнута у 3 пациентов в возраста 25, 48 и 59 лет и индексом Карновского 50, 50 и 60 соответственно.

Прогрессия заболевания наблюдалась в 5 случаях из 38 (13%). Возраст этих пациентов составил от 52 до 68 лет, в среднем - 58 лет, при среднем индексе Карновского 50 (варьировал от 30 до 70). 3 из этих 5 пациентов проходили лечение в период с 2003 по 2005, по «ранней» методике проведения процедуры, 2 - в 2007 и 2008 гг. 3 пациентов получили лечение по методике ИАХТ с прорывом ГЭБ однократно, 1 - дважды и 1 пациент получил 4 процедуры.

Таким образом, стабилизация и прогрессия процесса наблюдалась у 8 пациентов, или в 25% от общего числа пациентов. Исходное состояние по шкале Карновского у 6 из них было меньше, либо равным 50, у 2 - 60 и 70, средний индекс по шкале Карновского для этих пациентов составил 52 балла.

Длительность безрецидивного периода

Величина безрецидивного периода в нашей серии анализировалась при помощи метода Каштана - Майера и составления соответствующей кривой с определением ее медианы. Длительность безрецидивного периода оценивалась от момента верификации диагноза до даты рецидива опухоли или до даты последнего наблюдения. Рецидивом считалось увеличение контрастируемого очага более чем на 25% по данным контрольной МРТ или КТ, либо возобновление контрастирования очага после получения полного ответа на лечение по данным контрольных контрастных МРТ и/или КТ исследований. Медиана безрецидивного периода составила 21 месяц. Рецидив при этом возник в 11 случаях. В 3 из них прогрессия наблюдалась при несоблюдении пациентом режима лечения и увеличении интервалов между процедурами более чем на 1 месяц. В 2 случаях прогрессирование заболевания развилось

при локализации опухоли в зонах смежного кровоснабжения, и оба раза рецидив возникал в области кровоснабжения бассейна, не задействованного в ходе последней процедуры ИАХТ с ВГО ГЭБ. В 3 случаях рецидив заболевания возник на фоне ежемесячных курсов ИАХТ с ВГО ГЭБ (после 4 или 6 курсов), проводимых по ранней методике. У 1 пациента возник рецидив заболевания спустя 16 мес после верификации диагноза, при незавершенном протоколе лечения. Еще у 1 пациента рецидив на фоне проведения лечения по современному протоколу ИАХТ с ВГО ГЭБ, однако уже после проведения лучевой терапии. В 1 случае зафиксирован рецидив после однократной процедуры ИАХТ с ВГО ГЭБ по ранней методике.

Выживаемость

Интервал выживаемости оценивался с даты верификации диагноза до даты смерти пациента либо до даты последнего наблюдения. Полученные данные округлялись с точно- | стью до месяца. Выживаемость была оценена у 34 пациентов и варьировала от 1 до 39 месяцев. Для статистической оценки выживаемости была составлена кривая Каплана - Майера. Медиана выживаемости составила 26 месяцев. Исходный индекс Карновского у этих больных варьировал ст 30 до 90, и в среднем составил 62 балла. При более детальном анализе данной группы гадиентов, у тех из них, выживаемость которых составила менее 10 месяцев (9 пациентов) исходный индекс Карновского составил в среднем 48 баллов; в этой же подгруппе оказались все не ответившие на лечение пациенты (6 из 9). При составлении кривой Каплана - Майера среди пациентов, индекс искодного функционального состояния по шкале Карновского </= 60 медиана выживаемости осталась на прежнем уровне и составила 26 мес, а при составлении данной кривой для пациенто с индексом Карновского </= 50 медиана выживаемости составила 14 мес.

Среди 17 живых к настоящему моменту пациентов у 12 был зафиксирован полный ответ на лечение, у 4 - частичный и у 1 пациента выявлено прогрессирование после 4 курсов ИАХТ с ВГО ГЭБ на фоне проведенного ранее удаления одного из очагов и радиохирургии другого очага в подкорковых узлах. Длительность катамнеза у этих больных варьирует от 5 до 39 месяцев. Исходный функциональный статус по шкале Карновского у этих пациентов варьировал от 60 до 90 баллов, и в среднем составил 72 балла.

М * 21 МЕСЯЦ

Осложнения

Летальности, непосредственно связанной с проведением процедуры, не отмечалось. Двое больных погибли в течение месяца после проведения процедуры в связи с прогрессией заболевания при тяжелом состоянии изначально. В нашей серии мы не наблюдали осложнений, связанных с трансартериальным доступом (эмболии, геморрагии, диссекция артериальной стенки и др.) и проведением общей анестезии. Также не отмечалось офтальмотоксиче-ских и нейротоксических осложнений.

Повышение уровня трансаминаз в крови по данным биохимических анализов было отмечено у 6 пациентов (15% пациентов, 3,3% процедур). Все эти пациенты получили 1 или 2 процедуры по «ранней» методике, при тяжелом исходном состоянии (средний индекс кар-новского - 50), во всех случаях лечение было комбинировано с проведением системной полихимиотерапии до и/или после ИАХТ с ВГО ГЭБ. В 4 случаях имела место выраженная ге-матотоксичность в виде агранулоцитоза, тромбоцитопени, требующих проведения заместительной инфузионной терапии и применения колониестимулирующих факторов. В 2 случаях развилась тяжелая пневмония, в 1 случае имело место выраженное повышение трансаминаз биохимических показателей крови.

В 2 случаях (1,1% от проведенных процедур или 5% от общего количества пациентов) при проведении ИАХТ с ВГО ГЭБ по ранней методике развилась интраоперационная остановка сердца в момент введения маннитола вручную. Благодаря быстрым действиям анестезиологической бригады в обоих случаях сердечная деятельность была быстро восстановлена, без последствий для пациента.

В настоящее время после проведения ИАХТ с ВГО ГЭБ с использованием интраартериаль-ного метотрексата в дозировке 2000мг/м2, интраартериального карбоплатина в дозировке 200мг/м2, внутривенного циклофосфамида в дозировке 600мг/м2 мы не наблюдаем случаев токсичности, требующей медикаментозной коррекции. Превентивное введение в послеоперационном периоде ондансетрона (эметрон) в суммарной суточной дозировке 16 мг в подавляющем большинстве случаев позволяет минимизировать тошноту и нормализовать аппетит у пациента уже на следующие сутки после проведения процедуры. У одной пациентки, прошедший полный курс лечения из 10 процедур ИАХТ с прорывом ГЭБ на контрольных МРТ отмечается гиперинтенсивный в Т2 режиме участок белого вещества в левой лобной области, остающийся стабильным в течение 2 лет и не вызывающий какой-либо неврологической симптоматики, подобные случаи описывались ранее в литературе

Обсуждение

Методику ИАХТ с ВГО ГЭБ начали использовать в ИНХ с 2000 г при первичных лимфомах головного мозга. Использование методики в первые годы внедрения ее в клиническую практику Института ограничивали единичными процедурами для пациентов с первичной лимфомой мозга, и преследовали цель получить непосредственный ответ на лечение для продолжения затем дальнейшей системной полихимиотерапии и/или лучевой терапии. Приблизительно с 2006 г данный метод стали рутинно использовать в Институте как лечение первой линии при лимфомах головного мозга. Несмотря на очевидные различия в методологии ранних процедур и лечения, проводимого в более позднее время, разделить нашу группу наблюдений на 2 подгруппы по хронологическому принципу представляется довольно сложной задачей, так как обозначенные выше изменения произошли не сразу, а в значительной степени были растянуты во времени. Так, вначале мы отказались от суперселективного введения химиопрепаратов в интракраниальные артериальные бассейны при помощи микрокатетера в связи с а) отсутствием данных об офтальмотоксичности метотрексата при подобном способе введения б) диффузным характером роста лимфомы головного мозга; затем было предложено увеличить дозировки метотрексата до 2000 мг/м2. Через определенный промежуток времени, когда мы столкнулись с первыми рецидивами в связи с несоблюдением пациентами режима лечения, было принято решение добавить к протоколу лечения введение

интраартериального карбоплатина. Появление в нашем арсенале автоматического инъектора Mark 5 Pro Vis (MedRad, USA), оснащенного насадкой револьверного типа с двумя колбами объемом по 200 мл позволило отказаться от ручного режима введения маннитола и перейти на новый качественный уровень работы. Вместе с тем, многие показатели результатов нашего исследования так или иначе имеют хронологическую составляющую, связанную как с исходно более тяжелым состоянием пациентов в наших ранних наблюдениях, так и с более последовательным использованием самой методики в последние годы.

Распределение пациентов по полу и возрасту в нашей серии в целом совпадает с эпидемиологией первичных лимфом, описанных в мировой литературе. Так, средний возраст (стандартное отклонение) составил 53 (+/-12) года, с пиком заболеваемости в интервале от 60 до 70 лет, при почти равном соотношении мужчин и женщин (18/22 соответсвенно). Множественные поражения головного мозга составили 25%, что несколько выше средних показателей в мировых сериях для ВИЧ - негативных пациентов. В то же время, лишь в 1 случае (2,5%) мы наблюдали субтенториальный очаг при рецидиве заболевания, что ниже средних цифр для этого показателя.

Полученные нами результаты в целом соответствуют данным литературы по рентгенологической диагностики лимфом головного мозга. Наиболее часто встречающимся признаком был резкогиперинсенсивный сигнал от зоны перифокального отека, хорошо отграниченного от изо- или слабогиперинтенсивного опухолевого очага в Т2 режиме; выраженное, чаще гомогенное накопление контрастного вещества и также хорошее отграничение от ги-поинтенсивной перифокальной зоны в Т1 режиме.

У 10 из 40 пациентов в нашей серии (25%) гистологическая верификация была осу-щетсвлена после микрохирургического удаления опухоли (в том числе в 1 случае - после трансназального удаления при хиазмально-селлярной локализации), что было связано с неоднозначной рентгенологической картиной. Так, помимо прилегания к оболочкам мозга (18%), мы наблюдали зоны распада в центре опухоли (27%), гетерогенную структуру опухолевого очага по MP катине, более характерные для глиом высокой степени злокачественности; первично-множественный процесс при отягощенном онкологическом анамнезе, что было воспринято как метастазирование и лишь удаление одного из очагов позволило верифицировать первичную лимфому мозга. Частота микрохирургической верификации лимфомы головного мозга в нашей серии не превышает данные зарубежных авторов.

В нашей серии совокупность полных и частичных ответов на лечение составила 75% пациентов, среди них доля полного ответа на лечение составила 42,5% при среднем исходном индексе Карновского 65 баллов, а частичного - 32,5% при среднем исходном индексе Карновского 61 балл. Среди 16 пациентов, получавших лечение по данной методике с 2007 г не ответили на лечение 2 пациента (12,5%) - один из них при исходном состоянии по шкале Карновского 30 баллов, другой - после удаления одного из очагов и проведения радиохирургического облучения по поводу другого очага при первично-множественной лимфоме головного мозга (лечение проводилось исходно по поводу метастатического поражения головного мозга, после иммуногистохимического исследования биоптата диагноз был пересмотрен). Соответственно, коэффициент ответивших на лечение пациентов с начала 2007 г составил 87,5%. Если по данному показателю проанализировать период с 2000 по 2006 включительно, то из 24 пациентов, пролеченых за этот период, ответили на лечение 16 пациентов, или 67%. Разница в реакции на лечение обусловлена совершенствованием протокола лечения и лучшим отбором пациентов - два этих фактора, безусловно, тесно связаны между собой, так как совершенствование методики позволило применять ее в качестве лечения первой линии, непосредственно после установки диагноза, при более сохранном состоянии пациентов. В свою очередь вычленить какие-то отдельные звенья методики, повлиявшие на повышение удельного веса ответивших на лечение пациентов не представляется возможным. Представляется очевидным, что весь комплекс изменений методики, от дозировок препаратов и техники вве-

дения маннитола до соблюдения интервалов и кратности процедур играет роль в повышении ответа на лечение.

Мы провели сравнение по ответу на лечение с мультицентровым зарубежным исследованием с анализом отдаленных результатов лечения 149 пациентов с первичной лимфомой головного мозга по протоколу ИАХТ с ВГО ГЭБ. Следует отметить, что методологически группа пациентов в указанном исследовании была более однородна. Полный и частичный ответ был получен у 81,9% пациентов, при этом были выявлены незначительные, но статистически достоверные различия в частоте ответов на лечение при стратификации данного показателя по возрасту (моложе или сташе 60 лет) и исходному функциональному состоянию (менее или более 70 баллов по шкале Карновского).

В нашей серии рецидив мог возникнуть как на месте первичного очага, так и на отдалении от него. Все описанные случаи прогрессии заболевания были связаны либо с несоблюдением интервалов лечения (3 случая), либо с другими методологическими особенностями, такими как дозировки химиопрепаратов, локализация опухоли в областях смежного кровоснабжения, введение препаратов вручную, предшествовавшее облучение пациента.

К моменту анализа данных мы не наблюдали случаев рецидива заболевания у пациентов, полностью завершивших курс лечения по протоколу ИАХТ с ВГО ГЭБ, то есть получивших не менее 10 одноименных процедур, с интраартериальным введением метотрексата в дозировке 2000мг/м2, карбоплатина в дозировке 200 мг/м2, внутривенным введением цик-лофосфамида в дозировке 600 мг/м2. Статистически достоверной связи между прогрессией заболевания и возрастом или исходным состоянием пациентов нами получено не было. Таким образом, имевшие место в нашей работе рецидивы первичной лимфомы головного мозга мы можем назвать ранними и связанными с отработкой методологии лечения. В 3 случаях рецидивов заболевания мы взяли пациентов на повторный курс ИАХТ в ВГО ГЭБ, во всех случаях был получен повторный ответ на лечение. При этом в 1 случае была увеличена дозировка метотрексата от исходных 2000 мг до 3000 мг и/а (абсолютная введенная доза), в 2 других случаях помимо повышения дозы метотрексата до 2000мг/м2 был добавлен карбоп-латин в дозировке 200 мг/м2.

При анализе выживаемости мы выявили статистически достоверную зависимость ее от исходного состояния пациентов. Так, среди пациентов, выживаемость которых оказалась выше 12 месяцев, включая тех, которые живы к моменту анализа данных и с катамнезом более года, средний исходный индекс Карновского составил 68,5 баллов с доверительным интервалом +/- 6,2 при стандартном отклонении 11,4 и стандартной ошибке 3,2. В то же время, среди 10 пациентов, погибших в течение года после верификации диагноза, средний индекс Карновского составил 50 с доверительным интервалом +/- 6,5, при стандартном отклонении 10,6 и стандартной ошибке 3,3. Таким образом, полученная разница выживаемости между этими подгруппами больных статистически достоверна. При составлении кривой Каплана -Майера для пациентов с индексом Карновского </= 50 медиана выживаемости составила 14 мес, в то время как аналогичный показатель для пациентов с индексом Карновского </= 60 составил 26 мес. Учитывая эти данные, индекс Карновского 50 и ниже на момент начала лечения может быть лимитирующим фактором для определения показаний к проведению ин-траартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ.

______________ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ИСХОДНЫМ

ИНДЕКСОМ КАРНОВСКОГО </= 50

газорос 1НДЧГМИИ индекса карновского для пациентов

с выживаемостью • или иене* года .....~ "....." I

•

• • • 9 ■ — ■

• НВг

• • • ■

• •

гью 6ппр<* гпдд (Л? • Г '

10 го 10 40 яо 11и«с»< Клг>«л»гкого г- 7<| КО 0А| М = И МЕСЯЦЕВ

В нашей серии мы не выявили зависимости выживаемости от возраста пациента и, соответственно, не включили возраст в критерии отбора пациентов.

Мы не получили также статистически значимой корреляции возраста пациентов и с другими результатами, в то время как многие зарубежные данные свидетельствуют о значимости возрастного фактора наряду с состоянием пациента по шкале Карновского 1'9\ Возможно, мы не получили подобной закономерности в связи с методологической неоднородностью нашей группы.

В нашем исследовании медиана безрецидивного периода составила 21 месяц. Медиана выживаемости составила 26 месяцев. Величина безрецидивного периода сопоставима с аналогичными показателями зарубежных исследований с использованием методики ИАХТ с ВГО ГЭБ и комбинированной высокодозной химиотерапией с облучением головного мозга. Медиана выживаемости при этом, в нашей серии несколько ниже приведенных результатов. В сравнении с данными выживаемости и безрецидивного периода в исследованиях с изолированной высокодозной химиотерапией без облучения аналогичные результаты в нашем исследовании данные показатели выше.

Проводить полноценное сравнение результатов выживаемости и безрецидивного периода с литературными данными в нашем случае представляется не вполне корректным при непродолжительном катамнезе и методологических различиях лечения больных на ранней и более поздней стадии исследования. Кроме того, имеющиеся в нашем исследовании рецидивы являются в большей степени методологическими, нежели отражающими течение патологического процесса на фоне эффективно проводимого лечения. Однако мы приведем результаты аналогичных показателей упомянутого чуть ранее исследования для проспективной оценки возможных результатов в дальнейшем. Из 149 пациентов у 56 (37,6%) рецидивов не наблюдалось. У 93 пациентов (62,4%) наблюдалась прогрессия заболевания при среднем безрецидивном периоде 22 мес, 5-летний безрецидивный период был достигнут у 31% больных, 7-летний - у 25%. Медиана выживаемости составила 38 месяцев. Наибольший интервал до прогрессии заболевания составил 9,7 лет от верификации диагноза. При этом значимыми факторами риска были выявлены исходное состояние ниже 70 по шкале Карновского, а также сочетание возраста более 50 и индекса Карновского ниже 70 баллов; влияние других факторов, в том числе возраст более 60 лет при исходном состоянии выше 70 баллов по шкале Карновского, были статистически недостоверными. Общая выживаемость в указанном исследовании составила 38 мес, с 5 - летней выживаемостью 41%, а выживаемость 8,5 лет составила 25%. Значимыми факторами риска по данному показателю также были лишь сочетания возраста и исходного состояния пациентов. Так, 5-летняя выживаемость для пациентов младше 60 лет составила 52%, 60 лет и старше - 30%. При этом, 13 пациентов в исследова-

нии живы более 8,5 лет (от 8,5 до 20 лет к моменту анализа данных) и считаются условно «излеченными» данной методикой.

Мультицентровые исследования последних лет, применявшие только системную химиотерапию без облучения, показали следующие результаты. Исследование ЫАВТТ (высо-кодозный в/в метотрексат): ответ на лечение получен в 74%, безрецидивный период 12,8 мес, общая выживаемость 23+ мес; исследование ИОА-ОЗ: ответили на лечение 35% пациентов, безрецидивный период 10 месяцев, общая выживаемость 25 мес; ЕОЯТС 26952 (все пациенты моложе 60 лет): ответили на лечение 48% пациентов, безрецидивный период 6,8 мес, общая выживаемость ¡4,3 мес. Как видно из представленых данных, по ответу на лечение методика ИАХТ с ВГО ГЭБ представляется более выигрышной как в нашей серии, так и по зарубежным данным. Показатели выживаемости и безрецидивного периода также выше в зарубежном исселдовании с применением методики ИАХТ с ВГО ГЭБ. В исследовании ЬЮА-03 доза метотрексата была уменьшена в среднем на 20% в 45% курсов химиотерапии вследствие снижения клиренса креатинина - таких выраженных проявлений системной токсичности не наблюдалось в протоколах ИАХТ с ВГО ГЭБ.

Более высокие показатели результатов лечения были получены в мулътицентровых исследованиях с комбинированием системной химиотерапии и облучения головного мозга. В исследдовании ЯТОй 93-10 был получен ответ на лечение в 94% случаев, безрицидивный период составил 24 мес и выживаемость - 36,9 мес; в исследовании ЕОЯТС 20962 для пациентов моложе 65 лет ответ на лечение был получен в 81% случаев при общей выживаемости 46 мес. Как мы видим, наилучший контроль заболевания может быть получен либо при комбинации высокодозной системной химиотерапией с облучением головного мозга, либо при использовании методики ИАХТ с ВГО ГЭБ. Однако в первом случае высока системная токсичность лечения, а также высок риск развития необратимых нейротокисческих осложнений после проведения лучевой терапии, в особенности у лиц старше 60 лет, у которых, по данным разных авторов, частота подобных осложнений может варьировать от 8% до 100%. При этом эффективного лечения постлучевой деменции на настоящий момент не существует. Новейшие клинические исследования с использованием комбинированной иммунохимиоте-рапии и низкодозной лучевой терапии не выявили снижения нейрокогнитивных функций в группе из 30 пациентов, однако небольшая длительность катамнеза пока не позволяет судить о сопоставимой эффективности данного протокола и длительной резистентности когнитивных функций. В протоколах ИАХТ с ВГО ГЭБ без последующей лучевой терапии нейроког-нитивные функции остаются сохранными. Кроме того, системная токсичность при лечении по протоколу ИАХТ с ВГО ГЭБ невелика и хорошо контролируема, а соответственно, и качество жизни пациентов как во время так и после лечения остается на более высоком уровне.

МЕДИАНА ВЫЖИВАЕМОСТИ И БЕЗРЕЦИДИВНОГО ПЕРИОДА В РАЗЛИЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНЫХ ЛИМФОМ цнс _

ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ В РАЗЛИЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНЫХ ЛИМФОМ ЦНС

2 Я Медиаиа Ьеарецидмного перяода.мес О Ш Медиана аыжимеыост». мес

В нашей группе пациентов в 12,5% случаев мы наблюдали интраокулярное поражение. Эти данные несколько выше мировых (4-10% интраокулярных поражений при лимфо-мах ЦНС в различных сериях). Мы не получили лечебного эффекта применения нашей методики на интраокулярные проявления заболевания. Поражение стекловидного тела пред-

ставляется достаточно изолированным процессом, за счет функционирования сложного специфического гемато-офтальмического барьера, отличающегося по своей структуре от ГЭБ. Интраокулярная лимфома может возникать задолго до появления лимфомных очагов в головном мозге или, как рецидив, у больных с ранее диагностированной ПЛЦНС, получавших химиотерапию. Вялотекущий увеит неясной этиологии, устойчивый к стероидной и антибактериальной терапии, должен быть поводом для проведения диагностической витреотомии с последующим ииммуногистохимическим исследованием биоптата для исключения изолированной интраокулярной лимфомы. Стоит отметить, что в нашей серии наблюдений в 1 случае именно офтальмологическая симптоматика дала повод заподозрить лимфому ЦНС и изменить стратегию лечения в пользу проведения СТБ, а не хирургического удаления опухоли, рентгенологически мимикрировавшей менингиому.

По данным литературы, интраокулярная лимфома является неаблагоприятным фактором течения первичной лимфомы ЦНС и требует специфического лечения. В настоящее время в рамках проведения данного клинического исследования специалистами группы ней-роофтальмологии ИНХ ведется подготовка к внедрению методики интравитреальных инъекций метотрексата, широко применяющейся в подобных случаях за рубежом и достоверно повышающих общую выживаемость пациентов с поражением стекловидного тела при лим-фомах ЦНС.

Выводы

1) Интраартериальная химиотерапия в условиях временного гиперосмолярного открытия ГЭБ является одним из эффективных методов противоопухолевого лечения новообразований головного мозга, в частности, первичной лимфомы ЦНС.

2) Методика интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного прорыва гемато-энцфалического барьера является безопасной для пациентов. Частота враженных побочных эффектов - как гематологических, так и негематологических невелика, и они носят обратимый характер.

3) Для обеспечения безопасности методики необходимо ее выполнение в условиях общей анестезии с мониторингом основных физиологических показателей, обеспечением медикаментозной тахикардии перед интраартериальным введением маннитола.

4) Непосредственная эффективность методики - совокупность полных и частичных ответов на лечение составила 78%. При этом, в группе пациентов, прошедших лечение с 2000 по 2006 гг данный показатель составил 72% (16 из 22 пациентов), а в группе 2007-2008 гг - 87,5% (14 из 16 пациентов).

5) Медиана безрецидивной и общей выживаемости больных с первичной лимфомой головного мозга, получавших лечение методикой интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ составила 21 и 26 месяцев соответственно.

6) Достижение длительной ремиссии у больных с первичной лимфомой головного мозга воможно при выполнении полного протокола лечения с ежемесячным повтором процедур интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ в течение года (не менее 10 месяцев). Достижение полного ответа на лечение до окончания протокола не может являться показанием к завершению лечения.

7) Проведение лечения по методике интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ следует рассматривать в качестве терапии первой линии для пациентов с верифицированной первичной лимфомой головного мозга с функциональным состоянием по шкале Карновского не ниже 60 баллов, как альтернативу системной высокодозной химиотерапии в комбинации с лучевой терапией или без нее.

Практические рекомендации

1. Методика заключается в интраартериальном введении химиопрепаратов во внутреннюю сонную или позвоночную артерию после гиперосмолярного открытия гемато-энцефалического барьера маннитолом. Выбор артериального бассейна должен быть основан на локализации патологического процесса по данным контрастной МРТ и/или КТ. При локализации очага/очагов в зоне смежного кровоснабжения необходимо чередовать соответствующие артериальные бассейны с каждой последующей процедурой ИАХТ с ВГО ГЭБ.

2. Процедура интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ состоит из следующих этапов:

• Общая анестезия с искусственной вентиляцией легких и мониторингом основных физиологических показателей

Циклофосфамид в/в капельно в дозировке 600 мг/м2

• Пункция бедренной артерии, установка в нее интродукгора 4-5f и трансфеморальная катетеризация соответствующей внутренней сонной или позвоночной артерии под рентген-телевизионным контролем

• Проведение церебральной ангиографии и определением скорости последующего введения маннитола. Для этого контрастирование проводится несколько раз, с пошаговым увеличением интенсивности введения контрастного вещества до появления рефлюкса в ипсила-теральную наружную сонную артерию, либо, при контрастировании позвоночной артерии - в коллатеральную ПА через область слияния

Введение пациенту в/в атропина +/- следы адреналина с повышением ЧСС свыше 90 ударов в минуту

Отсоединение от катетера колбы с контрастом и присоединение колбы с маннитолом, введение маннитола с определенной скоростью в течение 25-30 секунд, в объеме 90-195 мл

Отсоединение от катетера колбы с маннитолом, присоединение колбы или шприца (50 мл) с метотрексатом в дозировке 2000 мг/м2, а затем с карбоплатином 200 мг/м2

• Контрольная ангиография, удаление катетера и интродукгора и пробуждение больного Лечение по протоколу интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера может быть показано в качестве терапии первой линии для пациентов с верифицированной первичной лимфомой головного мозга, с функциональным состоянием по шкале Карновского не ниже 60 баллов.

3. Анестезиологическое пособие предпочтительнее проводить с использованием надгортанного воздуховода J-gel (Intersurgical, GB) - это укорачивает процедуру и упрощает пробуждение больного, однако возможно проведение процедуры и с традиционной интубационной трубкой

4. Курс лечения должен состоять из 10-12 ежемесячно проводимых процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ.

Список опубликованных работ:

1. Аронов М. Яковлев С., Кобяков Г., Бочаров А., Лубнин А., Исраелян Л. Региональная трансартериальная химиотерапия с прорывом ГЭБ первичных лимфом головного мозга / Материалы IV Съезда Нейрохирургов России сс. 144-145. Москва 2006

2. Аронов М.С., Кобяков Г.Л., Лубнин А.Ю., Яковлев С.Б. Временное гиперосмолярное открытие гемато-энцефалического барьера как метод повышения эффективности химиотерапии опухолей головного мозга./ Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко 2008; №3 сс. 5259

3. Аронов MC, Кобяков ГЛ, Лубнин АЮ, Яковлев СБ, Тропинская ОФ, Шишкина ЛВ, Исраэлян ЛА. Результаты внутриартериальной химиотерапии в условиях временного гипе-росмолярного открытия гемато-энцефалического барьера при первичных лимфомах головного мозга./ Материалы V съезда нейрохирургов россии, с. 248. Уфа 2009

4. Тропинская О.Ф., Серова Н.К., Аронов М.С., Кобяков Г. Л. Злокачественная лимфома центральной нервной системы и глаза./ Вестник офтальмологии 2008; 124 (1), 14-19

5. Тропинская ОФ, Серова НК, Аронов MC, Кобяков ГЛ, Шишкина ЛВ. Интраокулярная лимфома у больных с первичной лимфомой ЦНС, как повод к эндовитреальной хирургии. Материалы научно-практической конференции "Современные технологии лечения витре-альной патологии", с. 187, Москва 2008.

Подписано в печать: 04.08.2009

Заказ № 2343 Тираж -150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность темы.

Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) является естественным защитным механизмом, препятствующим проникновению из кровеносного русла в мозг поляризованных водорастворимых частиц с молекулярной массой более 180D t57]. Морфологическим субстратом ГЭБ являются плотные межклеточные соединения между эндотелиоцитами капилляров мозга, а также биохимические механизмы обратного транспорта молекул между межклеточным веществом паренхимы мозга, астроцитами и эндотелиоцитами кровеносных капилляров мозга.

Данная работа посвящена методике временного гиперосмолярного открытия (ВГО) ГЭБ за счет воздействия на эндотелиоциты капилляров мозга гиперосмолярного раствора маннитола. Клетки эндотелия за счет осмолярного воздействия теряют свой объем, увеличивая межклеточные промежутки на 30-40 мин, повышая, таким образом, проницаемость ГЭБ на указанный период времени.

Этот феномен был использован в клинических целях для повышения эффективности химиотерапии при злокачественных опухолях головного мозга. Разработка клинической методики была выполнена E.Neuwelt и соавт., первые клинические публикации датированы 1979 г [б0], [б/]. Клиническая эффективность методики доказана при первичных лимфомах мозга, злокачественных глиомах, примитивных нейроэктодермальных опухолях (ПНЭО), герминативно-клеточных опухолях, метастазах мозга. Методика временной гиперосмолярной модификации ГЭБ рутинно применяется в 8 крупных нейрохирургических центрах США, а также в Канаде, Израиле, Японии. Последние несколько лет ведутся клинические исследования по этой теме в НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН

Цель работы:

Оценить эффективность и безопасность методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гематоэнцефалического в лечении больных с первичной лимфомой головного мозга.

Задачи исследования:

1. Разработка методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гематоэнцефалического барьера.

2. Определение показаний и противопоказаний для проведения данной, методики у пациентов с первичной лимфомой головного мозга.

3. Оценка клинической эффективности методики у больных с первичной лимфомой головного мозга.

4. Оценка побочных эффектов и осложнений данного вида лечения.

Научная новизна:

Впервые в нашей стране произведена оценка клинической эффективности методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гематоэнцефалического барьера, оценены наличие и выраженность побочных эффектов и осложнений при ее применении.

Усовершенствовано анестезиологическое пособие при проведении данного вида лечения.

Практическая значимость

Методика ИАХТ с ВГО ГЭБ внедрена в клиническую практику НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, исследована ее клиническая эффективность при первичных лимфомах головного мозга. Методика высокотехнологична, однако при наличии необходимого технического обеспечения и владении техникой работы, знания протокола лечения она достаточно проста, легко переносится пациентами, требует 10 госпитализаций по 2-3 дня в течение года (суммарно — в пределах 30 дней госпитализации на одного пациента). Методика не приводит к ухудшению качества жизни как во время, так и после лечения. Применение методики было отработано при лечении лимфом головного мозга, однако, учитывая данные зарубежных исследований на эту тему, в перспективе возможно ее при использование при глиомах, метастатических поражениях головного мозга, ПНЭО, герминативно-клеточных опухолях.

Положения, выносимые на защиту

1. Методика интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ безопасна

2. Методика ИАХТ с ВГО ГЭБ эффективна для пациентов с первичными лимфомами ЦНС по показателям непосредственной эффективности, общей и безрецидивной выживаемости.

3. Достижение полного ответа на лечение до полного завершения протокола из 10-и процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера не может являться показанием к прекращению лечения.

4. Лечение пациентов с первичными лимф омами ЦНС по протоколу интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ удовлетворительно переносится пациентами, не вызывает нейротоксичности и значимой системной токсичности.

Реализация результатов работы

Методика интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера в настоящее время внедрена в практику Института Нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН в качестве первой линии лечения пациентов с первичной лимф омой головного мозга.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них:

2 в виде статей в журналах

3 в виде тезисов в профильных съездах и конференциях

Апробация работы:

Результаты работы были доложены и обсуждены на IV и V съездах нейрохирургов (Москва 2006, Уфа 2009); на ежегодном съезде консорциума по проблемам ГЭБ (США, шт. Вашингтон, Скамания-лодж, 2007). Апробация диссертации состоялась 07 мая 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН.

Объем и структура диссертации

Выводы

1 Интраартериальная химиотерапия в условиях временного гиперосмолярного открытия ГЭБ является одним из эффективных методов противоопухолевого лечения новообразований головного мозга, в частности, первичной лимфомы ЦНС.

2 Методика интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного прорыва гемато-энцфалического барьера является безопасной для пациентов. Частота враженных побочных эффектов - как гематологических, так и негематологических невелика, и они носят обратимый характер.

3 Для обеспечения безопасности методики необходимо ее выполнение в условиях общей анестезии с мониторингом основных физиологических показателей, обеспечением медикаментозной тахикардии перед интраартериальным введением маннитола.

4 Непосредственная эффективность методики -совокупность полных и частичных ответов наг лечение составила 78%. При этом, в группе пациентов, прошедших лечение с 2000 по 2006 гг данный показатель составил 72% (16 из 22 пациентов), а в группе 2007-2008 гг - 87,5% (14 из 16 пациентов).

5 Медиана безрецидивной и общей выживаемости больных с первичной лимфомой головного мозга, получавших лечение методикой интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ составила 21 и 26 месяцев соответственно.

6 Достижение длительной ремиссии у больных с первичной лимфомой головного мозга воможно при выполнении полного протокола лечения с ежемесячным повтором процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ в течение года (не менее 10 месяцев). Достижение полного ответа на лечение до окончания протокола не может являться показанием к завершению лечения.

7 Проведение лечения по методике интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ следует рассматривать в качестве терапии первой линии для пациентов с верифицированной первичной лимфомой головного мозга с функциональным состоянием по шкале Карновского не ниже 60 баллов, как альтернативу системной высокодозной химиотерапии в комбинации с лучевой терапией или без нее.

Практические рекомендации:

1. Лечение по протоколу интраартериальной'химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера может быть показано в качестве терапии первой линии для пациентов с верифицированной первичной лимфомой головного мозга, с функциональным состоянием по шкале Карновского не ниже 60 баллов.

2. Курс лечения должен состоять из 10-12 ежемесячно проводимых процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ.

3. Катетеризация внутренней сонной или позвоночной артерии должна осуществляться трансфеморально, с использованием инструментария для церебральной селективной ангиографии.

4. Выбор артериального бассейна должен быть основан на локализации патологического процесса по данным контрастной МРТ и/или КТ. При локализации очага/очагов в зоне смежного кровоснабжения необходимо чередовать соответствующие артериальные бассейны с каждой последующей процедурой ИАХТ с ВГО ГЭБ.

5. Скорость болюсного интраартериального введения маннитола должна определяться индивидуально при помощи контрастной ангиографии. Для этого, после катетеризации соответствующего сосуда необходимо проводить его контрастирование, с поэтапным увеличением скорости введения контрастного вещества от 3 мл/сек с шагом 1 мл/сек, до появления проксимального рефлюкса.

6. Маннитол должен вводиться непрерывно с заданной скоростью в течение 30 секунд при помощи ангиографического инъектора, оснащенного колбой объемом 200 мл.

7. Непосредственно перед введением маннитола необходимо повышение ЧСС при помощи атропина и/или следов адреналина свыше 90 ударов в минуту.

8. Введение химиопрепаратов должно осуществляться непрерывно при помощи перфузора в течение 10-20 минут.