Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Метод изучения потребности в ингибиторах фактора некроза опухоли - альфа для терапии больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

ТЕЛЬНЫХ Марина Юрьевна

МЕТОД ИЗУЧЕНИЯ ПОТРЕБНОСТИ В ИНГИБИТОРАХ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.22-Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О ЯН3 2311

Москва 2010 г.

004619652

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно - исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Эрдес Шандор Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гордеев Андрей Викторович

доктор медицинских наук, профессор Алексеева Людмила Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита состоится "21" января 2011 года

в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.018.01 при НИИР РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

С диссертаций можно ознакомиться в библиотеке НИИР РАМН (г. Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

Автореферат разослан

кандидат медицинских наук

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Актуальность темы

Биотехнология стала формироваться как научная дисциплина после первых опытов Л.Пастера в середине XIX века, при этом ферментация была практически единственным производственным процессом, использующим ее результаты. Соответственно, микробиология явилась фундаментальной основой новой технологии. Биохимические методы вошли в практику позже, а со второй половины XX века стали бурно развиваться и другие биологические науки, в первую очередь генетика. В результате, к концу прошлого столетия наступило время глобальной генетической революции, которая стала изменять многие стороны деятельности человека, и не в последнюю очередь, связанные с медициной. Эта революция была предопределена значительным накоплением знаний в области не только генетики, но и биохимии и смежных наук, а также развитием мировых технологий в различных областях деятельности человека, в том числе и в ревматологии, на которые опирается современная биотехнология.

Бурный прогресс биологии и медицины в конце прошлого века привел к расширению возможностей фармакотерапии многих заболеваний, в том числе - ревматических. В результате расшифровки ключевых механизмов иммунопатогенеза ревматоидного артрита (РА) и используя методологии биотехнологий, были созданы принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства, объединенные общим термином "генно-инженерные биологические препараты" (ГИБП). Двадцатилетний опыт их использования позволил достигнуть существенного прогресса в возможности контролировать течение болезни и способствовал появлению принципиально новых подходов к терапии РА («окно возможности» и концепция «раннего РА»).

Следует отметить, что ГИБП по механизму действия можно отнести к базисным противовоспалительным препаратам (БПВП) не только вследствие способности глубоко подавлять воспалительную активность, но

и вследствие возможности тормозить деструкцию суставов и индуцировать ремиссию болезни. Кроме того, клинический эффект по сравнению с «традиционными» базисными препаратами, как правило, развивается значительно быстрее и значительно более выражен, в том числе и в отношении торможения деструкции суставов.

Возможность достижения быстрого и выраженного терапевтического эффекта, особенно у пациентов с персистирующей высокой активностью РА или резистентных к синтетическим («стандартным») БПВП, в конце прошлого столетия привела к появлению эйфории у многих ревматологов. Однако после клинических испытаний, во время которых пациенты получали эти новые лекарственные средства бесплатно, в реальной практике данное лечение оказалось очень дорогим. Кроме того, некоторые исследователи стали поднимать вопросы об отдаленных последствиях такого вмешательства в базовые для организма физиологические процессы. Поэтому в 1999 г. D. Fürst и соавт. предложили разработать соглашение (консенсус) по ГИБП (тогда - только для ингибиторов ФНО-а). Это обосновывалось тем, что при значительном энтузиазме в отношении нового класса лекарственных средств отмечается очень высокая стоимость лечения, а отдаленные последствия недостаточно изучены. В результате уже в 2000г. было опубликовано первое такое соглашение и в дальнейшем оно ежегодно дорабатывалось и переиздавалось. В процессе разработки консенсусов ключевые вопросы применения ГИБП обсуждались большим числом опытных ревматологов из разных стран (от 80 специалистов вначале до 160 ревматологов и биологов из 21 страны в 2007г.).

Следует отметить, что эти консенсусы помимо анализа клинической эффективности ГИБП содержали и содержат рекомендации по обследованию больных перед их назначением, противопоказания к данному методу лечения и риски терапии, указания на необходимые методы и инструменты для мониторинга состояния пациента на фоне лечения. Особенностью их является наличие раздела, посвященного

основным направлениям дальнейших исследований, снабженного списком вопросов, требующих первоочередного решения.

Однако следует отметить, что вопросы стоимости данного вида терапии и, как следствие, его финансовой доступности для широкого контингента нуждающихся в них пациентов в этих консенсусах практически не обсуждаются.

В настоящее время хорошо известно, что на стоимость лечения ГИБП влияет не только цена самого лекарства. Назначение высокоэффективных препаратов требует дополнительных затрат на верификацию диагноза и коморбидных состояний, тщательного мониторинга всего процесса лечения, что еще больше удорожает терапию. В то же время с сожалением приходится констатировать, что ни одно государство, включая Россию, не располагает достаточными средствами для того, чтобы полностью покрыть потребности национального здравоохранения. Поэтому для рационального распределения лекарственных средств, особенно таких дорогих как ГИБП, необходимо иметь четкие, легко определяемые и стандартизованные показания для их назначения, с помощью которых можно формировать когорты нуждающихся в данном виде лечения больных.

Фармако - экономические исследования по использованию ГИБП, которые проводились и проводятся в настоящее время, в первую очередь направлены на выделение таких групп пациентов с РА, у которых стоимость единицы положительного клинического эффекта (по показателям утилитарности, качества жизни, активности) наименьшая. В то же время хорошо известно, что ограниченный ресурс системы здравоохранения любой страны в идеальных условиях целесообразно расходовать на стратегии, позволяющие при минимальных затратах получать максимальный терапевтический эффект.

В разных странах мира существует определенная система компенсаций затрат на активную терапию РА, в том числе и на лечение ГИБП. Например, во Франции взрослым больным с высоко активным РА

биологические препараты можно назначать в качестве первой линии и эти расходы полностью компенсируются государством и страховыми компаниями. В других странах требованием к назначению ингибиторов ФНО-а является сохраняющаяся высокая активность заболевания и неэффективность предшествующей терапии одним БПВП - метотрексатом (Италия, Франция и др.), двумя базисными средствами (Германия, Швеция, Испания, Турция и др.), тремя - Израиль, Латвия, Саудовская Аравия и даже четырьмя БПВП - Эстония. Такое разнообразие требований для компенсации затрат на дорогостоящую терапию, не в последнюю очередь связано с существующими экономическими условиями, т.к. чем больше имеется ограничений и противопоказаний, тем меньше будет соответствующих им больных, и значит - меньше бюджетных затрат на данный вид лечения.

Естественно, что без участия государственного финансирования применение инновационных технологий для большинства российских больных РА становится невозможным. В России пока не сформулированы механизм и требования для финансовой компенсации терапии ГИБП, хотя эти лекарственные средства все шире используются в практическом здравоохранении, как по программам дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), так и при высокотехнологических методах лечения. То есть бремя лечения биологическими препаратами вынужден взять на себя бюджет.

Таким образом, в современных условиях крайне актуальной становится выработка стратегии лечения РА, дающей максимальный эффект на затрачиваемые ресурсы. Для этого должны быть разработаны стандартизованные показания для назначения ГИБП, применимые в реальной клинической практике, и дающие возможность формировать когорты больных в зависимости от объема бюджетных средств.

Цель работы

Разработать метод определения потребности в ингибиторах фактора некроза опухоли-а (ФНО- а) для терапии больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Создать стандартизованную шкалу показаний для назначения терапии ингибиторами ФНО-а больным РА и апробировать её в рамках многоцентрового исследования.

2. На основании эпидемиологического исследования ИРАКЛ (по обращаемости) изучить особенности клинической картины РА в реальной клинической практике.

3. Определить число больных РА нуждающихся в терапии ингибиторами ФНО-а в России.

4. Оценить информированность врачей о показаниях и противопоказаниях к терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА.

Научная новизна

Разработан метод для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а больных РА, которая может быть использована и для других дорогостоящих лечебных мероприятий и нозологических форм.

Практическая значимость

Представлена клиническая характеристика РА в реальной практике. Разработана стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА) для реальной ревматологической практики, которая может использоваться при разных наполнениях регионального бюджета.

Впервые в России определена доля больных РА, которым показана терапия ингибиторами ФНО-а.

Положения, выносимые на защиту

Разработанная экспертным методом стандартизованная шкала для назначения ингибиторов ФНО-а (СташРА) позволяет оптимизировать использование этих дорогостоящих лекарственных средств для лечения больных ревматоидным артритом.

На основании проведенного многоцентрового исследования определена потребность в ингибиторах ФНО-а для терапии больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике, которая достигает 52,7%. Из них абсолютно показано назначение данной группы препаратов у 9,5%.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения исследования. Так же были разработаны вопросники (клиническая, карта эксперта), создана экспертная группа, координировалась работа центров в регионах. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом научной работы, координировал работу экспертов. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации для определения потребности в ингибиторах ФНО-а у больных РА в реальной клинической практике.

Внедрение в практику

Разработанная стандартизованная шкала для определения потребности в ингибиторах ФНО-а для терапии больных РА (СташРА) позволяет дать бальную оценку каждому признаку и оптимизировать назначение этих лекарственных средств в реальной клинической практике.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Министерством образования РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 3 тезисов в России, 1 тезисы в зарубежном издании (EULAR).

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на ежегодных научно-практических конференциях НИИ ревматологии РАМН в 2008 г., «Ранние стадии ревматических заболеваний», в 2009г. «Новые подходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний», на V съезде ревматологов России г. Москва в 2009 г., и на Европейском конгрессе «EULAR 2010» (Рим, Италия).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 8 июня 2010 года (директор - академик РАМН E.JI. Насонов).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав (обзор литературы, материал и методы, собственные результаты, обсуждение полученных результатов), а также выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из отечественных и иностранных источников и приложения.

Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 16 рисунками, 2 клиническими примерами, 1 приложение.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели по определению потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА, работа была разделена на две части, которые в свою очередь состояли из нескольких этапов (табл. 1).

Таблица 1

План проведения исследования по определению потребности в ингибиторах ФНО-а у больных РА

1 часть Разработка стандартизированных показаний для назначения ингибиторов ФНО-а 11 часть Определение. числа пациентов, нуждающихся в терапии ингибиторами ФНО-а в реальной клинической практике

1 этап - Разработка специальных вопросников (клинической карты, карты мнения экспертов) 2 этап - Экспертиза последовательно поступающих в клинику НИИР РАМН больных РА 3 этап - Анализ результатов экспертизы и клинической картины РА и разработка стандартизированной шкалы показаний для назначения ингибиторов ФНО-а (СташРА) 1 этап - Проведение многоцентрового исследования по сбору клинической информации о больных РА в реальной клинической практике 2 этап - Анализ полученных данных из реальной клинической практики 3 этап - Определение числа больных РА нуждающихся в терапии ингибиторами ФНО-а 4 этап - Анализ опыта практических врачей -ревматологов по применению ингибиторов ФНО-а в реальной клинической практике

Для выполнения этого этапа были проанализированы все имеющиеся на момент начала работы (октябрь 2007 года) клинические рекомендации, соглашения (консенсусы), инструкции для применения разрешенных к тому времени в клинической практике ГИБП (ингибиторы ФНО-сс инфликсимаб, адалимумаб). На основании этого были разработаны специальные вопросники:

• Карта эксперта с 4-мя вариантами ответов (каждый вариант ответа

должен был быть пояснен экспертом с помощью стандартных ответов): -1 вариант - абсолютно показана терапия ингибиторами ФНО-а в настоящий момент; 2 - скорее показана терапия ингибиторами ФНО-а (показано лечение препаратами данной группы после соблюдения определенных условий);

3 - скорее не показана терапия ингибиторами ФНО-а (имеются причины, которые не позволяют назначить данный вид лечения в настоящий момент); 4 - абсолютно не показана данная терапия.

• Клиническая карта, которая включала в себя общепринятые клинико-

лабораторные показатели: длительность заболевания, модифицированный индекс Disease Activity Score (DAS 28), рентгенологическая стадия по методу Штейнброккера, функциональный класс, внесуставные проявления РА, а также статус на момент поступления, количество болезненных и припухших суставов,. СОЭ, оценка боли и состояния здоровья больным по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), сопутствующие заболевания, фармакологический анамнез: переносимость и эффективность предшествующей и настоящей терапии.

Каждого последовательно поступившего (за период с октября 2007 года по ноябрь 2008 года) в 3-е или 5-е ревматологическое отделение-клиники НИИР РАМН больного с диагнозом РА, вне зависимости от

причин госпитализации, клинической картины заболевания, а так же проводимой терапии, через 1 -2 недели (после завершения стандартного для этой болезни обследования) осматривал эксперт. Экспертами являлись специалисты имевшие опыт работы с ингибиторами ФНО-а - профессор, д.м.н. Я.А.Сигидин, профессор, д.м.н. Р.М.Балабанова, д.м.н. Д.Е.Каратеев, д.м.н. Г.ВЛукина, к.м.н. ЕЛЛучихина.

Во время обхода, эксперт на основании данных анамнеза, клинических и лабораторно-инструментальных данных и течения заболевания делал заключение о необходимости назначения ингибиторов ФНО-а данному больному по четырем вариантам ответа и письменно обосновывал свое решение.

Каждый десятый больной осматривался экспертной комиссией, в которую входили не менее двух ранее названных экспертов, которые коллегиально делали заключение о необходимости лечения ингибитором ФНО-а данного пациента. Заключение эксперта сравнивали с выводами экспертной комиссии. При расхождении мнений коллегиально делали окончательное заключение.

В тот же день, когда эксперт оценивал необходимость назначения ингибитора ФНО-а, на больного заполнялась клиническая карта.

В окончательный анализ 1-ой части работы вошли 126 пациентов с диагнозом РА по критериям АСЯ от 1987 года, поступивших в клинику НИИР РАМН за период времени с 01 октября 2007 по 01 ноябрь 2008г. Средний возраст больных составил практически 54 года (от 19 до 92 лет). Преобладали лица женского пола, соотношение мужчин и женщин 1:4. Средняя длительность заболевания составляла в среднем 6 лет.

Вторая часть работы, проводилась виде многоцентрового исследования для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а больных РА в реальной клинической практике («ИРАКЛ»). Для чего была разработана специальная индивидуальная клиническая карта (ИКК), которая включала в себя паспортные данные больного, вопросы о

социальном статусе, длительности и клинической картине РА, предшествующей терапии и лечении в настоящее время. Особое внимание было уделено вопросу необходимости назначения пациенту ингибиторов ФНО-апо мнению врача.

Данные собирались в 26 клинических центрах 23 городов Российской Федерации (Екатеринбург; В.Новгород; Владивосток; Воронеж; Иркутск; Казань; Краснодар; Москва (2 центра); Московская обл.; Н.Новгород; Н.Уренгой; Пермь; Ростов-на-Дону; Салехард; Самара; Санкт-Петербург (3 центра); Сургут; Тула; Тюмень; Ульяновск; Уфа; Хабаровск; Ханты-Мансийск).

Данное исследование не предусматривало какого-либо вмешательства в обычную клиническую практику, в том числе применения исследуемой терапии или специальных методов обследования. Оно основывалось на одномоментном сборе клинических данных, активно пришедшего на ьизит к врачу пациента или однократно во время его пребывания в стационаре. На всех пациентов с диагнозом «Ревматоидный артрит» заполнялись ИКК.

Критериями включения больных являлись следующие признаки: возраст 18 лет и старше; диагноз РА (в соответствии с критериями АС11 1987г.); наличие письменного информированного согласия пациента на участие в данном исследовании. Период времени от установленной даты начала до окончания набора запланированного количества больных составил 10 недель (от 01.03 до 07.05 2009г.).

За это время в исследование было включено 1810 больных РА, соотношение мужчины/женщины составило 1:5,2. Средний возраст больных в момент исследования составил 53,4± 11,5 лет (от 19 до 85 лет). Средняя длительность болезни составляла 9,2±7,2 года (от 3 мес. до 48 лет).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с описанной методологией, в первую часть было включено 126 пациентов, оцененных экспертами.

В зависимости от заключения эксперта, больные были разделены на 4 группы (рис. 2). В 1-ую группу, которым, по мнению экспертов, абсолютно была показана терапия ГИБП, вошли 27 больных РА (20,8%). Во 2-ую (которым скорее показана данная терапия) - 29 (23,2%), в третью (которым скорее не показана терапия) - 54 (42,9%) и абсолютно была не показана терапия ГИБП 16 пациентам (13,1%).

Рис. 1. Распределение больных по группам в зависимости от мнений экспертов

Таким образом, по мнению экспертов, среди госпитализированных в НИИР РАМН больных у 44,0% имелись абсолютные или относительные показания для назначения ГИБП. Как показал проведенный анализ, на назначение экспертами ингибиторов ФНО-а влияла совокупность факторов", как анамнестических, так и клинических.

После комплексной оценки мнения экспертов и наиболее значимых клинических факторов у каждого пациента, с использованием кластерного метода была разработана бальная оценка показаний для назначения

ингибиторов ФНО-о; то есть получена стандартизованная шкала для определения потребности в терапии препаратами данной группы у больных РА (СташРА) (табл. 2).

Таблица 2

Стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА)

1.Активность заболевания Высокая Збалла

Умеренная 2 балла

Низкая 1 балл

2. Клиническая стадия РА Очень ранняя, ранняя 1 балл

Развернутая, поздняя 0 баллов

3. Системные проявления РА Имеются 1 балл

Нет 0 баллов

4. Быстрое рентгенологическое прогрессирование Имеется 1 балл

Нет 0 баллов

5. Предшествующая БПВТ (и метотрексат в дозе до 15мг/нед) Проводилась 1 балл

Не проводилась 0 баллов

6. Метотрексат в полных дозах (15 мг/нед. и выше) Хороший эффект 0 баллов

Нет данных об эффективности МТ 1 балл

Недостаточная эффективность МТ 2 балла

Плохая переносимость МТ 3 балла

При наборе:

Более 7 баллов - данному больному абсолютно показана терапия ГИБП;

5-6 баллов - скорее показана терапия;

3-4 балла - скорее не показана данная терапия;

Менее 3-х баллов - больной не имеет показаний к лечению ГИБП.

Как видно из разработанной шкалы наибольшее количество баллов в показания для назначения ингибиторов ФНО-а; вносили активность заболевания и предшествующая терапия метотрексатом в дозе 15 мг/нед. и более.

Следует отметить, что активность необходимо оценивать по ОА528, где значения более 5,1 это высокая активность, которая оценивалась в 3 балла, умеренная в 2 балла, низкая в 1, если у больного ремиссия - О баллов. Предшествующая терапия любым БПВП (МТ в дозе до 15мг/нед.) в 1 балл.

Особо обращаем внимание, что эффективность МТ следует оценивать, если назначаемая доза составляет 15 мг/нед. и выше, т.к. именно эта доза МТ (15 мг/нед.) считалась экспертами наиболее оптимальной. Если такая доза назначена недавно (до 3-х месяцев) при использовании шкалы должно расценивается, как отсутствие данных об эффективности (1 балл). Если переносится удовлетворительно и принимается больным более 3 месяцев, однако сохраняется высокая активность заболевания (БА828 ^>,1) -недостаточная эффективность МТ (2 балла). Если отмечаются нежелательные явления препарата или больной его плохо переносит -можно расценивать как плохую переносимость МТ (3 балла). Хорошую переносимость высоких доз МТ и низкую активность фАБ28 ^,2) следует расценивать, как хороший эффект (0 баллов).

По последним рекомендациям раннее назначение более агрессивной терапии является в настоящее время наиболее оправданным. По данной шкале 1 балл получают больные с очень ранней и ранней стадией заболевания.

Так же по 1 баллу набирают больные имеющие системные проявления, определенные в современной классификации РА, и пациенты с "быстропрогрессирующим течением". В понятие "быстропрогрессирующее течение" РА вкладывается, то течение заболевания, при котором скорость деструктивного процесса, определяемая на основании модифицированного метода Шарпа, составляет 5 и более единиц в год.

Таким образом, в разработанную стандартизованную шкалу для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА) входит комплексная оценка клинической картины заболевания, с 6-ю основными факторами (активность РА, клиническая стадия, системные проявления, быстрое рентгенологическое прогрессирование, предшествующая терапия БПВП, терапия метотрексатом в дозе более 15 мг/нед.), из них максимальное количество баллов вносили активность (по БА528) и предшествующая терапия метотресатом в дозе более 15 мг/нед.

Для использования СташРА нами был создан алгоритм, который позволяет оптимизировать ее работу. Он представлен на рисунке 2. Прежде чем приступить к оценке необходимости в терапии ингибиторами ФНО-а необходимо исключить у больного противопоказания и только после этого анализировать данные согласно данной шкале.

Больной РА

X

Да, имеются

Противопоказания

для терапии ингибиторми ФНО-а^ I

Нет, не имеются

Терапия ГИБП не проводится

использовать

СташРА

4 группа-абсолютно не показана

3 группа-скорее не показана

((С

2 группа-

скорее

показана

Л*

,'г 1 группа-

абсолютно

показана

J

Рис. 2. Алгоритм оценки больного по СташРА

Как оказалось, при использовании СташРА, разделение больных РА на группы в зависимости от необходимости терапии ингибиторами ФНО-а, практически совпало с ранее проведенной оценкой экспертов (Табл. 3).

Достоверных различий между группами выявлено не было (р>0,05). Из ранее описанных результатов видно, что в 4-ую группу (абсолютно не показана терапия ингибиторами ФНО-а), по данным экспертной оценки, попали только больные с противопоказаниями, а при использовании СташРА оценивалась клиническая картина РА и предшествующая терапия. Поэтому больные с противопоказаниями были во всех группах.

Таблица 3

Сравнение групп нуждаемости в терапии ингибиторами ФНО-а

(СташРА) с мнением экспертов (N=126 человек)

СташРА 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Всего

Эксперты

1 группа 24 3 0 0 27

2 группа 0 24 5 0 29

3 группа 0 6 44 4 54

4 группа 0 2 9 5 16

Всего 24 35 . 58 9 126

Как оказалось, по данным II части работы (многоцентрового эпидемиологического исследования «ИРАКЛ») в ходе которого было обследовано 1810 больных РА у 4,4% имелись противопоказания для терапии ингибиторами ФНО-а; а 266 человек данная терапия проводилась в момент исследования или ранее.

Проведенный анализ показал, что в реальной клинической картине РА преобладают: высокая активность по ЭА828 (51,2%), развернутая и III рентгенологическая стадии заболевания (56,3% и 48,7% соответственно). Две трети пациентов получают терапию МТ (69,1%) в разных дозах, а практически половина - глюкокортикоидные препараты (43,0%).

В группе больных без противопоказаний и никогда не леченых ингибиторами ФНО-а которых насчитывалось 1476 человек, были те которые набирали как 0 баллов (0,2%), так и 9 баллов (0,5%). Как видно из

таблицы 3, 13,4% пациентов набирали 3 балла, 28,0% - 4 балла, 25,8% и 17,4% - 5 и 6 баллов соответственно.

Таблица 4

Баллы в соответствии со СташРА (N=1476)

Баллы по СташРА Число больных %

0 3 0,2

1 18 1,2

2 67 4,5

3 197 13,4

4 413 28,0

5 381 25,8

6 256 17,4

7 101 6,8

8 33 2,2

9 7 0,5

В дальнейшем анализе, в соответствии со шкалой, все больные были разделены на группы, в зависимости от количества баллов. Наиболее многочисленными оказались 2 группа (637 человек - 43,2%) в которую вошли больные, набравшие 5 и 6 баллов и 3 группа (610 - 41,4%), те больные у кого определялось по 3-4 баллов. Пациентов, которым абсолютно показано назначение ингибиторов ФНО-а было - 141 (9,5%). В то же время больных, которым по показаниям не требовалось это дорогостоящее лечение - всего 88 (5,9%) (рис. 4).

Можно отметить, что в соответствии с данными СташРА, 52,7% больных нуждаются в назначении терапии ингибиторами ФНО-а. Остальным же больным, назначение препаратов данной группы, было целесообразно только после соблюдения определенных условий (повышение дозы МТ, изменение тактики терапии БПВП) или в момент исследования они не нуждались в ней.

4 группа -абсолютно

1 группа -абсолютно

3 групп скорее показа терат

41,4%

2 группа -скорее показана терапия 43,2%

Рис. 3. Группы, сформированные в соответствии со СташРА (N=1476

Так же во II части работы мы проанализировали мнение врачей ревматологов о необходимости назначения ингибиторов ФНО-а выше проанализированным 1476 больным РА. Оказалось, что 53,2% из них нуждались (по мнению лечащего врача) в данном виде терапии. Мнение практических врачей в 68,9% случаев совпало с результатами анализа, полученными при использовании разработанной на основе экспертного метода стандартизованной шкалой. Эти данные свидетельствуют о том, что врачи - ревматологи имеют хороший опыт назначения ингибиторов ФНО-а. В то же время в некоторых случаях они назначали данную терапию больным с противопоказаниями, описанными в инструкциях к препаратам. Несомненным является тот факт, что назначения в большинстве случаев основываются на показаниях к применению, но нет четкой схемы и единообразия в формировании мнений врачей-ревматологов по данному вопросу.

Разработанная стандартизованная шкала по определению потребности в ингибиторах ФНО-а для терапии РА необходима не ^только для унификации самого назначения этих дорогостоящих препаратов и уменьшения субъективизма при их применении, но может помочь в

чел.)

оптимизации распределения финансовых ресурсов органов здравоохранения.

Ниже представлен пример использования СташРА для оптимизации расходов при таком дорогостоящем методе терапии в реальной клинической практике.

Например, если в регионе зарегистрировано 1000 больных РА, следуя алгоритму назначения ГИБП, следует в первую очередь исключать из анализа больных с противопоказаниями (4,4%) к данному виду терапии. Соответственно остается 956 больных (1000 чел.- 44 чел.). Затем, с учетом СташРА, выделяется группа пациентов, которым абсолютно показана терапия ингибиторами ФНО-а. Таких больных, по нашим данным, может быть около 9,5%, т.е. рекомендуется предусмотреть финансовые средства для лечения 95 пациентов. В то же время, если имеются средства на лечение всего 5 пациентов, то следует отдать предпочтение тем, которые по СташРА набрали максимальное число (9-10) баллов. Таких больных должно быть приблизительно 0,5% - т.е. 5 человек. Если возможностей больше, то следует добавлять лиц с 8 баллами (еще 21 пациент), если еще больше - с 7 баллами. Единственное на что следует обратить внимание, что данная система будет работать наиболее эффективно только в том случае, если все пациенты будут находиться под постоянным динамическим наблюдением и четким мониторингом течения РА у врача - ревматолога, для чего их следует включить в единую базу данных (регистр).

Как видно, предлагаемый способ оценки потребности, является индивидуализированным, расчет бальной оценки, анализируя каждый отдельно взятый признак. Подобный подход ранее не использовался и позволяет оптимизировать и объективизировать назначение ингибиторов ФНО-а.

выводы

1. На основании экспертного метода и анализа была разработана стандартизованная шкала для определения потребности в ингибиторах ФНО-а для терапии больных РА (СташРА). Она включает в себя 6 основных клинических параметров: активность РА, клиническая стадия, системные проявления, быстрое рентгенологическое прогрессирование, предшествующая терапия БПВП, терапия метотрексатом (оценка эффективности терапии).

2. В реальной клинической практике ингибиторы ФНО-а в той или иной мере показаны 52,7% больным РА. Среди них абсолютно показано назначение этих лекарственных препаратов у 9,5%, а остальным (43,2%) ее можно отсрочить до получения результатов терапии, согласно отечественным рекомендациям.

3. Противопоказания для назначения ингибиторов ФНО-а в популяции больных РА наблюдается е 4,4% случаев.

4. Врачи - ревматологи в регионах имеют опыт назначения данных препаратов. Так в России терапия ГИБП проводилась у 14,6% больных РА: либо раньше (3,7%), либо в момент исследования (10,9%). По их мнению, назначение терапии ГИБП нуждались 58,7% больных РА.

5. В реальной клинической практике РА характеризуется высокой активностью (DAS28=5,5) с выраженным деструктивным поражением суставов (III и IV стадии у 55,0%), частыми системными проявлениями (29,3%) и коморбидными состояниями (67,0%).

6. Лечение РА метотрексатом в реальной практике проводится у 69,1% больных, однако средняя доза препарата составляет всего 12,5 мг/нед., что не соответствует имеющимся рекомендациям. ~

7. Расхождение во мнении врачей и данных использования СташРА указывает на отсутствие стандартизованного подхода среди ревматологов России по вопросу назначения данного вида терапии.

8. Бальная оценка по стандартизованной шкале (СташРА) способствует объективизации назначения ингибиторов ФНО-а в реальной клинической практике и может способствовать оптимизации расходования финансовых ресурсов при лечении больных РА.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании данных экспертной оценки разработана стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА) для реальной ревматологической практики. Она может быть использована как врачом -ревматологом для объективизации назначения ЛС больным РА, так и организаторами здравоохранения для оптимизации распределения финансовых ресурсов на -региональном уровне, при различных наполнениях бюджета.

Впервые в России определена доля больных РА, которым показана терапия ингибиторами ФНО-а: При помощи бальной оценки выделены группы больных РА которым показана данная терапия. Это поможет усовершенствовать терапевтические стратегии и способствовать более рациональному обеспечению дорогостоящими препаратами.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Тельных М.Ю., Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А. Определение потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом: разработка стандартизованных показаний к их назначению // Научно - практич. ревматол. - 2009. № 6. - С. 52-60

2. Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Тельных М.-Ю. Результаты одномоментного эпидемиологического исследования по

определению потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике (ИРАКЛ). Сообщение 1. Демографическая, социальная и клинико-лабораторная характеристика российских больных ревматоидным артритом // Научно - практич. ревматол. -2009.-№ 6. С. 4-13

3. Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М., Тельных М.Ю., Галушко Е.А. Результаты одномоментного эпидемиологического исследования по определению потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике (ИРАКЛ). Сообщение 2 // Научно - практич. ревматол. - 2010. - №4. - С. 4-13

4. Тельных М.Ю., Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Определение потребности в лечении генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) у больных ревматоидным артритом // V съезд ревматологов России. Сборник материалов съезда (тезисы). - Москва. - 2009. - с. 111.

5. Тельных М.Ю., Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А. Насонов Е.Л. Определение потребности в лечении генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) у больных ревматоидным артритом (предварительные результаты). Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии», г. Нижний Новгород. -2008г. - с. 42

6. Тельных М.Ю., Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А. Насонов Е.Л. Определение потребности в лечении генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) у больных ревматоидным артритом (РА) // Ежегодная научно-практическая конференция «Системные ревматические болезни и спондилиты». - Тезисы. - г. Москва. - 2010. -стр.53

7. Assessment of the Anti-Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a). Therapy Requirement in Patients with Rheumatoid Arthritis (RA) // Ann Rheum Dis 2010; V. 69. - Suppl. 13. - p. 784 (Sh.F.Erdes, M.Yu. Tel'nykh, E.A. Galushko, E.L. Nasonow).

ТЕЛЬНЫХ Марина Юрьевна

МЕТОД ИЗУЧЕНИЯ ПОТРЕБНОСТИ В ИНГИБИТОРАХ ФАКТОРА -НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.12.2010. Бумага «Бу^оСору».

Тираж 100 экз. Заказ 1017 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Биотехнология стала формироваться как научная дисциплина после первых опытов Л.Пастера в середине XIX века, при этом ферментация была практически единственным производственным процессом, использующим ее результаты. Соответственно, микробиология явилась фундаментальной основой новой технологии. Биохимические методы вошли в практику позже, а со второй половины XX века стали бурно развиваться и другие биологические науки, в первую очередь генетика. В результате, к концу прошлого столетия наступило время глобальной генетической революции, которая стала изменять многие стороны деятельности человека, и не в последнюю очередь, связанные с медициной. Эта революция была предопределена значительным накоплением знаний в области не только генетики, но и биохимии и смежных наук, а также развитием мировых технологий в различных областях деятельности человека, в том числе и в ревматологии, на которые опирается современная биотехнология [3,4,8,15,16].

Бурный прогресс биологии и медицины в конце прошлого века привел к расширению возможностей фармакотерапии многих заболеваний, в том числе - ревматических. В результате расшифровки ключевых механизмов иммунопатогенеза ревматоидного артрита (РА) и используя методологии биотехнологий, были созданы принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства, объединенные общим термином "генно-инженерные биологические препараты" (ГИБП) [25,55,61,74,86]. Двадцатилетний опыт их использования позволил достигнуть существенного прогресса в возможности контролировать течение болезни и способствовал появлению принципиально новых подходов к терапии РА («окно возможности» и концепция «раннего РА») [18,93].

Следует отметить, что ГИБП по механизму действия можно отнести к базисным противовоспалительным препаратам (БПВП) не только вследствие способности глубоко подавлять воспалительную активность, но и вследствие возможности тормозить деструкцию суставов и индуцировать ремиссию болезни. Кроме того, клинический эффект по сравнению с «традиционными» базисными препаратами, как правило, развивается значительно быстрее и значительно более выражен, в том числе и в отношении торможения деструкции суставов [16,96].

Возможность достижения быстрого и выраженного терапевтического эффекта, особенно у пациентов с персистирующей высокой активностью РА или резистентных к синтетическим («стандартным») БПВП, в конце прошлого столетия привела к появлению эйфории у многих ревматологов. Однако после клинических испытаний, во время которых пациенты получали эти новые лекарственные средства бесплатно, в реальной практике данное лечение оказалось очень дорогим. Кроме того, некоторые исследователи стали поднимать вопросы об отдаленных последствиях такого вмешательства в базовые для организма физиологические процессы. Поэтому в 1999 г. D. Fürst и соавт. предложили разработать соглашение (консенсус) по ГИБП (тогда - только для блокаторов ФНО-а) [8]. Это обосновывалось тем, что при значительном энтузиазме в отношении нового класса лекарственных средств отмечается очень высокая стоимость лечения, а отдаленные последствия недостаточно изучены. В результате уже в 2000г. было опубликовано первое такое соглашение и в дальнейшем оно ежегодно дорабатывалось и переиздавалось [38,40,80]. В процессе разработки консенсусов ключевые вопросы применения ГИБП обсуждались большим числом опытных ревматологов из разных стран (от 80 специалистов вначале до 160 ревматологов и биологов из 21 страны в 2007г.) [39-46].

Следует отметить, что эти консенсусы помимо анализа клинической эффективности * ГИБП содержали и содержат рекомендации по обследованию больных перед их назначением, противопоказания к данному методу лечения и риски терапии, указания на необходимые методы и инструменты для мониторинга состояния пациента на фоне лечения. Особенностью их является наличие раздела, посвященного основным направлениям дальнейших исследований, снабженного списком вопросов, требующих первоочередного решения.

Однако следует отметить, что вопросы стоимости данного вида терапии и, как следствие, его финансовой доступности для широкого контингента нуждающихся в них пациентов в этих консенсусах практически не обсуждаются.

В настоящее время хорошо известно, что на стоимость лечения ГИБП влияет не только цена самого лекарства. Назначение высокоэффективных препаратов требует дополнительных затрат на верификацию диагноза и коморбидных состояний, тщательного мониторинга всего процесса лечения, что еще больше удорожает терапию. В то же время с сожалением приходится констатировать, что ни одно государство, включая Россию, не располагает достаточными средствами для того, чтобы полностью покрыть потребности национального здравоохранения. Поэтому для рационального распределения лекарственных средств, особенно таких дорогих как ГИБП, необходимо иметь четкие, легко определяемые и стандартизованные показания для их назначения, с помощью которых можно формировать когорты нуждающихся в данном виде лечения больных.

Фармако-экономические исследования по использованию ГИБП, которые проводились и проводятся в настоящее время, в первую очередь направлены на выделение таких групп пациентов с РА, у которых стоимость единицы положительного клинического эффекта (по показателям утилитарности, качества жизни, активности) наименьшая. В то же время хорошо известно, что ограниченный ресурс системы здравоохранения любой страны в идеальных условиях целесообразно расходовать на стратегии, позволяющие при минимальных затратах получать максимальный терапевтический эффект [56].

В разных странах мира существует определенная система компенсаций затрат на активную терапию РА, в.том числе и на лечение ГИБП. Например, во Франции взрослым больным с высоко активным РА биологические препараты можно назначать в качестве первой линии и эти расходы полностью компенсируются государством и страховыми компаниями. В других странах требованием к назначению ингибиторов ФНО-а является сохраняющаяся высокая активность заболевания и неэффективность предшествующей терапии одним БПВП - метотрексатом (Италия, Франция и др.), двумя базисными средствами (Германия, Швеция, Испания, Турция и др.), тремя — Израиль, Латвия, Саудовская Аравия и даже четырьмя БПВП - Эстония. Такое разнообразие требований для компенсации затрат на дорогостоящую терапию, не в последнюю очередь связано с существующими экономическими условиями, т.к. чем больше имеется ограничений и противопоказаний, тем меньше будет соответствующих им больных, и значит - меньше бюджетных затрат на данный вид лечения [77,82,98].

Естественно, что без участия государственного финансирования применение инновационных технологий для большинства российских больных РА становится невозможным. В России пока не сформулированы механизм и требования для финансовой компенсации терапии ГИБП, хотя эти лекарственные средства все шире используются в практическом здравоохранении, как по программам дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), так и при высокотехнологических методах лечения. То есть бремя лечения биологическими препаратами вынужден взять на себя бюджет [21].

Таким образом, в современных условиях крайне актуальной становится выработка стратегии лечения РА, дающей максимальный эффект на затрачиваемые ресурсы. Для этого должны быть разработаны стандартизованные показания для назначения ГИБП, применимые в реальной клинической практике, и дающие возможность формировать кагорты больных в зависимости от объема бюджетных средств.

Цель работы

Разработать метод определения потребности в ингибиторах фактора некроза опухоли-а (ФНО- а) для терапии больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Создать стандартизованную шкалу показаний для назначения терапии ингибиторами ФНО-а больным РА и апробировать её в рамках многоцентрового исследования.

2. На основании эпидемиологического исследования ИРАКЛ (по обращаемости) изучить особенности клинической картины РА в реальной клинической практике.

3. Определить число больных РА нуждающихся в терапии ингибиторами ФНО-а в России.

4. Оценить информированность врачей о показаниях и противопоказаниях к терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА.

Научная новизна

Разработан метод для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а больных РА, которая может быть использована и для других дорогостоящих лечебных мероприятий и нозологических форм.

Практическая значимость

Представлена клиническая характеристика РА в реальной практике. Разработана стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА) для реальной ревматологической практики, которая может использоваться при разных наполнениях регионального бюджета.

Впервые в России определена доля больных РА, которым показана терапия ингибиторами ФНО-а.

Положения, выносимые на защиту

Разработанная экспертным методом стандартизованная шкала для назначения ингибиторов ФНО-а (СташРА) позволяет оптимизировать использование этих дорогостоящих лекарственных средств для лечения больных ревматоидным артритом.

На основании проведенного многоцентрового исследования определена потребность в ингибиторах .ФНО-а для терапии больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике, которая достигает 52,7%. Из них абсолютно показано назначение данной группы препаратов у 9,5%.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения исследования. Так же были разработаны вопросники (клиническая, карта эксперта), создана экспертная группа, координировалась работа центров в регионах. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом научной работы, координировал работу экспертов. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации для определения потребности в ингибиторах ФНО-а у больных РА в реальной клинической практике.

Внедрение в практику

Разработанная стандартизованная шкала для определения потребности в ингибиторах ФНО-а для терапии больных РА (СташРА) позволяет дать бальную оценку каждому признаку и оптимизировать Ч назначение этих лекарственных средств в реальной клинической практике.

Стандартизованная шкала рекомендована для внедрения в реальную клиническую практику Ассоциацией ревматологов России и Экспертным советом в сфере здравоохранения Минздравсоцразвития России по специальности «ревматология».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Министерством образования РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 3 тезисов в России, 1 тезисы в зарубежном издании (ЕЦЬАЯ).

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на ежегодных научно-практических конференциях НИИ ревматологии РАМН в 2008 г., «Ранние стадии ревматических заболеваний», в 2009г. «Новые подходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний», на V съезде ревматологов России г. Москва в 2009 г., и на Европейском конгрессе «ЕТХАЯ 2010» (Рим, Италия).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 8 июня 2010 года (директор — академик РАМН Е.Л. Насонов).

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. На основании экспертного метода и анализа была разработана стандартизованная шкала для определения потребности в ингибиторах ФНО-а для терапии больных РА (СташРА). Она включает в себя 6 основных клинических параметров: активность РА, клиническая стадия, системные проявления, быстрое рентгенологическое прогрессирование, предшествующая терапия БПВП, терапия метотрексатом (оценка эффективности терапии).

2. В реальной клинической практике ингибиторы ФНО-а в той или иной мере показаны 52,7% больным РА. Среди них абсолютно показано назначение этих лекарственных препаратов у 9,5%, а остальным (43,2%) ее можно отсрочить до получения результатов терапии, согласно отечественным рекомендациям.

3. Противопоказания для назначения ингибиторов ФНО-а в популяции больных РА наблюдается в 4,4% случаев.

4. Врачи - ревматологи в регионах имеют опыт назначения данных препаратов. Так в России терапия ГИБП проводилась у 14,6% больных РА: либо раньше (3,7%), либо в момент исследования (10,9%). По их мнению, назначение терапии ГИБП нуждались 58,7% больных РА.

5. В реальной клинической практике РА характеризуется высокой активностью (DAS28=5,5) с выраженным деструктивным поражением суставов (III и IV стадии у 55,0%), частыми системными проявлениями (29,3%) и коморбидными состояниями (67,0%).

6. Лечение РА метотрексатом в реальной практике проводится у 69,1% больных, однако средняя доза препарата составляет всего 12,5 мг/нед., что не соответствует имеющимся рекомендациям.

7. Расхождение во мнении врачей и данных использования СташРА указывает на отсутствие стандартизованного подхода среди ревматологов России по вопросу назначения данного вида терапии.

8. Бальная оценка по стандартизованной шкале (СташРА) способствует объективизации назначения ингибиторов ФНО-а в реальной клинической практике и может способствовать оптимизации расходования финансовых ресурсов при лечении больных РА.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании данных экспертной оценки разработана стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА) для реальной ревматологической практики. Она может быть использована как врачом — ревматологом для объективизации назначения ЛС больным РА, так и организаторами здравоохранения для оптимизации распределения финансовых ресурсов на региональном уровне, при различных наполнениях бюджета.

Впервые в России определена доля больных РА, которым показана терапия ингибиторами ФНО-а. При помощи бальной оценки выделены группы больных РА которым показана данная терапия. Это поможет усовершенствовать терапевтические стратегии и способствовать более рациональному обеспечению дорогостоящими препаратами.