Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Медико-экономические аспекты применения метода трансплантации гемопоэтических клеток

ДИССЕРТАЦИЯ
Медико-экономические аспекты применения метода трансплантации гемопоэтических клеток - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Медико-экономические аспекты применения метода трансплантации гемопоэтических клеток - тема автореферата по медицине
Багге, Дмитрий Александрович Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.29
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Медико-экономические аспекты применения метода трансплантации гемопоэтических клеток

На правах рукописи

Багге

Дмитрий Александрович

МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДА ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

14 00 29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

□ □3168В Ю

003168810

Работа выполнена в Санкт-Петербургком Государственном Медицинском Университете им акад И П Павлова Федерального агенства по здравоохранения и социальному развитию РФ

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Борис Владимирович Афанасьев

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Александр Григорьевич Румянцев

доктор медицинских наук, профессор Николай Николаевич Климко

Ведущее учреждение Военно-медицинская академия им С М Кирова

Защита состоится «_»_2008 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 050 01 в ФГУ Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава

по адресу 117997, Москва, Ленинский проспект, 117, корп 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава и на сайте www nndg ru

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов В М

Актуальность темы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным методом лечения гематологических, онкологических, наследственных, аутоиммунных заболеваний (Румянцев А Г и др , 1997, Савченко В Г , 1998, Афанасьев Б В и др , 2003, Зубаровская J1С , 2003, Appelbaum F R et al, 2001, Webb D К et al, 2001, Martin С et al, 2002, Lee S J et al, 2005) В зависимости от источника гемопоэтических стволовых клеток трансплантация подразделяется на аутологичную и аллогенную, из клеток костного мозга, периферических стволовых клеток крови, пуповинной крови Показанием к применению одного из вариантов трансплантации является диагноз и стадия заболевания (Афанасьев Б В и др, 2003, 2006,2007)

В основе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) лежит назначение высоких доз химио- лучевой терапии с целью эрадикации кроветворения реципиента (аутологичная, аллогенная) и создания состояния иммунологической толерантности для приживления кроветворных клеток донора (аллогенная) (Wheeler С et al, 1990, Alyea Е et al, 2002, Beelen DW et al, 2005) В зависимости от доз, используемых в предтрансплантационной подготовке реципиента, при аллогенной ТГСК замещение кроветворения на клетки донора может осуществляться достаточно быстро после миелоаблативного воздействия или происходит постепенно после немиелоаблативных, но иммуноаблативных режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз Возраст пациента, «предлеченность» и наличие сопутствующих заболеваний определяют режим химио-лучевой подготовки реципиента (Демидова И А и др, 2003, Семенова ЕВ и др, 2006, Slavm S et al и др , 1998, а также Fagioh F et al, 2002, Martino R et al, 2002, Niederweiser D et al, 2003)

В настоящее время в мире в год выполняется до 50-60 тысяч ТГСК, из них аллоТГСК - около 20 000, в том числе до 8 000 от неродственного донора, 30 000 ауто-ТГСК, в Европе в 2006 году выполнно 28 740 трансплантаций из них 10 504 аллогенных и 18 236 аутологичных, что составляет в ведущих странах Европы и США от 350 до 500 трансплантаций на 10 млн. населения (ЕВМТ, 2006, CIBMTR, 2006) Исходя из этих данных, расчетная потребность в различных видах трансплантаций в России равна от 5 000 до 7 500 в год

Г

!

Безрецидивная выживаемость при остром миелобластном лейкозе (OMJ1) после аллоТГСК составляет 50-70% у детей и взрослых, при остром лимфобластном лейкозе (OJIJI) - 50-60% у взрослых и у детей во второй ремиссии заболевания, что свидетельствует о высокой эффективности данного метода лечения Основными факторами, ограничивающими широкое применение различных видов трансплантации являются развитие тяжелых осложнений (инфекционные, токсические, иммунологический конфликт после аллогенной ТГСК) (Савченко В Г, 1998, Менделеева JIП и др , 2001, Zittoun R A et al, 1995, Appelbaum F R et al, 2001, Webb D К et al, 2001, Martin С et al, 2002, Lee S J et al, 2005)

Методикой проведения ТГСК владеет лишь несколько клиник на территории РФ, количество которых не достаточно для реализации полномасштабной программы оказания медицинской помощи пациентам, нуждающимся в данном виде лечения Одной из причин такого положения является необходимость соблюдения стандарта при проведении трансплантации, что определяет высокую стоимость метода По данным зарубежных клиник выполнение аллогенной ТГСК требует финансовых затрат от 120 до 400 тысяч долларов США, аутологичной ТГСК - 50 - 80 долларов США (Kline R M et al, 1998, Messori A et al, 1999, van Aghtoven M et al, 2002) В связи с этим основная масса стационаров РФ, не имея необходимых финансовых и материально-технических возможностей, прибегает к кажущимся на первых этапах менее дорогими методам лечения В конечном итоге это приводит к большим затратам ввиду их неэффективности и продолжительности В тоже время одним из критериев качества лечения пациента является осуществление необходимых лечебно-диагностических мероприятий максимально увеличивающих эффективность при минимальных финансовых затратах Зачастую, проведение лечения методом ТГСК происходит в поздней стадии заболевания после многочисленных попыток химиотерапии В тоже время, успехи современной химиотерапии, внедрение новых форм лекарственных препаратов, требуют дополнительного анализа роли и места различных вариантов ТГСК в лечении гематологических заболеваний на основании сопоставления эффективности этого метода лечения и финансовых затрат, требующихся для ее проведения, что определяет актуальность настоящего исследования

Цель исследования

Изучить финансово-экономическую эффективность различных вариантов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в лечении больных гематологическими заболеваниями Задачи исследования

1 Выполнить сравнительный анализ стоимости и эффективности применения аутологичной ТГСК у больных злокачественными заболеваниями системы крови

2 Оценить эффективность аллогенной ТГСК в зависимости от финансовых затрат и режимов кондиционирования

3 Определить влияние возникновения рецидивов и осложнений после ТГСК в течение 2-х летнего периода на стоимость лечения

4 Оценить затратную эффективность ТГСК и химиотерапии при злокачественных гематологических заболеваниях

5 Разработать способ определения минимальной стоимости ТГСК при которой может быть достигнута необходимая эффективность лечения

Основные положения выносимые на защиту

1 Выполнение трансплантации периферических стволовых клеток и стволовых клеток костного мозга не оказывает достоверного влияния на продолжительность, тяжесть и общую стоимость ТГСК

2 Общая стоимость аутологичной ТГСК ниже стоимости аллогнной.

3 Различие в стоимости аллогенной родственной и неродственной трансплантации связано с поиском неродствнного донора в международной базе данных

4 Применение миелоаблативных режимов кондиционирования увеличивает стоимость ТГСК за счет более тяжелого послеоперационного периода, однако, применение немиелоаблативных режимов может снижать эффективность применения ТГСК

5 Применение ТГСК при наличии альтернативных возможностей лечения и возможных противопоказаний к проведению ПХТ является экономически более целесообразным Научная новизна

Впервые на основе отечественного клинического материала произведено сопоставление стоимости и эффективности применения различных видов ТГСК при онкогематологических заболеваниях у детей и взрослых Выполнен анализ затратной

эффективности во всех исследуемых группах Предложена статистически обоснованная модель расчета стоимости лечения методом ТГСК, что позволит улучшить качество лечения пациентов путем обоснования объема минимального финансирования при долгосрочном планировании необходимых затрат не приводящего к снижению эффективности

Практическая значимость исследования

Данное исследование отражает высокую эффективность применения метода ТГСК при лечении гематологических и онкологических заболеваний, что позволяет говорить о необходимости более широкого внедрения данного метода лечения, кроме того, показаны экономические преимущества применения ТГСК Разработанная методика расчета стоимости ТГСК позволит обоснованно подходить к вопросу финансирования данного вида лечения и минимизировать затраты на более широкое его распространение

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на I Международном симпозиуме по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и клеточной терапии (Санкт-Петербург, 2007), Рабочем совещании руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России, ФГУ ФНКЦ гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, (Москва, 2007), 1-ой Российско-Американской конференции «Биотехнология и онкология» (Санкт-Петербург, 2005), Российско-Норвежской конференции по проблемам гматологии (Санкт-Петербург, 2003) Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу отделения химиотерапии лейкозов ДГБ №1 (Санкт-Петербург), отделения гематологии ЛОКБ, отделения гематологии для взрослых и детей гор больницы № 31, отделения гематологии гор больницы № 17 Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы

Библиографический указатель включает 290 литературных источников, из которых 41 отечественный и 249 зарубежных авторов Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и 31 таблицей

Методы исследования и характеристика пациентов

В исследование включены клинические данные 245 пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями в возрасте от 1 до 69 лет Эти больные были разделены на 2 группы Исследуемая группа (ИГ) - 209 пациентов перенесших аутологичную ТГСК, аллогенную родственную и неродственную ТГСК с 1998 по 2005 г, контрольная (КГ) - 36 пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями, котором было показано проведение ТГСК, но по организационным причинам получавших другие виды лечения

На основании историй болезни проводили анализ эффективности лечения в обеих группах и анализ стоимости лечения выше указанных пациентов (п=245) Клиническую эффективность оценивали по результатам общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости Анализ стоимости проводили на группе из 63 пациентов включенных в ИГ и 36 пациентов в КГ Выполняли оценку общей стоимости лечения при аутологичной и аллогенной родственной и неродственной ТГСК, оценку стоимости метода ТГСК при миелоаблативных и немиелоаблативнных режимах кондиционирования, отдельно определяли стоимость осложненной ТГСК и ТГСК протекавшей без осложнений На основании полученных данных выполняли сравнительный анализ стоимости и эффективности лечения в ИГ и КГ, методом оценки коэффициента затратной эффективности (Keff= Cost/Eff, где Cost - суммарные затраты, Eff - эффективность)

Полученные результаты были проанализированы с применением методов параметрической и непараметрической статистики

Основные результаты собственных исследований

Трансплантации ГСК предшествуют следующие этапы работы с трансплантатом - миелоэксфузия или аферез периферических стволовых клеток крови (ПСКК), фракционирование, криоконсервация и непосредственное введение клеток реципиенту, внутривенно, струйно/капельно

Трансплантат ГСК получали из костного мозга или периферической крови Для проведения ауто-ТГСК костный мозг (КМ) применяли у 24 (20,3%) больных, ПСКК - 94

(79,7%) больным, для поведения аллоТГСК КМ применяли у 23 (25,3%) больных, ПСКК - 68 (74,7%) больным Трансплантат от родственного донора при аллоТГСК использовали у 33 (36,3%) больных, от неродственного донора у 58 (63,7%) больных

Стоимость заготовки и инфузии гемопоэтических стволовых клеток костного мозга и периферической крови

Стоимость заготовки и инфузии ПСКК при ауто-ТГСК составила 54 700 руб Стоимость заготовки и инфузии при алло-ТГСК отличалась только ввиду отсутствия этапа криконсервирования (табл 1)

Таблица 1 Стоимость заготовки и инфузии трансплантата КМ и ПСКК (в руб)

Вид трансплантата Заготовка Фракционирование трансплантата Криоконсервация (при аутоТГСК) Инфузия ГСК Общая стоимость

Ауто ТГСК Алло ТГСК

КМ 7700 600 1300 200 9800 8500

ПСКК 53200 - 1300 200 54700 53400

Медико-экономический анализ проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Аутологичная ТГСК выполнена у 118 больных с различными гематологическими и онкологическими заболеваниями ОЛЛ - 5, ЛХ - 20, ОМЛ - 11, НХЛ - 21, множественная миелома (ММ)- 31, солидные опухоли (СО) - 7, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - 5, саркома Юинга (СЮ) - 2, рассеянный склероз (РС) - 8, другие (Др)-8

Средняя продолжительность пребывания пациента в стационаре при проведении аутоТГСК составила 71 ±6,16 сутки При расчете общей стоимости аутоТГСК показатель количества проведенных койко-дней был самой затратной частью расходов и составил 142 145±12968 руб в среднем на каждого пациента Статистически значимых различий между продолжительностью пребывания пациентов перенесших аутоТГСК в стационаре в зависимости от диагноза не установлено (р = 0,09 - 0,12)

Стоимость режимов кондиционирования при аутологнчной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток

Средние затраты на проведение режима кондиционирования при аутоТГСК составили 16 141+1744,7 руб на каждого больного перенесшего ауто-ТГСК (237±23,87 руб /кг при средней массе пациентов, равной 68 кг)

Сравнительный медико-экономический анализ аутоТГСК в зависимости от развития осложнений различного генеза

Анализ аутоТГСК в ИГ показал, что из общего числа пациентов (118 больных) аутоТГСК без сопутствующих осложнений проведены у 48 (41%) пациентов После аутоТГСК возникновение осложнений наблюдали у 70 (59%) пациентов Наиболее распространенным было развитие инфекций - у 66 (56%) больных пациентов Достаточно часто отмечали анемию и тромбоцитемию, что требовало применения инфузии гемокомпонентов у 19 (16%) пациентов Значительно реже, отмечали поражение центральной нервной системы, эндокринной и половой систем, психоэмоциональные изменения, которые носили, как правило, обратимый характер и не требовали применения дорогостоящей терапии

У 14 (12%) больных наблюдали развитие комбинированных осложнений Например, инфекции и осложнения, связанные с тромбоцитопенией, требовавшие проведение гемотрансфузий

Общая продолжительность лечения в среднем при аутоТГСК без осложнений была 60±5,2 суток, при развитии осложнений - 78±6,4 суток, то есть статистически значимо меньше на 18 суток (р = 0,006)

Средняя стоимость проведения аутоТГСК с осложнениями была на 36% выше стоимости выполнения аутоТГСК без них и составила в среднем 287 861±20953 руб (3 904±169,4 руб/сут) и 212 092±19341 руб (3 576±160,6 руб/сут) соответственно (р=0,001)

Инфекционные осложнения при проведении аутоТГСК

В ИГ инфекционные осложнения составляли 56% от всех наблюдавшихся осложнений после аутоТГСК Наиболее распространенным вариантом из них была лихорадка неясного генеза, которую наблюдали у 29 (44%) пациентов Другим часто возникавшим видом инфекционных осложнений был сепсис различной этиологии - 22

(33%) больных Бактериальный сепсис наблюдали у 15 (23%) пациентов, грибковый сепсис у 7 (11%) Специфические инфекционные осложнения такие как, бронхит, пневмония, инфекционно-геморрагический цистит протекали у 11 (17%) больных Возникновение вирусной инфекции после аутоТГСК встречали только у 3 (5%) больных Общие затраты на антибиотики для профилактики и лечения инфекционных осложнений при проведении аутоТГСК составили 18 440±1820 руб (256±21,3 руб /сут) в среднем на каждого пациента

На профилактику инфекционных осложнений после аутоТГСК было затрачено 9 873±921,3 руб (165±14,6 руб/сут) в среднем на каждого пациента Стоимость антибактериальной терапии после аутоТГСК при развитии инфекционных осложнений повышалась более чем в 2 раза и составляла 25 103±2452 руб (324±24,8 руб/сут) Общая продолжительность лечения пациентов с инфекционными осложнениями была выше на 22 койко-дня Общая стоимость аутоТГСК, протекающая с инфекционными осложнениями, была на 42 3% выше, чем стоимость аутоТГСК без инфекционных осложнений и составила 207 674+19126 руб и 295 507±22387 руб соответственно Терапия компонентами крови при аутоТГСК Осложнения, требующие гемотрансфузий, при аутоТГСК в ИГ встречали у 19 (16%) больных

На проведение трансфузиологического пособия при аутоТГСК было затрачено 24 244±3604 руб (356±69,7 руб /сут.) в среднем на каждого больного Общая стоимость применения трансфузиологического пособия не оказывала статистически значимого влияния при сравнении аутоТГСК с осложнениями и без них (р=1,2), так как нивелировалась другими видами осложнений и продолжительностью нахождения пациента в стационаре не зависящей от наличия данного вида осложнения (в первую очередь стоимостью койко-дня)

Стоимость трансфузии гемокомпонентов с целью профилактики или единичных трансфузий гемокомпонентов при незначительных отклонениях состояния больного, составила 19 639±1563 руб (245+25,7 руб /сут)

Общие затраты на гемокомпоненты при аутоПСКК были на 37% ниже, чем при аутоТКМ и составили 21 850±2430 руб (294±31,2 руб/сут) и 34 617+3221 руб

(623±64,5 руб/сут) соответственно Однако, это различие было статистически не значимо (р > 0,05)

Таким образом, средняя стоимость аутоТГСК с учетом различных осложнений составила 257 080+24672 руб (3 771±363,5 руб /сут) на каждого пациента

Вид трансплантата не оказывал влияния на продолжительность и общую стоимость лечения Средняя продолжительность лечения после аутоТКМ составила 71,7±6,23 суток, после аутоТПСКК 70,5±5,97 суток (р=0,94) Общая стоимость лечения при аутоТКМ была равна 269 052±24734 руб (4 104±426 руб/сут), при аутоТПСКК 254 317+23652 руб (3 694±343 руб /сут) (р=0,77) Эффективность применения аутоТГСК Общая 2-х летняя выживаемость при проведении аутоТГСК в ИГ была 68,6%, 2-х летняя БСВ в ИГ после аутоТГСК составила 48,3%

Эффективность каждого вида лечения отражает показатель кумулятивного эффекта, который вычисляли путем соотношения БСВ к OB Эффективность лечения и кумулятивный эффект находятся в прямой корреляционной зависимости При аутоТГСК кумулятивный эффект составил 70,4%.

Медико-экономический анализ проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Алло-ТГСК в ИГ применяли для лечения пациентов со следующими диагнозами ОЛЛ, 1-2 ремиссия - 47 больных, OMJI, 1-2 ремиссия - 22 больной, XMJI - 12 больных, МДС - 2 больных, HXJI, высокой степени злокачественности - 4 больных, JIX, резистентное течение - 4 больных

АллоТГСК от неродственного донора проведена 58 больным, от родственного донора - 33 больным

Средняя продолжительность пребывания пациентов в стационаре составила 83±6,01 койко-дня, в том числе при родственной аллоТГСК - 79±5,35 койко-день, при неродственной аллоТГСК - 87±6,48 койко-дней Длительность пребывания пациентов в стационаре при аллоТГСК была в среднем на 12±0,83 суток больше, чем при аутоТГСК Затраты на койко-день равны 169 309±13207 руб в среднем на каждого больного

Средняя стоимость лечения при проведении аллоТГСК составила 874 362±85629 руб (10 634±823 руб/сут), неродственной аллоТГСК - 1 118 431 ±98367 руб

(13 960±1233 руб/сут), родственной аллоТГСК - 687 722±57634 руб (8 090±735 руб /сут) (р= 0,0007)

Различие в стоимости между родственной и неродственной аллоТГСК связано с процедурой поиска неродственного донора в международной базе данных доноров костного мозга, который составляет 510 000 руб (или 15 000 евро)

Наиболее затратным при аллоТГСК было лечение постгрансплантационных осложнений На антибактериальную и сопутствующую терапию, парентеральное питание в среднем было затрачено 398 064±38457 руб (4 411+409 руб/сут), на трансфузиологическое пособие 42 660±6207 руб (520+76,2 руб /сут) Довольно большую долю затрат составляло лабораторное обследование - 43 944±3704 руб (525±32,6 руб /сут)

В среднем на проведение режима кондиционирования при аллоТГСК было затрачено 28 373+4550 руб

Режимы кондиционирования, применявшиеся при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

При проведении аллоТГСК в ИГ у 52 больных применяли миелоаблативный режим кондиционирования (МРК), режим кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы (РКСИД) - у 39 больных Как правило, РКСИД применяли для пациентов в более тяжелом соматическом состоянии и возрастом старше 45 лет

Средняя продолжительность нахождения пациентов в стационаре при РКСИД была на 17±1,12 суток меньше и составила при МРК - 91±7,34 сут, при РКСИД - 74±5,21 сут (р=0,006)

Средняя стоимость аллоТГСК при РКСИД составила 576 305+59352 руб (8 317±852 руб/сут), при МРК - 1 045 502+98634 руб (11 787±1321 руб/сут) соответственно (р=0,0029)

По результатам исследования стоимость МРК в ИГ при аллоТГСК колебалась от 132 руб/кг до 584 руб/кг, в среднем составила 22 060+3247 руб (387±42,6 руб/кг) При РКСИД стоимость режимов кондиционирования составляла от 524 руб /кг до 1120 руб/кг, в среднем 51 142±5726руб (856±87,8 руб/кг)

Медико-экономический анализ осложнений аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток

В ИГ только 6% аллоТГСК (5 пациентов) протекали без каких либо осложнений, в этих случаях продолжительность нахождения в стационаре была около 65 суток, общая стоимость аллоТГСК составила от 497 974 руб (7 661 руб/сут) до 926 258 руб (13 621 руб/сут) Остальные 94% аллоТГСК (86 пациентов) протекали с возникновением различных осложнений Из наиболее частых осложнений наблюдали острую РТПХ - 51 (56%) больных, осложнения, требующие терапии гемокомпонентами - 55 (60%) больных, инфекционные осложнения встречались в 58 (64%) больных Общая продолжительность нахождения пациента в стационаре при развитии осложнений при аллоТГСК составила в среднем 85,5±6,94 суток, средняя стоимость была равна 874 601±88436 руб (10 480±1672 рубУсут)

Основными факторами, влияющими на стоимость аллоТГСК, были инфекционные осложнения и необходимость длительной терапии гемокомпонентами Однако влияние на общую стоимость аллоТГСК трансфузиологического пособия не была статистически значимой (р=0,8) Непосредственно стоимость трансфузиологического пособия при осложненной аллоТГСК была в 3,9 раза выше В среднем на каждого пациента на трансфузиологическое пособие при аллоТГСК было затрачено 43 660±6207 руб (528±77,2 руб /сут)

Наличие инфекционных осложнений увеличивало продолжительность нахождения в стационаре на 20 дней (р=0,09) и составило 74+5,68 сут в случае отсутствия инфекции и94±7,11сут при наличии инфекционных осложнений Средняя стоимость аллоТГСК при развитии инфекционных осложнений увеличивалась на 79% и была равна 614 701+57638 руб(8 514±764 руб/сут) и 1 100 946+123472 руб (12 285±1379 руб /сут) соответственно (р=0,0016) Непосредственно на антибактериальные препараты при аллоТГСК затрачено 102 542±9364 руб (1 140±118 руб /сут) В целом на лечение инфекционных осложнений потрачено

157 607±16473 руб (1 723±183 руб/сут), на профилактику этого осложнения 47 478±5725 руб (594±60,2 руб/сут)

Медико-экономический анализ лечения и профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» при аллогеной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

АллоТГСК в ИГ протекала с возникновением острой РТПХ у 51 (56%) больных, острая РТПХ 1-2 степени у 30 (58,8%) пациентов, острая РТПХ 3-4 степени у 21(41%) пациентов Средняя продолжительность пребывания в стационаре при острой РТПХ 0 степени была 68+4,36 сут, при острой РТПХ 1-2 степени - 92±6,87 сут, при РТПХ 3-4 степени - 97±7,05 сут Двух-летняя ОВ после аллоТГСК у пациентов вне зависимости от возраста, диагноза и стадии заболевания при острой РТПХ 0 степени составила 36,5%, при острой РТПХ 1-4 степени была равна 25%

В среднем затраты на лечение и профилактику острой РТПХ составили 559 018±52476 руб (10 983±953 руб/кг) Профилактика острой РТПХ потребовала затрат 244 160+23651 руб (4797±413 руб/кг), стоимость лечения острой РТПХ, 1-2 степени - 525 604+50267 руб (11 101±789 руб /кг), острой РТПХ, 3-4 степени -733 154±74348 руб (16 257+1745 руб/кг) Общая стоимость аллоТГСК при острой РТПХ, 1-2 степени увеличивалась на 52%, при острой РТПХ, 3-4 степени на 96% по сравнению с пациентами без развития острой РТПХ и составила при 0 степени -558 382+46737 руб (8 334±785 руб/сут), при острой РТПХ, 1-2 степени -848 155+76385 руб (9 219+821 руб/сут), при острой РТПХ, 3-4 степени -1 093 369±98526 руб (11 632+1067 руб /сут) (р= 0,003)

Медико-экономический анализ применения аллоТГСК при миелоаблативных и немиелоаблативных режимах кондиционирования

Общая стоимость аллоТГСК при МРК была на 81% выше по сравнению с РКСИД По показателям затратной эффективности, можно говорить о небольшом преимуществе аллоТГСК с немиелоаблативными режимами кондиционирования Коэффициент затратной эффективности составил 20150 и 23761 при миелоаблативных и немиелоаблативных режимах кондиционирования соответственно На основании данного исследования убедительного не показано преимущество одного из видов режима кондиционирования Однако, аллоТГСК с РКСИД, обладая более низкой стоимостью, может находиться ниже условно допустимой границы эффективности В связи с этим, следует подчеркнуть, что к выбору режима кондиционирования следует

подходить с особым вниманием, на основании индивидуальных клинических данных больного

При сравнении эффективность аллоТГСК при немиелоаблативных режимах была ниже, 2-х летняя общая выживаемость пациентов составила 28,6%, при

миелоаблативных режимах кондиционирования - 44%

Эффективность применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Оценку эффективности аллоТГСК проводили аналогично оценке эффективности при аутоТГСК путем вычисления 2-х летней общей и бессобытийной выживаемости Общая 2-х летняя выживаемость при аллоТГСК составила 37%, бессобытийная 2-х летняя выживаемость равна 28,3%

Расчет кумулятивного эффекта производили также как при аутоТГСК, который составил 76,5% Практически полное соответствие кумулятивного эффекта применения аутоТГСК и аллоТГСК показало отсутствие влияния на эффективность применения метода лечения от варианта ТГСК Это свидетельствует, что исход любого вида ТГСК (аутологичной или аллогенной) зависит только от общего состояния пациента, диагноза, стадии заболевания и тяжести возникающих осложнений

Статистическое обоснование стоимости трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Общая себестоимость ТГСК

Выражение общей стоимости ТГСК выглядит следующим образом

Соо111=Собс^С[</д^ГЧСуТ+СТрансф*Г^Сут+Сконд+СПрепар*1^Су--г+(Споиск донора) (О

Собс - стоимость лабораторного обследования, которое проводится при нахождении пациента в клинике Величина зависящая от характера заболевания и продолжительности нахождения пациента в стационаре

Ск/д - стоимость нахождения пациента в условиях стационара в течение 1-го к/д Это величина фиксированная и рассчитывается статистическими отделами стационаров

Г^ут - длительность нахождения пациента в стационаре Эта величина, будет зависеть от тяжести заболевания и наличия осложнений

Странсф - стоимость трансфузиологического пособия в сутки Эта величина, также зависит от тяжести заболевания и наличия осложнений требующих гемотрансфузий Сковд - стоимость режима кондиционирования Сконд - величина фиксированная

Спрепар стоимость медикаментов в сутки Будет зависеть от тяжести течения заболевания

Синфуз - стоимость заготовки и инфузии КМ или ПСК Величина фиксированная СПоиск донора - стоимость следует учитывать только при неродственной аллогенной ТГСК, соответствует стоимости поиска в международном регистре доноров Статистический анализ исследуемых переменных

На первом этапе был проведен анализ неслучайного различия центральных тенденций непрерывных переменных выражения (1) В табл 2 приведены непрерывные параметры, которые выявили значимое различие в группах, сформированных по значению статуса пациента.

Таблица 21 Статистическая значимость предикторов стоимости влияющих на исход ТГСК

Предиктор Общая стоимость Стоимость трансф пособия Стоимость трансф пособия в ПЛ7Т1У1Я Стоимость кондиц. на кг Общая стоимость кондиц Стоимость препаратов Стоимость препаратов в сутки

Статистическая значимость р =0,002 р =0,01 р =0,003 р =0,05 р =0,047 р =0,009 р =0,007

Далее были проанализированы клинические непрерывные и категориальные параметры влияющие на эффективность ТГСК Статистически значимое влияние на исход ТГСК оказывали

• вид ТГСК - аутологичная или аллогенная (р=0,002),

• наличие рецидива или прогрессии (р=0,048),

• наличие трансфузиологических осложнений (р=0,003),

• вид режима кондиционирования - миело или немиелоаблативный (р=0,023) Выполненный разведочный анализ позволяет сформировать группу непрерывных и

категориальных переменных, которые могут быть использованы в качестве предикторов при построении регрессионной модели статуса пациента в зависимости от клинических и стоимостных параметров

Регрессионная модель статуса пациента после ТГСК

Построение регрессионной модели с зависимой переменной, имеющей вид дихотомической категориальной переменной и независимыми переменными,

представленными в предыдущем разделе, приводит к необходимости использовать логистическую регрессию Логистическая регрессия связывает вероятность наступления события (одного из событий переменной исход заболевания) с независимыми переменными (предикторами), влияние которых выявлено в предыдущем разделе Поскольку зависимая переменная оценивается вероятностной мерой, а независимые переменные включают категориальные и непрерывные параметры, необходимо выполнить функциональное преобразование независимых переменных к интервалу 0-1 Указанное функциональное преобразование выполняется функцией (2)

/>=_!_

1+е~* ■ <2>

которая называется логистической, с параметром Z

Параметр Z=Bi Xi +/?2А'2+йзХз+Д4 A^+fl5X5 связывает независимые переменные (предикторы)

С помощью статистического пакета SPSS, используя пошаговые варианты логистической регрессии на включение и исключение параметров из модели и применение критерия Вальда была получена модель со следующими параметрами (табл 3)

Таблица 3 Выявленные переменные в уравнении расчета стоимости ТГСК

Шаг регрес сии Предиктор Весовой коэффициент В Стдандартн ошибка Стат значимость

8 Стоимость трансфузиологического пособия -6,027* 105 <0,001 0,086

Стоимость трансфузиологического пособия в сутки 0,0095 0,004 0,014

Стоимость медикаментов 3,513*10 ь <0,001 0,044

Режим кондиционирования -2,159 0,752 0,004

Наличие рецидива -2,059 0,862 0,017

В соответствии с выражением (2) параметр

^-6,027*10"5*Х1+0,0095*Х2+3,513*10 6*Х3-2,159*Х4-2,059*Х5 (3) В выражение (3) входят

Х1 - общая стоимость трансфузиологического пособия Х2 - стоимость трансфузиологического пособия в сутки Х3 - стоимость медикаментов Х4- режим кондиционирования Х4=0 при немиелоаблативном режиме кондиционирования, Х4=1 при миелоаблативном режиме кондиционирования, Х5 - рецидив перед ТГСК Хз=0 при отсутствии рецидива перед ТГСК, Хз=1 при наличии рецидива В связи с тем, что общая стоимость трансфузиологического пособия получена путем умножения стоимости трансфузиологического пособия в сутки на количество койко-дней, Х1=Х2*Мсуг Тогда выражение (3) принимает вид

г=-б,027* 10 5*Х2*^ут+0,0095*Х2+3,513* 10"6*Хз-2,159*Х4-2,059*Х5 (4) Использование регрессионной модели в стоимостном анализе Значения параметров, связанных со статусом, следует получить из регрессионной модели Логистическая функция (2) принимает значение 0,5 при 2=й. Это значение соответствует ситуации, когда статус пациента определяется с вероятностью 0,5 Для получения более определенного прогноза должно выполняться условие 7>0 или Z<0 в зависимости от искомого значения статуса

Примем 2=0 как значение для поиска минимальных затрат на ТГСК Тогда из выражения (4) получим

-6,027*105*Х2*^ут+0,0095*Х2+3,513*10-6*Хз=-2,159*Х4-2,059*Х5 (5)

В левой части уравнения находятся стоимостные параметры, а в правой клинические

Для различных вариантов терапии (к), которые задаются правой частью уравнения

к= 2,159*Х4+2,059*Х5,

значения стоимостных параметров Хь Хз приведены в табл 4

Таблица 4 Варианты вычисления параметра к

Х4 К

О(РКСИДЖМРК) 0(рем), 1(рцд)

1 0 0 0

2 0 1 2,159

3 1 0 2,059

4 1 1 4,218

Используя данные значений к и задав медиану для Х2 или Хз можно вычислить минимальные значения стоимостей, зависящих от статуса, при которых больные будут живы с вероятностью 0,5 (т е 50%)

Возможны два варианта вычисления

1 Задается медиана Х2 (медиана стоимости трансфузиологического пособия в сутки при известных клинических параметрах), а второй параметр вычисляется как

_ - к + 6,027 * 10"5 * Х2 * - 0,0095 * Х2 3 3,513 *10"6

2 Задается медиана Х3 (т е медиана общей стоимости препаратов) а второй параметр вычисляется как

_ -к-3,513*10^ *Х, 2~~ - 6,027 * 10"5 * АгС1т +0,0095

Стоимость сопроводительной терапии является наиболее дорогостоящей частью при проведении ТГСК, поэтому расчет Хз представляет первостепенный интерес. Результаты вычисления представлены в табл 5 и 6

Таблица 5 Варианты вычисления значений Х2 и Х3

х4 Х5 К Стоимостные параметры

0(РКСИД)1(МРК) 0(рем), Крод) Х2 заданное значение (медиана) вычисленное значение

0 0 0 164 240 914

0 1 2,159 214 314 896

1 0 2,059 201 280 497

1 1 4,218 332 741458

Таблица 6 Реальные и расчетные статистически значимые стоимотные показатели

применения ТГСК

Пара метры Стоимостные параметры Медиана Мини мум Максим ум Расчетные 1 значения

11 Стоимость трансфузиологического пособия в сутки 270,5 95 2328 770

Общая стоимость медикаментов 135101 10920 1102784 741458

10 Стоимость трансфузиологического Пособия в сутки 201 144 488 363

Общая стоимость медикаментов 200321 53120 309100 280497

01 Стоимость трансфузиологического пособия в сутки 332 131 2436 267

Общая стоимость медикаментов 239870 6430 457320 314 896

00 Стоимость трансфузиологического пособия в сутки 447 154 829 156

Общая стоимость медикаментов 228555 127846 298780 240 914

Результаты приведенные в таблице 6 позволяют сравнить вычисленные значения со значениями, полученными в ходе расчета стоимости лечения больных в ИГ (рис. 1).

1200000

ч

1000000

о О

г

л

§ 600000

800000

200000

400000

0

(— Минимум Максимум > Расчетные

Медиана

11

10

01

00

Клинические параметры

Рисунок 1. Сопоставление минимального, максимального, медианного и расчетного уровней общей стоимости медикаментов при ТГСК для различных клинических проявлений заболевания

Данный рисунок показывает, что при всех вариантах происходило недостаточное финансирование лечения 50% больных, т.к. расчетное значение выше медианы. В ИГ только в случаях проведения ТГСК при немиелоаблативном режиме кондиционирования и проведении ТГСК в ремиссии финансирование было близко к достаточному.

Расчет минимально эффективной стоимости ТГСК

Исходя из выражения (1) становится возможным подсчет минимальной стоимости ТГСК при статистически значимых клинических параметрах, при которой эффективность ее применения будет равна 50%. При расчете статистически не влияющих на исход параметров принимались медианы этих параметров. В результате подсчета минимальная стоимость ТГСК, при которой возможно достижение 50% выживаемости при немиелоаблативном режиме кондиционирования и отсутствии рецидива составила 446 154 рублей, а неродственная аллоТГСК 954 154 руб., при немиелоаблативном режиме и проведении ТГСК в рецидиве - 528 239 руб., неродственная аллоТГСК - 1 038 239 руб., при миелоаблативном режиме и отсутствии рецидива - 500 848 руб., неродственная аллоТГСК - 1010 848 руб., при миелоаблативном режиме и наличии рецидива -

991 520 руб , неродственная аллоТГСК - 1 501 520 руб Средняя минимально-эффективная стоимость ТГСК составила 616 690 руб неродственной аллоТГСК 1 126 190 руб Медико-экономический анализ лечения больных в контрольной группе В контрольную группу (КГ) вошли 36 пациентов, получавших ПХТ со следующими диагнозами, острый лейкоз - 10 больных, неходжкинские лимфомы - 12, миеломная болезнь - 4, апластическая анемия - 4, хронические лейкозы - 3, миелодиспластический синдром - 3

В структуре стоимости лечения в КГ наиболее затратной оказалась поддерживающая терапия, высокая стоимость которой была обусловлена необходимостью постоянного применения схем поддерживающей терапии на протяжении всего периода наблюдения с момента постановки диагноза Средняя стоимость поддерживающей терапии составляла 160 083±8220 руб в год, и общая стоимость поддерживающей терапии составила в среднем 676 156+70383 руб на каждого пациента, при средней продолжительности наблюдения в группе 4,6±0,21 лет

Далее по количеству затрат были расходы на пребывание пациента в стационаре Средняя продолжительность за все время наблюдения составляла 92±5,94 сут (23±3,2 сут в год) - 109 920±8408 руб (27 600+2164 руб. в год), при стоимости нахождения в общей палате 1000 руб в сутки

Наименее дорогим было обследование - в среднем 23 937±1895 руб , 5 204+295,5 руб. в год, 260±10,83 руб в сутки

Таким образом, общая средняя стоимость лечения в контрольной группе составила 893 665±81601 руб, 215 150±11815 руб в год, 532+51,4 руб/сут на пациента за время наблюдения При этом стоимость госпитального периода была 200 172±20389 руб , что равняется 43 516±4396 руб в год, 2 175+243,9 руб в сутки

Для оценки эффективности лечения в КГ была взята общая 2-х летняя выживаемость и бессобытийная выживаемость за 2-х летний период, событием считалось возникновение рецидива, общее ухудшение состояния связанное с основным заболеванием требующее госпитализации, назначение повторных курсов ПХТ, смерть больного После расчета общая 2-х летняя выживаемость в КГ составила 77,8%, бессобытийная 2-х летняя выживаемость составила 6,3% Кумулятивный эффект лечения рассчитывался как доля 2-х летней 6ecco6biraqHoñ в общей 2-х летней выживаемости и составил 8,1%

Сравнительный медико-экономический анализ применения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и полихимиотерапии при онкогематологических заболеваниях

Средняя сравнительная стоимость лечения в ИГ (ТГСК) и в КГ (ПХТ) приведена в таблице (Таб 7)

Таблица 7 Стоимость разных видов лечения онкогематологических заболеваний

Вид лечения Средняя Средняя общая Средняя

продолжительность стоимость ТГСК стоимость

лечения (сут.) (руб.) лечения в сутки (руб.)

ТГСК(все виды) 77±4,46 547762+56507 6978+568,6

АутоТГСК 71±6,16 257080±24672 3771±363,5

АллоТГСК 83±6,01 874362+85629 10634+823

Неродств аллоТГСК 87 ±6,48 1118431+98367 13960±1233

Родствен аллоТГСК 79±5,35 687722+57634 8090+735

ПХТ (госпитализация) 92±5,94 200 172±20389 2 175±243,9

ПХТ (Общее лечение) - 893 665+81601 532±51,4

Таблица 8 Эффективность различных методов лечения

Вид лечения 2-х летняя общая 2-х летняя Кумулятивный

выживаемость % бессобытийная выживаемость % эффект %

ТГСК (все виды) 52,8 38,3 73,45

аутоТГСК 68,6 48,3 70,4

аллоТГСК 37 28,3 76,5

ПХТ 77,8 6,3 8,1

После расчета К,^ для разных видов лечения составил (Табл 9) Таблица 9 Коэффициенты стоимость-эффект для разных видов лечения

Вид лечения Ксгг

ТГСК (все виды) 7458

аутоТГСК 3652

аллоТГСК 11430

ПХТ 110329

1 ПХТ ✓ АллоТГСК 1 /

1 ✓ 1 ✓ 1 ✓

1 ✓ | / 1 У

1 ^' ^^тгск

1 /» I у ^^^

1 / ^^^ 1 ** ^^^ I / ^^^

1 ✓ ' ^^ ^--АутоТПЖ

1 / ^^ ... — "" "" " 1 ^^^ I ^ ^^^ —

0 I / ^^^ „ — 1 —

0 10 203040 50 60 70 10 90

Эффект %

Рисунок 2 Графическое выражение затратной эффективности методов лечения онкогематологических заболеваний

Из рис 2 видно, что применение ПХТ в лечении исследуемых больных обладало недопустимо низкой эффективностью при недопустимо высокой общей стоимости лечения Применение ТГСК обладает высокой эффективностью при допустимой стоимости лечения АутоТГСК имеет наиболее низкую стоимость и высокую эффективность применения Применение аллоТГСК и ПХТ обладает сопоставимой стоимостью, однако, применение аллоТГСК является существенно более эффективным методом лечения В связи с этим, на основании изученных данных можно говорить, что применение ТГСК более целесообразно с медико-экономической точки зрения по сравнению с ПХТ

ВЫВОДЫ

1 Выполнение аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток из различных источников гемопоэтических клеток (КМ или ПСКК) не оказывало влияния на продолжительность и общую стоимость лечения Средняя стоимость аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с осложнениями равна 287 861±20953 руб , что на 36% выше стоимости без осложнений (212 092± 19341 руб ) (р=0,006)

2 Общие затраты на гемокомпаненты при аутологичной трансплантации стволовых периферических стволовых клеток равны 21 850±2430 руб, что на 37% ниже, чем при аутологичной трансплантации костного мозга (р> 0,05), при этом средняя стоимость трансфузиологического пособия при трансплантации с осложнениями не оказывает статистически значимого влияния (р=1,2) на общую стоимость лечения, так как нивелируется затратами на коррегирование других осложнений

3 Средняя стоимость родственной аллогенной трансплантации равна 687 722±57634 руб , что ниже по сравнению с неродственной трансплантацией (1 118 431 ±98367 руб) (р= 0,0007), различие связано с процедурой поиска неродственного донора в международной базе данных

4 Стоимость аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с миелоаблативными режимами кондиционирования составляет 1 045 502+98634 руб , что на 81% выше по сравнению с немиелоаблативными режимами кондиционирования (576 305±59352 руб ) (р=0,0029), различие в стоимости связано с меньшим количеством выявленных после трансплантации осложнений Однако немиелоаблативные режимы кондиционирования, обладая низкой стоимостью, могут находиться ниже условно допустимой границы эффективности, 2-х летняя общая выживаемость составила 28,6% и 44% при немиелоаблативных и миелоаблативных режимах кондиционирования соответственно

5 Общая стоимость аллогенной трансплантации при развитии острой реакции «трансплантат против хозяина» I-II степени составляет 848 155+76385 руб, при III-IV степени 1 093 369±98526 руб (р=0,003), что на 52%, на 96% соответственно выше стоимости трансплантации при отсутствии этого осложнения Таким образом профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» имеет 3,8 кратное экономическое преимущество

6 На основе данного исследования разработана методика расчета минимально допустимой стоимости ТГСК, при которой возможно достижение 50% эффективности

7 При сравнении эффективности химиотерапии без или с ТГСК у пациентов с прогностически неблагоприятными вариантами гемобластозов, применение ТГСК является экономически более целесообразным

Практические рекомендации

Для повышения качества лечения больных с прогностически неблагоприятными вариантами гемобластозов применение ТГСК будет наиболее оптимальным методом с медико-экономической точки зрения

Выбор режима кондиционирования необходимо производить на основе тщательного анализа клинической ситуации и общего состояния больного перед ТГСК, т к применение режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз может снижать эффективность ТГСК, а ТГСК с применением миелоаблативных режимов протекает с большим количеством осложнений и обладает более высокой стоиомстью

Применение представленной модели логистической регрессии позволяет оценить необходимые затраты на проведение ТГСК при различных клинических ситуациях и с использованием различных режимов кондиционирования

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Багге Д А «Медицинские и экономические аспекты применения метода трансплантации гемопоэтических стволовых клеток» // Материалы Российско-американской конференции гематологов, С-Петербург, 21-23 июня 2006 г стр 66-68

2 Багге Д А , Ганапиев А А , Афанасьев Б В «Медико-экономические аспекты применения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток» // Ученые записки СПбГМУ им акад ИП Павлова №4, 2006, стр 21-25

3 Багге Д А , Ганапиев А А «Современные метолы лечения онкогематологических больных»//Ученые записки СПбГМУ им акад ИП Павлова №3,2006, стр 9-13

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛГ - антилимфоцитарный глобулин аллоТГСК — аллогенная ТГСК аутоТГСК — аутологичная ТГСК БРВ- безрецидивная выживаемость БСВ - бессобытийная выживаемость ГСК - гемопоэтические стволовые клетки ИГ - исследуемая группа К/д - койко-день КГ - контрольная группа КМ - костный мозг

МРК - миелоаблативный режим кондиционирования ОВ — общая выживаемость ПСКК - периферические стволовые клетки ПХТ- полихимиотерапия

РКСИД - режим кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы РТПХ - реакции «трансплантат против хозяина» ТКМ — трансплантация костного мозга

ТПСКК - трансплантация периферических стволовых клеток крови

 
 

Оглавление диссертации Багге, Дмитрий Александрович :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Режимы кондиционирования.

2.2. Профилактика острой РТПХ.

2.3. Профилактика инфекционных осложнений.

2.4. Диагностика осложнений периода после ТГСК.

2.5. Методы исследования

Глава 3. МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОВЕДЕНИЯ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК.

3.1. Оценка стоимости заготовки и введения трансплантата при аутологичной ТГСК.

3.1.1. Стоимость заготовки и инфузии гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.

3.1.2. Стоимость заготовки и.инфузии периферических стволовых клеток крови.

3.2. Оценка стоимости лабораторного, инструментального и консультативного обследования пациента

3.3. Стоимость режимов кондиционирования при аутологичной ТГСК.

3.4. Сравнительный медико-экономический анализ аутологичной ТГСК в зависимости от развития осложнений

3.4.1. Инфекционные осложнения при аутологичной ТГСК.

3.4.2. Терапия компонентами крови при аутологичной ТГСК.

3.5. Эффективность аутологичной ТГСК.

Глава 4. МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК.

4.1. Заготовка трансплантата при аллогенной ТТСК.

4.2. Режимы кондиционирования при аллогенной ТГСК.

4.3. Медико-экономический анализ осложнений аллогенной ТГСК

4.4. Медико-экономический анализ лечения и профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина».

4.5. Медико-экономический анализ аллогенной ТГСК при миелоаблативных и режимах кондиционирования со сниженной интенсивностью доз

4.6. Эффективность аллогенной ТГСК.

Глава 5. СТАТИСТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

СТОИМОСТИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК. ОБЩАЯ СЕБЕСТОИМОСТЬ ТГСК.

5.1. Статистический анализ исследуемых переменных.

5.2. Регрессионная модель состояния пациента после ТГСК.

5.3. Использование регрессионной модели в анализе стоимости.

5.4. Расчет минимально эффективной стоимости ТГСК.

Глава 6. МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОМОЩЬЮ

ХИМИОТЕРАПИИ (КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА).

6.1. Схемы полихимиотерапии в контрольной группе.

6.2. Анализ стоимости лечения в контрольной группе.

6.3. Эффективность лечения в контрольной группе.

Глава 7. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

И ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПРИ

ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

 
 

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Багге, Дмитрий Александрович, автореферат

является необходимость соблюдения стандарта при проведении трансплантации, что определяет высокую стоимость метода. По данным зарубежных клиник выполнение аллогенной ТГСК требует финансовых затрат от 120 - 400 тысяч долларов США, аутологичной ТГСК - 50 - 80 долларов США (Kline R.M. et. al., 1998; van Aghtoven M. et. al., 2002; Messori A. et. al., 1999). В настоящий момент финансирование ТГСК в РФ осуществляется за счет средств федерального бюджета в счет квот на высокотехнологичные методы лечения в размере около 900 000 руб. Тем не менее, основная масса стационаров РФ, не имея необходимых финансовых и материально-технических возможностей, прибегает к кажущимся на первых этапах менее дорогими методам лечения. В конечном итоге это приводит к большим затратам ввиду их неэффективности и продолжительности. Зачастую, проведение лечения методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток происходит в поздней стадии заболевания после многочисленных попыток химиотерапии. В тоже время, успехи современной химиотерапии, внедрение новых форм лекарственных препаратов, требуют дополнительного анализа роли и места различных вариантов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в лечении гематологических заболеваний на основании сопоставления эффективности этого метода лечения и финансовых затрат, требующихся для её проведения, что определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить финансово-экономическую эффективность различных вариантов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в лечении больных гематологическими заболеваниями.

Задачи исследования 1. Выполнить сравнительный анализ стоимости и эффективности применения аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных злокачественными заболеваниями системы крови.

2. Оценить эффективность аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в зависимости от финансовых затрат и режимов кондиционирования.

3. Определить влияние возникновения рецидивов и осложнений после трансплантации стволовых гемопоэтических в течение 2-х летнего периода на стоимость лечения.

4. Оценить затратную эффективность трансплантации стволовых гемопоэтических клеток и химиотерапии при злокачественных гематологических заболеваниях.

5. Разработать способ определения необходимой стоимости трансплантации стволовых гемопоэтических клеток при допустимой эффективности. Основные положения, выносимые на защиту

1. Выполнение трансплантации периферических стволовых клеток и стволовых клеток костного мозга не оказывает достоверного влияния на продолжительность, тяжесть и общую стоимость ТГСК.

2. Общая стоимость аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ниже стоимости аллогнной.

3. Различие в стоимости аллогенной родственной и неродственной трансплантации связано с поиском неродственного донора в международной базе данных.

4. Применение миелоаблативных режимов кондиционирования увеличивает стоимость ТГСК за счет более тяжелого послеоперационного периода, однако, применение немиелоаблативных режимов может снижать эффективность применения ТГСК.

5. Применение ТГСК при наличии альтернативных возможностей лечения и возможных противопоказаний к проведению ПХТ является экономически более целесообразным.

Научная новизна

Впервые на основе отечественного клинического материала произведено сопоставление стоимости и эффективности применения различных видов

ТГСК при онкогематологических заболеваниях у детей и взрослых. Выполнен анализ затратной эффективности во всех исследуемых группах. Предложена статистически обоснованная модель расчета стоимости лечения методом ТГСК, что позволит улучшить качество лечения пациентов путем обоснования объема минимального финансирования при долгосрочном планировании необходимых затрат не приводящего к снижению эффективности.

Практическая значимость исследования

Данное исследование отражает высокую эффективность применения метода ТГСК при лечении гематологических и онкологических заболеваний, что позволяет говорить о возможности более широкого внедрения данного метода лечения, кроме того, показаны экономические преимущества применения ТГСК. Разработанная методика расчета стоимости ТГСК позволит обоснованно подходить к вопросу финансирования данного вида лечения и минимизировать затраты на более широкое его распространение.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на I Международном симпозиуме по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и клеточной терапии (Санкт-Петербург, 2007, 1-ой Российско-Американской конференции «Биотехнология и онкология» (Санкт-Петербург, 2005), Российско-Норвежская конференция по проблемам гематологии (Санкт-Петербург, 2003), опубликованы в журнале «Ученые записки Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета» №4, стр. 21-25, 2006, №3, стр. 9-13, 2006.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу отделения химиотерапии лейкозов ДГБ №1 (Санкт-Петербург), отделения гематологии ЛОКБ, отделения гематологии для взрослых и детей гор. больницы №31, отделения гематологии гор. больницы № 17.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы. Библиографический указатель включает 290 литературных источников, из которых 41 отечественный и 249 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками и 31 таблицей.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Медико-экономические аспекты применения метода трансплантации гемопоэтических клеток"

ВЫВОДЫ

1. Выполнение аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток из различных источников гемопоэтических клеток (КМ или ПСКК) не оказывало влияния на продолжительность и общую стоимость лечения. Средняя стоимость аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с осложнениями равна 287 861±20953 руб., что на 36% выше стоимости без осложнений (212 092±19341 руб.) (р=0,006).

2. Общие затраты на гемокомпаненты при аутологичной трансплантации стволовых периферических стволовых клеток равны 21 850±2430 руб., что на 37% ниже, чем при аутологичной трансплантации костного мозга (р> 0,05), при этом средняя стоимость трансфузиологического пособия при трансплантации с осложнениями не оказывает статистически значимого влияния (р=1,2) на общую стоимость лечения, так как нивелируется затратами на коррегирование других осложнений.

3. Средняя стоимость родственной аллогенной трансплантации равна 687 722±57634 руб., что ниже по сравнению с неродственной трансплантацией (1 118 431±98367 руб.) (р= 0,0007), различие связано с процедурой поиска неродственного донора в международной базе данных.

4. Стоимость аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с миелоаблативными режимами кондиционирования составляет 1 045 502±98634 руб., что на 81% выше по сравнению с немиелоаблативными режимами кондиционирования (576 305±59352 руб.) (р=0,0029), различие в стоимости связано с меньшим количеством выявленных после трансплантации осложнений. Однако немиелоаблативные режимы кондиционирования, обладая низкой стоимостью, могут находиться ниже условно допустимой границы эффективности, 2-х летняя общая выживаемость составила 28,6% и 44% при немиелоаблативных и миелоаблативных режимах кондиционирования соответственно.

5. Общая стоимость аллогенной трансплантации при развитии острой реакции «трансплантат против хозяина» 1-Й степени составляет 848 155±76385 руб., при Ш-1У степени 1 093 369±98526 руб. (р=0,003), что на 52%), на 96% соответственно выше стоимости трансплантации при отсутствии этого осложнения. Таким образом профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» имеет 3,8 кратное экономическое преимущество.

6. На основе данного исследования разработана методика расчета минимально допустимой стоимости ТГСК, при которой возможно достижение 50% эффективности.

7. При сравнении эффективности химиотерапии без или с ТГСК у пациентов с прогностически неблагоприятными вариантами гемобластозов, применение ТГСК является экономически более целесообразным.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Багге, Дмитрий Александрович

1. Абдулкадыров K.M., Ушакова Е.А., Монахенко И.В., Бурмистрова Е.В. Трансплантация аутологичного костного мозга в лечении острого лейкоза//клинич. медицина 1986. -Т.64, № 1. - С.7-13.

2. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека: физиология и патология. Л. : Наука, 1985. - 204 с.

3. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные стволовые клетки человека.//Л., Наука.-1985.- С.202.

4. Афанасьев Б.В., Забелина Т.С., Зубаровская Л.С. и др. Методика пересадки кроветворных периферических клеток в клинике : Методическое пособие для врачей-онкологов, гематологов и науч. Работниковю СПб., 1996. - 14 с.

5. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Цисская К.О. и др. Результаты трансплантации гемопоэтических предшественников у детей в России и Белоруссии по данным отчета рабочей группы по трансплантации у детей // Педиатрия. 1997. - № 4. - С.12-17.

6. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Шмидт А.В., Забелина Т.С. Опыт применения цефоперазона у онкологических больных после трансплантации костного мозга // Антибиотики и химиотерапия. — 1992. Т.37, № 8. - С.14-15.

7. Демидова И.А., Савченко В.Г., Ольшанская Ю.В. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга после режимов кондиционирования пониженной интенсивности в терапии больных гемобластозами // Терапевт, арх. -2003. Т.75, № 7. - С. 15-21.

8. Зубаровская Л.С., Михайлова Н.Б., Маринец О.В., Афанасьев Б.Ф. Фармакотерапия гематологических и онкологических больных при использовании трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т.43, № 5. - С.43-44.

9. Зубаровская Л.С., Сицкая К.О., Морозова Е.В., Афанасьев Б.В. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при злокачественных заболеваниях системы крови у детей. // Гематол. и трансфузиол., 1998. №3.- С. 36-37.

10. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах. — СПб : СПбГМУ, 2003. 141 с.

11. Любимова Л.С., Савченко В.Г. Токсические осложнения у реципиентов костного мозга // Терапевт, арх. 1990. — Т.62. № 7. — С.120-127.

12. Масчан A.A. Лечение приобретенных апластических анемий у детей // Дет. доктор. 1999. - № 3. - С.31-35.

13. Масчан A.A., Румянцев А.Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей.// «Медицинское информационное агенство».-2003- С.909.

14. Менделеева Л.П. Трансплантация аллогенного костного мозга при острых лейкозах и хроническом миелолейкозе : Обзор // Терапевт, арх. -2003. Т.75, № 7. - С.89-94.

15. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Любимова Л.С. и др. Трансплантация аутологичного костного мозга при острых лейкозах // Рос. онкол. журн. -2001. -№ 6.-С. 13-22.

16. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Любимова Л.С. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток (данные межрегионального регистра) // Гематология и трансфузиология. 2004. - Т.49, № 4. - С.3-6.

17. Птушкин В.В. Методы получения клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови. // Гематол. и трансфузиол. -2000.—№6 — стр.43-45.

18. Птушкин В.В., Багирова Н.С., Волкова М.А. Лечение инфекций у пациентов с нейтропенией : (Обзор лит. с включением собственных данных авторов) // Терапевт, арх.- 1998. Т.71, № 7.- С.83-87.

19. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С. и др. Идеология, организационные принципы и научное обоснование федеральной целевой программы «Детская гематология / онкология» на 1998 — 2000 гг. // Педиатрия. 1997. - № 4. - С.4-8.

20. Румянцев А.Г., Чернов В.М. Специализированная помощь детям4 и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями в Российской Федерации: организация и эффективность // Гематология и трансфузиология. 2001. - Т.46, № 3. - С.42-47.

21. Савченко В.Г. Реакция трансплантат против лейкоза // Вестн. Рос. АМН. -2004.-№9.-С.61-71.

22. Савченко В.Г. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при острых миелоидных лейкозах // Гематология и трансфузиология. 1998. -№ 1.-С.6-7.

23. Савченко В.Г., Паровичникова E.H. Лечение острых лейкозов (Клинические иследования).//М., «МЕДпресс-информ-2004.-С.223.

24. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Глясова Г.А. и соавт. Результаты 2,5 летней работы Российского Мультицентрового Исследования по лечению острого миелоидного лейкоза у взрослых. //Терапевтический архив.-1995. №7. -С.8-12.

25. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. и др. Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых как нерешенная проблема // Терапевт. Арх. 2001 - Т.73, № 7. - С.6-15.

26. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Клясова Г.А. и др. Результаты проводимых в течение 7 лет клинических исследований по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых // Терапевт, арх. 1999. - Т.71, №7.-С. 13-20.

27. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Любимова Л.С., Менделеева Л.П. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах: аргументы за и против // Терапевт, арх. 1993. - Т.65, № 7. - С.7-18.

28. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Менделеева Л.П. и др. Многоцентровая кооперация — основа прогресса в лечении лейкозов // Терапевт, арх. 2005. - Т.77, № 7. - С.5-11.

29. Фрегатова Л.М., Головачева A.A., Эстрина М.А. и др. Получение стволовых клеток периферической крови для ауто- и аллогенных трансплантаций гемопоэтических клеток // Терапевт, арх. — 2002. — Т.74, № 7. С.27-30.

30. Фрегатова Л.М., Шавва С.А., Платонова Г.Г. Методы мобилизации аутологичных стволовых клеток периферической крови (СКПК) уонкологических и гематологических больных // Вопр. онкологии. — 1999. Т.45, № 4. - С.380-383.

31. Akpek G., Ambinder R.F., Piantadosi S. et al. Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin's lymphoma // J. Clin. Oncol. — 2001. -Vol.19, № 23. P.4314-4321.

32. Akpek G., Lenz G., Lee S.M. et al. Immunologic recovery after autologous blood stem cell transplantation in patients with AL-amyloidosis // Bone Marrow Transplant. 2001. - Vol.28, № 12. - P. 1105-1109.

33. Alyea E., Weller E., Schlossman R. et al. T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation followed by donor lymphocyte infusion in patients with multiple myeloma: induction of graft-versus-myeloma effect. // Blood.-2001.-V.98, № 4.-P.934-939.

34. Annual meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. // EBMT News.-2003.-V.13.-P.3.

35. Appelbaum F. Dose intensity and the toxicity and efficacy of allogeneic hematopoietic cell transplantation. // Leukemia.-2005.-V.19.-P. 171-175.

36. Appelbaum F.R., Fisher L.D, Thomas E.D. Chemotherapy v marrow transplantation for adults with acute nonlymphocytic leukemia: a five-year follow-up//Blood. 1988.-Vol.72, № 1.-P. 179-184.

37. Appelbaum F.R., Gilliland D.G., Tallman M.S. The biology and treatment of acute myeloid leukemia. // Hematology.-1999.-P. 15-43

38. Armitage J.O., Klassen L.W., Burns C.P. et al. A comparison of bone marrow transplantation with maintenance chemotherapy for patients with acute nonlymphoblastic leukemia in first complete remission // Am. J. Clin. Oncol. 1984.- Vol.7, №3.-P.273-278.

39. Bacigalupo A. Bone marrow or peripheral blood as a sourse of stem cells for allogeneic transplantation. //Haematologica.-2002.-V.87, suppl. to №8.-P.4-8.

40. Bacigalupo A. Second EBMT Workshop on reduced intensity allogeneic hemopoietic stem cell transplants (RI-HSCT) // Bone Marrow Transplant. — 2002. Vol.29, № 3. -P.191-195.

41. Bacigalupo A., Oneto R., Lamparelli T. et al. Pre-emptive therapy of acute graft-versus -host disease: a pilot study with antithymocyte globulin (ATG). // Bone Marrow Transplant.-2001.-V28.-P. 1093-1096.

42. Bacigalupo A., Van Lint M.T., Occhini D. et al. Increased risk of leukemia relapse with high-dose cyclosporine A after allogeneic marrow transplantation for acute leukemia // Blood. 1991. - Vol.77, № 7. - P. 1423-1428.

43. Balduzzi A., Valsecchi M.G., Silvestri D. et al. Transplant-related toxicity and mortality: an AIEOP prospective study in 636 pediatric patients transplanted for acute leukemia // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol.29, № 2. - P.93-100.

44. Barker J.N., Krepski T.P., DeFor T.E. et al. Searching for unrelated donor hematopoietic stem cells: availability and speed of umbilical cord blood versus bone marrow // Biol. Blood Marrow Transplant. 2002. - Vol.8, № 5.- P.257-260.

45. Barr R., Furlong W., Henwood J. et al. Economic evaluation of allogeneic bone marrow transplantation: a rudimentary model to generate estimates for the timely formulation of clinical policy // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14, № 5. —P.1413-1420.

46. Beard M.E., Inder A.B., Allen J.R. et al. The costs and benefits of bone marrow transplantation // N.Z. Med. J. 1991. - Vol. 104, № 916. - P.303-305.

47. Bensinger W.I., Martin P.J., Storer B. et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344, № 3.1. P.175-181.

48. Bishop M.R., Tarantolo S.R., Geller R.B. et al. A randomized, double-blind trial of filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) versus placebo following allogeneic blood stem cell transplantation // Blood. — 2000/. -Vol.96, № 1. -P.80-85.

49. Bol well B. Are predictive factors clinically useful in bone marrow transplantation?// Bone Marrow Tranplant.-2003.-V.32.-P.853-861.

50. Bortin M.M., Buckner C.D. Major complications of marrow harvesting for transplantation//Exp. Hematol. 1983. - Vol.11, № 10. -P.916-921.

51. Buckner C.D., Clift R.A., Sanders J.E. et al. Marrow harvesting from normal donors // Blood. 1984. - Vol.64, № 3. -P.630-634.

52. Bunin N., Carston M., Wall D. et al. Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission // Blood.-2002.-V.99.-P.3151-3157

53. Cassileth P., Harrington D., Appelbaum F. et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in the first remission.// New Engl.J.Med.-1998.-V.339.- P.1649-1656.

54. Cavins J.A., Scheer S.C., Thomas E.D., Ferrebee J.W. The recovery of lethally irradiated dogs given infusions of autologous leukocytes preserved at -80°C // Blood. 1964. - Vol.21. - P.38-43.

55. Chapman J.R., Atkinson K., Lapsley H. Costs of bone marrow transplants using unrelated donors // Blood Rev. 1991. - Vol.5, № 2. -P.l 12-116.

56. Copelan E. Hematopoietic stem-cell transplantation.// New Engl.J.Med.-2006.-V.354 P.1813-1826.

57. Couban S., Simpson D., Barrnet M.J. et al. A randomized multicenter comparison of bone marrow and peripheral blood in recipients of matched sibling allogeneic tansplants for myeloid malignancies // Blood. — 2002. -Vol.100, №5.- P.1525-1531.

58. Cruetzig U., Zimmermann M., Ritter J. et al. Definition of a standard-risk group in children with AML // Br. J. Haematology. 1999. - Vol.104, № 3.-P.630-639.

59. Davies S.M., Kollman C., Anasetti C. et al. Engraftment and survival after unrelated-donor bone marrow transplantation: a report from the National Marrow Donor Program // Blood.- 2000.-V.96.-P.4096-4102.

60. Deane M., Koh M., Foroni L. et al. FLAG-idarubicin and allogeneic stem cell transplantation for Ph-positive ALL beyond first remission. // Bone Marrow Transplant. 1998. - V. 22. - P. 1137-1143.

61. Deeg H.J., Shulman H.M., Anderson J.E. et al. Allogeneic and syngeneic marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in patients 55 to 66 years of age//Blood. -2000. Vol.95, № 4. - P. 188-194.

62. Djulbegovic B., Seidenfeld J., Bonnell C., Kumar A. Nonmyeloablative allogeneic stem-cell transplantation for hematologic malignancies. //Cancer Control.-2003.-V. 10.-P. 17-41.

63. Doney K., Buckner C., Fisher L. et al. Autologous bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia.// Bone Marrow

64. Transplant.-1993 .-V. 12.-P.315-321. ; ct

65. Drummond M.F., O'Brien B.J., Stoddart G.L., Torrance G.W. Methods for the economic evaluation of health care programmes. — New York : Oxford Univ. press, 1997.

66. Dufoir T., Saux M.C., Terraza B. et al. Comparative cost of allogeneic or autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in patients with acute myeloid leukaemia in first remission // Bone Marrow Transplant. — 1992.-Vol.10, № 4k> P.323-329.

67. Ebell W, Reiter A, Riehm H.Chemotherapy versus bone marrow transplantation in childhood acute lymphoblastic leukaemia.// BFM Study Group.Eur J Pediatr. 1992.

68. Einsele H, Bertz H, Beyer J. et al. Infectious complications after allogeneic stem cell transplantation: epidemiology and interventional therapy strategiesguidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German

69. Society of Hematology and Oncology (DGHO)// Ann. Hematol. — 2003. — Vol.82, Suppl.2. P.S 175-S185.

70. Fagioli F., Ricchiardi A., Carnevale-Schianca F. Non-myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplants // Haematologica. — 2002. — Vol.87, № 8, Suppl. P. 13-19.

71. Faucher C., Fortanier C., Viens P. et al. Clinical and economic comparison of lenograstim-primed blood cells (BC) and bone marrow (BM) allogeneic transplantation // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.21, Suppl.3. - P.S92-S98.

72. Fisk N.M., Roberts I.A., Markwald R., Mironov V. Can routine commercial cord blood banking be scientifically and ethically justified? // PLoS Med. — 2005. Vol.2, № 2. - P.e44.

73. Freireich E.J., Judson G., Levin R.H. Separation and collection of leukocytes // Cancer Res. 1965. - Vol.25. - P. 1516-1520.

74. Fujimoto T. Malignant tumors in childhood. // Gan To Kagaku Ryoho. -1999.-Vol.26, Suppl.1. -P.191-198.

75. Gatti R.A., Meuwissen H.J., Allen H.D. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency // Lancet. — 1968. — Vol.2, № 7583. P.1366-1369.

76. Georgiev D.B., Vutev G. Preservation of stem cells from the cord blood. // Akush Ginekol (Sofiia). 2006. - Vol.45,Suppl.2:- P.3-5.

77. Giles F.J., Keating A., Goldstone A.H. et al. Acute myelod leukemia. // Hematology. 2002. -P73-110.

78. Gilmore M., Hamon M., Prentice H. et al. Failure of purged autologous bone maiTow transplantation in high risk acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission. //Bone Marrow Transplant.- 1991.-V.8.-P. 19-26.

79. Gluckman E., Rocha V., Chastang C. Cord blood banking and transplant in Europe. // Eurocord. Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.22, Suppl.l. -P.S68-S74.

80. Gluckman E., Rocha V., Chastang C. Peripheral stem cells in bone marrow transplantation. Cord blood stem cell transplantation // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. 1999. - Vol.12, № 1-2. - P.279-292.

81. Gluckman E., Rocha V., Chastang C.L. Umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation. Eurocord-Cord Blood Transplant Group // Cancer Treat Res. 1999. - Vol.101. -P.79-96.

82. Gluckman E., Rocha V., Chastang CI. Blood Hematopoietic Stem Cells Biology and Transplantation //Hematology-1999.-P. 1-14.

83. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors // Transplantation. 1974. - Vol. 18, № 4. - P.295-304.

84. Gokbuget N., Arnold R., Buchner T. et al. Akute lymphatische Leukamie des Erwachsenen // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1999. - Bd.88, № 10. -S.407-420.

85. Goldman G., Druker B.J. Chronic myeloid leukemia: current treatment options // Blood. 2001. - Vol.98, № 7.-P.2039-2042.

86. Goldman J.M., Catovsky D., Goolden A.W. et al. Bufïy coat autografts for patients with chronic granulocytic leukaemia in transformation // Blut. — 1981. -Bd.42, № 3. S.149-155.

87. Goodman J.W., Hodgson G.S. Evidence for stem cells in the peripheral bloodiof mice // Blood. 1962. - Vol. 19. - P.702-714.

88. Gorin N. Autologous stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia. // Stem cells.-2002.-V.20.-P.3-10.

89. Gorin N., Aegerter P., Auvert B. Autologous bone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia in first remission: a European survey of the role of marrow purging.//Haematol. Blood Transfus.-1990.-V.33.-P.660-666.

90. Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K. et al. EBMT activity survey 2004 and changes in disease indication over the past 15 years. // Bone Marrow Tranplant.-2006.-V.37.-P. 1069-1085.

91. Gratwohl A., Baldomero H., Horisberger B. et al. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation in Europe // Blood. — 2002. — Vol. 100, № 7. P.2374-2386.

92. Gratwohl A., Baldomero H., Labar B. et al. Evolution of hematopoietic stem cell transplantation in Eastern and Western Europe from 1990 to 2003. Areport from the EBMT activity survey // Croat. Med. J. 2004. - Vol.45, № 6. -P.689-694.

93. Gratwohl A., Baldomero H., Passweg J. et al. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation for hematological malignancies in Europe // Leukemia. 2003. - Vol.17, № 5. - P.941-959

94. Gratwohl A., Baldomero H., Schmid O. et al. Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003. // Bone Marrow Tranplant. 2005.-V.36.- P.575-590.

95. Gratwohl A., Brand R., Apperley J. et al. Graft-versus-host disease and outcome in HLA-identical sibling transplantations for chronic myeloid leukemia // Blood. 2002. - Vol. 100, № 12. - P.3877-3886.

96. Gratwohl A., Passweg J., Baldomero H. et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity in Europe 1999 // Bone Marrow Transplant. 2001. -Vol.27, № 9.-P.899-916.

97. Gupta V., Lazarus H., Keating A. Myeloablative conditioning regimen for AML allografts: 30 years later. // Bone Marrow Transplant.- 2003.-V.32.-P.969-978.

98. Habn T., Wall D., Camitta B. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidence-based review. // Biol. Blood Marrow Transplant.- 2006.- V.12.-P.1-30.

99. Hessling J., Kroger N., Werner M. et al. Dose-reduced conditioning regimen followed by allogeneic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. //Br.J.Haematol. 2002. - V. 119. -P. 769-772.

100. Hoelzer D., Gokbuget N., Digel W., et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. //Blood.- 2002.-V.99.- P.4379-43 85.

101. Hoelzer D., Gokbuget N., Ottmann O. et al. Acute lymphoblastic leukemia. //Hematology. 1999.- P. 162-192.

102. Jacobson L.O., Simmons E.L., Marks E.K. et al. // J. Lab. Clin. Medicine. -1950,-Vol.35.-P.746-751.

103. Ji S-Q., Chen H-R., Wang H-X. et al. G-CSF-primed haploidentical marrow transplantation without ex vivo T cell depletion: an excellent alternative for high-risk leukemia.// Bone Marrow Transplant. 2002.- V.30. - P.86,1-866.

104. Johnson P.W., Simnett S.J., Sweetenham J.W. et al. Bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation for malignancy // Health Technol Assess. 1998. - Vol.2, № 8. - P.l-187.

105. Jones R.J., Ambinder R.F., Piantadosi S., Santos G.W. Evidence of a graft-versus-lymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation // Blood. 1991. - Vol.77, № 3. - P.649-653.

106. Kamble R., Pant S., Selby G.B. et al. Microbial contamination of hematopoietic progenitor cell grafts-incidence, clinical outcome, and cost-effectiveness: an analysis of 735 grafts // Transfusion. 2005. - Vol.45, № 6. -P.874-878.

107. Kanda Y., Chiba S., Hirai H. et al. Allogeneic hemetopoietic stem cell transplantation from family members other than HLA-identical sibling over the last decade (1991-2000).//Blood.-2003.- V.102. -P.1541-1547.

108. Kassim A., Chinratanalab W., Ferrara J., Mineishi S. Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemias: what is the best recipe?'.// Bone Marrow Transplant.-2005.-V.35,- P.565-574.

109. Kato K., Radbruch A. Isolation and characterization of CD34+ hematopoietic stem cells from human peripheral blood by high-gradient magnetic cell sorting // Cytometry. 1993. - Vol.14, № 4. -P.384-392.

110. Kato S. Clinical results of cord blood transplantation. // Rinsho Byori. -1999. Suppl 110.-P.41-47.

111. Kline R.M., Meiman M., Tarantino M.D. et al. A detailed analysis of charges for hematopoietic stem cell transplantation at a chidren's hospital // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.21, № . - P.195-203.

112. Koc S., Leisenring W., Flowers M.E. et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone // Blood. 2002. - Vol.100, № 1. - P.48-51.

113. Kolb HJ, Schmid C, Buhmann R, Tischer J, Ledderose G. DLI: where are we know? //Hematology-2005-V.10-P.l 15-116.

114. Kolb HJ, Simoes B, Schmid C.Cellular immunotherapy after allogeneic stem cell transplantation in hematologic malignancies.//Curr Opin 0ncol.-2004-16(2) P. 167-173

115. Kroger N., Kruger W., Wacker-Backhaus G. et al. Intensified conditioning regimen in bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome — positive acute lymphoblastic leukemia. // Bone Marrow Transplant.-1998.-V.22.-P.1029-1033

116. Kumar S, .Chen MG, Gastineau D., Gertz M. et al. Prophylaxis of graft-versus-host disease with cyclosporine-prednisone is associated with increased risk of chronic graft-versus-host disease. //Bone Marrow Transplant. 2001.-V.27.-P. 1133-40.

117. Lambertenghi Deliliers G., Mozzana R., Annaloro C. et al. Long-term results of autologous bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia.//Leuk. Lymphoma.-1993.-V. 11.-P.419-425.

118. Laughlin MJ. Umbilical cord blood for allogeneic transplantation in children and adults // Bone Marrow Transplant. -2001.- Vol.27, № 1. P. 1 -6.

119. Le Blanc K., Ringden O. Immunobiology of human mesenchymal stem cells and future use in hematopoietic stem cell transplantation.//Biol. Blood Marrow Transplant.-2005.-V. 11 .-P.321-334.

120. Lee S.J., Anasetti C., Kuntz K.M. et al. The costs and cost-effectiveness of unrelated donor bone marrow transplantation for chronic phase chronic myelogenous leukemia // Blood. 1998. - Vol.92, №11.- P.4047-4052.

121. Lee S.J., Klein J.P., Barrett A.J. Severity of chronic graft-versus-host disease: association with treatment-related mortality and relapse // Blood. — 2002. — Vol.100, № 2.-P.406-414.

122. Lee S.J., Zahrieh D., Alyea E.P. et al. Comparison of T-cell-depleted and non-T-cell-depleted unrelated donor transplantation for hematologic diseases: clinical outcomes, quality of life, and costs // Blood. — 2002. — Vol.100, № 8. -P.2697-2702.

123. Leiper A.D. Non-endocrine late complications of bone marrow transplantation in childhood. Pt.2 // Br. J. Haematol. 2002. - Vol. 118, № 1. - P.23-43.

124. Levine J.E., Harris R.E., Loberiza F.R. Jr. et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma // Blood. -2003. Vol.101, № 7. -P.2476-2482.

125. Licht J., Sternberg D. The molecular pathology of acute myeloid leukemia.// Hematology.-2005 .-P. 137-142.

126. Link H, Kolb HJ, Ebell W, Hossfeld DK, Zander A, Niethammer D, Wandt H, Grosse-Wilde H, Schaefer UW.Transplantation of hematopoietic stem cells. I: Definitions, principle indications, complications.// Med Klin (Munich). 1997 Aug 15;92(8):480-91.

127. Locatelli F., Giorgiani G., Giraldi E. et al. Cord blood transplantation in childhood // Haematologica. 2000. - Vol.85, № 11, Suppl. - P.26-29.

128. Locatelli F., Rocha V., Chastang C. et al. Factors associated with outcome after cord blood transplantation in children with acute leukemia. EurocordCord Blood Transplant Group // Blood. 1999. - Vol.93, № 11. - P.3662-3671.

129. Loiseau P., Esperou H., Busson M. et al. DPB1 disparities contribute to severe GVHD and reduced patient survival after unrelated donor bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol.30, № 8. - P.497-502.

130. Lowenberg B., Griffin J., Tallman M. Acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia. //Hematology.- 2003 .-P.82-101.

131. Lu L., Lui Y., Yang S. et al. Isolation and characterization of human umbilical cord mesenchymal stem cells with hematopoiesis-supportive function and other potentials. // Haematologica.-2006.- V.91.-P.1017-1026.

132. Luger S., Sacks N. Bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome -Who? When? And Which ? // Bone Marrow Transplant.-2002.-V.30.-P. 199-206.

133. Maris M., Niederwieser D., Sandmaier B. et al. HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies. //Blood.-2003.-V.102.-P.2021-2030.

134. Marks D.I., Lush R., Cavenagh J. et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. // Blood.-2002.-V.100.-P. 3108-3114.

135. Martelli M., Aversa F., Bachar-Lustig E. et al. Transplants across human leukocyte antigen barriers. //Seminars in Hematology.-2002.-V.39.- P.48-59.

136. Martin P.A., Torres A., Leon A., et al.Autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) mobilized with G-CSF in AML in first completeremission. Role of intensification therapy in outcome. // Bone Marrow Transplant.-1998.-N21.-P.375-382.

137. Masaoka T. Chemotherapy and bone marrow transplantation for acute leukemia. // Gan To Kagaku Ryoho. 1993. - Vol.20, № 2. - P. 194-199.

138. Masaoka T., Hiraoka A. Cost of leukemia treatment. // Gan To Kagaku Ryoho. 1991. - Vol.18, № 9. -P.1415-1420.

139. Mato A., Luger S. Autologous stem cell transplant in ALL: who should we be transplanting in first remission? // Bone Marrow Transplantation.-2006.-V.37.-P.989-995.

140. McSweeney, Niederwieser D., Shizuru J. et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. //- Blood.- 2001.-V.97.- P.3390-3400.

141. MetcalfD. Hematopoietic colonies. Berlin : Springer, 1977.

142. Mohty M., De Lavaique H., Ladaque P. et al. The role of reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia: a donor vs no donor comparison. //Leukemia.-2005.-V.19.-P.916-920.

143. Mohty M., Kuentz M., Michallet M. et al. Chronic graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation: long-term results of a randomized study. //Blood.- 2002.-V.100.-P.3128-3134.

144. Munker R., Gunther W., Kolb H.J. New concepts about graft-versus host and graft-versus-leukemia-reactions. A summary of the 5th International Symposium held in Munich, 21 and 22 March 2002. // Bone Marrow Transplant.-2002.-V.30.-P.549-556.

145. Novitzky N., Davison G. Immune reconstitution following hematopoietic stem-cell transplantation. //Cytotherapy.-2001.-V.3.-P.211-220.

146. O'Brien S., Guilhot F., Larson R. et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine or newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemias //New J. Engl. Med. 2003. - Vol.348, № 11.- P.994-1004.

147. Or R., Shapira M.Y., Resnick I. et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. // Blood.-2003 .-V. 101 .-P.441 -445.

148. Osgood E., Riddle M., Mathews T. // Ann.Intern.Med.- 1939. Vol.13. -P. 197-204.

149. Ottinger H.D, Muller C., Schmitz N. et al. Transplant activities in Germany in 1998: a survey facilitated by the National Registry for Hemopoietic Stem Cell Transplantation // Ann. Hematol. 2000. - Vol.79, № 8. - P.437-443.

150. Ottinger H.D., Muller C.R., Goldmann S.F. et al. Second German consensus on immunogenetic donor search for allotransplantation of hematopoietic stem cells // Ann Hematol. 2001. - Vol.80, № 12. - P.706-714.

151. Peggs K., Mackinnon S. Imatinib Mesylate the new gold standard for treatment of chronic myeloid leukemia // New J. Engl. Med. - 2003. -Vol.348, № 11 - P. 1048-1050.

152. Popplewell L., Forman S. Is there an upper age limit for bone marrow transplantation?// Bone Marrow Tranplant.-2002.-V.29.-P.277-284.

153. Powles R., Sirohi B., Treleaven J. et al. The role of posttransplantation maintenance chemotherapy in improving the outcome of autotransplantation in adult acute lymphoblastic leukemia.//Blood.-2002.-V.20.-P. 1641-1647.

154. Przepiorka D., Smith T.L., Folloder J. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation.// Blood.-1999.-V.94.-P. 1465-1470.

155. Quine W.E. // JAMA. 1896. - Vol.26. -P.1012.

156. Rai K.R. Chronic lymphocytic leukaemia. Current strategy and new perspectives of treatment // Haematologica. 1999. - Vol.84, Suppl, EHA-4. -P.94-95.

157. Reisner Y., Martelli M. Transplantation tolerance induced by 'mega dose' CD34+ cells transplants. // Exp. Hematology.- 2000.-V.12.-P.536-541.

158. Remberger M, Kumlien G, Aschan J. et al. Risk factors for moderate-to-severe chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation//Biol Blood Marrow Transplant. 2002.- V.8. - P.674-682.

159. Ringden O, Bolme P, Lonnqvist B. et al. Allogeneic bone marrow transplantation versus chemotherapy in children with acute leukemia in Sweden // Pediatr. Hematol. Oncol. 1989. - Vol.6, № 2. - P. 137-144.

160. Ringden O., Labopin M., Gorin N.C. et al. The dismal outcome in patients with acute leukemia who relapse after an autograft is improved if a second autograft or a matched allograft is performed. // Bone Marrow Transplant.-2000.-V.25.-P. 1053-1058. '

161. Ringden O., Le Blanc K. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: state of the art and new perspectives. // APMIS.-2005.-V.113.-P.813-830.

162. Ringden O., Uzunel M., Rasmusson I. et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease. // Transplantation.-2006.-V.2006.- V.81.- P.1388-1389.

163. Rizzo J.D., Vogelsang G.B., Krumm S. et al. Outpatient-based bone marrow transplantation for hematologic malignancies: cost saving or cost shifting? // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17, № 9. -P.2811-2818.

164. Rocha V., Cornish J., Sievers E.L. et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia // Blood. 2001. - Vol.97, № 10. - P.2962-2971.

165. Rocha V., Labopin M., Sanz G. et al. Transplants of umbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with acute leukemia // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol.351, № 22. - P.2276-2285.

166. Rollinson D.H. The cost of marrow transplantation compared with the cost of conventional treatment for acute leukaemia and aplastic anaemia // N. Z. Med. J. 1982. - Vol.95, № 707. - P.310-311.

167. Ruggeri L., Capanni M., Urbani E., Perruccio K. et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants.//Science.-2002.-V.295.-P.2097-2100.

168. Schmitz N. Relapsed lymphoma. // Educational book. Fifth Congress of the European Haematology Association.-2000.

169. Sepkowitz K.A. Antibiotic prophylaxis in patients receiving hematopoietic stem cell transplant // Bone Marrow Transplant. — 2002. Vol.29, № 5. -P.367-371.

170. Shulman H.M., Sullivan K.M., Weiden P.L. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients // Am. J. Med. 1980. - Vol.69, № 2. -P.204-217.

171. Simonsson B., Burnett A., Prentic H. et al.//Leukemia.-1989.-V.3.-P.631-636.

172. Snyder D.S. Allogeneic stem cell transplantation for Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. //Biol Blood and Marrow Transplant.- 2000,- V.6.-P.597-603.

173. Socie G., Salooja N., Cohen A. et al. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. // Blood.-2003.-V.101.-P.3373-3384.

174. Socie G., Salooja N., Cohen A. et al. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation // Blood. 2003. - Vol.101, № 9. -P.3373-385.

175. Song K., Lipton J. Is it appropriate to offer allogeneic hematopoietic stem cell transplantation to patients with primary refractory acute myeloid leukemia?// Bone Marrow Transplant.-2005.-V.36.- P. 183-191.

176. Sorror M., Maris M., Storb R. et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT.//Blood.-2005.-V.106.- P.2912-2919.

177. Suciu S., Mandelli F., de Witte et al. // Blood. -2003.- V.102.- P. 1232-1240.

178. Tallman M., Rowlings P., Milone G. et al. Effect of posremission chemotherapy before human leukocyte antigen-identical sibling transplantation for acute myelogenous leukemia in first complete remission. //Blood.-2000.-V.96.-1254-1258.

179. Thomas D., Faderl S., Cortes J. et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate.//Blood.-2004.-V.l03.-P.4396-4407.

180. Thomas E.D. Stem cell transplantation: past, present and future // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1997. - Vol.45, № 1. - P. 1-5.

181. Thomas E.D., Blume K.G., Forman S.J. Hematopoietic cell transplantation. — Boston, 1999.

182. Thomas E.D., Lochte H.L. Jr., Lu W.C., Ferrebee J.W. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy // N. Engl. J. Med. 1957. - Vol.257, №11.- P.491-496.

183. Tiley C., Powles R., Treleavan J. et al. Feasibility and efficacy of maintenance chemotherapy following autologous bone marrow transplantation for first remission acute lymphoblastic leukaemia. //Bone Marrow Transplant.-1993.-V.12.-P.449-455.

184. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells // Radiat. Res. 1961. - Vol.14. — P.213-222.

185. Trigg M.E. Milestones in the development of pediatric hematopoietic stem cell transplantation 50 years of progress // Pediatr. Transplant. - 2002. -Vol.6, № 6. -P.465-474.

186. Tutschka P.J., Copelan E.A., Klein J.P. Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen // Blood. 1987.- Vol.70, № 5. -P.1382-1388.

187. Tutschka PJ, Copelan EA, Kapoor N, Avalos BR, Klein JP.AUogeneic bone marrow transplantation for leukemia using chemotherapy as conditioning: 6-year results of a single institution trial.//Transplant Proc.-1991-Feb;23-P1709-10.

188. Tutschka PJ.Use of busulfan containing chemotherapy for conditioning patients with leukemia for bone marrow allografting.//Bone Marrow Transplant.-1993-12 -P.34-36.

189. Urbano-Ispizua A., Rozman C., Pimentel P. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease in patients undergoing transplantation with CD34+ selected blood cells from HLA-identical siblings. //Blood.-2002.-V.100.-P. 724-727.

190. Uyl-de Groot C.A., Rutten F.F. De kosten van autologe beenmergtransplantatie bij non-Hodgkin-lymfoom en acute leukemie // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1994. - Vol.138, № 1. -P.28-31.

191. Van der Straaten, van Biezen, Schattenberg A. et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia syndrome who have chromosome 5 and/or 7 abnormalities. // Hematol. Joumal.-2005.- V.90.-P. 1339-1345.

192. Vey N., Blaise D., Stoppa A. et al. Bone marrow transplantation in 63 adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission.// Bone Marrow Transplant.-1994.-V. 14.-P.383-388.

193. Vogelsang G.B. How I treat chronic graft-versus-host disease. // Blood.-2001.- V.29.-P.1196-1201.

194. Wagner J.E. Umbilical cord transplantation // Leukemia. 1998. - Vol.12, Suppl.l. - P.S30-32.

195. Waters T.M., Bennett C.L., Pajeau T.S. et al. Economic analyses of bone marrow and blood stem cell transplantation for leukemias and lymphoma: what do we know? // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.21, № 7. -P.641-650.

196. Weisdorf D., Anasetti C., Antin J. et al. Autologous versus allogeneic unrelated donor transplantation for acute lymphoblastic leukemia: comparative toxicity and outcome. // Biol, of Blood and Marrow Transplant. -2002.-V. 8.-P. 213-220.

197. Welch H.G., Larson E.B. Cost effectiveness of bone marrow transplantation in acute nonlymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol.321, № 12. -P.807-812.

198. Willemse M.J., Seriu T., Hettinger K. et al. Detection of minimal residual disease identified differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. // Blood.-2002.- V.99.-P.4386- 4393.

199. Wolff S.N. Second hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of graft filure, graft rejection or relapse after allogeneic transplantation. //Bone Marrow Transplant.- 2002. V.29. - P.545-552.

200. Wolfgang A. Bethge, Hegenbert U., Stuart J. et al. Adoptive immunotherapy with donor lymphocyte infusions after allogeneic hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning. //Blood.-2004.-V.103.-P.790-795.

201. Woolfrey A.E., Anasetti C., Storer B. et al. Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children // Blood. 2002. - Vol.99, № 6. - P.2002-2008.

202. Worel N., Kalhs P., Keil F. et al. ABO mismatch increases transplant-related morbidity and mortality in patients given nonmyeloablative allogeneic HPC transplantation.//Transfusion.-2003.-V.43.-P.l 153-1161.

203. Zecca M., Prete A., Rondelli R. et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact of outcome. // Blood.-2002.-V.100.- P.l 192-1200.