Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.40
Автореферат диссертации по медицине на тему Маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады
На правах рукописи
Конорев Владимир Александрович
«МАРКЕРЫ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА В МОНИТОРИНГЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ФОНЕ МАКСИМАЛЬНОЙ АНДРОГЕННОЙ
БЛОКАДЫ»
14.00.40 - урология
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Москва - 2009
003463635
003463635
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, Григорьев Максим Эдуардович
профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Винаров Андрей Зиновьевич
ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова»
Росздрава
доктор медицинских наук, профессор Бухаркин Борис Викторович
ГУ Российский Онкологический Научный Центр имени H.H. Блохина РАН
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава
Защита состоится «__»_2009 года в_часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.12 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, Д.1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «_»_2009 года
Учёный секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор
Хашукоева А.З.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и занимает второе место среди причин смерти мужчин от рака (Матвеев Б. П. и соавт., 2003; Greenlee R. Т. at al., 2001). Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является методом выбора лечения больных местнораспространенным и/или метастатическим РПЖ. Данные литературы свидетельствуют о том, что МАБ достоверно замедляет рост опухоли и увеличивает показатели выживаемости (Матвеев Б. П. 2003; Бухаркин Б. В. 1995). В тоже время появляется все больше данных о негативном влиянии МАБ, в том числе и на метаболизм костной ткани (Mittan D. at al., 2002; Coates P. S. at al., 2002). У больных РПЖ, на фоне МАБ, наблюдается ускоренное уменьшение костной массы, остеопороз и, как следствие, повышение частоты патологических переломов (Демидко Ю. JT. и соавт., 2008; Melton L. J. at al., 2003). С другой стороны, важной проблемой остается ранняя диагностика метастазов в кости скелета у больных РПЖ как на этапе стадирования заболевания, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших МАБ и/или радикальные методы лечения (Sundkvist G. М. at al., 1993). Необходимо отметить что остеосцинтиграфия, являющаяся в настоящее время «золотым стандартом» диагностики костных метастазов, имеет достаточно низкую разрешающую способность и позволяет выявлять очаги размером более 1 см (Koizumi М. at al., 2000). Несмотря на то, что имеющиеся в настоящее время методы ультразвукового и рентгенологического обследования дают возможность точно определить характер локализации и распространения опухоли по отношению к предстательной железе, проблема раннего выявления метастазов в костную ткань представляет определенные трудности.
До настоящего времени биохимическим показателем в диагностике метастазов в кости скелета у больных РПЖ является определение уровня
концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови, однако накопленный опыт свидетельствует в пользу низкой специфичности и чувствительности данного маркера (Chambers A. F. at al., 2002; Насонов Е. Л. и соавт., 1997). Ввиду вышесказанного перспективным является изучение костной фракции щелочной фосфатазы - остазы. Остаза синтезируется активно делящимися остеобластами. Доказана корреляция между уровнем концентрации остазы и скоростью формирования кости. Эти данные подтверждаются инвазивными методами обследования - гистоморфометрией и кинетикой радиоактивного кальция в организме (Bettica P. at al., 1995). Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови связывают с активностью процессов дифференцировки остеобластов, что имеет место в условиях ускоренного формирования кости и является характерным для костных метастазов РПЖ (Withold W. at al., 1994). Однако интерпретация полученных результатов исследования концентрации остазы в сыворотке крови бывает затруднена, что связанно с недостаточной специфичностью метода (Withold W. at al., 1994). Исследование другого маркера - остеокальцина - у данной категории больных показал, что его значения могут значительно колебаться как под влиянием внешних факторов, так и вследствие возрастных изменений. В тоже время достоверно известно, что уровень концентрации остеокальцина повышается к тому времени, когда по данным остеосцинтиграфии уже визуализируются метастазы в костную ткань (Chambers A. F. at al., 2002; Насонов Е. Л. и соавт., 1997).
Вышеизложенное диктует необходимость поиска других, возможно,
более чувствительных методов диагностики и дифференциальной
диагностики метаболических изменений в костной ткани пациентов, страдающих РПЖ: остеопороза на фоне МАБ, а так же метастазов в кости
скелета на этапе, предшествующем их выявлению при остеосцинтиграфии.
Это позволит своевременно корректировать лечение с учетом возможных изменений в костях скелета.
В последнее время в литературе появились данные о диагностической ценности новых маркеров метаболизма костной ткани. С позиции диагностики дегенеративных изменений костной ткани информативным является перекрестно связанный телопептид коллагена первого типа (Р-Кросс-Лапс) (Карякин О. Б. и соавт., 2007; Costa L. at al., 2002). Данный маркер относится к продуктам деградации коллагена, который является основной составляющей костного матрикса и при разрушении остеоцитов попадает в кровь. Учитывая тот факт, что длительная МАБ меняет гормональный фон, являющийся основой нормальной регуляции костной ткани, и приводит к ее активной резорбции, перспективным, на наш взгляд, является определение данного маркера в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ (Демидко Ю. JL и соавт., 2008; Ермакова И. П. и соавт., 1998). Тартрат резистентная кислая фосфатаза (ТРАП) является ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костного матрикса. Учитывая влияние, оказываемое опухолевыми клетками на здоровую костную ткань, перспективным является определение данного маркера как при первичном обследовании больных РПЖ, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших различные методы лечения (Ермакова И. П. и соавт., 1998; Bikle D. D. at al., 1997). Диагностическая чувствительность ТРАП при метастазирующем в кости РПЖ по данным литературы значительно превосходит простатический специфический антиген (ПСА) (Чисов В. И. и соавт., 2006) и не уступает маркеру остеосинтеза - остазе, существенно превосходя ее по специфичности (Brubaker К. D. at al., 2003). Катепсин-К -так же является ферментом остеокластов (Koizumi M. at al., 2002). Этот белок синтезируется остеокластами, разрушающими костную ткань. Данные литературы свидетельствуют о возможности использования Катепсина-К в диагностике костных метастазов и оценке эффективности их лечения у больных РПЖ (Koizumi M. at al., 2002). Несмотря на доказанное влияние костных метастазов РПЖ на сывороточный уровень ТРАП и Катепсина-К, имеются данные, свидетельствующие о выраженном влиянии остеопороза на
изменение сывороточных уровней концентрации данных маркеров. (Brubaker К. D. at al., 2003; Koizumi М. at al., 2002).
В качестве основных регуляторов функции остеокластов изучены десятки разнообразных цитокиновых систем (Roodman G. D. at al., 1996; Suda Т. at al., 1997). Однако только недавно были открыты основные медиаторы, регулирующие жизнедеятельность костной ткани. Это цитокины - члены суперсемейства фактора некроза опухоли. Новая цитокиновая система состоит из рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНК), лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора (PAHKJI), и ложного рецептора остеопротегерина (ОПГ) (Suda Т. at al., 1999; Teitelbaum S.L. at al., 2000). Обширные исследования in vitro и in vivo показали ведущую роль этих медиаторов на всем протяжении жизнедеятельности остеокласта, а также их информативность в качестве маркеров заболевания скелета (Suda Т. at al., 1999; Teitelbaum S.L. at al., 2000).
Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения маркеров костного метаболизма в диагностике и прогнозе развития метастазов РПЖ в кости скелета, а так же в мониторинге больных РПЖ, получающих МАЕ, для ранней профилактики костных осложнений.
Цель работы
Улучшить результаты диагностики и лечения больных РПЖ на основе внедрения в комплекс урологического обследования определение уровней концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови.
Задачи исследования
1. Изучить влияние МАБ на метаболизм костной ткани.
2. Оценить диагностическую ценность значений ПСА в прогнозе метастатического поражения костей скелета у больных РПЖ.
3. Оценить информативность ОПГ, PAHKJI, ТРАП, Катепсина-К, остазы и (3-Kpocc-JIanc в ранней диагностике метастазов РПЖ в кости скелета.
4. Изучить влияние различных методов лечения РПЖ на изменение уровней концентрации ОПГ, PAHKJI, ТРАП, Катепсина-К, остазы и ß-Kpocc-JIanc в сыворотке крови.
5. Сопоставить степень дифференцировки РПЖ по шкале Gleason и данные остеосцинтиграфии в диагностике и прогнозе костных метастазов.
Научная новизна
1. Доказана необходимость выполнения денситометрии на этапе стадирования РПЖ пациентам с исходно низким уровнем концентрации тестостерона и/или больным на фоне МАБ.
2. Установлено, что костные метастазы РПЖ стимулируют активность резорбции костной ткани.
3. Установлена возможность использования значений ß-Kpocc-JIanc для оценки степени выраженности резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
4. Доказано, что клетки РПЖ способны секретировать ОПГ.
5. Доказана возможность использования остазы в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ, на фоне МАБ.
6. Показана низкая информативность ОПГ, PAHKJ1, ТРАП, Катепсина-К и ß-Kpocc-JIanc в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ.
Практическая значимость
1. Продемонстрирована необходимость выполнения денситометрии больным РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона и/или пациентам, длительно получающим МАБ.
2. Установлено, что увеличения ß-Kpocc-JIanc в сыворотке крови отражает интенсивность резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
3. Показана ценность определения остазы в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ в диагностике и прогнозе развития костных метастазов.
4. Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходного уровня концентрации ПСА.
Положения, выносимые на защиту
1. Выполнение денситометрии показано всем больным РПЖ с исходно низким уровнем тестостерона сыворотки крови, а так же больным, длительно находящимся на МАБ.
2. Определение уровня концентрации ß-Kpocc-JIanc в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ позволяет оценивать степень выраженности резорбции костной ткани.
3. Клетки РПЖ способны секретировать ОПГ.
4. Определение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию в кости скелета.
5. Метастазы РПЖ в кости скелета приводят к усилению резорбции костной ткани.
6. Выполнение остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания показано всем больным РПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА.
7. Определение уровней концентрации ОПГ, PAHKJI, ТРАП, Катепсина-К и ß-Kpocc-JIanc не позволяет диагностировать или заподозрить костные метастазы РПЖ.
Внедрение результатов исследования
Разработанные диагностические подходы и лечебные рекомендации
внедрены в клиническую практику кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава, отделения урологии ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова и отделения
урологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедр урологии и онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, 26 июня 2008 г.)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 в журнале, рекомендованном ВАК России. Получен патент № 2321854 на способ диагностики рака предстательной железы. Изданы методические рекомендации на тему «Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы». В ходе работы над диссертацией получен грант РГНФ № 08-06-00262а.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 114 источников. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 17 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Характеристика обследованных больных, методов исследования и лечения
В исследование были включены 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы сопоставимых по возрасту (рисунок 1). Всем больным было проведено комплексное обследование с использованием современных методов диагностики, которое включало в себя сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, посев мочи на стерильность, ультразвуковую диагностику, урофлуометрию, денситометрию костей скелета, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, МРТ органов малого таза,
остеосцинтиграфию, а гак же лабораторное исследование сывороточных уровней ПСА, тестостерона, Р-Кросс-Лапс, ТРАП, Катепсина-К, остазы, РАНКЛ и ОПГ.
8
28
ЕЗ Больные РПЖ без метастазов 0 Больные РПЖ с метастазами ЕЭ Контрольная группа
Рисунок 1 Распределение больных по группам
Первую группу составили 30 больных РПЖ, у которых на момент первичного обследования не было выявлено метастазов в кости скелета. В зависимости от характера проводимого лечения больные данной группы были распределены на четыре подгруппы: в первую вошли 6 больных РПЖ в возрасте, которые ранее не получали никакого противоопухолевого лечения. Вторую подгруппу составили 14 больных РПЖ, которым проводили адьювантную или неоадьювантную МАБ. Третью подгруппу составили 5 больных, перенесших радикальную простатэктомию (РПЭ). В четвертую подгруппу вошли 5 больных, перенесших дистанционную лучевую терапию (ДЛТ).
Вторая группа была сформирована из 28 больных РПЖ, у которых на момент скрининга уже были диагностированы МТС в кости скелета. Данная группа была поделена на три подгруппы в зависимости от вида проводимого им лечения. Первую подгруппу составили 10 больных РПЖ, которые
находились на адьювантной МАБ. Вторую подгруппу составили 3 больных перенесших РПЭ. В третью подгруппу вошли 15 прошедших курс ДЛТ.
Третью - контрольную группу - составили 8 мужчин не имеющих по данным проведенного комплексного обследования РПЖ.
Проведенное обследование позволило осуществить сопоставительный анализ диагностической и прогностической ценности показателей ПСА, Р-Кросс-Лапс, ТРАП, Катепсина-К, остазы, РАНКЛ и ОПТ для ранней диагностики и прогнозирования развития костных метастазов РПЖ, а так же изучить возможность применения этих маркеров для оценки состояния костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
Все результаты обследования и лечения были подвергнуты статистическому анализу, что позволило объективизировать полученные данные с позиций доказательной медицины.
Результаты и их обсуждение
В основу исследования были положены клинические наблюдения кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на базе городской клинической больницы №1 имени Н.И. Пирогова г. Москвы, а так же кафедры онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на базе РОНЦХ имени Н. Н. Блохина РАМН за период с 2005 по 2008 год. Статистическая обработка данных проводилась сотрудниками кафедры медицинской кибернетики и информатики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Были изучены уровни концентрации ПСА, Р-Крос-Лапс, ТРАП, остазы, Катепсина-К, РАНКЛ и ОПГ в сыворотке крови 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы, а так же был проведен анализ результатов обследования этих больных с использованием традиционных методик (ТРУЗИ, ПСА, ТС, КТ, МРТ, остеосцинтиграфия, денситометрия) и лабораторных показателей.
Анализ результатов обследования 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы продемонстрировал, что снижение уровня
концентрации тестостерона приводит к статистически достоверному усилению процесса резорбции кости. При этом была отмечена прямая взаимосвязь между сроками проведения МАБ и выраженностью костных изменений по данным денситометрии. Вышесказанное позволяет говорить о негативном влиянии МАБ на метаболизм костной ткани. Полученные данные диктуют необходимость выполнения денситометрии всем больным с низкими уровнями тестостерона сыворотки крови на этапе, предшествующем какому либо лечению РПЖ. Важным, на наш взгляд, является мониторинг минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у больных РПЖ, получающих в качестве лечения адъювантную или неоадьювантную МАБ, что позволит своевременно проводить терапию, направленную на профилактику остеопороза.
Нами были изучены исходные уровни концентрации ПСА у 58 больных РПЖ для прогнозирования метастазов в кости скелета. Анализ результатов обследования этих больных показал, что исходные уровни концентрации ПСА не позволяют прогнозировать наличие или отсутствие костных метастазов РПЖ. Иными словами, у больных с исходными показателями ПСА менее 10 нг/мл может иметь место прогрессия РПЖ в кости скелета, в то время как у больных с высокими уровнями концентрации ПСА не всегда диагностируют метастатическое поражение костной ткани (М.Э. Григорьев 2005). Полученные данные коррелировали с данными литературы о том, что иммуногистохимическое исследование тканей, взятых из очага костного метастаза РПЖ, не выявило наличия ПСА-продуцирующих клеток (Schaffer D.L. at all 1976).
Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев наличие метастатических очагов РПЖ в костях скелета коррелировало с данными морфологического исследования биоптатов. Так высокая сумма баллов по шкале Gleason с большей степенью вероятности прогнозировала наличие у больных костных метастазов РПЖ и наоборот. Учитывая
вышесказанное, выполнение остеосцинтиграфии больным на этапе стадирования РПЖ, на наш взгляд, является необходимым.
Анализ диагностической и прогностической ценности уровней концентрации ОПГ в сыворотке крови 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы показал, что уровни концентрации данного маркера были достоверно выше в группах больных РПЖ и составили 9,2 ±12,6 пмоль/л (р<0,05) по сравнению с таковыми у здоровых мужчин 7,6 ±1,7 пмоль/л (р<0,05) (рисунок 2). Здесь необходимо отметить, что, кроме блокирования дифференцировки остеокластов, приводящей к снижению костной резорбции, одним из эффектов ОПГ является блокировка апоптоза клеток РПЖ.
□ Контроль 0 РПЖ без метастазов 0 РПЖ с метастазов
Уровни концентрации ОПГ (пмоль/л)
Рисунок 2 Уровни концентрации ОПГ у больных РПЖ и мужчин контрольной группы
В свете вышеизложенного интересными являются данные, свидетельствующие о том, что в подгруппах больных, перенесших РПЭ, уровни концентрации данного маркера были в среднем ниже (8 ±0,9 и 7,6 ±2 пмоль/л, р<0,05), чем у больных, получающих другие виды лечения РПЖ, и коррелировали с таковыми у пациентов контрольной группы. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что клетки РПЖ способны секретировать ОПГ. Важно так же отметить, что нами не было выявлено статистически достоверных различий уровней концентрации ОПГ в группах больных РПЖ
и
вне зависимости от наличия или отсутствия у них костных метастазов, что не позволяет рекомендовать его использование для диагностики метастазов РПЖ в кости скелета. Это связано с тем, что существующие на сегодняшний день методы определения уровня концентрации ОПТ не достаточно чувствительны, что ограничивает возможность применения данного маркера в клинической практике. Однако на момент написания работы появились новые данные, свидетельствующие о появлении более чувствительного метода определения ОПГ. Это позволяет надеяться, что применение данного маркера в будущем, возможно, имеет определенные перспективы.
Анализ уровней концентрации РАНКЛ - медиатора, ответственного за дифференцировку остеокластов, в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы не выявил статистически достоверных различий. Средний уровень концентрации данного маркера составил в среднем 0,001 ±17 пмоль/л вне зависимости от вида проводимого лечения (таблица 1). Полученные результаты, на наш взгляд, так же объясняются низкой чувствительностью существующих методов определения данного маркера.
Таблица 1 Уровни концентрации РАНКЛ в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы
Стадии РПЖ Кол-во человек Вид лечения РАНКЛ (пмоль/л)
6 — 0,001
Т^мМО 14 МАБ 0,001±0,1
5 РПЭ 0,001
5 длт 0,001±0,1
15 МАБ 0,001
9 РПЭ 0,001±0,1
4 ДЛТ 0,001±0,2
Контрольная группа 8 — 0,001±0,05
Это позволяет сделать вывод о невозможности практического применения РАНКЛ для диагностики костных метастазов РПЖ. Так же не было получено данных, которые позволили бы рекомендовать использование данного показателя в мониторинге больных РПЖ, получающих МАЕ, для оценки степени выраженности костной резорбции.
Анализ уровней концентрации остазы - костной фракции щелочной фосфатазы, отражающей степень активности остеобластов, у больных РПЖ и мужчин контрольной группы продемонстрировал, что у 14 больных РПЖ первой группы, на фоне МАБ, уровни концентрации остазы в среднем составили 25,4±11,6 Ш/т1 и статистически достоверно отличались от таковых у 15 больных второй группы, на фоне МАБ, где они были равны 55,5±52,2 Ш/ш1 (р<0,05).
Это обстоятельство позволило сделать вывод о возможности использования остазы в скрининге больных РПЖ, на фоне МАБ, с целью диагностики метастазов в кости скелета (таблица 2).
Таблица 2. Уровни концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы
Стадия РПЖ Количество человек Вид лечения Остаза (Ш/т1)
6 — 23,3±3,7
Т.Л[М0 14 МАБ 25,4± 11,6
5 РПЭ 23,5±3,1
5 длт 22,9±8,7
15 МАБ 55,5±52,2
Т,.4Но-,М1 9 РПЭ 22,1±4,8
4 длт 30,5±13,5
Контрольная группа 8 — 26,6±8,6
Необходимо также отметить, что наиболее высокие уровни концентрации остазы определялись у больных с множественными очагами костных метастазов (таблица 3).
Таблица 3. Результаты обследования больных РПЖ второй группы,
на фоне МЛБ
TNM Gleason ПСА до лечения (иг/мл) МАБ (мес) мпкт Количество очагов МТС Остаза 15-41,3 IU/ml.
адм, 8 28 4 -2,5 1? 17,66
t3bnom, 7 68 6 -2,6 >15 65,38
t4nm 7 120,3 18 -2,8 >20 150,77
t4n1m1 6 70 20 -2,9 >20 147,91
t3bn,m, 7 184,3 4 -1,8 >20 80,45
t4n,m, 8 241,5 5 -2,1 >20 98,4
t4n,m, 9 256,7 4 -2,7 >20 148,86
t2bnom, 6 67,2 8 -1,7 1? 20,33
t2an,m, 7 62,1 17 -2,6 2? 10,28
T4n,mi 6 6091 14 -3,1 >20 97,83
t4n1m1 7 180 22 -3 >20 49,97
тзвл.м, 6 742,26 9 -2,1 >20 55,57
Tjbn.m, 7 36 4 -1,1 2? 17,3
т3в^м, 9 22,5 5 -1,7 2? 15,59
t3animi 7 69 6 -2,2 1? 16,76
Иными словами, повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови у больных РПЖ, получающих МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию опухоли в кости скелета, для подтверждения которой показано выполнение этим больным остеосцинтиграфии. Кроме того, использование остазы в мониторинге данной категории больных, позволяет избирательно подходить к назначению остеосцинтиграфии, что имеет практическую и экономическую значимость.
Анализ уровней концентрации Р-Кросс-Лапс - фрагмента коллагена, формирующего кость и попадающего в кровь при ее разрушении, у больных РПЖ и мужчин контрольной группы показал, что наиболее высокие значения определялись у лиц, длительно получающих МАБ. Эти данные
коррелировали с результатами денситометрии, свидетельствующей о наличии остеопении и/или остеопороза (рисунок 3), что позволило сделать вывод о возможности применения (З-Кросс-Лапс в мониторинге больных РГТЖ на фоне МАЕ для оценки степени выраженности костной резорбции.
Иными словами, анализ уровней концентрации (З-Кросс-Лапс у больных РПЖ подтверждает полученные ранее данные о негативном влиянии антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани.
Уровни концентрации (5-Кросс-Уровни концентрации Р-Кросс-Лапс у 30 Лапе у 28 больных РПЖ второй
больных РПЖ первой группы группы
Уровни концентрации р-Кросс-Лапс(пкг/мл}
□ МАБ ШРПЭ ИДЛТ
□ Без лечения
□ МАБ ЙРПЭ ЦДЛТ
Уровни концентрации р-Кросс-Лапс (пкг/мл)
Рисунок 3. Уровни концентрации Р-Кросс-Лапс у больных РПЖ второй группы
Также необходимо отметить, что полученные нами результаты подтверждают данные литературы о возможности применения маркера Р-Кросс-Лапс у больных РПЖ, получающих антиандрогенную терапию, для оценки состояния кости, а также в мониторинге больных РПЖ, получающих терапию бифосфонатами.
Анализ данных литературы позволил предположить высокую диагностическую ценность маркера ТРАП, являющегося ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костной ткани, для выявления костных метастазов РПЖ. Однако, полученные нами результаты свидетельствуют об отсутствии достоверных различий между уровнями концентрации ТРАП у больных РПЖ (независимо от наличия или отсутствия костных метастазов) и больных контрольной группы (таблица 4). Вместе с
тем важным является тот факт, что в нашем исследовании мы использовали методики определения активности ТРАП в сыворотке крови, в то время как существующие на сегодняшний день исследования по данному вопросу свидетельствуют о диагностической ценности количественного определения уровня концентрации данного маркера.
Таблица 4. Уровни концентрации ТРАП в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы
СтадияРПЖ Вид лечения Количество человек Тестостерон (нг/мл) МПКТ (СО) ТИАР (Ед/л)
ТмНмМО — 6 3,5±1,4 -1,7±39 5,3±1
МАБ 14 0,3±0,8 -2,6±0,5 5,3±1,3
РПЭ 5 2,8±1,5 -0,9±1,2 5,8±0,8
длт 5 2,9±1,3 -0,7±0,9 5,1±1,4
Т,.4НыМ1 МАБ 15 0,6±0,7 -2,5±0,5 5,2±1,2
РПЭ 9 2,6±1,3 -2,6±0,6 5,4±1,3
длт 4 1,7±1,2 -1,5±0,8 6,9±2,8
Контрольная группа 8 2,2±1,2 -0,8±36 5,7±0,9
Эти данные позволяют сделать вывод о невозможности отдельного применения показателя активности ТРАП для диагностики костных метастазов РПЖ.
В то же время проведенный статистический анализ показал корреляцию уровней концентрации ТРАП со степенью выраженности снижения МПКТ по данным денситометрии, что, возможно, позволит применять его в динамическом мониторинге больных РПЖ, получающих в качестве лечения МАБ. Можно предположить, что одновременное определение количественного показателя ТРАП и его активности позволит получить больше информации по аналогии с определением общего и свободного ПСА в сыворотке крови.
Однако для подтверждения данного мнения необходимо проведение отдельного исследования с большим количеством пациентов, а так же оценка данных показателей в динамике.
Уровни концентрации Катепеина-К, так же являющегося ферментом остеокластов, у больных РПЖ и мужчин контрольной группы в среднем составили 0,01 ±20,3 пмоль/л (таблица 5).
Таблица 5. Уровни концентрации катепсина-К в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы
Стадия РПЖ Вид лечения Количество человек Катепсин-К (пмоль/л)
Т.^см МО — 6 0,01±2,2
МАБ 14 0,01±22,8
РПЭ 5 0,01±0
длт 5 0,01±1,3
T1.4N0.1Ml МАБ 15 0,01±8
РПЭ 9 2,9±10,5
длт 4 0,01±51
Контрольная группа — 8 0,01±5,3
Сравнительный анализ полученных данных не выявил достоверных различий уровней концентрации Катепсина-К в группах больных РПЖ в сравнении с мужчинами контрольной группы. Полученные нами результаты позволяют сделать вывод об отсутствии практической ценности определения уровней концентрации Катепсина-К в сыворотке крови для диагностики и прогноза развития костных метастазов у больных РПЖ.
ВЫВОДЫ
1. Снижение уровня концентрации тестостерона в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ по данным денситометрии приводит к снижению МПКТ.
2. Повышение уровней концентрации Р-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, свидетельствует об активности костной резорбции, что достоверно коррелирует с данными денситометрии.
3. Определение уровня концентрации ПСА не позволяет статистически достоверно говорить о наличии или отсутствии костных метастазов у
больных РПЖ как при исходном стадировании заболевания, так и у больных на фоне МАБ.
4. Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, коррелирует с наличием у них метастатической прогрессии в кости скелета.
5. Определение уровней концентрации ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и Р-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать костные метастазы РПЖ.
6. Высокая сумма балов по шкале Окаэоп (>7) свидетельствует о наличии микрометастазов РПЖ в кости скелета, несмотря на данные остеостцинтиграфии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью ранней диагностики костных осложнений у больных РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона, а так же больным, длительно получающим МАБ, рекомендуем выполнять денситометрию.
2. Считаем целесообразным выполнять остеосцинтиграфию на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходных уровней концентрации ПСА.
3. С целью оценки степени костной резорбции у больных РПЖ, получающих МАБ, рекомендуем проводить количественный мониторинг уровня концентрации Р-Кросс-Лапс.
4. В ходе мониторинга больных РПЖ, получающих МАБ, с целью выявления метастатической прогрессии РПЖ в кости скелета при повышении уровня концентрации остазы в сыворотке крови рекомендуем выполнение остеосцинтиграфии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Конорев В.А. Диагностическая ценность уровней концентрации перекрестно связанного В-телопептида коллагена I типа, тартрат резистентной кислой фосфатазы и тестостерона в сыворотке крови больных раком предстательной железы на фоне максимальной
андрогенной блокады // Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. - Москва. - 2006. - с. 46-47.
2. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Соловьева Е.В., Конорев В.А. Диагностическая ценность значений комплексного простатического специфического антигена в дифференциальной диагностике рака предстательной железы у мужчин с уровнем общего простатического специфического антигена от 3 до 7 нг/мл. // Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. - Москва. - 2006, - с. 45-46.
3. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Соловьева Е.В, Конорев В.А. Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в развитии РПЖ». // Актуальные вопросы урологии. Здравоохранение Башкортостана. - №3. - 2007, - с. 193.
4. Мазо Е.Б., Сергеева Н.А, Григорьев М.Э., Лебедев Д.В., Соловьева Е.В., Конорев В.А, Кравец A.A. Сравнительные значения молекулярных форм простатического специфического антигена в диагностике рака предстательной железы. // Урология. - № 3. - 2006. с. 21 - 23.
5. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Конорев В.А. Диагностическая и прогностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию. // Онкоурология. Материалы II конгресса российского общества онкоурологов. - Москва. - 2007. - с. 41.
6. Соловьева Е.В., Конорев В.А. Диагностическая ценность комплексного ПСА в дифференциальной диагностике рака предстательной железы. // Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии. - Москва. - 2007. - с 62.
7. Соловьева Е.В., Конорев В.А. Время удвоения ПСА как прогностический показатель развития РПЖ. // Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии. - Москва. - 2007. - с 64.
8. Григорьев М.Э., Мазо Е.Б., Соловьева Е.В., Конорев В.А. Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в прогрессии ДГП. // Материалы 10 съезда урологов России. - Москва. - 2007. - с. 126.
9. Григорьев М.Э., Мазо Е.Б., Кравец A.A., Мешков В.В, Конорев В.А. Сравнительная оценка прогностической ценности тканевого специфического полипептида и простатспецифического антигена у больных раком простаты при максимальной андрогенной блокаде. // Материалы 10 съезда урологов России. - Москва. - 2007. - с. 146.
10.Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Конорев В.А., Соловьева Е.В., Кравец A.A. Диагностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих максимальную андрогенную блокаду. // Материалы 10 съезда урологов России. -Москва. - 2007. - с. 231.
П.Григорьев М.Э., Конорев В.А., Ермишева О.М. Биохимические маркеры костного метаболизма в диагностике метастазов рака предстательной железы. // Фарматека 16 [150] - 2007. с. 8-15.
12.Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Соловьева Е.В., Конорев В.А. Способ ранней диагностики рака предстательной железы.// Патент на изобретение. № 2321854.
1 З.Григорьев М.Э., Матвеев В.Б., Конорев В.А., Аксенов A.A.,
Рыжков А.Д. Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ». Онкоурология. - 2009.
Методические рекомендации, гранты.
1. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Сергеева Н.А, Кальченко A.A., Соловьева Е.В., Конорев В.А. Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы. // Учебно-методическое пособие. Москва. ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. - 2006. С. 20.
Работа поддержана грантом РГНФ № проекта 08-06-00262а. 2008-2010. Мазо Е.Б., Григорьев М.Э., Конорев В.А. Ранняя диагностика костных метастазов у больных раком предстательной железы.
Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз.
Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96
Оглавление диссертации Конорев, Владимир Александрович :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология рака предстательной железы.
1.2. МАБ у больных РПЖ с костными метастазами.
1.3. Современные аспекты диагностики костных метастазов РПЖ.
1.4. Патогенез костных метастазов РПЖ.
1.5. Биохимические маркеры костного метаболизма.
ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика клинических наблюдений.
2.2 Методы обследования.
2.3 Характеристика методов лечения.
ГЛАВА 3 АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РПЖ И МУЖЧИН КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.
3.1 Результаты обследования больных РПЖ не имеющих костных метастазов до лечения, а так же после РПЭ,
МАБ или ДЛТ.
3.2 Результаты обследования больных РПЖ с метастазами в кости скелета перенесших РПЭ, МАБ или ДЛТ.
3.3 Результаты обследования мужчин контрольной группы.
3.4 Анализ показателей ПСА сыворотки крови с позиции диагностики и прогноза костных метастазов РПЖ.
ГЛАВА 4 АНАЛИЗ УРОВНЕЙ КОНЦЕНТРАЦИИ
МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
БОЛЬНЫХ РПЖ И МУЖЧИН КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.
4.1 Анализ уровней концентрации ОПТ и РАНКЛ в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.
4.2 Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.
4.3 Анализ уровней концентрации /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.
4.4 Анализ уровней концентрации ТРАП в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.
4.5 Анализ уровней концентрации катепсина-К в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы.
Введение диссертации по теме "Урология", Конорев, Владимир Александрович, автореферат
Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и занимает второе место среди причин смерти мужчин от рака [50]. Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является методом выбора для лечения местнораспространенного метастатического рака предстательной железы. Данные литературы свидетельствуют о том, что МАБ достоверно замедляет рост опухоли и увеличивает показатели выживаемости [1,11,43]. В тоже время появляется все больше данных о негативном влиянии МАБ, в том числе и на метаболизм костной ткани [25,32,78,90]. У больных РПЖ, на фоне МАБ, наблюдается ускоренное уменьшение костной массы, остеопороз и, как следствие, повышение частоты патологических переломов [6,52,77,80,84]. С другой стороны, важной проблемой остается ранняя диагностика метастазов в кости скелета у больных РПЖ как на этапе стадирования заболевания, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших МАБ и/или радикальные методы лечения (РПЭ или ДЛТ) [101]. Необходимо отметить что, остеосцинтиграфия, являющаяся в настоящее время «золотым стандартом» диагностики костных метастазов, имеет достаточно низкую разрешающую способность и позволяет выявлять очаги размером более одного сантиметра [65]. Несмотря на то, что имеющиеся в настоящее время методы ультразвукового и рентгенологического обследования дают возможность точно определить характер локализации и распространения опухоли по отношению к предстательной железе, проблема раннего выявления метастазов в костную ткань представляет определенные трудности.
До настоящего времени биохимическим показателем в диагностике метастазов в кости скелета у больных РПЖ является определение уровня концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови, однако накопленный опыт свидетельствует в пользу низкой специфичности и чувствительности данного маркера [13,28]. В виду вышесказанного перспективным является изучение костной фракции щелочной фосфатазы -остазы. Остаза синтезируется активно делящимися остеобластами. Доказана корреляция между уровнем остазы и скоростью формирования кости. Эти данные подтверждаются инвазивными методами обследования -гистоморфометрией и кинетикой радиоактивного кальция в организме [20]. Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови связывают с активностью процессов дифференцировки остеобластов, что имеет место в условиях ускоренного формирования кости и является характерным для костных метастазов РПЖ [106]. Однако интерпретация полученных результатов исследования концентрации остазы бывает затруднена, что связанно с недостаточной специфичностью метода [20,106]. Исследование другого маркера - остеокальцина - у данной категории больных показал, что его значения могут значительно колебаться как под влиянием внешних факторов, так и в следствие возрастных изменений. В тоже время достоверно известно, что уровень концентрации остеокальцина повышается к тому времени, когда по данным остеосцинтиграфии уже визуализируются метастазы в костную ткань.
Вышеизложенное диктует необходимость поиска других, возможно, более чувствительных методов диагностики и дифференциальной диагностики метаболических изменений в костной ткани пациентов, страдающих РПЖ: остеопороза на фоне МАБ, а так же метастазов в кости скелета на этапе, предшествующем их выявлению при остеосцинтиграфии. Это позволит своевременно корректировать лечение с учетом возможных изменений в костях скелета.
В последнее время в литературе появились данные о диагностической ценности новых маркеров метаболизма костной ткани. С позиции диагностики дегенеративных изменений костной ткани информативным является перекрестно связаный телопептид коллагена первого типа (/З-Кросс-Лапс) [9,35]. Данный маркер относится к продуктам деградации коллагена, который является основной составляющей костного матрикса, и при разрушении остеоцитов попадает в кровь. Учитывая тот факт, что длительная МАБ меняет гормональный фон, являющийся основой нормальной регуляции костной ткани, и приводит к ее активной резорбции, перспективным, на наш взгляд, является определение данного маркера в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ [6,8,81].
Тартрат резистентная кислая фосфатаза (ТРАП) является ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костного матрикса. Учитывая влияние, оказываемое опухолевыми клетками на здоровую костную ткань, перспективным является определение данного маркера как при первичном обследовании больных РПЖ, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших различные методы лечения [8,21,81]. Следует особо отметить тот факт, что ТРАП попадает в кровь и выводится из организма в неизмененном виде. Диагностическая чувствительность ТРАП при метастазирующем в кости РПЖ по данным литературы значительно превосходит простатический специфический антиген (ПСА) [16] и не уступает маркеру остеосинтеза - остазе, существенно превосходя ее по специфичности [24].
Катепсин-К так же является ферментом остеокластов [66]. В результате действия данного фермента из зоны резорбции кости в кровоток попадают большие фрагменты коллагена первого типа, в том числе и jS-Kpocc-JIanc. Этот белок синтезируется остеокластами, разрушающими костную ткань. Данные литературы свидетельствуют о возможности использования Катепсина-К в диагностике костных метастазов и оценке эффективности их лечения у больных РПЖ [66].
Несмотря на доказанное влияние костных метастазов РПЖ на сывороточный уровень ТРАП и Катепсина-К, имеются данные, свидетельствующие о высоком влиянии остеопороза на изменение сывороточных уровней данных маркеров, что, с одной стороны, диктует необходимость их динамического наблюдения, а с другой снижает информативность с позиции скрининга костных метастазов РПЖ [24,66].
В качестве основных регуляторов функции остеокластов изучены десятки разнообразных цитокиновых систем [74,93,99]. Однако только недавно были открыты основные медиаторы, регулирующие жизнедеятельность костной ткани. Это цитокины — члены суперсемейства фактора некроза опухоли. Новая цитокиновая система состоит из рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНК), лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНКЛ), и ложного рецептора остеопротегерина (ОПТ) [100,102]. Лиганд РАНКЛ связывается с рецептором РАНК и запускает механизм дифференцировки, и активации остеокласта приводя к резорбции кости. Ложный рецептор ОПТ захватывает РАНКЛ, не давая тому связаться с рецептором РАНК, и соответственно блокирует его действие на остеокласт. Обширные исследования in vitro, in vivo показали ведущую роль этих медиаторов на всем протяжении жизнедеятельности остеокласта, а также их информативность в качестве маркеров заболевания скелета [100,102].
Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения маркеров костного метаболизма в диагностике и прогнозе развития метастазов РПЖ в кости скелета, а так же в мониторинге больных РПЖ, получающих МАБ для ранней профилактики костных осложнений.
Цель работы
Улучшить результаты диагностики и лечения, больных РПЖ на основе внедрения в комплекс урологического обследования определение уровней концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови.
Задачи исследования
1. Изучить влияние МАБ на метаболизм костной ткани.
2. Оценить диагностическую ценность значений ПСА в прогнозе метастатического поражения костей скелета у больных РПЖ.
3. Оценить информативность ОПТ, PAHKJI, ТРАП, Катепсина-К, остазы и /З-Кросс-Лапс в ранней диагностике метастазов РПЖ в кости скелета.
4. Изучить влияние различных методов лечения РПЖ на изменение уровней концентрации ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и (3-Кросс-Лапс в сыворотке крови.
5. Сопоставить степень дифференцировки РПЖ по шкале Gleason и данные остеосцинтиграфии в диагностике и прогнозе костных метастазов.
Новизна полученных результатов
1. Доказана необходимость выполнения денситометрии на этапе стадирования РПЖ пациентам с исходно низким уровнем концентрации тестостерона и/или больным на фоне МАБ.
2. Установлено, что костные метастазы РПЖ стимулируют активность резорбции костной ткани.
3. Установлена возможность использования значений /З-Кросс-Лапс для оценки степени выраженности резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
4. Доказано, что клетки РПЖ способны секретировать ОПТ.
5. Доказана возможность использования остазы в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ, на фоне МАБ.
6. Показана низкая информативность ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и /З-Кросс-Лапс в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ до и после различных методов лечения.
Практическая значимость
1. Продемонстрирована необходимость выполнения денситометрии больным РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона и/или пациентам, длительно получающим МАБ.
2. Установлено, что увеличения /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови отражает интенсивность резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
3. Показана ценность определения остазы в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ в диагностике и прогнозе развития костных метастазов.
4. Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходного уровня концентрации ПСА.
Положения, выносимые на защиту
1. Выполнение денситометрии показано всем больным РПЖ с исходно низким уровнем тестостерона сыворотки крови, а так же больным, длительно находящимся на МАБ.
2. Определение уровня концентрации /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ позволяет оценивать степень выраженности резорбции костной ткани.
3. Клетки РПЖ способны секретировать ОПТ.
4. Определение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию в кости скелета.
5. Метастазы РПЖ в кости скелета приводят к усилению резорбции костной ткани.
6. Выполнение остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания показано всем больным РПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА.
7. Определение уровней концентрации ОПТ, PAHKJI, ТРАП, Катепсина-К и /З-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать или заподозрить костные метастазы РПЖ.
Связь с планом научных исследований
Работа выполнена и внедрена в практику в урологической клинике ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на базе ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова и в онкоурологическом отделении кафедры онкологии ФУВ РГМУ Росздрава на базе РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. Основные положения диссертации включены в учебный процесс со студентами, ординаторами, аспирантами на кафедрах урологии и онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность и признательность моему научному руководителю, проректору по научной работе ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, профессору кафедры урологии, доктору медицинских наук Григорьеву Максиму Эдуардовичу, а так же доценту, заведующему учебной частью кафедры урологии Суханову Сергею Викторовичу, всем сотрудникам кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и урологического отделения 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова за помощь и содействие при выполнении работы.
Глубокую благодарность за огромный практический вклад в данную работу хочу выразить доценту, заведующему учебной частью кафедры онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Аксенову Андрею Анатольевичу.
Особую благодарность и признательность за интеллектуальный вклад в проведение данной работы хочу выразить заведующей кафедрой медицинской кибернетики и информатики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава академику МАИ, доктору медицинских наук, профессору Зарубиной Татьяне Васильевне.
Заключение диссертационного исследования на тему "Маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады"
выводы
1. Снижение уровня концентрации тестостерона в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ по данным денситометрии приводит к снижению МПКТ.
2. Повышение уровней концентрации /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, свидетельствует об активности костной резорбции, что достоверно коррелирует с данными денситометрии.
3. Определение уровня концентрации ПСА не позволяет статистически достоверно говорить о наличии или отсутствии костных метастазов у больных РПЖ как при исходном стадировании заболевания, так и у больных на фоне МАБ.
4. Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, коррелирует с наличием у них метастатической прогрессии в кости скелета.
5. Определение уровней концентрации ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и /З-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать костные метастазы РПЖ.
6. Высокая сумма балов по шкале Gleason (>7) свидетельствует о наличии микрометастазов РПЖ в кости скелета, несмотря на данные остеостцинтиграфии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью ранней диагностики костных осложнений у больных РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона, а так же больным, длительно получающим МАБ, рекомендуем выполнять денситометрию.
2. Считаем целесообразным выполнять остеосцинтиграфию на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходных уровней концентрации ПСА.
3. С целью оценки степени костной резорбции у больных РПЖ, получающих МАБ, рекомендуем проводить количественный мониторинг уровня концентрации /З-Кросс-Лапс.
4. В ходе мониторинга больных РПЖ, получающих МАБ, с целью выявления метастатической прогрессии РПЖ в кости скелета при повышении уровня концентрации остазы в сыворотке крови рекомендуем выполнение остеосцинтиграфии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. «Диагностическая ценность уровней концентрации перекрестно связанного В-телопептида коллагена I типа, тартрат резистентной кислой фосфатазы и тестостерона в сыворотке крови больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев. Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. P. I стр. 46-47 4-5 октября г. Москва. 2006.
2. «Диагностическая ценность значений комплексного простатического специфического антигена в дифференциальной диагностике рака предстательной железы у мужчин с уровнем общего простатического специфического антигена от 3 до 7 нг/мл». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. P. I стр. 45-46 4-5 октября г. Москва. 2006
3. «Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в развитии РПЖ». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Актуальные вопросы урологии. Здравоохранение Башкортостана №3, 2007, с. 193.
4. «Сравнительные значения молекулярных форм простатического специфического антигена в диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, Н.А. Сергеева, М.Э. Григорьев, Д.В. Лебедев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев, А.А. Кравец. Урология № 3, 2006, стр. 21 -23.
5. «Диагностическая и прогностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э.
Григорьев, В.А. Конорев. Онкоурология. Материалы II конгресса российского общества онкоурологов. Стр. 41. 2007 г.
6. «Диагностическая ценность комплексного ПСА в дифференциальной диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, 28 сентября 2007 г, с 62.
7. «Время удвоения ПСА как прогностический показатель развития РПЖ». Авторы: Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, 28 сентября 2007 г, с 64.
8. «Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в прогрессии ДТП». Авторы: М.Э. Григорьев, Е.Б. Мазо, Е.В. Соловьева-, В.А. Конорев. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.
9. «Сравнительная оценка прогностической ценности тканевого специфического полипептида и простатспецифического антигена у больных раком простаты при максимальной андрогенной блокаде». Авторы: М.Э. Григорьев, Е.Б. Мазо, А.А. Кравец, В.В. Мешков, В.А. Конорев. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.
10. «Диагностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих максимальную андрогенную блокаду». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев, Е.В. Соловьева, А.А. Кравец. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.
11. «Биохимические маркеры костного метаболизма в диагностике метастазов рака предстательной железы». Авторы: М.Э. Григорьев, В.А. Конорев, О.М. Ермишева. Фарматека 16 [150] 2007.
12.«Способ ранней диагностики рака предстательной железы» Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Патент на изобретение № 2321854.
13.«Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных
РПЖ».
Авторы: М.Э. Григорьев, В.Б. Матвеев, В.А. Конорев, А.А. Аксенов, А.Д. Рыжков. Онкоурология 2008.
Методические рекомендации, гранты.
1. «Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Н.А. Сергеева, А. А. Кальченко, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Учебно-методическое пособие. Москва. ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. 2006. Рекомендовано к изданию ЦКМС ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. 20 стр.
2. «Ранняя диагностика костных метастазов у больных раком предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев. Грант РГНФ № проекта 08-06-00262а.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Конорев, Владимир Александрович
1. Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местнораспространенного и диссеминированного рака предстательной железы.// Дисс. докт. мед. наук, М 1995.
2. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы. -Клиническая онкология. 1999. Т. 1. - №1. - С. 10-13.
3. Гориловский Л.М. Гормональная терапия больных раком предстательной железы. Пленум Всеросс.общ.урологов. Саратов, 1994. -С.151-152.
4. Григорьев М.Э. Диагностическая и прогностическая ценность мониторинга простатического специфического антигена сыворотки крови и мочи в дифференциальной диагностике и прогнозе у больных раком предстательной железы. Дисс. докт. мед. наук, М. 2005.
5. Давыдов М.И. и Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002./ М., 2004
6. Демидко Ю.Л., Абутаева Б.Д., Винаров А.З., Безруков Е.А. Костный обмен при местно-распространенном и диссеминированном раке предстательной железы. «Онкоурология» 2008; 2: 40.
7. Дунаевский Я.А., Арье В.М., Мышко И.В. Показания к кастрации при раке предстательной железы. В сб. «Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний», 1991,С.134-138.
8. Ермакова И.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 1998. №1. С. 24-26.
9. Карякин О.Б., Матвеев Б.П., Матвеев В.Б. и др. Зомета в терапии рака предстательной железы с метастатическим поражением костей на фоне андрогенной депривации (результаты Российского многоцентрового исследования). Онкоурология 2007 №2: 56-60
10. Ю.Козлов В.П., Мазанов Г.П., Ментешов И.В. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака предстательной железы // Кремлевская медицина. Клин, вести. -1999. №З.С.19.
11. П.Матвеев Б.П. (ред.). Клиническая онкоурология. М., 2003.
12. Матвеев Б.П. Статистика онкоурологических заболеваний. — Сб.: Материалы 5-ой Всероссийской конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Обнинск, 2-3 октября 2003г. - С. 98.
13. З.Насонов E.JL, Скрипникова И. А., Насонова В. А. Проблемы остоеопороза в ревматологии. 1997.
14. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. М.: Медпресс-информ, 2002.-С.7.
15. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. М. 1988. С. 83-86.
16. Чисов В.И., Сергеева Н.С., Мишунина М.П., Маршутина Н.В., Родина
17. И.А., Болотина JI.B., Алексеев Б.Я., Богданова JI.B., Лазутина Т.Н. TRAP-5b новый серологический маркер метастатического поражения костной ткани.
18. Beland G., Elhilali M., Fradet Y. et al. Total androgen blocade for metastatic cancer of the prostate Amer. Amer. J. Clin. Oncol. 1988. 11: N2, -C. 187-190. Urol. - 1991. -37, N2, -25-29.
19. Bettica P., Мою L. Biochemical markers of bone metabolism in the assessment osteoporosis // JIFCC 1995. V.7, issue 1, p. 16 -22.
20. Bikle D.D. Biochemical markers in the assessment of bone disease. Am J Med. 1997. v. 103 p. 427 436.
21. Brown J.M., Corey E., Lee Z.D., et al. Osteoprotegerin and rank ligand expression in prostate cancer. Urology 2001; 57:611-6.
22. Brown J.M., Vessella R.L., Kostenuik P.J., Dunstan C.R., Lange P.H., Corey E. Serum osteoprotegerin levels are increased in patients with advanced prostate cancer. Clin Cancer Res 2001; 7: 2977-83.
23. Brubaker KD, Vessella RL, True LD, Thomas R, Corey E. Cathepsin К mRNA and protein expression in prostate cancer progression. J Bone Miner Res 2003; 18 :222-Ш
24. Bruder J.M., Welch M.D. Prevalence of osteopenia and osteoporosis by central and peripheral bone mineral density in men with prostate cancer during androgen deprivation abstract. // J Bone Miner Res. 2002. 17: 411.
25. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998;12:1260-8.
26. Calvo M.S., Eyre D.R., Gundberg C.M. Molecular basis and clinical application of biological markers of bone turnover. Endocrine Reviews 1996; 17: 333-368.
27. Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2002; 2(8): 563 72.
28. Charhon S.A., Chapuy M.C., Delvin E.E., Valentin-Opran A., Eduard C.M., Meunier P.J. Histomorphometric analysis of sclerotic bone metastases from prostatic carcinoma special reference to osteomalacia. Cancer 1983;51:918-924.
29. Clarke B.L., Ebeling P.R., Jones J.D. et al. Changes in qualitative bone histomorphometry in aging healthy men. // J ClinEndocrinolMetab. 1996.81:2264-2270.
30. Clarke NW, McClure J, George NJ. Morphometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer. Br J Urol. 1991; 68: 74-80.
31. Coates P.S., Wagner J., Ribich J., Trump D.L., Nelson J.В., Greenspan S.L. Acute androgen deprivation causes early rapid bone loss: a longitudinal study abstract. // J Bone Miner Res. 2002. 17: 155.
32. Connolly JA, Shinohara K, Presti JCJ, Local recurrence after radical prostatectomy: Characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Urology 47:225-231, 1996.
33. Corey E., Lisha G. Brown, Jeffrey A. Kiefer, Janna E. Quinn, Tiffany E.M. Pitts, Julie M. Blair and Robert L. Vessella. Osteoprotegerin in Prostate Cancer Bone Metastasis. Cancer Research 2005 65, 1710-1718.
34. Costa L., Demers L.M., Gouveia-Oliveira A. et al. Prospective evluation of the peptide-bound collagen type I cross-links N-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 2002;20:850-6.
35. Cramer S.D.,Chen Z., Peehl D.M. Prostate specific antigen cleaves parathyroid hormone-related protein in the PTH like domain: inactivation of PTHrP-stimulated cAMP accumulation in mouse osteoblast. J Urol 1996; 156:526-531.
36. Delaet C., van Hout B.A., Burger H., Weel A.E., Hofman A., Pols H.A. Hip fracture prediction in elderly men and women: validation in the Rotterdam study. // J Bone Miner Res. 1998. 13л 1587 1593.
37. Denis L.J., Whelan P., Carnerio de Moura J.L. et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy: A Phase 111 EORTC trial (30853) Urology. 1993.-42.- P 119-130.
38. Donelly R., M listed R. LHRH and its analogues. Vickery BH (ed) Zancaster, MPT Press.-1987. -P.397-409.
39. Eastham J.A.// Bone health in Men Receiving Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. The J. of Urology 2007. Vol. 177, 17 24.
40. Faulkner K.G. Bone densitometry: choosing the proper skeletal site to measure. // J Clin Densitom. 1998. 1: 279 285.
41. Fowler J.E., Bigler S.A., White P.C., Duncan W.L. Hormone therapy for locally advanced prostate cancer // J Urol. 2002. 168: 546 549.
42. Garnero P. Markers of bone turnover in prostate cancer. Cancer Treat Rev 2001:27(3)л 187-92 discussion 193-6.
43. Gilliand F.D., Hunt W.C. and Key C.R. Improving survival for patients with prostate cancer diagnosed in the prostate-specific antigen ERA. Urology, 48: 67, 1996.
44. Gleave ME, La Bianca SE, Goldenberg SL, Long-term neoadjuvant hormone therapy prior to radical prostatectomy: Evaluation of risk for biochemical recurrence at 5 year follow-up. Urology 56(2):289-294, 2000 Aug. 1.
45. Gleave ME, Sato N, Goldenberg SL, Stothers L, Neoadjuvant androgen withdrawal therapy decreases local recurrence rates following tumour excision in the shionogi tumour model. J Urol 157:1727-1730, 1997
46. Greenlee R.T., Hill-Harmon M.B., Murray Т., Thun M. Cancer statistics, 2001 // CA Cancer J Clin. 2001. 51: 15-36.
47. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S. and Wingo P.A. Cancer statistics, 2000. Cancer J Clin, 50: 7, 2000.
48. Hatano Т., Oishi Y., Furuta A., Iwamuro S., Tashiro K. Incidence of bone fracture in patients receiving luteinising hormone-releasing hormone agonists for prostate cancer. // BJU Int. 2000. 86: 449 452.
49. Hofbauer L.C., Heufelder A.E. Role of receptor activator of nuclear factor-lcB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med 2001; 79: 245-53.
50. Hofbauer LC, Neubauer A, Heufelder AE. Receptor activator of nuclear factor- kB ligand and osteoprotegerin: potential implications for the pathogenesis and treatment of malignant bone diseases. Cancer 2001;92:460-70.
51. Holen 1, Croucher PI, Hamdy FC, Eaton CL. Osteoprotegerin (OPG) is a survival factor for human prostate cancer cells. Cancer Res 2002;62: 161923.
52. Huggins C., Hodges С. V. Studies on prostatic cancer. I. Cancer Research 1: 1941,293-297.
53. Jung K, Lein M, Stephen C, et al. Comparison on 10 serum bone markers in prostate carcinoma patients with bone metastatic spread: diagnostic and prognostic implication. Int J Cancer 2004; 111 :783-991.
54. Jung K, Stephan C, Semjonow A, Lein M, Schnorr D, Loening SA. Serum osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor кВ ligand as indicators of disturbed osteoelastogenesis in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170:2302-5.
55. Kalervo Vaananen Prostate cancer tumour cells disturb bone remodeling. Prostate cancer treatment of bone metastases. Novartis oncology. PI. 2003.
56. Kaufman J.M., Johnell O., Abadie E. et al. Background for the studies on the treatment of male osteoporosis: state of the art. // Ann Rheum Dis. 2000. 59: 765 772.
57. Kirby R.S. Pre-treatment staging of prostate cancer: recent advances and future prospects. Prostate cancer, 1997, September, 2-10.
58. Koizumi M. Bone Scintigraphy in Oncology. Endo К (ed),Tokyo; Mediculture, 2000.
59. Koizumi M., Ogata E. Bone metabolic markers as gauges of metastasis to bone: a review. Annals of Nuclear Medicine 2002 Vol. 16, №. 3, 161-168.
60. Kong Y-Y., Yoshida H., Sarosi I., Tan H-L., Timms E., Capparelli C., Morony S., Oliviera Dos Santos A.J., Van G., Itie A., Khoo W., Wakeham A., Dunstan C.R., Lacey D.L., Male T.W., Boyle W.J., Penninger J.M.
61. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. 1999. Nature 397: 315 323.
62. Krasnow AZ, Hellman RS, Timins M, Collier BD, Ander son T, Isitman AT. Diagnostic Bone scanning in oncology. Semin Nucl Med 1997; 27: 107-141.
63. Kurek R, Renneberg H, Lubben G Intermittent complete androgen blockade in PSA relapse after radical prostatectomy and incidental prostate cancer. Eur Urol 35 Suppi 1:27-31, 1999.
64. Lenchik L., Kiebzak G.M., Blunt B.A. What is the role of serial bone mineral density measurements in patient management? // J Clin Densitom. 2002. 5 Suppl: S29 S 38.
65. Manolagas S.C. Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling: emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med 1995.332: 305-311.
66. Marco G. Cecchini, Antoinette Wetterwald, Gabri van der Pluijm, George N. Thalmann. Molecular and biological mechanism of bone metastasis. // EAU Update Series. 2005. 3:214- 226.
67. Melton L.J., Alothman K.I., Khosla S., Achenbach S.J., Oberg A.L., Zinlce H. Fracture risk following bilateral orhiectomy // J Urol. 2003 169: 1747 -1750.
68. Mittan D., Lee S., Miller E., Perez R.C., Basler J.W., Bruder J. Bone loss following hypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs // J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87: 3656 3661.
69. Mizuno A, Amizuka N, Irie K, et al. Severe osteoporosis in mice lacking osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin. Biochem Biophys Res Commun 1998;247 :61 0-5.
70. Mona S. Calvo, David R. Eyre and M. Gundberg. Molecular basis and clinical application of bone turnover. Endocrine Reviews. 1996. v. 17. #4. p. 333-363.
71. Moreno JG, Croce CM, Fischer R, Detection of haematogenous micrometastasis in patients with prostate cancer. Cancer Res 53:6110, 1992.
72. Padalecki S.S., Carreon M., Grubbs В., Cui Y., Guise T.A. Androgen deprivation enhances bone loss and prostate cancer metastasis to bone: by zoledronic acid. Oncology 2003:17:32.
73. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889; 1:571-573.
74. Persival RC, Urvin GH, Harris S, et al. Biochemical and histological evidence that carcinoma of the prostate is associated with increased bone resorption. Eur J Surg Oncol. 1987; 13: 41-49.
75. Preston D.M., Torrens J.I., Harding P., Howard R.S., Duncan W.E., McLeod D.G. Androgen deprivation in men with prostate cancer is associated with an increased rate of bone loss // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2002. 5: 304-310.
76. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 1995; 346: 265-9.
77. Quinn J.M.W., Elliott J., Gillespie M.T., Martin T.J. A combination of osteoclast differentiation factor and macrophage-colony stimulating factor is sufficient for both human and mouse osteoclast formation in vitro. 1998. Endocrinology. 139: 4424 4427.
78. Roodman G.D. // Advances in bone biology: the osteoclast.EndocrRev. 1996.17:308-332.
79. Roodman G.D., M.D., Ph.D. Mechanisms of Bone Metastasis. N Engl J Med 2004. № 16 Vol. 350: 1655-1664.
80. Schaffer D.L., Pendergrass H.P. Comparison of enzyme, clinical, radiographic, and radionuclide method of detecting bone metastases from carcinoma of the prostate // Radiology. -1976.ЛЫ. 121. -P. 431.
81. Sells Galvin R.J., Gatlin C.L., Horn J.W., Fuson T.R., TGF-b enhances osteoclast differentiation in hematopoietic cell cultures stimulated with RANKL and M-CSF. 1999. Biochem Biophys Res Commun 265A 233 -239.
82. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., at al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulated in bone density. Cell 1997; 89: 309-19.
83. Smith M.R. Osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. Urology 2002; 60 (3 Suppl 1): 79-85.
84. Suda Т., Nakamura I., Jimi E., Takahashi N. Regulation of osteoclast function. J. Bone Miner Res. 1997. 12: 869 879.
85. Suda Т., Takahashi N., Udagawa N., Jimi E., Gillepsie M.T., Martin T.J. Modulation of osteclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr Rev. 1999. 20: 345-357.
86. Sundkvist G/М/, Algren L., Lilja В., Mattson S. Quantitative bone scintigraphy in prostatic carcinoma long-term response to treatment. Nuklearmedizinl 993 ;32(5):231 -5.
87. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts. 2000. Science 289: 1504- 1508.
88. Vinholes J., Coleman R., Eastell R, Effects of bone metastases on bone metabolism: implications for diagnosis, imaging and assessment of response to cancer treatmet. Cancer Treatment Revievs 1996;22:289-331.
89. Woods DP, Banks ER, Humphreys S McRoberts JW, Rangnekar VM. Identification of bone marrow micrometastases in patients with prostate cancer. Cancer 74(9): 2533-40, 1994.
90. Yaturu S., DePrisco C., DjoDjo S. Effect of biphosphonates in osteoporosis secondary to LHRH analogs for prostate cancer abstract. // J Bone Miner Res. 2002. 17: 474.
91. Yonou H, Kanomata N, Goya M, et al. Osteoprotegerin/osteoelastogenesis inhibitory factor decreases human prostate cancer burden in human adult bone implanted into nonobese diabetic/severe combined immunodeficient mice. Cancer Res 2003;63:2096-102.
92. Zhang J, Dai J, Qi Y, et al. Osteoprotegerin inhibits prostate cancer-induced osteoelastogenesis and prevents prostate tumor growth in the bone. J Clin Invest 2001; 107: 1235-44.
93. Zhang J, Dai J, Yao Z, Lu Y, Dougall W, Keller ET. Soluble receptor activator of nuclear factor кВ Fc diminishes prostate cancer progression in bone. Cancer Res 2003;63:788390.