Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Магнитно-резонансная и компьютерная томография в диагностике колоректальных метастазов печени у хирургических пациентов

На правах рукописи

005552593

СКИПЕНКО ТАТЬЯНА ОЛЕГОВНА

Магнитно-резонансная и компьютерная томография в диагностике колоректальных метастазов печени у хирургических пациентов

14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 СЕН 2014

Москва-2014

005552593

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»

Научный руководитель:

Академик РАН, профессор

Сандриков Валерий Александрович

Официальные оппоненты:

профессор, руководитель Центра лучевой диагностики ФГБУ «Лечебно-

реабнлитационный центр» МЗ РФ

Снннцын Валентин Евгеньевич

профессор, руководитель отдела лучевой

Кармазаиовский Григорий Григорьевич

диагностики ФГБУ «Институт хирургии им А. В. Вишневского» МЗ РФ

Ведущее учреждение: ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А Герцена» МЗ РФ

Защита состоится « 14 » октября 2014 г. в 15 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.027.02 ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» Адрес: 119991, Москва, Абрикосовский переулок, д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» и на сайте wvvw.rned.ru

Автореферат диссертации разослан «_»_2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Годжелло Элина Алексеевна

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Колоректальный рак (КРР), по-прежнему, занимает 3-4 место по цифрам ежегодной заболеваемости и смертности. Печень - первый орган на пути гематогенного распространения опухоли. Как следствие, частота его поражения достигает 70%. Синхронные метастазы в печени диагностируются у 15-25% больных и еще у 20-45% вторичные очаги выявляются в последующие годы [Sung J.J., 2012]. Высокий метастатический потенциал опухоли объясняет рост показателей ежегодной смертности данной группы пациентов. Именно категория пациентов с метастатическим поражением печени представляет собой наиболее сложную как в диагностическом, так и в лечебном плане группу, которой уделяется огромное внимание отечественных и зарубежных специалистов. Различные хирургические вмешательства при метастазах печени значительно увеличивают продолжительность жизни или дают шанс на полное выздоровление у пациентов даже в 4 стадии заболевания (Патютко Ю.И. и соавт., 2012; Скипенко О.Г. и соавт., 2013).

Решение тактических вопросов лечения напрямую зависит от уровня и качества методов лучевой диагностики (Лукьянченко А.Б., Медведева Б.М., 2006; Кармазановский Г.Г. и соавт., 2007; Рубцова Н.А. и саовт., 2012). Интерес специалистов к этой проблеме необычайно высокий, что продиктовано многочисленными нерешенными вопросами и реально другой идеологией мультимодальной и мультидисциплинарной стратегии. В ряду других специалистов лучевой диагност бесспорно играет крайне важную роль, так как все тактические и лечебные вопросы решаются через призму качественной диагностики. В распоряжении онкологов существует несколько вариантов визуализации метастатического поражения печени: УЗИ, MPT, КТ и ПЭТ-КТ. К настоящему времени уже выполнено немало разносторонних исследований по оценке перечисленных методов, тем не менее оптимальная диагностическая стратегия еще не определена (Терновой С.К. и соавт., 1999; Черемисинова И.С. и соавт., 2012; van Kessel C.S. et al., 2012; Fowler KJ. et al., 2013). Качество и точность диагностики имеет большое значение для выбора тактики лечения (Wiggans M.G. et al., 2014).

Компьютерная томография (КТ) является основным методом визуализации метастазов для операционного планирования, выявления поражения и наблюдения за опухолью с описываемыми колебаниями чувствительности метода от 60 до 90% (Bipat S. et al., 2005; Ong K.O. et al., 2007). Обнаружение колоректальных метастазов печени с контрастным усилением основано на том, что эти очаги имеют преимущественно артериальное кровоснабжение и поэтому они гиповаскулярны в венозную фазу изображений. Мультиспиральные

томографы с толщиной среза 0,6 мм и вращением детектора за 0,33 сек. позволяют получить изображения в течение задержки дыхания не более 2-3 сек. Это приводит к более четкому определению малых метастазов и уменьшению артефактов, связанных с дыханием. Несмотря на это, до 25% метастазов колоректального рака (мКРР) в печени могут быть пропущены при МСКТ, особенно при поражениях малого диаметра (Vails С. et al., 2001; Schima W et al., 2005).

Магнитно-резонансная томография (MPT) в настоящее время рассматривается как наиболее эффективный метод визуализации при поражениях печени. Одним из преимуществ МРТ при визуализации печени является лучшая контрастность мягких тканей, что помагает лучше дифференцировать зоны поражения. Даже бесконтрастные исследования дают высокие показатели чувствительности в диапазоне 66 и 98% (Blueke D.A. et al., 2000; Ward J.A. et al., 2003; Kong G. et al., 2008). Развитие технологии MPT с контрастированием еще более повысило информационную ценность и превзошло результаты KT с контрастированием в предоперационной оценке мКРР печени. В настоящее время диагностами используются два варианта контрастных веществ: гадолиний содержащие, которые при контрастировании печени и очагов дают схожие характеристики с контрастными KT, и гепатоспецифические (Schima W. et al., 2005). Колоректальные метастазы, как правило, гиперваскулярные и часто изоинтенсивные или малогипоинтенсивные в артериальную фазу. Максимальное контрастирование достигается в портальную фазу, когда присутствует "ободок" контрастирования (Hamm В. et al., 1997). Метастазы становятся гипоинтенсивными или изоинтенсивными в центре с вымывением контраста по периферии в фазу равновесия (Bennett G.L. et al., 2000). Метастазы, как правило, склонны к ограничению диффузии и добавление DWJ к типичному протоколу МРТ печени улучшает чувствительность и специфичность для обнаружения очагов и их характеристик (Синицын В.Е. 2011; Zech C.J et al, 2009; Kenis С., 2012).

По рекомендациям (NCCN-National Comprehensive Cancer Network) для первичной диагностики KPP и стадирования необходимо выполнять KT или МРТ грудной и брюшной полости, малого таза и, как резервная опция, ПЭТ-КТ для проблемных ситуаций (http://nccn.org.). На сегодняшний день МРТ с гепатотропным контрастным веществом необходимо рассматривать как первую линию для выявления метастазов печени, особенно очагов с небольшим диаметром. Для оперированных пациентов используется МРТ (первая линия) или KT в интервале 3-6 месяцев в течение двух лет и каждые 6 месяцев до пяти лет.

Несмотря на диагностические успехи, сохраняются сложности интерпретации данных как при первичном выявлении метастазов, так и в случаях после проведённой химиотерапии или прогрессии заболевания. Достаточно часто в практической онкологии имеют место ложноотрицательные и ложноположительные результаты выполненных исследований. Последующие исследования будут продолжать решение актуальных вопросов первичной лучевой диагностики метастатического КРР, эффективности лекарственной терапии, включая корреляцию лучевых и морфологических изменений , методик локального лечения (радиочастотной или микроволновой абляции, региональной химиотерапии и др.), волюметрических характеристик при резекциях печени, рецидивов заболевания. К настоящему времени публикацинная активность по различным диагностическим аспектам метастатического колоректального рака печени в РФ остается невысокой. Данная работа акцентирована на изучение роли МРТ и КТ у пациентов с метастатическим КРР печени в условиях хирургической клиники, что делает ее востребованной с научной и практической точек зрения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

определить роль лучевой диагностики у пациентов с метастатическим колоректагтьным раком печени в рамках мультимодального лечения в условиях хирургического центра.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить чувствительность КТ и МРТ и представить основные визуализационные характеристики метастазов колоректального рака в печени на дооперационном этапе.

2. Изучить особенности изменений метастатических очагов в печени и ее паренхимы после химиотерапии по денситометрическим параметрам и оценить эффективность лекарственной терапии в неоадъювантном режиме.

3. Выявить радиологические характеристики метастазов колоректального рака после радиочастотной аблации в раннем и отдаленном послеоперационном периодах.

4. Оценить волюметрические параметры с помощью КТ и МРТ у пациентов с двухэтапной стратегией при колоректальном метастатическом раке печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Сформулирована современная диагностическая позиция у больных с метастатическим колоректальным раком печени в условиях специализированного центра. Представлены основные визуализационные параметры метастазов

колоректального рака с оценкой чувствительности KT и МРТ. Установлены основные параметры и закономерности, происходящие в паренхиме после различных режимов химиотерапии и таргетного лечения на дооперационном этапе с достоверной верификацией этих данных после резекций печени. Представлены специфические визуализационные характеристики метастатического колоректального рака в послеоперационном периоде, а также установлены радиологические критерии продолженного роста после радиочастотной аблации. Произведена оценка волюметрических параметров у больных с двухэталной хирургией при колоректальном метастатическом раке печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны диагностические рекомендации, основанные на визуализационных МСКТ и МРТ характеристиках метастазов колоректального рака печени, в том числе, после проведенной химиотерапии с учетом денситометрических изменений паренхимы печени. Правильная волюметрическая оценка на дооперационном этапе позволяет делать оптимальный выбор метода лечения и избежать послеоперационных осложнений. Описаны диагностические критерии для мониторинга колоректальных метастазов после радиочастотной абляции и адекватности их деструкции. KT и МРТ мониторирование каждые 4 месяца после операции позволяет своевременно выявить локальную опухолевую прогрессию, рецидив и прогрессирование метастатического поражения в печени, что влияет на изменение дальнейшей тактики лечения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Разработанные диагностические принципы для KT и МРТ у пациентов с колоректальным метастатическим раком печени, мониторинг очагов на фоне денситометрических и визуализационных изменений в печени после проведенной лекарственной терапии, а также мониторинг очагов после РЧА внедрены в широкую практику отделения хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы и отдела лучевой диагностики ФГБУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автор самостоятельно владеет диагностическими технологиями (МРТ/КТ) для обследования онкологических пациентов и интерпретации результатов с научным анализом.

Апробация

Основные положения диссертации доложены на конференциях:

1. XVIII международный Конгресс хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 2011 г.

2. Научно- практическая конференция «Редкие наблюдения и ошибки инструментальной диагностики» 2013 г.

3. Расширение возможности лечения метастатического колоректального рака печени. Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы клинической хирургии», Киев, 16-17 мая 2013.

4. Contribution of modern approaches to permit curative hepatic resection in treatment of colorectal liver metastases. 11th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, March 22-27, 2014 Seoul, Korea.

5. Апробация диссертации выполнена 19.06.2014 г. на совместной конференции отделений ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиографический список содержит 166 источников, из них отечественных авторов 22. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 9 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование включены 196 пациентов с метастазами колоректального рака, которые проходили обследование и лечение за период с января 2008 г. по январь 2014 г. Диагностический раздел работы производили в отделении рентгенодиагностики и компьютерной томографии центра. Все пациенты были прооперированы, что дало возможность с высокой степенью доказательности сопоставить предоперационные данные КТ и/или МРТ с результатами, полученными во время операции или после: оценка хирурга, интраоперационное УЗИ, макропрепараты.

Средний возраст общей группы пациентов с мКРР печени составил 58,7 ±9,6 лет, из них было 54% женщин и 46% мужчин. Источником метастазирования в 35,3% являлась прямая кишка, а билобарное поражение печени наблюдали у 34,3%, причем большая часть больных имела синхронный вариант метастазирования (71,8%). Большинство пациентов получили лечение в объеме

различных вариантов резекционной хирургии, а меньшую группу составили больные с локорегиональной терапией.

Оценка методов лучевой диагностики была структурирована следующим образом: первую группу пациентов (п=49) составили больные с предоперационной оценкой метастатического поражения печени КРР. При этом были проанализированы следующие показатели - локализация, количество, размер, контуры, плотность очага, свойства паренхимы, поражение лимфатических узлов, инвазия желчных и сосудистых структур, дополнительные образования иной этиологии и др. С помощью МРТ к вышеуказанным характеристикам дополнительную информацию получали от оценки интенсивности сигнала от образования.

С учетом специфики КРР и, особенно, развития метастазов в печени около половины больных получают современную лекарственную терапию перед операцией, которая вызывает структурные изменения как в самой опухоли, так и в паренхиме органа. Оценка эффективности такой терапии имеет исключительно важное значение для решения тактических вопросов. Для настоящего анализа в эту группу были включены 59 больных, получавшие различные режимы химиотерапии предоперационно. Дополнительно к базовым показателям изучали RECIST критерии. У ряда пациентов (п=7), кроме этого показателя оценивали толщину «пограничного» слоя метастазов.

Третью группу пациентов составили больные, которые получали двухэтапную хирургию (п=55). В качестве основного показателя эффективности первого этапа лечения (перевязка правой ветви воротной вены или ее эмболизация) изучали объемы планируемого остатка печени (ПОП) до и после хирургической манипуляции. Количественная оценка прироста ПОП с помощью КТ или МРТ позволяла решать тактические вопросы о проведении второго этапа хирургического вмешательства в сроки от 4 до 6 недель.

В последнюю группу были включены пациенты, получившие лечебную опцию в объеме радиочастотной абляции (РЧА) (п=33). У большей части пациентов данная лечебная процедура была произведена во время открытого хирургического вмешательства (п=24).

МСКТ проводили с использованием основных стандартных режимов сканирования брюшной полости до и на фоне контрастного вещества с применением автоматических шприцов-дозаторов для внутривенного болюсного введения контрастного вещества. МСКТ выполняли на диагностических аппаратах «Somatom Volume Zoom», «Somatom Definition Flash Siemens» и «Aquilion One Toshiba».

МРТ-исследования выполнены на аппарате с силой магнитного поля 1,5 Т Magnetom Avanto Siemens натощак с целью создания «искусственной желчной

гипертензии» и ограничения наслоения двенадцатиперстной кишки и дистальных отделов желудка с использованием стандартных для брюшной полости MP-последовательностей в различных плоскостях (Т1ВИ, Т2ВИ и с подавлением сигнала от жировой ткани) до и на фоне внутривенного контрастирования.

Статистическая обработка результатов исследования

Анализ данных проведен с использованием пакета статистических программ Statistica 8.0. В описательной статистике в связи с ассиметричным распределением переменных использованы среднее значение, медиана и размах (min-max). Сравнение количественных признаков проведено при помощи критерия Манна-Уитни, качественных признаков — при помощи критерия X2 или точного критерия Фишера (при количестве наблюдений в группе <5). Различия между группами считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В первом разделе нашего исследования была поставлена задача оценки современных диагностических возможностей (КТ/МРТ) у пациентов с мКРР в условиях специализированного хирургического учреждения. В селективную группу больных вошли пациенты, которые исходно были резектабельными. Все больные в качестве лечения получили методы локального лечения. Основной целью данного анализа явилось установление характеристик визуализации метастатического поражения печения у этой группы пациентов. В исследуемой группе было примерно равное количество пациентов по половой принадлежности со средним возрастом 58,8±10,2 (29-80) лет. По времени появления и, соответственно, времени обнаружения синхронные метастазы были диагностированы у 16 больных и в 33 наблюдениях они квалифицировались как метахронные. Метастатические очаги КРР в правой доле печени располагались у 32 больных, реже в левой доле печени - 7, а билобарное поражение имело место у 10 пациентов. Средний размер диагностированных очагов, согласно топографическому расположению, был практически схожим - 39,3-42,6 мм . В этой серии пациентов KT была выполнена у 36, а МРТ в 13 наблюдениях . Всего диагностировали 74 очаговых поражения печени при наличии одного метастаза у большинства больных. Анализ результатов в этой селективной группе пациентов показал уровень чувствительности лучевой диагностики по данным KT — 90 % и МРТ - 79 %, поскольку, при ИОУЗИ было выявлено 82 очага в печени.

Обычное изображением мКРР печени выглядело как присутствие одиночных/множественных локальных образований с нечеткими неровными контурами и, как правило, однородной структуры, с той лишь разницей, что при больших очагах (>50 мм) нередко визуализировалась неоднородность структуры,

преимущественно в центре. КТ наиболее информативно демонстрировало мКРР печени в венозную фазу в виде гиподенсных очагов, что их отличает от гиперваскулярных метастазов иной природы (рис.1). Современное представление о метастазах печени колоректальной этиологии строится методологически исключительно на мультифазных исследованиях с применением линейки контрастных веществ.

А Б В

Рисунок 1. КТ изображения опухолевых очагов в нативную (А), артериальную (Б) и венозную фазы (В) i

Типичными характеристиками МРТ изображений метастазов КРР являлись 1 слабо гиперинтенсивные на Т2 -ВИ без четких контуров и гипоинтенсивные j очаги в Т1 -ВИ с более четкими контурами. Субсантиметровые очаги были, как правило, с ровными контурами. В центре крупных метастазов часто наблюдали ' участки более высокой интенсивности MP- сигнала на Т2-ВИ (рис. 2).

Нативные МРТ изображения при мКРР печени неспецифичны, поэтому внутривенное контрастирование, особенно гадоксетовой кислотой, позволяет в отсроченную фазу визуализировать отсутствие накопления контраста на фоне интенсивной паренхимы печени. В большинстве наблюдений использовали гадолиний - содержащие контрастные вещества, при которых в артериальную фазу отмечали отсутствие накопления контрастного вещества и гиперваскуляризацию в паренхиматозную фазу по периферии метастаза с отсутствием накопления в центральной зоне (симптом «ободка»). В зависимости от патоморфоза опухоли его толщина различается. В этой группе больных нами отмечен феномен нетипичного артериального контрастирования (гиперваскулярный очаг) с нивелированием очагов в венозную фазу.

г д

Рисунок 2. МРТ изображения у пациента с «условно» резектабельным поражением печени: T2-FS(a),Tl-FS(6). DWI(b=800c/mm2,ADC) (в,г), Т1-ВИ с гепатотропным контрастным веществом в отсроченную фазу контрастирования (д).

Важно понимать различия стадий пациентов с мКРР в диагностических и лечебных учреждениях, что продиктовано разными задачами. Логично, что в хирургических стационарах концентрируются больные в большей степени резектабельные и условно резектабельные, а они по своим лучевым характеристикам более благоприятные. Свидетельством тому визуапизационные показатели в нашей группе пациентов. Так, эпидемиологические данные были типичными, с акцентом, что метахронность поражения печени у 46% больных со средним диаметром очага 28,7 мм, тоже в сторону повышения качества сравнения и ,как следствие, высокий показатель чувствительности в этой серии. В настоящее время нет единого взгляда на выполнение KT или МРТ в паре и метода выбора из них в отдельности (Frankel T.L. et al. 2012; Legou F. 2014).

Во втором разделе исследования была поставлена задача - оценить значимость диагностических характеристик после лекарственной терапии в условиях хирургического стационара. В анализ включены пациенты(п=59) с | мКРР печени со средним возрастом 57± 10,2 лет. Распределение по полу: мужчины - 50,8% (п=30), женщины — 49,2% (п=29). Первичная опухоль локализовалась в прямой кишке у 32,2% (п=19) и ободочной кишке у 67,8% (п=40). Синхронность метастазирования имела место у 78% (п=46), а спустя три месяца после первичной операции у 22% (п=13), что было квалифицировано как метахронное появление очагов. Индекс массы тела (ИМТ) варьировал от 19,5 до 38,6 со средним значением 25,3,8± 3,8. Солитарные метастазы имели место у 35,6% (п=21) больных, по 2-3 очага 35,6% (п=21) и более 3 метастазов у 28,8% (п=17). Локализация очагов была следующая: правая половина печени - 44% (п=26), левая половина - 17% (п=10) и билобарное поражение - 39% (п=23). В

качестве конверсионной терапии были использованы режимы FOLFOX(81,4%) и FOLFIRI(8,5%), дополненные таргетными препаратами (44%): бевацизумаб (п=14), панитумумаб (п=9) и цетуксимаб (п=3). Количество полученных курсов составило 5,8 ± 2,1 (от 2 до 12) при медиане 6.

МСКТ перед химиотерапией (п=41) позволила обнаружить 103 метастаза печени КРР. По нашим данным, размеры очагов в этой серии пациентов составили 34±29 ( от 4 до 175 ) мм при медиане 26мм . Визуализированные очаги печени характеризовались более низкой плотностью, чем сама паренхима печени (подавляющее число метастазов имели плотность 30-48 HU, создавая неоднородность структуры). Наиболее специфическими лучевыми признаками КРР метастазов печени было присутствие гиповаскулярных образований с более отчетливой идентификацией их в венозную фазу за счет появления и визуализации слабого периферического кольцевидного контрастирования.

МРТ до предоперационной терапии (п=16) дало возможность диагностировать 63 метастаза. По нашим данным, средний размер выявленных образований составил 19,9± 15,9 мм (от 4 до 83) при медиане 15мм. Метастазы КРР имели гипоинтенсивный MP-сигнал, который был ниже, чем у паренхимы печени на нативных Т1-ВИ и T1(FS)-BM и несколько выше (гиперинтенсивный) на изотропных DWI-ВИ , Т2-ВИ и T2(FS)-BM.

По результатам МСКТ у 38 пациентов после химиотерапии и принятия решения вопроса об оперативном вмешательстве нами было диагностировано 83 метастаза (рис. 3).

А Б

Рисунок 3. МСКТ мКРР до (А) и после (Б) лекарственной терапии бевацизумабом У 31 больного данное исследование производили до и после химиотерапии. Средний диаметр обнаруженных очагов составил 31 ±28,3 мм (от 4 до 150) при медиане 20 мм. Вследствие химиотерапии происходило уменьшение размеров и плотности метастазов, но количественно эта разница не была достоверна (р>0,05). В целом контрастные характеристики очагов концептуально не менялись, но вместе с тем в артериальную фазу они становились более васкуляризированными.

Нами было отмечено появление выраженной неоднородности очагов после лекарственной терапии, но такой феномен чаще характеризовал более крупные метастазы. Крайней степенью патоморфоза опухоли по причине лекарственного влияния рассматривали визуализацию кальцинатов, что отметили у 10 пациентов (рис.4).

Рисунок 4. МСКТ - образование кальцинатов после химиотерапии Всего 79 метастазов были визуализированы с помощью МРТ после химиотерапии у 23 пациентов (рис. 5). Средний диаметр очагов в результате исследования равнялся 17±13,6 мм (от 3 до 80), а медиана - 13 мм. Показатели интенсивности сигнала на МР изображении от метастазов в этой группе кординально не отличались от предыдущих значений. Как и при использовании МСКТ после терапии обращало внимание усиление контрастирования очагов в артериальную фазу у некоторых пациентов. Дополнительное использование Э\\/1 (Ь=50,400,800 с/тт2) изображений для уточнения мелких образований менее 10 мм в диаметре характеризовалось слабым гиперинтенсивным МР сигналом. Использование гадоксетовой кислоты у 9 пациентов в качестве контрастного вещества позволило во всех случаях дополнительно обнаружить мелкие очаги.

А Б

Рисунок 5. МРТ - динамика размеров очага до (А) и после (Б) химиотерапии Лекарственная терапия дала возможность получить нам положительные результаты лечения у 95% больных. Так, регресс метастазов был достигнут у 49,2% (п=29) больных (рис.6), стабилизация очагов получена у 44% (п=26) и полный ответ констатировали в одном (1,7%) наблюдении.

А Б В

Рисунок 6. МСКТ до (А) и после (Б) лекарственной терапии + макропрепарат (В) У 3 (5%) пациентов отметили прогрессирование заболевания, несмотря на проводимую терапию. Наличие «пограничного» слоя как патоморфологического феномена после лечения было обнаружено у 7 (11,9%) пациентов (рис. 7).

Рисунок 7. МСКТ до (А) и после (Б) лечения таргетным препаратом, макропрепараты (В, Г)

Это явление объяснялось хорошо выраженным патоморфозом в центре { опухоли и было характерно для метастазов среднего и крупного диаметров 1 (>50мм). Тенденция в сторону уменьшения величины «периферического ободка» за счет увеличения зоны некроза потенциально имеет прогностическое значение (Maru D.M. et al., 2010). Негативное цитотоксическое воздействие химиопрепаратов на гепатоциты и печеночные триады реализовалось в развитии жирового гепатоза (иринотекан) (п=3) и «голубой» печени, как следствие синусоидальной дилатации, (оксалиплатин) (п=14) (рис. 8). При МСКТ жировой гепатоз проявлялся существенным снижением плотности паренхимы.

А Б В

Рисунок 8. Макропрепараты удаленной печени: развитие жирового гепатоза (а) и «голубой» печени (б) после лекарственной терапии; на КТ жировой гепатоз после химиотерапии (в)

Дооперационные данные всей группы больных сопоставляли с результатами интраоперационной ревизии, (включая данные УЗИ), и изучением макропрепаратов. В итоге, у 13 (22%) больных имело место несовпадение предоперационных и экспертных данных.

Ложноположительные результаты были получены у 5 пациентов, когда по КТ трактовались дополнительные очаги, реально отсутствовавшие. Во всех этих наблюдениях количество предполагаемых очагов было пять и более, что делает саму интерпретацию непростой задачей на фоне измененной паренхимы печени. Ложноотрицательные результаты отмечены в 8 наблюдениях, когда реальные очаги были пропущены на момент оценки изображений. Во всех этих случаях средние размеры просмотренных или гипердиагностированных были менее 10 мм, исключение составил один метастаз диаметром 16 мм. Во время предоперационного обследования обнаружено 6±3,54 очагов, что превышало количество истинных очагов, подтвержденных при изучении удаленных препаратов (5±2,71), т.е. имела место гипердиагностика, но различия статистически не достоверны (р=0,43) (рис 9). Зависимость ошибочной диагностики от локализации обнаруживаемых очагов, по данным МРТ и КТ, нами не была обнаружена, что, вероятнее всего, обусловлено небольшим числом таких результатов. Важным итогом лучевой диагностики метастазов КРР, по нашим данным, у этой категории больных явилась оценка чувствительности МСКТ и МРТ, которая составила соответственно 85% и 89%.

1 2 Ш Среднее

Группы I Среднее ±0,95 Доаерит.инт

Рисунок 9. Количество очагов, выявленных при обследовании (гр. 1) и истинных очагов, подтвержденных при патоморфологическом исследовании (гр. 2)

Резектабельность метастазов в печени остается невысокой, поэтому большая часть больных получает лекарственную терапию. С учетом реальных успехов химиотерапии в сочетании с таргетными препаратами, доля хирургических больных увеличивается. Визуализация метастазов после химиотерапии наиболее сложная, и МРТ предпочтительнее МСКТ до и особенно после лечения.

Субсантиметровые очаги в печени лучше диагностируются с помощью МРТ, но пока нет доказательств в достоверной визуализации резидуальной ткани опухоли после ответа на лечение.

В третьей части работы визуализационные методики рассмотрены как технологии для волюметрии печени. Каждому пациенту с двух-этапной стратегией лечения производилось как минимум два исследования (KT или МРТ): исходное состояние и повторное в среднем через 4 недели после первого хирургического вмешательства (п=55). Средний возраст пациентов составил 57,46 лет, соотношение мужчины/женщины 25/30. Для наращивания планируемого остатка печени использовали технологию эмболизации (п=7) и перевязки правой ветви воротной вены (п=45) во время первого этапа лечения, а у 3 больных была применена технология ALPPS (Associated Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy). По времени метастазирование классифицировалось как синхронное (п=33), если очаги в печени были выявлены в течение 3 месяцев после удаления первичной опухоли, или метахронное (п=22), если с момента удаления первичной опухоли прошло более 3 мес. У 17 пациентов первичная опухоль локализовалась в прямой кишке, а в 38 наблюдениях - в ободочной кишке. Химиотерапевтическое лечение до вмешательства на печени получили 18 пациентов. В результате предоперационного обследования у каждого пациента диагностировано 4 (от 1 до 13) очага. Распространенность поражения имела билобарный характер у 61,8%, у оставшихся пациентов метастазы локализовались только в правой доле. Медиана суммарного диаметра очагов составила 53 (от 10 до 172) мм (табл.1.).

Таблица 1. Характеристика объемов печени и очагов характеристика до после Р

Общий объем печени (смЗ) 0.037

медиана 1403 1414

min-шах 894,8-2080 1041,4-2166

Объем правой доли печени (смЗ) 0.007

медиана 1049,4 893.7

min-max 682 - 1792 555-2067.8

Объем левой доли печени (ПРО) (смЗ) 0.003

медиана 446 548

min-max 212,8 -903 294.8 - 1061

Левая доля печени (ПРО) (%) < 0.0001

медиана 25.7 37

min-max 14.5-41.2 16.9-51.5

Суммарный диаметр всех опухолевых очагов (мм)

медиана 53 85

min-max 10- 172 11 -309

< 0.0001

г

Измерение объемов печени в абсолютных цифрах показало значение медианы ПРО 446 (от 212,8 до 903) смЗ, что составило 25,7% (от 14,5 до 41,2) от общего объема печени (рис.10). Подгруппный анализ показал большее значение медианы ПРО в группе перевязки ПВВВ по сравнению с группой эмболизации: 453 (от 212 до 903) смЗ vs 380 (от 297 до 720) смЗ. Обращает на себя внимание меньший объем ПРО в небольшой группе ALPPS - 245 (от 225 до 320) смЗ. В интервале от 1 до 6 недель после первого этапа вмешательства выполняли КТ или МРТ для оценки прироста ПРО и оценки динамики метастатических очагов. Второе контрольное исследование осуществляли через 7 дней после ALPPS и через 4-6 недель после эмболизации/перевязки ПВВВ. В случае недостаточного прироста исследование вновь повторяли через 7 дней в группе ALPPS, а в группе эмболизации/перевязки от дальнейших оценок объема отказывались, так как пациенты исключались из исследования по причине невозможности их перехода в резектабельную группу.

Рисунок 10. Эмболизация ПВВВ. Объем ПРО до (А,Б) - 23% и после (В,Г) - 40% Нами были получены следующие результаты по оценкам объемов после первого этапа вмешательства. Итак, объем ПРО увеличился до 548 (от 294,8 до 1061) смЗ, что составило 37% (16,9 - 51,5) от общего объема печени, что было достоверно различимо по сравнению с исходом (р<0,001). В итоге медиана прироста относительного объема ПРО составила 11,7% (от 0 до 44). Здесь уместно подчеркнуть, что степень прироста после АЬРРБ и после традиционных окклюзионных вмешательств сопоставима, но отличается по скорости (рис. 11). В группе пациентов, которым в качестве первого этапа выполнили эмболизацию и перевязку, скорость роста ПРО составила 3,55 (от 0,84 до 8,85) смЗ/сут и 4 (от 0,9

до 12) смЗ/сут. После АЬРРБ скорость прироста была значительно выше: 31,4 (от 11,3 до 35,1) смЗ/сут.

Дополнительно было определено, что в этот период происходит статистически значимое уменьшение объема правой доли [893,7 (555 - 2067,8) смЗ уэ 1049,4 (682 - 1792) смЗ, р=0,007], но суммарный диаметр очагов в доле, лишенной портального кровотока, увеличивался [85 (11 - 309) мм V.? 53 (10 — 172) мм, р<0,0001]. Эффективность двухэтапного подхода, по нашим данным, составила 74%. Отказано в резекции правой доли 14 больным. Основные причины отказа - прогрессирование заболевания (п=11; 79%). Другие факторы, повлиявшие на негативное решение: недостаточный прирост левой доли (п=1; 7%) и декомпенсация сопутствующих заболеваний (п=2; 14%).

График зависимости объема планируемого остатка от времени после первого этапа

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Недели

Рисунок 11. График прироста планируемого остатка печени при разных технологиях Визуализация при радиочастотной абляции используется в следующих качествах: для планирования, наведения, мониторирования, контроля и оценки ответа. В последний раздел исследования были включены 33 пациента, которые получили РЧА как лечебную опцию в период с 2007 по 2013 годы. Средний возраст составил 56,8±8 (от 36 до 72) лет. Распределение по половой принадлежности: мужчин - 20 (60,6%) и женщин - 13 (39,4%). Источником метастазирования у 8 (24%) больных послужила опухоль прямой кишки, а в 25 (76%) наблюдениях ободочная кишка. Синхронное метастазирование в печень было отмечено у 24 (72,7%) пациентов и у 9 (27,3%) очаги в печени расценены как метахронные. Количество достоверных очагов по данным предоперационного обследования (МСКТ И МРТ), интраоперационной ревизии и макропрепаратов всего составило 43 с медианой 1, с разбросом от 1 до 4. Размеры метастазов, по

данным лучевой диагностики, которые были подвергнуты РЧА, в среднем равнялись 14,8±9,6 мм( от 2 до 50) при медиане 13мм.

Мультимодальная стратегия лечения данной группы пациентов позволила произвести у 24 больных аблацию во время открытого оперативного вмешательства, как правило, в рамках комбинированного лечения (резекция печени+РЧА). В 9 наблюдениях эту процедуру хирурги выполняли чрескожным доступом при навигации под контролем УЗИ ( п=6) и МСКТ (п=3).

Исходные изображения метастазов до РЧА, по данным МСКТ, имели следующие характеристики: средний размер 16,6±10 мм; медиана 15 (от 2 до 50) мм. «Идеальная» РЧА подразумевала деструкцию опухоли в пределах адекватных абляционных границ, т.е. 8,0 - 10,0 мм нормальной печеночной паренхимы по периферии узла (рис. 12).

А Б В

Рисунок 12. МСКТ изображение постабляционного очага сегмента 4/8 с подтверждением полного ответа на лечение (гистологически отсутствие опухоли)

Как любое хирургическое вмешательство РЧА сопровождается различными послеоперационными осложнениями , связанными с самой процедурой. В нашей серии пациентов осложнения составили 3,3% (п=1) и были представлены развитием абсцесса.

Контрольные исследования в сроки 1-6 месяцев у 28 пациентов выявляли 34 постабляционных образования, которые уже приобрели другие размеры-средний размер 31,1±11,5 мм; медиана 29 мм (от 15 до 58) Увеличение зоны абляции очага получилось статистически значимо р<0,001 .

На втором этапе послеоперационного мониторинга в сроки более бмес, по данным МСКТ и МРТ, у 18 пациентов были выявлены 24 постабляционных очага с показателями среднего размера - 27,3±12,3 мм; медиана 23,5 (от 10 до 58) мм. Логично происходило уменьшение зоны абляции, но эти различия были статистически не значимы (р=0,38). В этой же группе пациентов при КТ в сроки 1 — 6 мес. - размер очагов: 30,6±13,4; медиана 26,5 (от 15 до 58) мм. У 2 пациентов ответ на РЧА оценивали по МРТ в сроки 1 — 6 мес. Новых очагов не появилось. Происходило изменение размеров с 13 до 24 мм и с 10 до 27 мм. В последующем размеры постаблационных зон у обоих пациентов уменьшились до 20 мм.

В процессе изучения визулизационных характеристик зон аблации нами были установлены два варианта изображений: в большинстве наблюдений в послеоперационном периоде происходило замещение опухолевой ткани фиброзными субстанциями и только в 3 случаях в отдаленном периоде зоны абляции выглядели как кистозные образования.

Рисунок 13. Локальная опухолевая прогрессия через 3 мес. после РЧА по данным МСКТ.

Нерадикальность хирургической процедуры у пациентов с мКРР по нашим данным составила 12,1% (п=4). Это было обнаружено с помощью МСКТ/МРТ в сроки от 1 до 29 месяцев при медиане 4,6 (рис. 13).

Таким образом, с ростом числа больных КРР потребность в лечении метастазов печени продолжает увеличиваться, что требует качественной диагностики для характеристики поражения самой печени и других локализаций опухоли. Несмотря на большие технологические прорывы в качестве и ясности изображений, незаменимость грамотного специалиста в области печеночной визуализации сохраняется и его роль трудно переоценить. Предоперационная диагностика выявляет внутри- и внепеченочное поражение, анатомические взаимоотношения и прогнозирует пострезекционный остаток печени. KT с контрастным усилением улучшает возможности для диагностики и наблюдения за опухолью из-за простоты выполнения и низкой стоимости. При сомнениях и диагностических сложностях предпочтительнее производить МРТ.

Выводы

1. Лучевая диагностика метастатического КРР печени с помощью KT и МРТ на дооперационном этапе в селективной группе хирургических пациентов обладает 90% и 79% чувствительностью, соответственно. МРТ с гадоксетовой кислотой — диагностический метод выбора, особенно при субсантиметровых очагах. Венозная фаза KT и модернизированная программа DWI МРТ наиболее специфичны для гиповаскулярных метастазов печени колоректального рака печени.

2. По результатам КТ/МРТ лекарственная терапия метастазов КРР в печени, приводила к уменьшению размера очагов и снижению их плотности (р<0,05). Параллельно с этим, цитотоксическое воздействие препаратов на

гепатоциты и сосуды печени способствовало развитию жирового гепатоза и «голубой печени» (28,8%). Положительные результаты химиотерапии отмечены у 95% больных: регресс очагов (49,2%), стабилизация (44%) и полный ответ (1,7%).

3. Увеличение постабляционного очага с последующим уменьшением и развитием в этой зоне фиброзной ткани (83%) и реже кистозной полости (17%) по данным КТ/МРТ происходило в послеоперационном периоде (< 3 мес) при адекватности выполнения радиочастотной аблации. Локальная опухолевая прогрессия диагностирована у 12,1% больных. Эта процедура у отдельных больных (при максимальном размере очага < 30мм), производимая черескожным или открытым способом, может быть адекватным локальным лечением метастазов КРР в печени с низкой частой полеоперационных осложнений (3,3%).

4. Волюметрические лучевые технологии позволяют обосновать адекватность двухэтапной хирургии. В результате перевязки/эмболизации правой ветви воротной вены, по данным КТ/МРТ происходило достоверное увеличение обьема левой доли в среднем на 11,7% и уменьшение правой доли. Негативное влияние окклюзии правой ветви воротной вены заключалось в прогрессе очагов правой половины печени.

Практические рекомендации

1. KT и МРТ у пациентов с мКРР являются главными диагностическими опциями для предоперационного обследования. Протокол визуализации метастазов предполагает получение информации о размерах, локализации, количестве, распространенности поражения.

2. Как на дооперационном этапе, так и во всех других временных периодах, визуализации KT И МРТ необходимо выполнять только с фазами контрастирования. Гепатотропный контраст наиболее специфичен для пациентов с мКРР в протоколе МРТ.

3. У больных после лекарственной терапии мКРР наилучшие возможности обнаружения мелких субсантиметровых очагов обеспечивет МРТ, что напрямую влияет на выживаемость пацентов по причине отсутствия "пропущенных" очагов в остающейся доле печени.

4. Программное обеспечение визуализацинных методик КТ/МРТ дает возможность планировать двухуровневую хирургию для профилактики развития печенечной недостаточности в п/о периоде по причине малого обьема пострезекционного остатка.

5. Для адекватности локальной терапии (РЧА) навигация под контролем KT или УЗИ рассматривается как вариант выбора, но наибольшее значение с

точки зрения онкологии имеет программный мониторинг в постабляционном периоде, так как локальная прогрессия самый неблагоприятный фактор этой лечебной опции.

Публикации по теме диссертации:

1. Полищук Л.О., Скипенко О.Г., Абдуллаев А.Г., Поляков P.C., Секачева М.И., Шатверян Г.А., Бирюков А.Ю., Скнпенко T.O.W Прогрессирование метастатического колоректальиого рака после окклюзии правой ветви воротной вены.\\ Хирургия. №10, 2011г, с.4-13

2. Скипенко О.Г., Полищук Л.О., Беджанян А.Л., Секачева М.И., Чардаров Н.К., Багмет H.H., Бирюков А.Ю., Скипенко Т.О. Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения больных метастазами колоректальиого рака в печени с использованием международной базы данных LiverMetSurvey// Анналы хирургической гепатологии, №3 том 17, 2012г. С.17-26.

3. Фисенко Е.П., Полищук Л.О., Галян Т.Н., Скипенко Т.О., Козмин Л.Д. Место ультразвукового исследования в алгоритме инструментального мониторирования пациентов с метастазами колоректальиого рака в печени на фоне и после химиотерапии.// Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013. №2. С. 49-59.

4. Скипенко Т.О.,Пальцева Е.М.,Секачева М.И.,Беджанян А Л. Лучевая диагностика метастазов колоректальиого рака в печень и иммуногистохимические характеристики после лекарственной тератт.//Современная онклогия,№2 том16,2014, С.74-78.

Подписано в печать 08.09.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 70 Экз. Заказ № 2564-9-14 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39